Packungsbeilage MYNZEPLI 40mg / ml Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika/Antineovaskuläre Mittel ATC-Code: S01LA05

MYNZEPLI ist ein Biosimilar-Arzneimittel. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseitender Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, bei dem Fragmente der extrazellulären Domänen derhumanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 mit dem Fc-Fragment des humanen IgG1 fusioniert wurden.

Aflibercept wird in Ovarialzellen chinesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hilfe rekombinanter

DNA-Technologie hergestellt.

Aflibercept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität als derennatürliche Rezeptoren bindet und so die Bindung und Aktivierung dieser artverwandten VEGF-

Rezeptoren hemmt.

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF)gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die an den Endothelzellen als starke mitogeneund chemotaktische Faktoren und als vaskuläre Permeabilitätsfaktoren wirken können. VEGF bindetan die beiden Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an der Oberfläche von

Endothelzellen befinden. PlGF bindet nur an VEGFR-1, welches auch auf der Oberfläche von

Leukozyten zu finden ist. Eine zu starke Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zupathologischer Neovaskularisation und erhöhter vaskulärer Permeabilität führen. Bei diesen Prozessenkann es zwischen PlGF und VEGF-A zu Synergieeffekten kommen. Weiter ist bekannt, dass PlGF die

Leukozyteninfiltration und vaskuläre Entzündungen fördert.

Feuchte AMD

Die feuchte AMD zeichnet sich durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) aus.

Das Austreten von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann zu einer Netzhautverdickung oder einem

Netzhautödem und/oder sub-/intraretinalen Blutungen und damit zum Verlust der Sehschärfe führen.

Bei mit Aflibercept behandelten Patienten (initial drei Injektionen im monatlichen Abstand, gefolgtvon einer Injektion alle 2 Monate) verringerte sich die zentrale Netzhautdicke [CRT] schon kurz nach

Behandlungsbeginn und die mittlere CNV-Läsionsgröße verringerte sich, was sich mit den

Ergebnissen von 0,5 mg Ranibizumab monatlich deckt.

In der VIEW1-Studie wurde bei beiden Studiengruppen eine mittlere Abnahme der CRT mit Hilfe deroptischen Kohärenztomografie (OCT) gemessen (in Woche 52: -130 Mikrometer bei 2 mg Afliberceptalle zwei Monate bzw. -129 Mikrometer bei 0,5 mg Ranibizumab monatlich). Bei beiden

Studiengruppen der VIEW2-Studie wurden in Woche 52 ebenfalls eine mittlere Abnahme der CRT mit

Hilfe der OCT gemessen (-149 Mikrometer bei 2 mg Aflibercept alle zwei Monate bzw. -139

Mikrometer bei 0,5 mg Ranibizumab monatlich). Die Reduktion der CNV-Größe und die Abnahmeder CRT wurden im zweiten Jahr der Studien weitgehend beibehalten.

Die ALTAIR-Studie wurde bei japanischen Patienten mit therapienaiver feuchter AMD durchgeführtund zeigte ähnliche Ergebnisse wie die VIEW-Studien mit 3 initialen monatlichen Injektionen von2 mg Aflibercept, gefolgt von einer Injektion alle 2 Monate. Anschließend wurde die Behandlungentsprechend einem 'Treat and Extend“-Schema mit variablen Behandlungsintervallen (2-wöchigeoder 4-wöchige Anpassungsschritte) bis zu einem maximalen 16 Wochen Intervall nachvorspezifizierten Kriterien fortgesetzt. In Woche 52 wurde eine mittlere Abnahme der CRT mit Hilfeder OCT von -134,4 und -126,1 Mikrometer für die Gruppe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen

Anpassungsschritten gemessen. Der Anteil der Patienten ohne Flüssigkeit, im OCT gemessen, betrug68,3 % bzw. 69,1 % in Woche 52 in der Gruppe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen

Anpassungsschritten. Die Reduktion der CRT wurde in beiden Behandlungsarmen im zweiten Jahr der

ALTAIR-Studie im Allgemeinen aufrecht erhalten.

In der ARIES-Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit eines 2 mg Aflibercept 'Treat and Extend“

Dosierungsschemas untersucht, das unmittelbar nach der Anwendung von drei initialen Injektionen immonatlichen Abstand und einer weiteren Injektion nach 2 Monaten initiiert wurde, und mit einem'Treat and Extend“ Dosierungsschema verglichen, das nach einjähriger Behandlung initiiert wurde.

Bei Patienten, die im Verlauf der Studie mindestens einmal eine häufigere als die Q8-Dosierungbenötigten, blieb die CRT weiterhin höher. Jedoch war die mittlere Abnahme der CRT vom

Ausgangswert bis Woche 104 -160,4 Mikrometer, vergleichbar mit den Patienten, die mit Q8 oderweniger häufigen Intervallen behandelt wurden.

Makulaödem infolge eines ZVV und eines VAV

Beim ZVV und VAV tritt eine Ischämie der Netzhaut auf, welche zur Freisetzung von VEGF führt,dies wiederum bedingt eine Destabilisierung der tight junctions und fördert die Proliferation von

Endothelzellen. Eine Hochregulierung von VEGF ist mit dem Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-

Schranke, erhöhter vaskulärer Permeabilität, einem retinalen Ödem und Neovaskularisation assoziiert.

In Patienten, die mit 6 aufeinander folgenden monatlichen Injektionen von 2 mg Aflibercept behandeltwurden, wurde eine beständige, schnelle und deutliche morphologische Verbesserung (ermittelt durch

Verbesserung der mittleren CRT) beobachtet. In Woche 24 war die Reduktion der CRT statistisch derjeweiligen Kontrollgruppe in allen drei Studien überlegen (COPERNICUS bei ZVV: -457 vs. -145

Mikrometer; GALILEO bei ZVV: -449 vs. -169 Mikrometer; VIBRANT bei VAV: -280 vs. -128

Mikrometer). Die Abnahme der CRT im Vergleich zum Ausgangswert wurde bis zum Ende jeder

Studie (Woche 100 in COPERNICUS, Woche 76 in GALILEO und Woche 52 in VIBRANT)aufrechterhalten.

Diabetisches Makulaödem

Das diabetische Makulaödem entsteht infolge einer diabetischen Retinopathie und zeichnet sich durcheine erhöhte Gefäßpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren aus, was zu einem Verlust der

Sehschärfe führen kann.

