MYLOTARG 5mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

MYLOTARG 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält5 mg Gemtuzumab Ozogamicin.

Nach der Rekonstitution (siehe Abschnitt 6.6) enthält die konzentrierte Lösung 1 mg/ml Gemtuzumab

Ozogamicin.

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody-drug conjugate, ADC)und besteht aus dem gegen CD33 gerichteten monoklonalen Antikörper (hP67.6; rekombinanteshumanisiertes Immunglobulin [Ig] G4, Kappa-Antikörper, der von Säugertierzellkulturen in NS0

Zellen produziert wird), welcher kovalent an den zytotoxischen Wirkstoff N-Acetyl-Gamma-

Calicheamicin gebunden ist.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats)

Weißer bis cremefarbener Kuchen oder Pulver

MYLOTARG wird angewendet für die Kombinationstherapie mit Daunorubicin (DNR) und Cytarabin(AraC) zur Behandlung von Patienten ab 15 Jahren mit nicht vorbehandelter de novo CD33-positiverakuter myeloischer Leukämie (AML), ausgenommen akuter Promyelozytenleukämie (APL) (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

MYLOTARG sollte unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen

Arztes verabreicht werden. Eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung muss unmittelbarverfügbar sein.

MYLOTARG sollte nur bei Patienten verwendet werden, die für eine intensive

Induktionschemotherapie infrage kommen.

Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum sowie Paracetamol wird1 Stunde vor der Verabreichung empfohlen, um infusionsbedingte Symptome zu vermindern (siehe

Abschnitt 4.4).

Es sind geeignete Maßnahmen zu treffen, um die Entwicklung einer tumorlysebedingten

Hyperurikämie vorzubeugen, wie z. B. Hydratation sowie die Verabreichung von Urikostatika oderanderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis MYLOTARG beträgt 3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer5-mg-Durchstechflasche), die an den Tagen 1, 4 und 7 über einen Zeitraum von 2 Stunden infundiertwird, in Kombination mit DNR 60 mg/m2/Tag, infundiert über 30 Minuten am Tag 1 bis Tag 3, sowie

AraC 200 mg/m2/Tag mittels kontinuierlicher Infusion am Tag 1 bis Tag 7.

Wenn eine zweite Induktion erforderlich ist, sollte MYLOTARG während einer zweiten

Induktionstherapie nicht verabreicht werden. Lediglich DNR und AraC sollten während eines zweiten

Induktionszyklus verabreicht werden, und zwar in der folgenden empfohlenen Dosierung: DNR35 mg/m2/Tag am Tag 1 und 2 sowie AraC 1 g/m2 alle 12 Stunden am Tag 1 bis 3.

Bei Patienten, die nach der Induktion eine komplette Remission (complete remission, CR) erreichen(definiert als weniger als 5 % Blasten in einem normozellulärem Knochenmark bei einer absoluten

Neutrophilenzahl [absolute neutrophil count, ANC] von mehr als 1,0 × 109 Zellen/l sowie einer

Thrombozytenzahl von 100 × 109/l oder mehr im peripheren Blut ohne Transfusion), werden bis zu2 Konsolidierungszyklen mit intravenösem DNR (60 mg/m2 an einem Tag [erster Zyklus] bzw.zwei Tagen [zweiter Zyklus]) in Kombination mit intravenösem AraC (1 g/m2 alle 12 Stunden,infundiert über einen Zeitraum von 2 Stunden vom Tag 1 bis Tag 4) und intravenösem MYLOTARG(3 mg/m2/Dosis, infundiert über einen Zeitraum von 2 Stunden bis zu einer Maximaldosis von einer5-mg-Durchstechflasche am Tag 1) empfohlen.

Tabelle 1. Dosierungsschemata für MYLOTARG in Kombination mit Chemotherapie

Behandlungszyklus MYLOTARG Daunorubicin Cytarabin3 mg/m2/Dosis (bis zu60 mg/m2/Tag 200 mg/m2/Taga einem Maximum von einer

Erster Induktionstherapiezyklus vom Tag 1 bis vom Tag 1 bis5-mg-Durchstechflasche)

Tag 3 Tag 7an den Tagen 1, 4 und 7

MYLOTARG sollte35 mg/m2/Tag 1 g/m2/alle

Zweiter Induktionstherapiezyklus während eines zweitenvom Tag 1 bis 12 Stunden vom(falls erforderlich) Induktionstherapiezyklus

Tag 2 Tag 1 bis Tag 3nicht verabreicht werden.

3 mg/m2/Dosis (bis zu 1 g/m2 allea,b einem Maximum von einer 60 mg/m2/Tag 12 Stunden

Konsolidierungstherapiezyklus 15-mg-Durchstechflasche) am Tag 1 vom Tag 1 bisam Tag 1 Tag 43 mg/m2/Dosis (bis zu 1 g/m2 alle60 mg/m2/Tageinem Maximum von einer 12 Stunden

Konsolidierungstherapiezyklus 2a,b vom Tag 1 bis5-mg-Durchstechflasche) vom Tag 1 bis

Tag 2am Tag 1 Tag 4

a. Informationen zur Dosisanpassung, siehe Tabelle 3 und Tabelle 4.

b. Bei Patienten, die nach der Induktionstherapie eine komplette Remission (CR) erreichen

Bei Patienten mit AML und Hyperleukozytose (Leukozytenzahl ≥ 30 000/mm3) wird eine

Zytoreduktion 48 Stunden vor der Gabe von MYLOTARG mittels Leukapherese, oralem

Hydroxycarbamid oder AraC mit oder ohne Hydroxycarbamid zur Reduktion der Anzahl weißer

Blutkörperchen (WBK) empfohlen.

Wenn AraC mit oder ohne Hydroxycarbamid zur Reduktion der Leukozytenzahl bei Patienten mitnicht vorbehandelter de-novo-AML mit Hyperleukozytose angewendet wird, die MYLOTARG im

Rahmen genannter Kombinationstherapie erhalten sollen, ist folgendes angepasstes

Behandlungsschema anzuwenden (Tabelle 2):

Tabelle 2. Anpassung des Behandlungsschemas zur Behandlung von Hyperleukozytose mit

Cytarabin

Behandlungszyklus MYLOTARG Daunorubicin Cytarabin Hydroxycarbamid3 mg/m2/Dosis (biszu einem

Tag 1 (nach dem

Erster Maximum von 60 mg/m2/Tag 200 mg/m2/Taggängigen

Induktionstherapie- einer vom Tag 3 bis vom Tag 1 biszyklusa medizinischen5-mg-Durchstech- Tag 5 Tag 7

Standard)flasche) an den

Tagen 3, 6 und 9

Dosisempfehlungen für den Konsolidierungstherapiezyklus, siehe Tabelle 1.

a. Weitere Informationen zur Dosisanpassung, siehe Tabelle 3 und Tabelle 4.

Dosisanpassung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Eine Dosisanpassung von MYLOTARG wird je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeitempfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Bestimmte unerwünschte Arzneimittelwirkungen können

Therapieunterbrechungen oder auch die dauerhafte Beendigung der Therapie mit MYLOTARGerfordern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

In den Tabellen 3 und 4 sind die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei hämatologischen bzw.nicht-hämatologischen Toxizitäten aufgeführt.

Tabelle 3. Dosisanpassungen bei Hämatotoxizität

Hämatotoxizitäten Dosisanpassungen

Persistierende Thrombozytopenie - Beginn des Konsolidierungstherapiezyklus verschieben.(Thrombozyten < 100 000/mm3zum geplanten Startzeitpunkt des - Wenn sich die Thrombozytenzahl innerhalb von

Konsolidierungstherapiezyklus) 14 Tagen nach dem geplanten Startzeitpunkt des

Konsolidierungstherapiezyklus auf ≥ 100 000/mm3erholt haben: Konsolidierungstherapiezyklus einleiten(siehe Beschreibung in Tabelle 1).

- Wenn sich die Thrombozytenzahl innerhalb von14 Tagen nach dem geplanten Startzeitpunkt des

Konsolidierungstherapiezyklus auf < 100 000/mm3 und≥ 50 000/mm3 erholt hat: Die Therapie mit

MYLOTARG sollte nicht wiedergegeben werden unddie Konsolidierungstherapie sollte nur aus DNR und

AraC bestehen.

Hämatotoxizitäten Dosisanpassungen

- Wenn die Thrombozytenzahl über einen längeren

Zeitraum als 14 Tage bei einem Wert von< 50 000/mm3 bleibt, sollte die Einleitung einer

Konsolidierungstherapie sowie der allgemeine

Erkrankungsstatus reevaluiert und eine

Knochenmarkaspiration durchgeführt werden.

Persistierende Neutropenie - Wenn sich die Neutrophilenzahl nicht innerhalb von14 Tagen nach dem geplanten Startzeitpunkt des

Konsolidierungstherapiezyklus (14 Tage nachvollständiger hämatologischer Regeneration von demvorhergehenden Therapiezyklus) auf > 500/mm3 erholthat, sollte die Therapie mit MYLOTARG beendetwerden. MYLOTARG sollte dann nicht in der

Konsolidierungstherapie benutzt werden.

Abkürzungen: AML = akute myeloische Leukämie; AraC = Cytarabin; DNR = Daunorubicin

Tabelle 4. Dosisanpassungen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten

Nicht-hämatologische Dosisanpassungen

Toxizitäten

VOD/ SOS Behandlung mit MYLOTARG beenden (siehe Abschnitt 4.4).

Gesamtbilirubin > 2 × ULN Die Gabe von MYLOTARG bis zur Erholung desund AST und/ oder ALT Gesamtbilirubinwerts auf ≤ 2 × ULN sowie AST und ALT auf> 2,5 × ULN ≤ 2,5 × ULN vor jeder neuer Gabe verschieben.

Bei sequentiellen Applikationen von MYLOTARG sollte das

Auslassen einer Dosis bei einer Verzögerung von mehr als2 Tagen erwogen werden.

Infusionsbedingte Reaktionen Die Infusion unterbrechen und eine geeignete medizinische

Behandlung basierend auf der Schwere der Symptome einleiten.

Patienten sind zu überwachen bis die klinischen Zeichen und

Symptome vollständig abgeklungen sind und die Infusionfortgesetzt werden kann.

Bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen

Infusionsreaktionen ist eine dauerhafte Beendigung der Therapiezu erwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Andere schwere oder Die Therapie mit MYLOTARG solange unterbrechen bis einelebensbedrohliche Erholung auf einen nicht mehr als milden Toxizitätsschweregradnicht-hämatologische erfolgt ist.

Toxizitäten Bei sequentiellen Applikationen von MYLOTARG sollte das

Auslassen einer Dosis bei einer Verzögerung von mehr als2 Tagen erwogen werden.

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; SOS = sinusoidales

Obstruktionssyndrom; ULN = oberer Grenzwert (upper limit of normal); VOD = venookklusive

Lebererkrankung

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, definiert als Gesamtbilirubinwert ≤ 2 × oberer

Grenzwert (upper limit of normal, ULN) sowie Aspartat-Aminotransferase (AST)/

Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die

Gaben von MYLOTARG sind bis zur Erholung des Gesamtbilirubinwerts auf ≤ 2 × ULN sowie der

AST/ ALT auf ≤ 2,5 × ULN (vor jeder neuer Gabe) zu verschieben (siehe Tabelle 4, Abschnitte 4.4und 5.2).

Bei Patienten mit milder bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. MYLOTARG wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Es erfolgt keine Ausscheidung von MYLOTARG über die Nieren; die Pharmakokinetik bei Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MYLOTARG bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren istnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben;eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

MYLOTARG ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen und muss vor der Verabreichungrekonstituiert und verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Nach Rekonstitution auf eine Konzentrationvon 1 mg/ml beträgt die aus der Durchstechflasche entnehmbare Menge 4,5 mg (4,5 ml). Dierekonstituierte und verdünnte Lösung ist intravenös per Infusion über einen Zeitraum von 2 Stundenund unter engmaschiger klinischer Überwachung (einschließlich Puls, Blutdruck und

Körpertemperatur) zu verabreichen. MYLOTARG sollte nicht als intravenöse Druck- oder

Bolusinjektion gegeben werden (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Lebertoxizität, einschließlich venookklusiver Lebererkrankung/ sinusoidales Obstruktionssyndrom(VOD/ SOS)

Lebertoxizität, einschließlich lebensbedrohlichen und in manchen Fällen tödlichen Leberversagensund VOD/ SOS, wurden bei mit MYLOTARG behandelten Patienten beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Basierend auf einer Analyse potenzieller Risikofaktoren besteht bei erwachsenen Patienten, die

MYLOTARG als Monotherapie entweder vor oder nach einer hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) erhalten haben, sowie bei

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ein erhöhtes Risiko für das

Auftreten einer VOD (siehe Abschnitt 4.8.).

Aufgrund des Risikos einer/ eines VOD/ SOS sind die Zeichen und Symptome von VOD/ SOSengmaschig zu überwachen. Dazu zählen erhöhte Werte von ALT, AST, Gesamtbilirubin undalkalischer Phosphatase (diese sind vor jeder Gabe von MYLOTARG zu kontrollieren),

Hepatomegalie (evtl. schmerzhaft), rasche Gewichtszunahme und Aszites. Durch die Kontrolle des

Gesamtbilirubinwerts allein werden möglicherweise nicht alle Patienten mit einem Risiko für

VOD/ SOS erkannt. Bei Patienten, die abnormale Leberwerte entwickeln, wird eine häufigere

Kontrolle der Leberwerte und klinischen Zeichen und Symptome von Lebertoxizität empfohlen. Bei

Patienten, die im Verlauf eine HSCT erhalten, wird eine engmaschige Überwachung der Leberwertewährend des Zeitraums nach der HSCT empfohlen. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhangzwischen einer VOD und dem Zeitpunkt der HSCT bei Verwendung höherer Dosen von MYLOTARGals Monotherapie festgestellt. In der Studie ALFA-0701 wurde jedoch ein zeitlicher Abstand von2 Monaten zwischen der letzten Dosis MYLOTARG und der HSCT empfohlen.

Die Behandlung von klinischen Zeichen und Symptomen einer Lebertoxizität kann eine

Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit MYLOTARG erforderlich machen(siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, bei denen VOD/SOS auftritt, sollte die Therapie mit

MYLOTARG dauerhaft beendet werden und eine spezifische Therapie der VOD/ SOS gemäßmedizinischem Standard eingeleitet werden.

In klinischen Studien wurde über infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Es gab Berichte über tödliche Infusionsreaktionen im Rahmen der Überwachungnach der Markteinführung. Zeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen können Fieberund Schüttelfrost sowie in selteneren Fällen Hypotonie, Tachykardie und Atmungsbeschwerden sein,die in den ersten 24 Stunden nach der Gabe auftreten können. Die Infusion von MYLOTARG sollteunter engmaschiger klinischer Überwachung (einschließlich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur)erfolgen. Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum sowie mit

Paracetamol wird 1 Stunde vor der Gabe von MYLOTARG empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei

Patienten, bei denen Zeichen für schwere Infusionsreaktionen, insbesondere Dyspnoe,

Bronchospasmus oder klinisch signifikante Hypotonie, auftreten, sollte die Infusion unverzüglichunterbrochen werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die klinischen Zeichen und Symptomevollständig abgeklungen sind. Bei Patienten, bei denen klinische Zeichen und Symptome einer

Anaphylaxie, einschließlich schwerer Atmungsschwierigkeiten oder klinisch signifikanter Hypotonie,auftreten, sollte eine dauerhafte Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

In klinischen Studien wurden Fälle von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie,febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie berichtet, von denen einige lebensbedrohlichoder tödlich waren (siehe Abschnitt 4.8). Komplikationen im Zusammenhang mit Neutropenie und

Thrombozytopenie können unter anderem Infektionen oder Blutungsereignisse sein. Es wurde über

Infektionen und Blutungsereignisse berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich waren.

Vor jeder Gabe von MYLOTARG sollte ein Blutbild angefertigt werden. Während der Behandlungsollten die Patienten auf klinische Zeichen und Symptome einer Infektion, Blutung/ Hämorrhagie oderanderer Folgen einer Myelosuppression überwacht werden. Während und nach der Behandlung sindroutinemäßige klinische Kontrollen und Laborwertkontrollen angezeigt.

Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/ Hämorrhagien oder anderen

Folgen einer Myelosuppression, einschließlich schwerer Neutropenie oder persistierender

Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte

Beendigung der Therapie mit MYLOTARG (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Studien wurde von TLS berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Rahmen der Überwachungnach der Markteinführung wurde über tödliche Fälle von TLS aufgrund von akutem Nierenversagenberichtet. Bei Patienten mit AML mit Hyperleukozytose sollte eine Reduktion der Leukozytenzahl mit

Hydroxycarbamid oder mittels Leukapherese in Erwägung gezogen werden, um die Anzahl der

Leukozyten im peripheren Blut vor der Gabe von MYLOTARG auf einen Wert von unter 30 000/mm3zu senken und so das Risiko eines TLS zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten auf klinische Zeichen und Symptome von TLS kontrolliert werden undgegebenenfalls nach medizinischem Standard behandelt werden. Es sind geeignete Maßnahmen zuergreifen, um der Entwicklung einer tumorlysebedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z. B. durch

Hydratation und Gabe von Urikostatika (z. B. Allopurinol) oder anderer Arzneimittel zur Behandlungeiner Hyperurikämie (z. B. Rasburicase).

Die Wirksamkeit von MYLOTARG wurde am deutlichsten bei AML-Patienten mit günstigem undmittlerem zytogenetischem Risiko nachgewiesen. Bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik der AMList das Ausmaß des Effektes nicht klar. Bei Patienten, die mit MYLOTARG in Kombination mit

Daunorubicin und Cytarabin wegen einer nicht vorbehandelten de-novo-AML behandelt werden, istbei Vorliegen entsprechender zytogenetischer Befunde abzuwägen, ob der mögliche Nutzen einerweiteren Behandlung mit MYLOTARG gegenüber den Risiken für den jeweiligen Patienten überwiegt(siehe Abschnitt 5.1).

Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesenwerden, während der Behandlung mit MYLOTARG und nach der letzten Dosis mindestens 7 Monatelang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütunganzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden(siehe Abschnitte 4.2 und 6.6). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen,die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.

Es wurden keine klinischen Studien mit MYLOTARG zur Erfassung von

Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Verfügbare Daten aus In-vitro-Studien, siehe

Abschnitt 5.2.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit MYLOTARGnicht schwanger zu werden.

Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesenwerden, während der Behandlung mit MYLOTARG und nach der letzten Dosis mindestens 7 Monatelang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütunganzuwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Gemtuzumab

Ozogamicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizitätgezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

MYLOTARG darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn der mögliche

Nutzen für die Mutter gegenüber den potenziellen Risiken für den Fetus überwiegt. Schwangere

Frauen oder Patientinnen, die während der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin schwangerwerden, oder damit behandelte männliche Partner von schwangeren Frauen müssen über diemöglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden.

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Gemtuzumab Ozogamicin oder dessen

Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die

Milchproduktion vor. Wegen möglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei gestillten Kinderndürfen Frauen während der Behandlung mit MYLOTARG und für mindestens 1 Monat nach derletzten Dosis nicht stillen (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine Informationen zur Fertilität von Patienten vor. Auf der Grundlage präklinischer

Erkenntnisse kann die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Gemtuzumab

Ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Vor der Behandlung sollten sich Männer und

Frauen über die Bewahrung der Fertilität beraten lassen.