Bei mit Aflibercept behandelten Patienten, die in der Mehrzahl als Typ II-Diabetiker eingestuftwurden, wurde ein schnelles und deutliches Ansprechen der Netzhautmorphologie (CRT, DRSS-

Auswertung) beobachtet.

In den Studien VIVIDDME und VISTADME wurden bei mit Aflibercept behandelten Patienten statistischsignifikant größere mittlere Abnahmen der CRT vom Ausgangswert bis Woch 52 beobachtet als bei

Patienten der Laserkontrolle. Diese betrugen in Woche 52 -192,4 bzw. -183,1 Mikrometer in den

Aflibercept 2Q8- Gruppen und -66,2 bzw. -73,3 Mikrometer in den Kontrollgruppen. Die Abnahmender Netzhautdicke wurden in Woche 100 mit -195,8 bzw. -191,1 Mikrometer in den Aflibercept 2Q8-

Gruppen und -85,7 bzw. -83,9 Mikrometer in den Kontrollgruppen aufrechterhalten.

Als Indikator für den Effekt auf die zugrundeliegende diabetische Retinopathie wurde eine

Verbesserung um ≥ 2 Stufen im DRSS in VIVIDDME und VISTADME in vorspezifizierter Art und

Weise ausgewertet. Der Wert auf der DRSS-Skala konnte bei 73,7 % der Patienten in VIVIDDME und98,3 % der Patienten in VISTADME eingestuft werden. In Woche 52 verzeichneten 27,7 % bzw. 29,1 %in den Aflibercept 2Q8-Gruppen und 7,5 % bzw. 14,3 % in den Kontrollgruppen eine Verbesserungum ≥ 2 Stufen im DRSS. In Woche 100 waren die entsprechenden Anteile 32,6 % bzw. 37,1 % in den

Aflibercept 2Q8-Gruppen und 8,2 % bzw. 15,6 % in den Kontrollgruppen.

In der VIOLET-Studie wurden drei verschiedene Dosierungsschemata von Aflibercept 2 mg zur

Behandlung des diabetischen Makulaödems nach einer mindestens einjährigen Behandlung mitkontinuierlichen Intervallen verglichen. Dabei wurde die Behandlung mit 5 aufeinanderfolgendenmonatlichen Dosen initiiert, gefolgt von einer Dosis alle 2 Monate. In Woche 52 und Woche 100 der

Studie, d.h. im zweiten und dritten Behandlungsjahr, waren die mittleren Veränderungen der CRT fürdas 'Treat and Extend“ (2T&E)-, pro re nata (2PRN)- bzw. 2Q8 Dosierungsschema mit -2,1, 2,2 und

- 18,8 Mikrometer in Woche 52 und 2,3, -13,9 und -15,5 Mikrometer in Woche 100 klinisch ähnlich.

Myope choroidale Neovaskularisation

Myope choroidale Neovaskularisation (mCNV) ist eine häufige Ursache für Sehverschlechterung bei

Erwachsenen mit pathologischer Myopie. Sie entwickelt sich im Rahmen von

Wundheilungsreaktionen infolge von Rissen der Bruch’schen Membran und stellt dasschwerwiegendste das Sehvermögen bedrohende Ereignis im Rahmen der pathologischen Myopie dar.

Bei mit Aflibercept behandelten Patienten der MYRROR Studie (initial eine Injektion, zusätzliche

Injektionen bei anhaltender Erkrankung oder Wiederauftreten) nahm die CRT schon kurz nach

Behandlungsbeginn ab. Dieser Effekt zeigte sich in Woche 24 zugunsten von Aflibercept (-79

Mikrometer in der Aflibercept -Gruppe und -4 Mikrometer in der Kontrollgruppe). Bis Woche 48konnte der Effekt von Aflibercept aufrechterhalten werden. Zusätzlich verringerte sich die mittlere

CNV-Läsionsgröße.

Feuchte AMD

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurde in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit feuchter AMD (VIEW1 und VIEW2)untersucht, wobei insgesamt 2 412 Patienten behandelt und der Wirksamkeit entsprechend ausgewertetwurden (1 817 bei Aflibercept). Das Alter der Patienten reichte von 49 bis 99 Jahren, mit einemdurchschnittlichen Alter von 76 Jahren. In diesen klinischen Studien waren ungefähr 89 %(1 616/1 817) der Patienten, die in eine der Aflibercept-Behandlungsgruppen randomisiert wurden,65 Jahre oder älter und ungefähr 63 % (1 139/1 817) waren 75 Jahre oder älter. In jeder Studie wurdendie Patienten randomisiert in einem 1:1:1:1 Verhältnis einem von 4 Dosierungsschemata zugeordnet:

1) Anwendung von 2 mg Aflibercept alle 8 Wochen, nach initial 3 Injektionen im monatlichen

Abstand (Aflibercept 2Q8);2) Anwendung von 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4);3) Anwendung von 0,5 mg Aflibercept alle 4 Wochen (Aflibercept 0,5Q4); und4) Anwendung von 0,5 mg Ranibizumab alle 4 Wochen (Ranibizumab 0,5Q4).

Im zweiten Studienjahr wurde bei den Patienten weiter die bei Studienbeginn randomisiert zugeteilte

Dosis angewendet, allerdings basierend auf einem veränderten Dosierungsschema unter

Berücksichtigung der funktionellen und morphologischen Wiederbehandlungskriterien und ein durchein Protokoll definiertes maximales Dosierungsintervall von 12 Wochen.

In beiden Studien entsprach der primäre Wirksamkeitsendpunkt dem Anteil Patienten des Per-

Protokoll-Sets, deren Sehvermögen erhalten blieb, d.h. der Visusverlust von weniger als15 Buchstaben in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert.

In der VIEW1-Studie blieb in Woche 52 bei 95,1 % der Patienten der Aflibercept 2Q8-Gruppe das

Sehvermögen im Vergleich zu 94,4 % der Patienten der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe erhalten. Inbeiden Studien war Aflibercept der gegenüber der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe nicht unterlegen undklinisch äquivalent.

In der VIEW2-Studie blieb in Woche 52 bei 95,6 % der Patienten der Eylea 2Q8-Behandlungsgruppedas Sehvermögen im Vergleich zu 94,4 % der Patienten der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe erhalten. Die

Behandlung mit Eylea war gegenüber der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe nicht unterlegen und klinischäquivalent.

Ausführliche Ergebnisse der kombinierten Analyse beider Studien sind in nachfolgender Tabelle 2 und

Abbildung 1 zu finden.

Tabelle 2: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 52 (Primäre Analyse) und Woche 96; kombinierte Datender VIEW1 und VIEW2 Studien B)

Wirksamkeitsendpunkt Aflibercept 2Q8 E) Ranibizumab 0,5Q4(2 mg Aflibercept alle 8 Wochen, (0,5 mg Ranibizumab alle 4 Wochen)nach initial 3 Injektionen im (N = 595)monatlichen Abstand)(N = 607)

Woche 52 Woche 96 Woche 52 Woche 96

Mittlere Anzahl an Injektionen seit 7,6 11,2 12,3 16,5

Studienstart

Mittlere Anzahl an

Injektionen (von Woche 52 bis 96) 4,2 4,7

Anteil der Patienten mit einem

Verlust von< 15 Buchstaben im 95,33 %B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 %

Vergleich zum Ausgangswert (PPS

A))

Differenz C) 0,9 % 0,8 %(95%-KI) D) (-1,7; 3,5) F) (-2,3; 3,8) F)

Mittlere Veränderung der BCVA,ermittelt durch ETDRS A)

Buchstabenergebnisse im Vergleich 8,40 7,62 8,74 7,89zum Ausgangswert

Differenz entsprechend LS A)

Änderung des Mittelwertes -0,32 -0,25(ETDRS-Buchstaben) C) (-1,87, 1,23) (-1,98, 1,49)(95%-KI) D)

Anteil Patienten mit einem Gewinnvon ≥ 15 Buchstaben 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 %im Vergleich zum Ausgangswert

Differenz C) -1,5 % 1,8 %(95%-KI) D) (-6,8, 3,8) (-3,5, 7,1)

A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe) ETDRS: Early Treatment

Diabetic Retinopathy Study LS: Kleinstquadrat-Mittelwerte berechnet aus ANCOVA PPS: Per

Protokoll Set

B) Full-Analysis-Set (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) für alle Analysen außer Anteilder Patienten mit intakter Sehschärfe in Woche 52, was dem PPS entspricht

C) Die Differenz ist der Wert aus der Aflibercept-Gruppe minus dem Wert aus der Ranibizumab-

Gruppe. Ein positiver Wert favorisiert Aflibercept.

D) Konfidenzintervall (KI) approximativ mit der Normalverteilung berechnet

E) Nach initial 3 Injektionen im monatlichen Abstand

F) Ein Konfidenzintervall, das komplett oberhalb -10 % liegt, weist auf eine Nicht-Unterlegenheit von

Aflibercept bezüglich Ranibizumab hin

Abbildung 1. Mittlere Änderung der Sehschärfe zwischen Ausgangswert und Woche 96 für diekombinierten Daten der Studien View1 und View2

In einer Analyse der kombinierten Daten von VIEW1 und VIEW2 zeigte Aflibercept im Vergleichzum Ausgangswert klinisch relevante Änderungen beim vorbestimmten sekundären

Wirksamkeitsendpunkt National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) ohneklinisch bedeutsame Unterschiede zu Ranibizumab. Das Ausmaß dieser Änderungen war mit denenveröffentlichter Studien vergleichbar und entsprach einer Verbesserung von 15 Buchstaben derbestkorrigierten Sehschärfe (BCVA).

Im zweiten Studienjahr konnte die Wirksamkeit bis zur Abschlussuntersuchung in Woche 96aufrechterhalten werden. 2-4 % der Patienten erhielten alle Injektionen in monatlichem Abstand, ein

Drittel der Patienten benötigte zumindest eine Injektion in monatlichem Abstand.

Eine Abnahme der mittleren CNV-Fläche war in beiden Studien bei allen Dosierungsgruppenerkennbar.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei allen auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Rasse,

Ausgangswert Sehschärfe, Läsionstyp, Läsionsgröße) jeder Studie und der Gesamtanalyse stimmtenmit den Ergebnissen aus der Gesamtpopulation überein.

ALTAIR war eine 96-wöchige multizentrische, randomisierte, offene Studie bei 247 japanischen

Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Afliberceptmit zwei verschiedenen Intervallen (2 Wochen und 4 Wochen) eines 'Treat and Extend“

Dosierungsschemas untersucht.

Alle Patienten erhielten drei aufeinander folgende monatliche Injektionen von 2 mg Aflibercept,gefolgt von einer Injektion alle 2 Monate. In Woche 16 wurden die Patienten 1:1 in zwei

Behandlungsgruppen randomisiert: 1) Aflibercept 'Treat and Extend“ mit 2-wöchigen

Anpassungsschritten und 2) Aflibercept 'Treat and Extend“ mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Die

Verlängerung oder Verkürzung des Behandlungsintervalls wurde basierend auf visuellen und/oderanatomischen, durch ein Protokoll definierte Kriterien entschieden, wobei das maximale

Behandlungsintervall 16 Wochen für beide Gruppen betrug.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der BCVA in Woche 52 im

Vergleich zum Ausgangswert. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren der Anteil der

Patienten, die ≥ 15 Buchstaben nicht verloren haben, und der Anteil der Patienten, die mindestens 15

Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert bis zur Woche 52 gewonnen haben.

In Woche 52 gewannen die Patienten im Behandlungsarm mit 2-wöchigen Anpassungsschrittendurchschnittlich 9,0 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert gegenüber 8,4 Buchstaben in der

Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten [LS Mittelwertdifferenz in Buchstaben (95%-KI): -0,4(-3,8, 3,0), ANCOVA]. Der Anteil der Patienten, die nicht ≥ 15 Buchstaben in den beiden

Behandlungsarmen verloren haben, war ähnlich (96,7 % in der Gruppe mit 2-wöchigen und 95,9 % inder Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten). Der Anteil der Patienten, die in Woche 52 ≥ 15

Buchstaben gewonnen haben, betrug 32,5 % in der Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und30,9 % in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Der Anteil der Patienten, bei denen sichdas Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder darüber hinaus verlängerte, lag bei 42,3 % in der

Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und 49,6 % in der Gruppe mit 4-wöchigen

Anpassungsschritten. Darüber hinaus wurden in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten bei40,7 % der Patienten die Intervalle auf 16 Wochen ausgedehnt. Beim letzten Besuch bis Woche 52hatten 56,8 % und 57,8 % der Patienten in der Gruppe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen

Anpassungsschritten ihre nächste Injektion im 12 Wochen Intervall oder darüber hinaus geplant.