MYLOTARG hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei ihnen während der Behandlungmit MYLOTARG Müdigkeit, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen auftreten können (siehe

Abschnitt 4.8). Daher ist beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Das Gesamtsicherheitsprofil von MYLOTARG basiert auf Daten von Patienten mit akutermyeloischer Leukämie aus der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701, aus Monotherapie-Studiensowie auf Erkenntnissen nach der Markteinführung. Die für das Verständnis des Sicherheitsprofils von

MYLOTARG am wichtigsten erachteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (treatment emergentadverse events, TEAE) in der Kombinationstherapie-Studie waren Blutungen sämtlicher

Schweregrade, VOD sämtlicher Schweregrade und schwere Infektionen. Diese TEAE wurden als

Nebenwirkungen eingestuft. Aufgrund der begrenzten Datensammlung werden Labordaten aus der

Kombinationstherapie-Studie in Tabelle 5 aufgeführt. Informationen über Nebenwirkungen aus

Monotherapie-Studien mit Anwendung des nicht fraktionierten Dosierungsschemas(Studien 201/202/203) und den Erkenntnissen nach der Markteinführung werden in Tabelle 6dargestellt. Die Monotherapie-Studie B1761031 mit Anwendung des fraktionierten

Dosierungsschemas wird im folgenden Abschnitt beschrieben, um die Nebenwirkungen vollständig zubeschreiben.

In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 waren klinisch relevante schwerwiegende

Nebenwirkungen Lebertoxizität, einschließlich VOD/ SOS (3,8 %), Blutung (9,9 %), schwere

Infektionen (41,2 %) und Tumorlyse-Syndrom (1,5 %). In den Monotherapie-Studien(Studien 201/202/203) waren klinisch relevante schwerwiegende Nebenwirkungen außerdeminfusionsbedingte Reaktionen (2,5 %), Thrombozytopenie (21,7 %) und Neutropenie (34,3 %). In der

Monotherapie-Studie B1761031 umfassten klinisch relevante schwerwiegende Nebenwirkungen

Infektion (30,0 %), febrile Neutropenie (22,0 %), Pyrexie (6,0 %), Blutung (4,0 %),

Thrombozytopenie (4,0 %), Anämie (2,0 %) und Tachykardie (2,0 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 30 %) in der Kombinationstherapie-Studie waren Blutung und

Infektion. In den Monotherapie-Studien (Studien 201/202/203) waren die häufigsten Nebenwirkungen(> 30 %) Pyrexie, Übelkeit, Infektion, Schüttelfrost, Blutung, Erbrechen, Thrombozytopenie,

Müdigkeit, Kopfschmerzen, Stomatitis, Diarrhö, Bauchschmerzen und Neutropenie. In der

Monotherapie-Studie B1761031 umfassten die häufigsten Nebenwirkungen (> 30 %) Infektion(50,0 %), febrile Neutropenie (40,0 %) und Blutung (32,0 %).

Die häufigsten (≥ 1 %) Nebenwirkungen, die in der Kombinationstherapie-Studie zu einer dauerhaften

Beendigung der Therapie geführt haben, waren Thrombozytopenie, VOD, Blutung und Infektion. Diehäufigsten (≥ 1 %) Nebenwirkungen, die in den Monotherapie-Studien (Studien 201/202/203) zu einerdauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Infektion, Blutung, Multiorganversagenund VOD. Nebenwirkungen, die in der Monotherapie-Studie B1761031 zu einer dauerhaften

Beendigung der Therapie führten, waren Infektion und Pyrexie.

Die aufgelisteten Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen (SOC) und

Häufigkeitskategorien dargestellt, die wie folgt definiert sind: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100,< 1/10), gelegentlich ( 1/1 000, < 1/100), selten ( 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000),nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Tabelle 5. Ausgewählte** Nebenwirkungen bei Patienten, die MYLOTARG in der

Kombinationstherapie-Studie (ALFA-0701) erhielten

MYLOTARG + Daunorubicin Daunorubicin

Systemorganklasse + Cytarabin (n = 131) + Cytarabin (n = 137)

Häufigkeit Alle Schweregra Alle Schweregra

Bevorzugte Bezeichnung Schweregrade d 3/ 4 Schweregrade d 3/ 4% % % %

Sehr häufig

Infektion*a 77,9 76,3 77,4 74,4

Sehr häufig

Blutung*b 90,1 20,6 78,1 8,8

Häufig

Venookklusive Lebererkrankung*c 4,6 2,3 1,5 1,5

Untersuchungen***

Sehr häufig

Hämoglobin erniedrigt 100 86,2 100 89,7

Thrombozyten erniedrigt 100 100 100 100

Weiße Blutzellen erniedrigt 100 100 99,3 99,3

Lymphozyten (absolut) erniedrigt 98,5 90,7 97,8 89,6

Neutrophile erniedrigt 97,7 96,1 98,5 97,0

Hyperglykämie 92,0 19,2 91,1 17,8

Aspartat-Aminotransferase (AST) 89,2 14,0 73,9 9,0erhöht

Prothrombinzeit erhöht 84,8 3,3 89,1 0

Aktivierte partielle 80,0 6,4 57,5 5,5

Thromboplastinzeit verlängert

Alkalische Phosphatase erhöht 79,7 13,3 68,9 5,3

Alanin-Aminotransferase (ALT) 78,3 10,9 81,3 15,7erhöht

Bilirubin im Blut erhöht 51,6 7,1 50,8 3,8

Hyperurikämie 32,5 2,6 28,5 0

Abkürzungen: n = Anzahl der Patienten, PT = bevorzugte Bezeichnung (preferred term, PT).

*Einschließlich tödlichen Verlaufs.

**In dieser Studie zu neu diagnostizierter AML wurden nur ausgewählte Sicherheitsdaten gesammelt.

***Häufigkeit basierend auf Laborwerten (Schweregrad gemäß CTCAE-Kriterien für unerwünschte Ereignisse (Common

Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute [NCI CTCAE] v4.03).

a. Infektion umfasst Sepsis und Bakteriämie (53,4 %), Pilzinfektion (15,3 %), Infektion der unteren Atemwege (5,3 %),bakterielle Infektion (9,2 %), gastrointestinale Infektion (8,4 %), Hautinfektion (2,3 %) und sonstige Infektionen (28,4 %).

b. Blutung umfasst Blutung im Zentralnervensystem (3,1 %), obere gastrointestinale Blutung (33,6 %), untere gastrointestinale

Blutung (17,6 %), subkutane Blutung (60,3 %), sonstige Blutungen (64,9 %) und Epistaxis (62,6 %).

c. Venookklusive Lebererkrankung umfasst die folgenden berichteten PTs: venookklusive Erkrankung und venookklusive

Lebererkrankung*.

Tabelle 6. Nebenwirkungen bei Patienten, die MYLOTARG in Monotherapie-Studien*** undnach der Markteinführung erhielten

Systemorganklasse Alle Schweregrade Schweregrad 3/ 4

Häufigkeit % %

Bevorzugte Bezeichnung

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Sehr häufig

Infektion*a 68,2 32,8

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig

Febrile Neutropenie 19,1 11,6

Thrombozytopenieb 48,4 48,0

Neutropeniec 30,3 29,2

Anämied 27,1 24,2

Leukopeniee 26,7 26,7

Häufig

Panzytopenief 5,0 4,3

Lymphopenieg 3,6 3,2

Häufig

Infusionsbedingte Reaktionh 7,6 3,6

Sehr häufig

Hyperglykämiei 11,2 6,9

Appetitverlust 27,1 6,1

Häufig

Tumorlyse-Syndrom** 2,5 1,8

Sehr häufig

Kopfschmerzen 38,3 12,3

Sehr häufig

Tachykardiej 13,0 4,3

Sehr häufig

Blutung*k 67,1 23,8

Hypotoniel 20,2 14,8

Hypertoniem 17,3 10,5

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Dyspnoen 27,4 12,6

Nicht bekannt

Interstitielle Pneumonie*

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Erbrechen 60,6 33,6

Diarrhö 33,9 14,8

Bauchschmerzeno 33,2 7,2

Übelkeit 71,1 39,3

Stomatitisp 36,1 12,3

Obstipation 25,3 5,0

Häufig

Aszites 2,9 0,4

Dyspepsie 8,7 1,1

Ösophagitis 1,8 0,7

Nicht bekannt

Neutropenische Kolitis*

Systemorganklasse Alle Schweregrade Schweregrad 3/ 4

Häufigkeit % %

Bevorzugte Bezeichnung

Sehr häufig

Transaminasen erhöhtq 24,5 18,8

Hyperbilirubinämier 13,0 10,5

Häufig

Venookklusive Lebererkrankung*s 2,9 1,1

Hepatomegalie 2,5 0,7

Ikterus 2,2 1,1

Leberfunktion abnormalt 2,5 1,4

Gamma-Glutamyltransferase erhöht 1,8 0,7

Gelegentlich

Leberversagen*# 0,4 0,4

Budd-Chiari-Syndrom# 0,4 0,4

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautgewebes

Sehr häufig

Ausschlagu 19,9 5,8

Häufig

Erythemv 9,4 2,2

Pruritus 5,4 0,4

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Nicht bekannt

Hämorrhagische Zystitis*

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Pyrexiew 82,7 52,3

Ödemx 21,3 3,2

Fatiguey 41,2 11,2

Schüttelfrost 67,9 17,3

Häufig

Multiorganversagen* 2,2 0,7

Untersuchungen

Sehr häufig

Laktatdehydrogenase im Blut erhöht 16,6 7,2

Häufig

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht 8,7 6,1

*Einschließlich tödlichen Verlaufs

**Einschließlich tödlicher Nebenwirkungen nach der Markteinführung

***MYLOTARG zur Behandlung rezidivierter AML (9 mg/m2), (Studien 201/202/203)#Einzelne Fälle

Abkürzung: PT = bevorzugte Bezeichnung (preferred term, PT).

a. Infektion umfasst Sepsis und Bakteriämie (25,6 %), Pilzinfektion (10,5 %), Infektion der unteren Atemwege (13,0 %),

Infektion der oberen Atemwege (4,3 %), bakterielle Infektion (3,6 %), Virusinfektion (24,2 %), gastrointestinale

Infektion (3,3 %), Hautinfektion (7,9 %) und sonstige Infektionen (19,5 %). Außerdem wurden nach der

Markteinführung (mit der Häufigkeit 'nicht bekannt“) auch Pilzinfektionen der Lunge, einschließlich Lungenmykoseund Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie*, sowie bakterielle Infektionen, einschließlich Stenotrophomonas-Infektionen,berichtet.

b. Thrombozytopenie umfasst die folgenden berichteten PTs: Thrombozytenzahl vermindert und Thrombozytopenie*.

c. Neutropenie umfasst die folgenden berichteten PTs: Neutropenie, Granulozytopenie und Neutrophilenzahl vermindert.

d. Anämie umfasst die folgenden berichteten PTs: Anämie und Hämoglobin erniedrigt.

e. Leukopenie umfasst die folgenden berichteten PTs: Leukopenie und Leukozytenzahl vermindert.f.Panzytopenie umfasst die folgenden berichteten PTs: Panzytopenie und Knochenmarksversagen.g. Lymphopenie umfasst die folgenden berichteten PTs: Lymphopenie und Lymphozytenzahl vermindert.h. Infusionsbedingte Reaktion umfasst die folgenden berichteten PTs: infusionsbedingte Reaktion, Urtikaria,

Überempfindlichkeit, Bronchospasmus, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Urtikaria an der Injektionsstelle#.i.Hyperglykämie umfasst die folgenden berichteten PTs: Hyperglykämie und Glukose im Blut erhöht#.j.Tachykardie umfasst die folgenden berichteten PTs: Tachykardie, Sinustachykardie, Herzfrequenz erhöht# undsupraventrikuläre Tachykardie#.k. Blutung umfasst Blutung im Zentralnervensystem (5,1 %), obere gastrointestinale Blutung (21,3 %), unteregastrointestinale Blutung (15,2 %), subkutane Blutung (28,5 %), sonstige Blutung (32,9 %) und Epistaxis (28,5 %).

l.Hypotonie umfasst die folgenden berichteten PTs: Hypotonie und Blutdruck erniedrigt.m. Hypertonie umfasst die folgenden berichteten PTs: Hypertonie und Blutdruck erhöht.n. Dyspnoe umfasst die folgenden berichteten PTs: Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.o. Bauchschmerzen umfasst die folgenden berichteten PTs: Bauchschmerzen, Unterbauchschmerzen,

Oberbauchschmerzen, Oberbauchbeschwerden und abdominaler Druckschmerz.p. Stomatitis umfasst die folgenden berichteten PTs: Schleimhautentzündung, oropharyngeale Schmerzen, Stomatitis,

Mundulzeration, Mundschmerzen, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis aphthosa, Zungengeschwür, Glossodynie,

Rötung der Mundschleimhaut, Glossitis# und oropharyngeale Bläschen#.

q. Transaminasen erhöht umfasst die folgenden berichteten PTs: Transaminasen erhöht, hepatozelluläre Schädigung,

Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht und Leberenzym erhöht.

r.Hyperbilirubinämie umfasst die folgenden berichteten PTs: Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie.s. Venookklusive Lebererkrankung umfasst die folgenden berichteten PTs: venookklusive Erkrankung und venookklusive

Lebererkrankung*#.t.Leberfunktion abnormal umfasst die folgenden berichteten PTs: Leberfunktionstest abnormal und Leberfunktionabnormal.u. Ausschlag umfasst die folgenden berichteten PTs: Ausschlag, Dermatitis#, allergische Dermatitis#, bullöse Dermatitis,

Kontaktdermatitis, Dermatitis exfoliativa#, Medikamentenausschlag, allergischer Pruritus# und erythematöser

Ausschlag#, makulöser Ausschlag#, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz,blasiger Ausschlag#.

v. Erythem umfasst die folgenden berichteten PTs: Erythem an der Katheterstelle, Erythem und Erythem an der

Infusionsstelle#.

w. Pyrexie umfasst die folgenden berichteten PTs: Pyrexie, Körpertemperatur erhöht und Hyperthermie.x. Ödem umfasst die folgenden berichteten PTs: Ödem, Gesichtsödem, peripheres Ödem, geschwollenes Gesicht,generalisiertes Ödem und Periorbitalödem.y. Fatigue umfasst die folgenden berichteten PTs: Fatigue/ Müdigkeit, Asthenie, Lethargie und Unwohlsein.

Lebertoxizität, einschließlich venookklusiver Lebererkrankung/ sinusoidales Obstruktionssyndrom(VOD/ SOS)

In der Kombinationstherapie-Studie wurden Daten zu VOD und die Leber betreffende

Laborwertveränderungen gesammelt. Eine zusätzliche Beschreibung der durch Lebertoxizitätbedingten Nebenwirkungen liefern die Monotherapie-Studien.

In der Kombinationstherapie-Studie (n = 131) wurde eine VOD bei 6 (4,6 %) Patienten während odernach der Behandlung berichtet; 2 (1,5 %) dieser Reaktionen verliefen tödlich (siehe Tabelle 5).5 (3,8 %) dieser Reaktionen traten innerhalb von 28 Tagen nach irgendeiner Dosis Gemtuzumab

Ozogamicin auf. Ein Ereignis von VOD trat mehr als 28 Tage nach der letzten Dosis Gemtuzumab

Ozogamicin auf; eines dieser Ereignisse trat einige Tage nach Einleitung einer

Konditionierungstherapie vor HSCT auf. Die mediane Dauer von der letzten Dosis Gemtuzumab

Ozogamicin bis zum Einsetzen einer VOD betrug 9 Tage (Spanne: 2 bis 298 Tage). VOD wurdeaußerdem bei 2 Patienten berichtet, die MYLOTARG als Folgetherapie infolge eines AML-Rezidivsnach einer Chemotherapie-Behandlung im Kontrollarm der Kombinationstherapie-Studie erhielten.

Bei diesen beiden Patienten trat die VOD mehr als 28 Tage nach der letzten Dosis Gemtuzumab

Ozogamicin auf. Bei einem dieser Patienten trat die VOD 25 Tage nach einer anschließenden HSCTauf.

In der Monotherapie-Studie B1761031 wurden bei keinem Patienten VOD-Ereignisse berichtet.

Jedoch kam es bei 1 Patienten (2,0 %) zu einem tödlichen Kapillarlecksyndrom mit Symptomen, diemit einer VOD übereinstimmten (Aszites und Hyperbilirubinämie). Zu den Ereignissen einer

Hepatotoxizität vom Schweregrad 3 gehörten Gamma-Glutamyltransferase erhöht (4,0 %), Alanin-

Aminotransferase erhöht (2,0 %), Aspartat-Aminotransferase erhöht (2,0 %), Hypoalbuminämie(2,0 %) und Transaminasen erhöht (2,0 %). Bei keinem Patienten traten Hepatotoxizitäten vom

Schweregrad 4 oder 5 auf.

Basierend auf einer Analyse potenzieller Risikofaktoren bei erwachsenen Patienten, die nichtfraktioniertes MYLOTARG als Monotherapie erhalten hatten, bestand bei Patienten, die vor der

Exposition gegenüber Gemtuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten hatten, eine 2,6-mal höhere

Wahrscheinlichkeit (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 1,448; 4,769) für das Auftreten einer VOD,verglichen mit Patienten ohne HSCT vor der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin. Bei

Patienten, die eine HSCT nach der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin erhalten hatten, bestandeine 2,9-mal höhere Wahrscheinlichkeit (95-%-KI: 1,502; 5,636) für das Auftreten einer VOD,verglichen mit Patienten ohne HSCT nach der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin. Bei

Patienten, die zu Studienbeginn eine mittelschwere/ schwere Leberfunktionsstörung aufwiesen,bestand eine 8,7-mal höhere Wahrscheinlichkeit (95-%-KI: 1,879; 39,862) für das Auftreten einer

VOD, verglichen mit Patienten ohne mittelschwere/ schwere Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn.

Die Patienten sollten gemäß der Empfehlung in Abschnitt 4.4 im Hinblick auf eine Lebertoxizitätüberwacht werden. Die Behandlung der klinischen Zeichen und Symptome einer Lebertoxizität kanneine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit MYLOTARG erforderlich machen(siehe Abschnitt 4.2).

In der Kombinationstherapie-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandelter de-novo-AML, die mitfraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapiebehandelt wurden, war eine Verminderung der Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vom

Schweregrad 3/ 4 bei 131 (100 %), 124 (96,1 %) bzw. 131 (100 %) Patienten zu beobachten.

Während der Induktionstherapie fand bei 109 (83,2 %) und 99 (75,6 %) Patienten eine Erholung der

Thrombozytenzahl auf Werte von 50 000/mm3 bzw. 100 000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur

Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50 000/mm3 und 100 000/mm3 betrug 34 bzw.35 Tage. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 1 fand bei 92 (94,8 %) und 71 (73,2 %)

Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50 000/mm3 bzw. 100 000/mm3 statt.

Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50 000/mm3 und100 000/mm3 betrug 32 bzw. 35 Tage. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 2 fand bei 80(97,6 %) und 70 (85,4 %) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50 000/mm3bzw. 100 000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von50 000/mm3 und 100 000/mm3 betrug 36,5 bzw. 43 Tage.

Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen von < 50 000/mm3, die auch 45 Tage nach Beginn der

Therapie bei ansprechenden Patienten (CR und unvollständige Regeneration der Thrombozytenzahl[CRp]) noch andauerte, trat bei 22 (20,4 %) Patienten auf. Die Anzahl der Patienten mitpersistierender Thrombozytopenie blieb über alle Behandlungszyklen hinweg ähnlich(8 [7,4 %] Patienten in der Induktionstherapie, 8 [8,5 %] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 1und 10 [13,2 %] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 2).