Im zweiten Jahr der Studie wurde die Wirksamkeit im Allgemeinen bis einschließlich der letzten

Bewertung in Woche 96 aufrecht erhalten, mit einem durchschnittlichen Gewinn von 7,6 Buchstabenfür die Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und 6,1 Buchstaben für die Gruppe mit4-wöchigen Anpassungsschritten. Der Anteil der Patienten, die ihr Behandlungsintervall auf12 Wochen oder darüber hinaus verlängerten, betrug 56,9 % in der Gruppe mit 2-wöchigen

Anpassungsschritten und 60,2 % in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Beim letzten

Besuch vor Woche 96 hatten 64,9 % und 61,2 % der Patienten in der Gruppe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen Anpassungsschritten ihre nächste Injektion im Abstand von 12 Wochen oder darüber hinausgeplant. Im zweiten Jahr der Behandlung erhielten die Patienten sowohl in der Gruppe mit 2-wöchigenals auch 4-wöchigen Anpassungsschritten durchschnittlich 3,6 bzw. 3,7 Injektionen. Über die 2-jährige

Behandlungsdauer erhielten die Patienten durchschnittlich 10,4 Injektionen.

Das okulare und systemische Sicherheitsprofil war in den Zulassungsstudien VIEW1 und VIEW2ähnlich.

ARIES war eine 104-wöchige multizentrische, randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie bei269 Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, welche die Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf

Wirksamkeit und Sicherheit untersuchte. Dabei wurde ein 'Treat and Extend“ Dosierungsschema, dasnach drei aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen, gefolgt von einer Verlängerung auf ein2-monatiges Behandlungsintervall, initiiert wurde, mit einem 'Treat and Extend“ Dosierungsschema,das nach dem ersten Behandlungsjahr initiiert wurde, verglichen.

Die ARIES-Studie untersuchte auch den Anteil der Patienten, die nach der Entscheidung des

Prüfarztes eine häufigere Behandlung als alle 8 Wochen benötigten. Von den 269 Patienten erhielten62 Patienten mindestens einmal im Verlauf der Studie eine häufigere Dosierung. Diese Patientenverblieben in der Studie und erhielten nach bester klinischer Beurteilung durch den Prüfarzt eine

Behandlung, jedoch nicht häufiger als alle 4 Wochen. Die Behandlungsintervalle dieser Patientenkonnten danach wieder verlängert werden. Das durchschnittliche Behandlungsintervall nach der

Entscheidung für eine häufigere Behandlung betrug 6,1 Wochen. In Woche 104 war die BCVA beiden Patienten, die im Verlauf der Studie mindestens einmal häufiger behandelt werden mussten,niedriger im Vergleich zu Patienten, bei denen dies nicht der Fall war. Die mittlere Veränderung der

BCVA im Vergleich zum Ausgangswert bis zum Ende der Studie betrug +2,3 ± 15,6 Buchstaben. Vonden häufiger behandelten Patienten blieb bei 85,5 % das Sehvermögen erhalten, d. h. sie verlorenweniger als 15 Buchstaben, 19,4 % gewannen 15 Buchstaben oder mehr. Die Sicherheitsdaten der

Patienten, die häufiger als alle 8 Wochen behandelt wurden, waren mit den Sicherheitsdaten in

VIEW 1 und VIEW 2 vergleichbar.

Makulaödem infolge eines ZVV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurde in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, Scheininjektions-kontrollierten Studien bei Patienten mit Makulaödem infolgeeines ZVV (COPERNICUS und GALILEO) untersucht, wobei insgesamt 358 Patienten behandelt undhinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet wurden (217 bei Aflibercept). Das Alter der Patienten reichtevon 22 bis 89 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 64 Jahren. In den ZVV-Studien warenungefähr 52 % (112/217) der Patienten, die in die Aflibercept -Behandlungsgruppe randomisiertwurden, 65 Jahre alt oder älter und ungefähr 18 % (38/217) waren 75 Jahre alt oder älter. In beiden

Studien wurden die Patienten in einem 3:2 Verhältnis entweder einer Anwendung von 2 mg

Aflibercept alle 4 Wochen (2Q4) oder der Kontrollgruppe mit Scheininjektionen alle 4 Wochenrandomisiert zugeordnet. Beide Studienarme erhielten je 6 Injektionen.

Nach 6 aufeinander folgenden monatlichen Injektionen erhielten Patienten eine Behandlung nur, wennsie die vorspezifizierten Wiederbehandlungskriterien erfüllten, ausgenommen Patienten der

Kontrollgruppe in der GALILEO-Studie, die bis Woche 52 weiterhin Scheininjektionen erhielten(Kontrolle zur Kontrolle). Von diesem Zeitpunkt an wurden alle Patienten behandelt, wenn dievorspezifizierten Kriterien erfüllt waren.

In beiden Studien entsprach der primäre Wirksamkeitsendpunkt dem Anteil Patienten, die mindestens15 Buchstaben im BCVA in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert gewannen. Eine sekundäre

Wirksamkeitsvariable war die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleich zum

Ausgangswert.

In beiden Studien war der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen statistisch signifikantzugunsten von Aflibercept. Die maximale Verbesserung der Sehschärfe wurde nach 3 Monatenerreicht, mit nachfolgender Stabilisierung der Sehschärfe und CRT bis Monat 6. Der statistischsignifikante Unterschied blieb bis Woche 52 hindurch erhalten.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse beider Studien sind in nachfolgender Tabelle 3 und Abbildung 2zu finden.