Während der Induktionstherapie fand bei 121 (92,4 %) und 118 (90,1 %) Patienten eine dokumentierte

Erholung der Neutrophilenzahl auf ANC-Werte von 500/mm3 bzw. 1 000/mm3 statt. Die mediane

Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1 000/mm3 betrug25 Tage. In Konsolidierungstherapiezyklus 1 der Therapie erreichten 94 (96,9 %) Patienten eine

Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 91 (94 %) Patienten erreichten eine

Erholung auf einen Wert von 1 000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf

ANC-Werte von 500/mm3 und 1 000/mm3 betrug 21 bzw. 25 Tage. In

Konsolidierungstherapiezyklus 2 der Therapie erreichten 80 (97,6 %) Patienten eine Erholung der

Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 79 (96,3 %) Patienten erreichten eine Erholungauf einen Wert von 1 000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-

Werte von 500/mm3 und 1 000/mm3 betrug 22 bzw. 27 Tage.

In der Kombinationstherapie-Studie bei Patienten mit de-novo-AML, die mit fraktionierten Dosen von

Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden (n = 131),traten bei 102 (77,9 %) Patienten schwere (Grad ≥ 3) Infektionen mit beliebiger Ursache auf. Einbehandlungsassoziierter Tod aufgrund eines septischen Schocks wurde bei 1 (0,8 %) Patientenberichtet. Tödliche schwere Infektionen wurden bei 2 (1,53 %) Patienten im MYLOTARG-Arm undbei 4 (2,92 %) Patienten im Kontrollarm berichtet.

In der Kombinationstherapie-Studie (n = 131) wurden Blutungsereignisse eines beliebigen

Schweregrades und vom Schweregrad 3/ 4 bei 118 (90,1 %) bzw. 27 (20,6 %) Patienten berichtet. Diehäufigsten Blutungsereignisse vom Schweregrad 3 waren Hämatemesis (3,1 %), Hämoptysen (3,1 %)und Hämaturie (2,3 %). Blutungsereignisse vom Schweregrad 4 wurden bei 4 (3,1 %) Patientenberichtet (gastrointestinale Blutung, Blutung und pulmonale alveoläre Blutung [2 Patienten]). Tödliche

Blutungsereignisse wurden bei 3 (2,3 %) Patienten berichtet (Zerebralhämatom, intrakranielles

Hämatom und Subduralhämatom).

In der Monotherapie-Studie B1761031 (n = 50) wurden bei 10 (20 %) Patienten Infektionen vom

Schweregrad 3/4 berichtet. Die am häufigsten (≥ 5,0 %) berichteten Infektionen vom Schweregrad 3/4waren Sepsis und Pneumonie bei jeweils 3 (6,0 %) Patienten. 6 (12,0 %) Patienten hatten eine

Infektion vom Schweregrad 5 (Sepsis bei 4 [8,0 %], atypische Pneumonie und COVID-19-Pneumoniebei jeweils 1 [2,0 %] Patienten). Blutungen/ hämorrhagische Ereignisse eines beliebigen

Schweregrades wurden bei 16 (32,0 %) Patienten berichtet. Hämorrhagische Ereignisse vom

Schweregrad 3/4 traten bei 2 (4,0 %) Patienten auf (Magenblutung vom Schweregrad 3 undtraumatische intrakranielle Blutung vom Schweregrad 4 bei je 1 Patienten). Es wurden keine tödlichen

Blutungen/ hämorrhagischen Ereignisse berichtet.

Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/ Hämorrhagien oder anderen

Auswirkungen einer Myelosuppression, einschließlich schwerer Neutropenie oder persistierender

Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte

Beendigung der Therapie mit MYLOTARG (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für eine Immunogenität.

Die Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA, anti-drug antibodies) MYLOTARG wurden mithilfeder Methode der Elektrochemilumineszenz (ECL) untersucht. Für Patientenproben mit Nachweis von

ADA wurde ein zellbasiertes Testverfahren entwickelt, um neutralisierende Antikörper (NAb,neutralising antibodies) gegen MYLOTARG zu messen.

In der Monotherapie-Studie B1761031 bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer

CD33-positiver AML betrug die Inzidenz von ADA bzw. NAb 12,0 % (6/50) bzw. 2,0 % (1/50). Das

Vorhandensein von ADA hatte keine statistisch signifikanten oder klinisch relevanten Auswirkungenauf die PK des gesamten hP67.6-Antikörpers oder des konjugierten Calicheamicins. Bei keinem der

Patienten kam es im Zusammenhang mit ADA zu Anaphylaxie, Überempfindlichkeit oder anderenklinischen Folgeerscheinungen. Es gab keinen Hinweis darauf, dass das Vorhandensein von ADA inunmittelbarem Zusammenhang mit möglichen Sicherheitsproblemen stand.

Im Dosisfindungsteil der MyeChild 01-Studie betrug die Inzidenz von ADA bei 54 pädiatrischen

Patienten mit neu diagnostizierter AML im Alter von ≥ 12 Monaten insgesamt 2 % (1/49) über alle

Kohorten hinweg. Es wurden keine infusionsbedingten Reaktionen von besonderem Interesse (AESI)beim ADA-positiven Patienten berichtet.

Der Nachweis von ADA ist in hohem Maße abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität des

Tests. Die Inzidenz eines positiven Antikörpernachweises in einem Test kann durch mehrere Faktorenbeeinflusst werden, wie der Methodik des Tests, zirkulierender Konzentrationen von Gemtuzumab

Ozogamicin, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probenahme, Begleittherapien und

Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen

Gemtuzumab Ozogamicin mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführendsein.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MYLOTARG bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren mitnicht vorbehandelter AML ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

In der abgeschlossenen randomisierten, pädiatrischen Phase-3-Studie AAML0531 (siehe

Abschnitt 5.1) zu Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer intensiven Erstlinientherapiebei 1 063 Kindern (93,7 % der Patienten im Alter von < 18 Jahren) und jungen Erwachsenen (6,3 %der Patienten) mit de-novo-AML im Alter von 0 bis 29 Jahren war das Sicherheitsprofil mit jenemvergleichbar, das in den anderen Studien zu Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit intensiver

Chemotherapie bei erwachsenen Patienten mit de-novo-AML beobachtet wurde. Die optimale Dosisvon Gemtuzumab Ozogamicin für pädiatrische Patienten wurde jedoch nicht ermittelt, da in

Studie AAML0531 während der zweiten Intensivierungsphase nach der zweiten Dosis Gemtuzumab

Ozogamicin bei einem größeren Anteil der Patienten im mit Gemtuzumab Ozogamicin behandelten

Arm eine längere Zeit bis zur Erholung der Neutrophilenzahl (> 59 Tage) beobachtet wurde als im

Vergleichsarm (21,0 % vs. 11,5 %) und mehr Patienten in der Remission verstarben (5,5 % vs. 2,8 %).

Im Dosisfindungsteil der pädiatrischen MyeChild 01-Studie (siehe Abschnitt 5.1) zu Gemtuzumab

Ozogamicin in Kombination mit einer Induktionstherapie (Cytarabin plus entweder Mitoxantron oderliposomalem Daunorubicin) war das Sicherheitsprofil bei 54 Kindern mit neu diagnostizierter AMLim Alter von ≥ 12 Monaten ähnlich dem, das in anderen Studien zu Gemtuzumab Ozogamicin in

Kombination mit intensiver Chemotherapie bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit de novo

AML beobachtet wurde. Die Infektionsrate für alle Schweregrade betrug 57,4 %. Die am häufigstenberichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) vom Schweregrad ≥ 3 in allen Kohortenwaren febrile Neutropenie (92,6 %), Thrombozytopenie (90,7 %), Neutropenie (87,0 %) und Anämie(83,3 %). Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden UAW in allen Kohorten waren febrile

Neutropenie (29,6 %) und Infektion (14,8 %). Schwerwiegende febrile Neutropenie trat bei jeweils13,3 %, 15,0 % bzw. 57,9 % der Patienten in den Kohorten 1, 2 bzw. 3 auf. Bis Tag 45 nach Zyklus 1bzw. 2 fand bei 27,8 % der Patienten keine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von1 000/mm3 statt, und bei 11,1 % der Patienten fand aufgrund der dokumentierten

Knochenmarkaplasie/-hypoplasie keine transfusionsunabhängige Erholung der Thrombozytenzahl aufeinen Wert von 80 000/mm3 statt. Bei 13 % der Patienten trat im Posttransplantationszeitraum eine

VOD auf. VOD mit Todesfolge wurde bei 1,9 % der Patienten beobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MYLOTARG bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oderrefraktärer AML ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.1 und 4.2).

Die Ergebnisse zur Sicherheit, die in einer systematischen Literaturrecherche von Studien zur

Beurteilung von MYLOTARG bei pädiatrischen Patienten festgestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1),sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7. Sicherheitsergebnisse aus einer systematischen Literaturrecherche bei pädiatrischen

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die MYLOTARG erhielten

Monotherapie Kombinationa

Fraktioniertesb Nicht fraktioniertesb Fraktioniertesb Nicht fraktioniertesb

MYLOTARG MYLOTARG MYLOTARG MYLOTARG

Anzahl N pro Rate Anzahl N pro Rate Anzahl N pro Rate Anzahl N pro Rate

Studien Studie c (%) Studien Studie (%) Studien Studie (%) Studien Studie (%)(Span- (Span- (Span- (Span-ne) ne) ne) ne)

VOD 1 6 0 10 5-30 6,8 2 3-17 0 5 5-84 4,4

VOD nach 5 4-14 19,1 2 3-8 0 2 12-28 14,7keine Angaben

HSCT

Todd 1 6 0 4 6-29 10,8 keine Angaben 3 5-45 6,5

Infektion 5 Studien; N pro Studie (Spanne) 12-30; 28,4 % 4 Studien; N pro Studie (Spanne) 12-84; 42,2 %

Myelosup Fast alle Patienten (> 90 %) in allen Studien hatten eine Myelosuppressionpressionea: Wenn MYLOTARG in Kombination gegeben wurde, war Cytarabin in 8 von 9 Studien Teil der Kombination.b: Fraktionierte Dosis bedeutet: MYLOTARG-Dosis mit 3 mg/m2 an Tag 1, 4, 7. Nicht fraktionierte Dosis bedeutet: MYLOTARG(Gesamtdosis im Bereich von 1,8 mg/m2-9 mg/m2) 2-mal während eines Zyklus im Abstand von mindestens 14 Tagen.c: Die Raten in den Studien wurden mittels Gewichtung der Inversen der Varianz mit festen Effekten geschätzt. Die Transformationder Proportionen erfolgte mittels doppelter arcsin-Transformation (Winkeltransformation) nach Freeman-Tukey vor der

Kombination der Studien. Die Rücktransformation der geschätzten kombinierten Rate wurde mittels harmonischem Mittel der

Stichprobengrößen der Studien durchgeführt.

d: Innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis MYLOTARG.e: Sofern sie analysiert wurde, dauerte die mediane Erholung (definiert als 20 x 109/l oder 50 x 109/l für Thrombozyten und0,5 x 109/l für Neutrophile) zwischen 42 und 48 Tagen bei Thrombozyten und 30 und 37 Tagen bei Neutrophilen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Rahmen der bisherigen klinischen Anwendung wurden keine Fälle von MYLOTARG-

Überdosierungen berichtet. Einzeldosen von mehr als 9 mg/m2 bei Erwachsenen wurden nicht geprüft.