Tabelle 3: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24, Woche 52 und Woche 76/100 (vollständiges Analyseset mit LOCFC)) in den Studien COPERNICUS und

GALILEO

Wirksamkeitsendpunkt COPERNICUS GALILEO24 Wochen 52 Wochen 100 Wochen 24 Wochen 52 Wochen 76 Wochen

Aflibercept Kontrolle Aflibercept K ontrolle E) Aflibercept F) Kontrolle E,F) Aflibercept Kontrolle Aflibercept Kontrolle Aflibercept G) Kontrolle G)2 mg Q4 (N = 73) 2 mg (N = 73) 2 mg (N = 73) 2 mg Q4 (N = 68) 2 mg (N = 68) 2 mg (N = 68)(N = 114) (N = 114) (N = 114) (N = 103) (N = 103) (N = 103)

Anteil Patienten miteinem Gewinn von≥ 15 Buchstaben im 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4%

Vergleich zum

Ausgangswert

Gewichtete DifferenzA,B, 44,8 % 25,9 % 26,7 % 38,3 % 27,9 % 28,0 %

E) (95%-KI) (33,0, 56,6) (11,8, 40,1) (13,1, 40,3) (24,4, 52,1) (13,0, 42,7) (13,3, 42,6)p-Wert p < 0,0001 p = 0,0006 p = 0,0003 p < 0,0001 p = 0,0004 p = 0,0004

Mittlere Veränderung der

BCVAC), ermittelt durch 17,3 -4,0 16,2 3,8 13,0 1,5 18,0 3,3 16,9 3,8 13,7 6,2

Anzahl ETDRSC) (12,8) (18,0) (17,4) (17,1) (17,7) (17,7) (12,2) (14,1) (14,8) (18,1) (17,8) (17,7)

Buchstaben im Vergleichzum Ausgangswert (SD)

Differenz im mittleren 21,7 12,7 11,8 14,7 13,2 7,6

LSA,C,D,E)(95%-KI) (17,4, 26,0) (7,7, 17,7) (6,7, 17,0) (10,8, 18,7) (8,2, 18,2) (2,1, 13,1)p-Wert p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0070

A) Differenz ist Aflibercept 2 mg Q4 minus Kontrolle

B) Differenz und Konfidenzintervall (KI) werden mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH) berechnet, adjustiert für Regionen (Amerika vs. Rest der Welt für

COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Kategorie Ausgangswert BCVA (> 20/200 und ≤ 20/200)

C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Last Observation Carried Forward SD: Standardabweichung

LS: Kleinstquadrat-Mittelwerte abgeleitet aus ANCOVA

D) LS Kleinstquadrat-Mittelwert und Konfidenzintervall (KI) basierend auf einem ANCOVA Model mit den Faktoren Behandlungsgruppe, Region (Amerika vs.

Rest der Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Kategorien BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200)

E) In der COPERNICUS Studie konnten Patienten der Kontrollgruppe Aflibercept alle 4 Wochen von Woche 24 bis 52 nach Bedarf erhalten;

Kontrolluntersuchungen fanden alle 4 Wochen statt

F) In der COPERNICUS Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Aflibercept 2 mg Patienten Aflibercept 2 mg nach Bedarf alle 4 Wochenbeginnend ab Woche 52 bis Woche 96; Kontrolluntersuchungen waren vierteljährlich vorgeschrieben, konnten aber bis zu 4 wöchentlich stattfinden

G) In der GALILEO Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Aflibercept 2 mg Patienten Aflibercept 2 mg nach Bedarf alle 8 Wochenbeginnend ab Woche 52 bis Woche 68; Kontrolluntersuchungen waren alle 8 Wochen vorgeschrieben.

Abbildung 2: Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert zu Woche 76/100nach Behandlungsgruppen für die COPERNICUS und GALILEO Studien (vollständiges Analyseset)

In der GALILEO Studie hatten 86,4 % (n = 89) der Aflibercept-Gruppe und 79,4 % (n = 54) der

Scheinbehandlungsgruppe einen ZVV Perfusionsstatus zur Ausgangsmessung. In Woche 24 waren es91,8 % (n = 89) in der Aflibercept-Gruppe und 85,5 % (n = 47) in der Scheinbehandlungsgruppe.

Dieser Anteil wurde in Woche 76 mit 84,3 % (n = 75) in der Aflibercept-Gruppe und 84,0 % (n = 42)in der Scheinbehandlungsgruppe aufrechterhalten.

In der COPERNICUS Studie hatten 67,5 % (n = 77) der Aflibercept-Gruppe und 68,5 % (n = 50) der

Scheinbehandlungsgruppe einen ZVV Perfusionsstatus zur Ausgangsmessung. In Woche 24 waren es87,4 % (n = 90) in der Aflibercept -Gruppe und 58,6 % (n = 34) in der Scheinbehandlungsgruppe.

Dieser Anteil wurde in Woche 100 mit 76,8 % (n = 76) in der Aflibercept-Gruppe und 78 % (n = 39)in der Scheinbehandlungsgruppe aufrechterhalten. Ab Woche 24 konnten Patienten der

Scheinbehandlungsgruppe eine Behandlung mit Aflibercept erhalten.

In den Subgruppen nach Perfusionsstatus (unterteilt bei Ausgangsmessung in perfundiert/nichtperfundiert) war die positive Wirkung einer Aflibercept -Behandlung vergleichbar.

Behandlungseffekte in allen auswertbaren Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Rasse, Ausgangswertder Sehschärfe, ZVV Dauer) in jeder Studie waren im Allgemeinen konsistent mit den Ergebnissen der

Gesamtpopulation.

In der kombinierten Analyse der Daten von GALILEO und COPERNICUS konnten durch Afliberceptbedingte klinisch relevante Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert hinsichtlich desvorspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunktes National Eye Institute Visual Function

Questionnaire (NEI VFQ-25) gezeigt werden. Das Ausmaß dieser Änderungen war mit denenveröffentlichter Studien vergleichbar und entsprach einer Verbesserung von 15 Buchstaben derbestkorrigierten Sehschärfe (BCVA).