Die Behandlung einer MYLOTARG-Überdosierung sollte aus allgemeinen supportiven

Therapiemaßnahmen bestehen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-

Wirkstoff-Konjugate, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate,

ATC-Code: L01FX02

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein gegen CD33 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC).

Gemtuzumab ist ein humanisierter Immunglobulin-Antikörper der Klasse G, Subtyp 4 (IgG4), derspezifisch humanes CD33 erkennt. Der Antikörperteil bindet spezifisch an das Antigen CD33, ein

Sialinsäure-abhängiges Adhäsionsprotein, das auf der Oberfläche myeloischer leukämischer Blastenund unreifer normaler Zellen mit myelomonozytärer Differenzierung, nicht aber auf normalenhämatopoetischen Stammzellen zu finden ist. Das niedermolekulare N-Acetyl-Gamma-Calicheamicinist ein zytotoxisches, halbsynthetisches, natürliches Produkt. N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin istkovalent über einen AcBut (4-(4-Acetylphenoxy)buttersäure)-Linker mit dem Antikörper verbunden.

Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die Antitumor-Aktivität von Gemtuzumab Ozogamicin aufdie Bindung des ADC an CD33-exprimierende Krebszellen, gefolgt von einer Internalisation des

ADC-CD33-Komplexes und der intrazellulären Freisetzung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-

Dimethylhydrazid über die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückzuführen ist. Die Aktivierungvon N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid induziert DNA-Doppelstrangbrüche, gefolgtvon einer Induktion von Zellzyklus-Arrest und apoptotischem Zelltod.

Vermutlich muss ein hoher prozentualer Anteil der CD33-Antigenstellen gesättigt sein, um einemaximale Abgabe von Calicheamicin an die leukämischen Blastenzellen zu erreichen. Die

CD33-Sättigung nach einer MYLOTARG-Dosisgabe bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer

AML wurde in mehreren Monotherapie-Studien gemessen. In allen Studien wurde bei allen

Dosisstufen ab 2 mg/m² nach der MYLOTARG-Dosisgabe eine nahezu maximale CD33-Sättigung imperipheren Blut beobachtet; dies legt nahe, dass eine geringe Dosis Gemtuzumab Ozogamicinausreichend ist, um eine Bindung aller verfügbaren CD33-Stellen zu erzielen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von MYLOTARG wurden in einer multizentrischen, randomisierten,offenen Phase-3-Studie zum Vergleich der Gabe von MYLOTARG zusätzlich zu einem

Standard-Induktionschemotherapieschema bestehend aus Daunorubicin und Cytarabin (DA) mit deralleinigen Gabe von DA untersucht. Geeignete Patienten waren zwischen 50 und 70 Jahre alt undlitten an nicht vorbehandelter de-novo-AML (Studie ALFA-0701). Patienten mit akuter

Promyelozytenleukämie (APL, AML M3) und Patienten mit AML aufgrund vom myelodysplastischen

Syndrom oder mit vorbehandelter AML waren von der Studie ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS). Sekundäre

Endpunkte waren die CR- und CRp-Raten (complete remission with incomplete platelet recovery,

CRp), das rezidivfreie Überleben (relapse-free survival, RFS), das Gesamtüberleben (overall survival,

OS) und die Sicherheit der Kombination DA mit oder ohne MYLOTARG.

Insgesamt wurden in dieser Studie 271 Patienten randomisiert, davon 135 zur Induktionstherapie mit

Daunorubicin an den Tagen 1 bis 3 und Cytarabin an den Tagen 1 bis 7 (3 + 7 DA) plus 3 fraktionierte

Dosen 3 mg/m2 MYLOTARG und 136 zur alleinigen Therapie mit 3 + 7 DA (siehe Abschnitt 4.2). Einzweiter Induktionstherapiezyklus mit DA aber ohne MYLOTARG war, unabhängig vom

Randomisierungsarm, zulässig. Patienten in jedem der beiden Arme, die den zweiten Zyklus der

Induktionstherapie nicht erhielten und nach der Induktion keine CR erreichten, konnten einen

Salvage-Therapiezyklus erhalten, der aus Idarubicin, AraC und Granulozyten-koloniestimulierendem

Faktor (G-CSF) bestand.

Patienten mit CR oder CRp erhielten eine Konsolidierungstherapie mit 2 Behandlungszyklen, die aus

DNR und AraC mit oder ohne MYLOTARG (gemäß ihrer ursprünglichen Randomisierung)bestanden. Patienten, die eine Remission erreichten, waren außerdem einer allogenen HSCTzuführbar. Es wurde ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Monaten zwischen der letzten Dosis

MYLOTARG und der Transplantation empfohlen.

Insgesamt betrug das mediane Patientenalter 62 Jahre (Spanne von 50 bis 70 Jahren), und die meisten

Patienten (87,8 %) wiesen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0bis 1 zu Studienbeginn auf. Die Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmenausgeglichen, mit Ausnahme des Geschlechts, da im MYLOTARG-Arm prozentual mehr Männeraufgenommen waren (54,8 %) als in dem Arm, in dem nur DA gegeben wurde (44,1 %). Insgesamtwiesen nach den Risikostratifizierung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und des

European LeukaemiaNet (ELN) aus dem Jahr 2010 59,0 % bzw. 65,3 % der Patienten einedokumentierte AML-Erkrankung mit günstigem/ mittlerem Risiko auf. Insgesamt wurde bei 194 von271 (71,6 %) Patienten die CD33-Expression auf AML-Blasten in lokalen Laboren mittels

Durchflusszytometrie bestimmt. Nur wenige Patienten (13,7 %) wiesen eine geringe CD33-Expression(weniger als 30 % der Blasten) auf.

Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, nämlich den Nachweis, dass in fraktionierten Dosen(3 mg/m2 × 3 Dosen) zusätzlich zur Standard-Induktionschemotherapie gegebenes MYLOTARG bei

Patienten mit nicht vorbehandelter de-novo-AML zu einer statistisch signifikanten und klinischbedeutsamen Verbesserung des EFS führte. Das mediane EFS betrug 17,3 Monate (95-%-KI: 13,4;30,0) im MYLOTARG-Arm vs. 9,5 Monate (95-%-KI: 8,1; 12,0) im Arm mit alleiniger Gabe von

DA; Hazard Ratio (HR) 0,562 (95-%-KI: 0,415; 0,762); 2-seitiger p-Wert = 0,0002 mittels Log-Rank-

Test. Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie ALFA-0701 sind in Tabelle 8 zusammengefasst, und der

Kaplan-Meier-Plot für das EFS ist in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie ALFA-0701 (mITT-Population)

MYLOTARG + Daunorubicin +

Daunorubicin + Cytarabin

Cytarabin

Ereignisfreies Überleben (gemäß n = 135 n = 136

Beurteilung durch den Prüfarzt)

Anzahl der Ereignisse, n (%) 73 (54,1) 102 (75,0)

Medianes EFS in Monaten [95-%- 17,3 [13,4; 30,0] 9,5 [8,1; 12,0]

KI]a

Wahrscheinlichkeit für 2-jähriges 42,1 [32,9; 51,0] 18,2 [11,1; 26,7]

EFS [95-%-KI]b

Wahrscheinlichkeit für 3-jähriges 39,8 [30,2; 49,3] 13,6 [5,8; 24,8]

EFS [95-%-KI]b

Hazard Ratio [95-%-KI]c 0,562 [0,415; 0,762]p-Wertd 0,0002

Rezidivfreies Überleben (gemäß n = 110 n = 100

Beurteilung durch den Prüfarzt)

Anzahl der Ereignisse, n (%) 49 (44,5) 66 (66,0)

Medianes RFS in Monaten [95-%- 28,0 [16,3; nicht 11,4 [10,0; 14,4]

KI]a bestimmbar]

Hazard Ratio [95-%-KI]c 0,526 [0,362; 0,764]p-Wertd 0,0006

Gesamtüberleben n = 135 n = 136

Anzahl der Todesfälle, n (%) 80 (59,3) 88 (64,7)

Medianes OS in Monaten [95-%- 27,5 [21,4; 45,6] 21,8 [15,5; 27,4]

KI]a

Hazard Ratio [95-%-KI]c 0,807 [0,596; 1,093]p-Wertd 0,1646

Ansprechrate (gemäß Beurteilung durch n = 135 n = 136den Prüfarzt)

Gesamtansprechen in % [95-%-KI]e 81,5 [73,89; 87,64] 73,5 [65,28; 80,72]

CR 70,4 69,9

CRp 11,1 3,7

Risikodifferenz [95-%-KI]f 7,95 [-3,79; 19,85]p-Wertg 0,1457

Basierend auf der primären Definition von EFS: Ereigniszeitpunkte (Datum) (Refraktärität auf Induktionstherapie,

Rezidiv oder Tod), ermittelt gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt.

Die mITT-Population umfasste alle randomisierten Patienten, es sei denn, die Einwilligung wurde vor

Behandlungsbeginn widerrufen; die Analyse erfolgte gemäß dem ursprünglichen Randomisierungsarm.

Abkürzungen: CR = komplette Remission; CRp = komplette Remission mit unvollständiger Regeneration der

Thrombozytenzahl; KI = Konfidenzintervall; EFS = ereignisfreies Überleben; mITT = modifizierte intent-to-treat-

Population; n = Anzahl; OS = Gesamtüberleben; RFS = rezidivfreies Überleben.

a. Median geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode; KI basierend auf der Brookmeyer-Crowley-Methode mitlog-log-Transformation.

b. Geschätzt auf Grundlage der Kaplan-Meier-Kurve. Wahrscheinlichkeit (%) berechnet mithilfe der

Produkt-Limit-Methode; KI berechnet basierend auf der log-log-Transformation der

Überlebenswahrscheinlichkeit mithilfe einer Normalapproximation und der Greenwood-Formel.

MYLOTARG + Daunorubicin +

Daunorubicin + Cytarabin

Cytarabin

c. Basierend auf dem Proportional-Hazards-Modell nach Cox vs. Daunorubicin + Cytarabin.

d. 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rank-Test.

e. Ansprechen definiert als CR + CRp.

f. Unterschied beim Gesamtansprechen; KI basierend auf der Methode nach Santner und Snell.g. Basierend auf dem exakten Fisher-Test.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des ereignisfreien Überlebens gemäß Beurteilung durch den

Prüfarzt aus der Studie ALFA-0701 (mITT-Population)1.0

GO + Daunorubicin + Cytarabin0.9 Daunorubicin + Cytarabin0.80.70.60.50.40.30.20.10.0# Überlebensdauer (Monate)

Gefährdet

GO + D + C

D + C

Hinweis: Kreise markieren zensierte Beobachtungen

D + C steht für Daunorubicin + Cytarabin

Abkürzungen: C = Cytarabin; D = Daunorubicin; GO = Gemtuzumab Ozogamicin; mITT = modifizierteintent-to-treat-Population.

In Analysen von Untergruppen in der Studie ALFA-0701 verbesserte die Gabe von MYLOTARGzusätzlich zur Standard-Kombinations-Chemotherapie das EFS in der Untergruppe von Patienten mit

Hochrisiko-Zytogenetik nicht (HR 1,11; 95-%-KI: 0,63; 1,95). EFS und OS nach zytogenetischersowie zytogenetischer/ molekulargenetischer Risikoklassifikation sind in den folgenden Tabellen 9und 10 dargestellt.

Tabelle 9. Ereignisfreies Überleben gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach

AML-Risikoklassifikation aus der Studie ALFA-0701 (mITT-Population)

MYLOTARG + Daunorubicin +

Daunorubicin + Cytarabin

Cytarabin

Zytogenetisches Risikoprofil (günstig/ 94 95intermediär), n

Anzahl der Ereignisse, n (%) 44 (46,8) 68 (71,6)

Medianes EFS in Monaten [95-%-KI]a 22,5 [15,5; nicht 11,6 [8,3; 13,7]bestimmbar]

Hazard Ratio [95-%-KI]b 0,460 [0,313;0,676]p-Wertc < 0,0001

Zytogenetisches Risikoprofil (ungünstig), n 27 30

Anzahl der Ereignisse, n (%) 23 (85,2) 26 (86,7)

Überlebenswahrscheinlichkeit

Medianes EFS in Monaten [95-%-KI]a 4,5 [1,1; 7,4] 2,8 [1,6; 8,7]

Hazard Ratio [95-%-KI]b 1,111 [0,633;1,949]p-Wertc 0,7151

ELN-Klassifikation (günstig/ intermediär), n 86 91

Anzahl der Ereignisse, n (%) 40 (46,5) 63 (69,2)

Medianes EFS in Monaten [95-%-KI]a 22,5 [15,5; nicht 12,2 [8,5; 14,3]bestimmbar]

Hazard Ratio [95-%-KI]b 0,485 [0,325;0,724]p-Wertc 0,0003

ELN-Klassifikation (ungünstig), n 37 36

Anzahl der Ereignisse, n (%) 27 (73,0) 32 (88,9)

Medianes EFS in Monaten [95-%-KI]a 7,4 [3,7; 14,3] 4,0 [1,7; 8,6]

Hazard Ratio [95-%-KI]b 0,720 [0,430;1,205]p-Wertc 0,2091

Das Studiendesign von ALFA-0701 war nicht für eine prospektive Beurteilung des Nutzens von MYLOTARG in

Untergruppen ausgelegt. Die Analysen sind nur zu deskriptiven Zwecken aufgeführt.

Basierend auf der primären Definition von EFS: Ereigniszeitpunkte (Datum) (Refraktärität auf Induktionstherapie,

Rezidiv oder Tod), ermittelt gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt.

Die mITT-Population umfasste alle randomisierten Patienten, es sei denn, die Einwilligung wurde vor

Behandlungsbeginn widerrufen; die Analyse erfolgte gemäß dem ursprünglichen Randomisierungsarm.

Abkürzungen: AML = akute myeloische Leukämie; KI = Konfidenzintervall; EFS = ereignisfreies Überleben;

ELN = European LeukaemiaNet; mITT = modifizierte intent-to-treat-Population; n = Anzahl.

a. Median geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode; KI basierend auf der Brookmeyer-Crowley-Methode mitlog-log-Transformation.

b. Basierend auf dem Proportional-Hazards-Modell nach Cox vs. Daunorubicin + Cytarabin.

c. 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rank-Test.

Tabelle 10. Gesamtüberleben gemäß AML-Risikoklassifikation aus der Studie ALFA-0701(mITT-Population)

MYLOTARG + Daunorubicin +

Daunorubicin + Cytarabin

Cytarabin

Zytogenetisches Risikoprofil (günstig/ 94 95intermediär), n

Anzahl der Todesfälle, n (%) 51 (54,3) 57 (60,0)

Medianes OS in Monaten [95-%-KI]a 38,6 [24,4; nicht 26,0 [18,9; 39,7]bestimmbar]

Hazard Ratio [95-%-KI]b 0,747 [0,511; 1,091]p-Wertc 0,1288

Zytogenetisches Risikoprofil (ungünstig), n 27 30

Anzahl der Todesfälle, n (%) 24 (88,9) 24 (80,0)

Medianes OS in Monaten [95-%-KI]a 12,0 [4,2; 14,2] 13,5 [9,4; 27,3]

Hazard Ratio [95-%-KI]b 1,553 [0,878; 2,748]p-Wertc 0,1267

ELN-Klassifikation (günstig/ intermediär), 86 91n

Anzahl der Todesfälle, n (%) 44 (51,2) 53 (58,2)

Medianes OS in Monaten [95-%-KI]a 45,6 [25,5; nicht 26,9 [19,3; 46,5]bestimmbar]

Hazard Ratio [95-%-KI]b 0,730 [0,489; 1,089]p-Wertc 0,1216

ELN-Klassifikation (ungünstig), n 37 36

Anzahl der Todesfälle, n (%) 31 (83,8) 29 (80,6)

Medianes OS in Monaten [95-%-KI]a 13,2 [7,0; 18,5] 13,5 [10,8; 19,8]

Hazard Ratio [95-%-KI]b 1,124 [0,677; 1,867]p-Wertc 0,6487

Das Studiendesign von ALFA-0701 war nicht für eine prospektive Beurteilung des Nutzens von MYLOTARG in

Untergruppen ausgelegt. Die Analysen sind nur zu deskriptiven Zwecken aufgeführt.

Die mITT-Population umfasste alle randomisierten Patienten, es sei denn, die Einwilligung wurde vor

Behandlungsbeginn widerrufen; die Analyse erfolgte gemäß dem ursprünglichen Randomisierungsarm.

Abkürzungen: AML = akute myeloische Leukämie; KI = Konfidenzintervall; ELN = European LeukaemiaNet;mITT = modifizierte intent-to-treat-Population; n = Anzahl; OS = Gesamtüberleben.

a. Median geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode; KI basierend auf der Brookmeyer-Crowley-Methode mitlog-log-Transformation.

b. Basierend auf dem Proportional-Hazards-Modell nach Cox vs. Daunorubicin + Cytarabin.

c. 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rank-Test.

COG AAML0531

In einer randomisierten Studie (COG AAML0531) zur Bewertung einer Standard-Chemotherapieallein oder in Kombination mit MYLOTARG bei 1 063 neu diagnostizierten Kindern mit AML(93,7 % der Patienten im Alter von < 18 Jahren) und jungen Erwachsenen (6,3 % der Patienten) miteinem mittleren Alter von 8,9 Jahren (Spanne: 0 bis 29 Jahre) wurden Patienten mit de-novo-AML per

Zufallsprinzip entweder einer aus 5 Zyklen bestehenden Standard-Chemotherapie allein oderderselben Chemotherapie plus 2 Dosen MYLOTARG (3 mg/m2/Dosis) zugewiesen; letzteres wurdeeinmal in Zyklus 1 (Induktion) und einmal in Zyklus 2 (Intensivierung) gegeben. In der Studie wurdegezeigt, dass durch die Gabe von MYLOTARG zusätzlich zur intensiven Chemotherapie das EFS(3 Jahre: 50,6 % vs. 44,0 %; HR 0,838; 95-%-KI: 0,706; 0,995; p = 0,0431) bei de-novo-AMLaufgrund eines geringeren Rezidivrisikos verbessert wurde. Es war hier eine Tendenz hin zu einemlängeren OS im MYLOTARG-Arm zu erkennen, die nicht statistisch signifikant war (3 Jahre: 72,4 %vs. 67,6 %; HR 0,904; 95-%-KI: 0,721; 1,133; p = 0,3799). Man stellte jedoch außerdem fest, dass bei

Patienten mit Niedrigrisiko-AML eine erhöhte Toxizität (Mortalität aufgrund von Toxizität in der

Postremission-Phase) beobachtet wurde, die auf die verlängerte Neutropenie zurückgeführt wurde,welche nach der Gabe von Gemtuzumab Ozogamicin während Zyklus 2 (Intensivierung) auftrat (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8). Insgesamt verstarben 29 (5,5 %) Patienten im MYLOTARG-Arm und15 (2,8 %) Patienten im Vergleichsarm in der Remission. Daher wurde keine optimale Dosis von

Gemtuzumab Ozogamicin für pädiatrische Patienten ermittelt (siehe Abschnitt 4.2).