Makulaödem infolge eines VAV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurde in einer randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie bei Patienten mit Makulaödem infolge eines VAV,inklusive hemisphärischer VAV (VIBRANT), untersucht. Insgesamt wurden 181 Patienten behandeltund waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (91 mit Aflibercept). Das Alter der Patientenreichte von 42 bis 94 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 65 Jahren. In der VAV-Studiewaren ungefähr 58 % (53/91) der Patienten, die in die Aflibercept -Behandlungsgruppe randomisiertwurden, 65 Jahre alt oder älter und ungefähr 23 % (21/91) waren 75 Jahre alt oder älter. In der Studiewurden die Patienten in einem 1:1 Verhältnis randomisiert, entweder zu 2 mg Aflibercept angewendetalle 8 Wochen nach 6 initialen monatlichen Injektionen oder zu Laserkoagulation am Ausgangspunkt(Laserkontrollgruppe) zugeordnet. Patienten der Laserkontrollgruppe konnten zusätzliche

Laserkoagulationen (sogenannte 'Bedarfs-Laser-Behandlung“) ab Woche 12 erhalten, wobei daskürzeste Intervall 12 Wochen war. Basierend auf vorspezifizierten Kriterien war es möglich, Patientender Lasergruppe ab Woche 24 eine Bedarfsbehandlung mit 2 mg Aflibercept zukommen zu lassen.

Diese wurde alle 4 Wochen für 3 Monate, nachfolgend alle 8 Wochen angewendet.

In der VIBRANT Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil Patienten, bei denen sichdie BCVA in Woche 24 um mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert verbesserthat. Dabei war die Aflibercept-Gruppe der Laserkontrollgruppe für den primären Endpunkt überlegen.

Ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleichzum Ausgangswert, die in der VIBRANT Studie zugunsten von Aflibercept statistisch signifikant war.

Die Sehverbesserung trat schnell ein und erreichte ihren Höchstwert nach 3 Monaten mit

Aufrechterhaltung des Effekts bis Monat 12.

Ab Woche 24 erhielten 67 Patienten der Lasergruppe die Bedarfsbehandlung mit Aflibercept (aktive

Kontrolle/ Aflibercept 2 mg Gruppe), was zu einer Verbesserung der Sehschärfe um ungefähr 5

Buchstaben von Woche 24 zu 52 führte.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse der VIBRANT Studie sind in nachfolgender Tabelle 4 und

Abbildung 3 zu finden.

Tabelle 4: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 und Woche 52 (vollständiges Analyseset mit LOCF)in der VIBRANT Studie

Wirksamkeitsendpunkt VIBRANT24 Wochen 52 Wochen

Aflibercept 2 mg Aktive Kontrolle Aflibercept Aktive Kontrolle

Q4 (Laser) 2 mg Q8 (Laser)/ Aflibercept(N = 91) (N = 90) 2 mgE)(N = 91)D) (N = 90)

Anteil Patienten mit einem Gewinnvon ≥ 15 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 %

Buchstaben im Vergleich zum

Ausgangswert (%)

Gewichtete Differenz A,B) (%) 26,6 % 16,2 %(95%-KI) (13,0, 40,1) (2,0; 30,5)p-Wert p = 0,0003 p = 0,0296

Mittlere Veränderung der

BCVA, ermittelt durch Anzahl 17,0 6,9 17,1 12,2

ETDRS Buchstaben im (11,9) (12,9) (13,1) (11,9)

Vergleich zum Ausgangswert

Differenz im mittleren LS A,C) 10,5 5,2(95%-KI) (7,1, 14,0) (1,7, 8,7)p-Wert p < 0,0001 p = 0,0035F)

A) Differenz ist Aflibercept 2 mg Q4 Wochen minus Laser Kontrolle

B) Differenz und 95%-KI sind mittels Mantel-Hänszel Gewichtung berechnet, adjustiert für Regionen(Nord-Amerika gegenüber Japan) und Kategorie BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200)

C) LS Mittelwertdifferenz und 95%-KI basierend auf einem ANCOVA Model mit

Behandlungsgruppe, Kategorie BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200) und Region (Nord-

Amerika gegenüber Japan) als feste Effekte und Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate

D) Beginnend ab Woche 24 bis Woche 48 wurden in der Aflibercept-Behandlungsgruppe bei allen

Patienten das Behandlungsintervall von 4 Wochen auf 8 Wochen verlängert

E) Beginnend ab Woche 24 konnten Patienten der Lasergruppe eine Bedarfsbehandlung mit

Aflibercept erhalten, sofern Sie mindestens ein vorspezifiziertes Kriterium erfüllten. Insgesamterhielten 67 Patienten dieser Gruppe die Aflibercept Bedarfsbehandlung. Das kontinuierliche

Regime für eine Bedarfsbehandlung mit Aflibercept war dreimal Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen,gefolgt von Injektionen alle 8 Wochen

F) nominaler p-Wert

Abbildung 3: Mittlere Veränderung der BCVA, ermittelt durch Anzahl ETDRS Buchstaben im

Vergleich zum Ausgangswert zu Woche 52 für die VIBRANT Studie

Der Anteil perfundierter Patienten war zur Ausgangsmessung in der Aflibercept -Gruppe 60 % und68 % in der Lasergruppe. In Woche 24 betrugen die Perfusionsraten 80 % bzw. 67 %. In der

Aflibercept-Gruppe wurde der Anteil perfundierte Patienten bis Woche 52 aufrechterhalten. In der

Lasergruppe, in der Patienten für eine Bedarfsbehandlung mit Aflibercept ab Woche 24 geeignetwaren, stieg der Anteil perfundierter Patienten auf 78 % in Woche 52 an.

Diabetisches Makulaödem

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit DMÖ (VIVIDDME und VISTADME)untersucht. Insgesamt wurden 862 Patienten behandelt und waren hinsichtlich der Wirksamkeitauswertbar, darunter 576 mit Aflibercept. Das Alter der Patienten reichte von 23 bis 87 Jahren, miteinem durchschnittlichen Alter von 63 Jahren. In den DMÖ-Studien waren ungefähr 47 % (268/576)der Patienten, die in die Aflibercept-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älterund ungefähr 9 % (52/576) waren 75 Jahre alt oder älter. Bei der Mehrheit der Patienten beider Studienlag ein Typ II-Diabetes vor.

In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert in einem 1:1:1 Verhältnis einem von 3

Dosierungsschemata zugeordnet:

1) Anwendung von 2 mg Aflibercept alle 8 Wochen, nach initial 5 Injektionen im monatlichen

Abstand (Aflibercept 2Q8);2) Anwendung von 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4); und3) Laserkoagulation der Makula (aktive Kontrollgruppe).

Ab Woche 24 war es möglich, Patienten, die einen vorspezifizierten Schwellenwert des Visusverlusteserlitten hatten, eine zusätzliche Behandlung zukommen zu lassen: Patienten der Aflibercept-Gruppenkonnten eine Laserbehandlung und Patienten der Kontrollgruppe konnten Aflibercept erhalten.

In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die mittlere Veränderung der BCVA in

Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert. Beide Aflibercept-Gruppen (2Q8 und 2Q4) zeigtenstatistische Signifikanz und waren der Kontrollgruppe überlegen. Der Nutzen wurde bis Woche 100hindurch erhalten.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse der VIVIDDME und VISTADME Studien sind in nachfolgender

Tabelle 5 und Abbildung 4 zu finden.

Tabelle 5: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 52 und Woche 100 (vollständiges Analyseset mit LOCF) in den VIVIDDME und VISTADME Studien

Wirksamkeits- VIVIDDME VISTADMEendpunkt52 Wochen 100 Wochen 52 Wochen 100 Wochen

Aflibercept Aflibercept Aktive Aflibercept Aflibercept Aktive Aflibercept Aflibercept Aktive Aflibercept Aflibercept Aktive2 mg Q8 A 2 mg Q4 Kontrolle 2 mg Q8 2 mg Q4 Kontrolle 2 mg Q8 A 2 mg Q4 A

Kontrolle 2 mg Q8 2 mg Q4 Kontrolle

A(N = 135) (N = 136) (Laser) (N = 135) (N = 136) (Laser) (N = 151) (N = 154) (Laser) (N = 151) (N = 154) (Laser)(N = 132) (N = 132) (N = 154) (N = 154)

Mittlere Veränderung der

BCVA, ermittelt durch

E

Anzahl ETDRS

Buchstaben im Vergleich 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9zum Ausgangswert

Differenz im 9,1 9,3 8,2 10,7 10,45 12,19 10,1 10,6

B,C,E (6,3, 11,8) (6,5, (5,2, 11,3) (7,6, 13,8) (7,7, 13,2) (9,4, 15,0) (7,0, 13,3) (7,1, 14,2)mittleren LS12,0)(97,5%-KI)

Anteil Patienten miteinem Gewinn von33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 %≥ 15 Buchstaben im

Vergleich zum

Ausgangswertadjustierte Differenz D,C,E 24 % 23 % 19,0 % 26,1 % 23 % 34 % 20,1 % 25,8 %(97,5%-KI) (13,5, (12,6, (8,0, 29,9) (14,8, (13,5, (24,1, (9,6, 30,6) (15,1, 36,6)34,9) 33,9) 37,5) 33,1) 44,4)

A Nach initial 5 Injektionen im monatlichen Abstand

B mittlerer LS und KI basierend auf einem ANCOVA Model mit Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate und einem Faktor für Behandlungsgruppe. Zusätzlichwurden Regionen (Europa/Australien gegenüber Japan) als Faktoren für VIVIDDME und MI und/oder CVA in der Anamnese als Faktoren für VISTADMEeingeschlossen

C Differenz ist Aflibercept-Gruppe minus aktive Kontroll-Gruppe (Laser)

D Differenz mit Konfidenzintervall (KI) und statistischer Test wird mittels Mantel-Hänszel Gewichtung berechnet, adjustiert für Regionen (Europa/Australiengegenüber Japan) für VIVIDDME und MI oder CVA in der Anamnese für VISTADME

E BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Last Observation Carried Forward

LS: Kleinstquadrat-Mittelwert abgeleitet aus ANCOVA KI: Konfidenzintervall

Abbildung 4: Mittlere Veränderung der BCVA, ermittelt durch Anzahl ETDRS Buchstaben im

Vergleich zum Ausgangswert zu Woche 100 für die VIVIDDME und VISTADME

Studien

Im Allgemeinen stimmten die Behandlungseffekte in den auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter,

Geschlecht, Rasse, Ausgangswert HbA1c, Ausgangswert Sehschärfe, vorherige anti-VEGF-Therapie)in jeder Studie und in der kombinierten Analyse mit den Ergebnissen aus der Gesamtpopulationüberein.

In den Studien VIVIDDME bzw. VISTADME hatten 36 (9 %) bzw. 197 (43 %) eine vorherige anti-

VEGF-Therapie erhalten. Diese lag bei Studienbeginn mindestens 3 Monate zurück. Die

Behandlungseffekte der Untergruppe von Patienten mit vorangegangener anti-VEGF-Therapie warenvergleichbar mit Behandlungseffekten bei Patienten, die nicht mit VEGF-Inhibitoren therapiertwurden.

Patienten mit beidseitiger Erkrankung konnten eine anti-VEGF Behandlung des Partnerauges erhalten,falls dies vom behandelten Arzt als erforderlich bewertet wurde. In der VISTADME Studie erhielten bis

Woche 100 217 (70,7 %) der mit Aflibercept behandelten Patienten beidseitige Aflibercept-

Injektionen. In der VIVIDDME Studie erhielten 97 (35,8 %) der mit Aflibercept behandelten Patienteneine andere anti-VEGF-Therapie des Partnerauges.

Eine unabhängige vergleichende Studie (DRCR.net Protocol T) wertete ein flexibles Dosierschemaaus, das auf strikten OCT- und Visus Wiederbehandlungs-Kriterien beruht. In der Aflibercept-

Behandlungsgruppe (n = 224) erhielten Patienten mit diesem Behandlungsschema bis Woche 52durchschnittlich 9,2 Injektionen, was der Anzahl der Injektionen in der Aflibercept 2Q8-Gruppe von

VIVIDDME und VISTADME ähnlich ist. Dabei war die Gesamtwirksamkeit der Aflibercept-

Behandlungsgruppe von Protocol T mit der Aflibercept 2Q8-Gruppe von VIVIDDME und VISTADMEvergleichbar. In Protocol T wurde ein mittlerer Visusgewinn von 13,3 Buchstaben beobachtet, wobei42 % der Patienten mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert gewannen. Ergebnissezur Sicherheit zeigten, dass die Gesamtinzidenz der okularen und nicht-okularen Nebenwirkungen(inklusive ATEs) in allen Behandlungsgruppen in jeder der Studien und zwischen den Studienvergleichbar war.

In der VIOLET-Studie, einer 100-wöchigen multizentrischen, randomisierten, offenen, aktivkontrollierten Studie bei Patienten mit diabetischem Makulaödem, wurden drei verschiedene

Dosierungsschemata von Aflibercept 2 mg zur Behandlung des diabetischen Makulaödems nach einereinjährigen Behandlung mit kontinuierlichen Intervallen verglichen. Dabei wurde die Behandlung mit5 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen initiiert, gefolgt von einer Dosis alle 2 Monate. Die Studieuntersuchte die Nicht-Unterlegenheit von Aflibercept 2 mg nach einem 'Treat and Extend“

Dosierungsschema (2T&E) und einem Dosierungsschema nach Bedarf (2PRN) im Vergleich zu

Aflibercept 2 mg, das alle 8 Wochen (2Q8) dosiert wurde, für das zweite und dritte Jahr der

Behandlung. Beim 2T&E Schema wurden die Injektionsintervalle mindestens 8 Wochen beibehaltenund basierend auf dem klinischen und morphologischen Befund schrittweise verlängert, beim 2PRN

Schema wurden die Patienten alle 4 Wochen beobachtet und basierend auf dem klinischen undmorphologischen Befund nach Bedarf injiziert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Veränderung der BCVA in Woche 52 im Vergleich zum

Ausgangswert) betrug 0,5 ± 6,7 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,7 ± 6,8 Buchstaben in der2PRN-Gruppe im Vergleich zu 0,4 ± 6,7 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe, wobei eine statistische

Nicht-Unterlegenheit (p<0,0001 für beide Vergleiche; NI-Marge 4 Buchstaben) erreicht wurde. Die

Veränderungen der BCVA in Woche 100 im Vergleich zum Ausgangswert waren konsistent mit den

Ergebnissen der Woche 52: -0,1 ± 9,1 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,8 ± 9,0 Buchstaben inder 2PRN-Gruppe im Vergleich zu 0,1 ± 7,2 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe. Die mittlere Anzahl der

Injektionen über 100 Wochen betrug 12,3, 10,0 und 11,5 für die 2Q8-, 2T&E- bzw. 2PRN-Gruppe.

Das okulare und systemische Sicherheitsprofil in allen 3 Behandlungsgruppen war den

Zulassungsstudien VIVID und VISTA ähnlich.

In der 2T&E-Gruppe lag die Verlängerung und Verkürzung der Injektionsintervalle im Ermessen des

Prüfarztes; in der Studie wurden Verlängerungsschritte von 2 Wochen empfohlen.

Myope choroidale Neovaskularisation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, Scheininjektions-kontrollierten Studie bei therapienaiven, asiatischen Patienten mitmCNV untersucht. Insgesamt waren 121 behandelte Patienten hinsichtlich der Wirksamkeitauswertbar (90 mit Aflibercept). Das Alter der Patienten reichte von 27 bis 83 Jahren, mit einemdurchschnittlichen Alter von 58 Jahren. In der Studie zur mCNV waren ungefähr 36 % (33/91) der

Patienten, die in die Aflibercept -Behandlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter undungefähr 10 % (9/91) waren 75 Jahre alt oder älter.

Die Patienten wurden in einem 3:1 Verhältnis randomisiert und entweder zu 2 mg Afliberceptintravitreal oder zu Scheininjektion, einmalig zu Studienbeginn angewendet, zugeordnet. Weiteremonatliche Injektionen konnten, bei anhaltender Erkrankung oder Wiederauftreten, bis Woche 24(Zeitpunkt der Überprüfung des primären Endpunktes) angewendet werden. Ab Woche 24 konnten

Patienten, die zu Studienbeginn der Gruppe mit Scheininjektion zugeordnet wurden, die erste

Aflibercept-Injektion erhalten. Danach konnten Patienten beider Gruppen, bei anhaltender Erkrankungoder Wiederauftreten, weitere Injektionen erhalten.

Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant zugunsten von

Aflibercept für den primären Endpunkt (Veränderung der BCVA) und den konfirmatorischensekundären Wirksamkeitsendpunkt (Anteil Patienten, deren BCVA sich um 15 Buchstabenverbesserte) in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert. Die Unterschiede für beide Endpunktewurden bis Woche 48 aufrechterhalten.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse der MYRROR Studie sind in nachfolgender Tabelle 6 und

Abbildung 5 zu finden.

Tabelle 6: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 (Primäre Analyse) und Woche 48 (vollständiges

Analyseset mit LOCFA)) in der MYRROR Studie

Wirksamkeitsendpunkt MYRROR24 Wochen 48 Wochen

Aflibercept Scheininjektion Aflibercept Scheininjektion/2 mg (N = 31) 2 mg Aflibercept 2 mg(N = 90) (N = 90) (N = 31)

Mittlere Veränderung der BCVAB),erhoben mittels ETDRS Sehtafeln 12,1 -2,0 13,5 3,9im Vergleich zum Ausgangswert (8,3) (9,7) (8,8) (14,3)(SD) B)

Differenz im mittleren LS C, D, E) 14,1 9,5(95%-KI) (10,8, 17,4) (5,4, 13,7)

Anteil Patienten mit einem Gewinnvon ≥ 15 Buchstaben im Vergleich zum 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 %

Ausgangswertgewichtete Differenz D, F) 29,2 % 21,0 %(95%-KI) (14,4, 44,0) (1,9, 40,1)

A) LOCF: Last Observation Carried Forward

B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe) ETDRS: Early Treatment

Diabetic Retinopathy Study

SD: Standardabweichung

C) LS: Kleinstquadrat-Mittelwert abgeleitet aus ANCOVA

D) KI: Konfidenzintervall

E) LS Kleinstquadrat-Mittelwert und 95% KI basierend auf einem ANCOVA Model mit

Behandlungsgruppe und Länder (Länderbezeichnungen) als feste Effekte und Ausgangswert BCVA

Messung als Kovariate

F) Differenz und 95% KI sind mittels Cochran-Mantel-Hänszel (CMH) Test berechnet, adjustiert für

Länder (Länderbezeichnungen)

Abbildung 5: Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert zu Woche 48 nach

Behandlungsgruppen für die MYRROR Studie (vollständiges Analyseset, LOCF)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Aflibercept enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen bei der feuchten AMD, des ZVV, des VAV, des DMÖ und der mCNV gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).