MyeChild 01

Hauptziel des Dosisfindungsteils der pädiatrischen MyeChild 01-Studie war die Untersuchung der

Anzahl an Dosen MYLOTARG 3 mg/m2 (bis zu maximal 3 Dosen, wobei jede Dosis auf maximaleine 5-mg-Durchstechflasche/Dosis begrenzt war), die in der Induktionstherapie sicher mit Cytarabinplus entweder Mitoxantron oder liposomalem Daunorubicin kombiniert werden können. Diewichtigsten Einschlusskriterien waren ein Alter zwischen ≥ 12 Monaten und < 18 Jahren bei

Studieneintritt und eine Diagnose von AML/Hochrisiko-MDS (> 10 % Blasten im

Knochenmark)/isoliertes Myelosarkom ohne vorhergehende Therapie. Es gab 3 Kohorten, die sich inder Anzahl der MYLOTARG-Infusionen in der Induktionsphase unterschieden: Kohorte 1 (n = 15):

Die Patienten erhielten eine Einzeldosis MYLOTARG (3 mg/m2) an Tag 4 von Zyklus 1 der

Induktionschemotherapie. Kohorte 2 (n = 20): Die Patienten erhielten eine Einzeldosis MYLOTARG(3 mg/m2) an Tag 4 und 7 von Zyklus 1 der Induktionschemotherapie. Kohorte 3 (n = 19): Die

Patienten erhielten eine Einzeldosis MYLOTARG (3 mg/m2) an Tag 4, 7 und 10 von Zyklus 1 der

Induktionschemotherapie. Von den 55 eingeschlossenen Patienten waren 30 (54,5 %) im Alter von2 Jahren bis < 12 Jahren, 32 (58,2 %) waren männlich, und das mediane Alter aller Patienten betrug7,0 (Spanne: 1 bis 17) Jahre. Die Wirksamkeit war ein sekundärer Endpunkt, und das beste

Gesamtansprechen (CR [vollständige Remission] + CRi [CR mit unvollständiger Wiederherstellungdes Blutbildes]) unter den behandelten Patienten (n=54) wurde bei 49 (90,7 %; 95-%-KI: 79,7 %;96,9 %) Patienten erreicht (Kohorte 1, 80,0 %, Kohorte 2, 95,0 %, Kohorte 3, 94,7 %). MRD-

Negativität (keine minimale Resterkrankung) wurde bei 35 (71,4 %) Patienten nach

Behandlungszyklus 2 (Kohorte 1, 58,3 %, Kohorte 2, 78,9 %, Kohorte 3, 72,2 %) berichtet. Die

MyeChild 01-Studie ist noch nicht abgeschlossen. Daher wurde die optimale Dosis Gemtuzumab

Ozogamicin für pädiatrische Patienten bisher noch nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.2).

Eine systematische Literaturrecherche von Studien wurde durchgeführt, um MYLOTARG beipädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML zu beurteilen. Die untersuchten Studienwurden an 454 Patienten durchgeführt, die MYLOTARG entweder als Monotherapie (Einzel- oderfraktionierte Dosis) oder Kombinationstherapie erhielten. Untersucht wurden 16 veröffentlichte

Fachartikel sowie die Studie zum erweiterten Zugang (Expanded Access) in den USA (siehe

Abschnitt 4.8). Die mediane Stichprobengröße war 15 Patienten mit einer Spanne von 5 bis105 Patienten. Das Mindest- und Höchstalter lag insgesamt im Bereich von 0 bis 22,3 Jahren miteinem medianen Alter insgesamt von 8,7 Jahren zum Zeitpunkt der Behandlung.

Die meisten Studien fanden im Umfeld eines Compassionate Use statt (70,6 %). In 47,1 % der Studienwurde MYLOTARG als Monotherapie, in 23,5 % als Teil einer Kombination und in 29,4 % sowohlals Mono- als auch Kombinationstherapie gegeben. Die Gesamtdosis MYLOTARG lag im Bereichvon 1,8 mg/m2 bis 9 mg/m2. Wenn MYLOTARG in Kombination gegeben wurde, wurde in 8 der9 Studien ein Cytarabin-basiertes Regime verabreicht. In 23,5 % der Studien erhielt der Großteil der

Patienten fraktionierte Dosen MYLOTARG (3 mg/m2 an Tag 1, 4, 7), während in 35,3 % der Studienhöhere Dosen als 3 mg/m2 gegeben wurden. MYLOTARG wurde in den meisten Studien als

Induktionstherapie gegeben (82,4 %).

Bei einer Monotherapie mit MYLOTARG betrug die Ansprechrate (CR/CRp/CRi; gewichteter

Durchschnitt in den Studien) bei fraktionierter Dosis 33,3 % (1 Studie) und bei nicht fraktionierter

Dosis 24,3 % (9 Studien). Bei einer Kombinationstherapie betrug die Ansprechrate bei nichtfraktioniertem MYLOTARG 49,0 % (3 Studien) und bei fraktioniertem MYLOTARG 38,8 %(2 Studien).

Angaben zur Sicherheit über Myelosuppression, Infektionen, VOD insgesamt und VOD nach HSCTsowie Tod, alles bekannte Nebenwirkungen von MYLOTARG (siehe Abschnitt 4.8 und Tabelle 7),wurden aus der Literatur entnommen.

Einschränkungen dieser Auswertung beruhen auf der geringen Stichprobengröße mancher Studien,einer Heterogenität der Studien und einem Fehlen von Kontrolldaten in diesem Umfeld.

Die Wirkung von MYLOTARG auf das korrigierte QT-Intervall wurde in der Monotherapie-Studie

B1761031 bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD33-positiver AMLuntersucht. Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen betrug die größte mittlere Veränderung des

QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert 5,10 ms (90-%-KI: 2,15; 8,06 ms). Es gab keine

Patienten mit einem maximalen QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert von > 60 ms, und kein

Patient hatte ein QTcF > 480 ms. Bei ein und dem gleichen Patienten kam es zu je einem (1) Ereignisvon Vorhofflimmern (Schweregrad 3) und supraventrikulärer Tachykardie (Schweregrad 3). Eswurden keine unerwünschten Ereignisse der Erregungsleitung des Herzens vom Schweregrad 4 oder 5berichtet.

Basierend auf der konzentrationsbezogenen Analyse des QTc-Intervalls betrug die erwartete mediane

Veränderung des QTcF gegenüber dem Ausgangswert für den gesamten hP67.6-Antikörper 0,842 ms(95-%-KI: -1,93 bis 3,51 ms) bei einer durchschnittlich beobachteten Plasma-Cmax. Für unkonjugiertes

Calicheamicin betrug die erwartete mediane Veränderung des QTcF gegenüber dem Ausgangswert0,602 ms (95-%-KI: -2,17; 2,72 ms) bei einer ungefähren beobachteten Plasma-Cmax nach

Verabreichung von MYLOTARG nach dem empfohlenen Dosierungsschema.

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem gegen CD33gerichteten monoklonalen Antikörper (hP67.6) und dem damit kovalent verbundenen Zytotoxikum

N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin besteht. Die Pharmakokinetik (PK) von Gemtuzumab Ozogamicinwird beschrieben, indem PK-Merkmale des Antikörpers (hP67.6) sowie der konjugierten und nichtkonjugierten Calicheamicin-Derivate gemessen werden.

Nach einem Monotherapie-Dosierungsschema von MYLOTARG (3 mg/m2 bis zu einer 5-mg-

Durchstechflasche an Tag 1, 4 und 7) wurden die klinischen PK-Daten bei erwachsenen Patienten mitrezidivierter oder refraktärer AML erfasst. Die Exposition, gemessen anhand des geometrischen

Mittels der AUC336 und Cmax nach einer Mehrfachdosierung, betrug für konjugiertes Calicheamicinund den gesamten hP67.6-Antikörper jeweils 461 500 pg×hr/ml und 11 740 pg/ml bzw.26 820 ng×hr/ml und 585,6 ng/ml. Die PK-Daten für unkonjugiertes Calicheamicin werden aufgrundvon Instabilitätsproblemen im Plasma nicht dargestellt.

In vitro beträgt die Bindung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid an humane

Plasmaproteine ca. 97 %. In vitro ist N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid ein Substratdes P-Glykoproteins (P-gp). Bei Patienten wurde festgestellt, dass das Gesamtverteilungsvolumen des

Antikörpers hP67.6 (Summe von V1 [13,0 Liter] und V2 [6,91 Liter]) ca. 20 Liter beträgt.

Es wird davon ausgegangen, dass der primäre Stoffwechselweg von Gemtuzumab Ozogamicin diehydrolytische Freisetzung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid ist. Im Rahmenvon In-vitro-Studien wurde gezeigt, dass N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid inhohem Maße metabolisiert wird, und zwar hauptsächlich über nichtenzymatische Reduktion des

Disulfid-Teils. Es wird davon ausgegangen, dass die Aktivität (Zytotoxizität) der dabei entstehenden

Metaboliten erheblich abgeschwächt ist.

In vitro wird N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid vorwiegend durchnichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige

Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin mit Cytochrom P450 (CYP)-Inhibitoren oder Induktorenoder Arzneimittel-metabolisierenden Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Enzymen die

Exposition gegenüber N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid verändert.

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen wird nicht davon ausgegangen, dass die

Kombination von Gemtuzumab Ozogamicin mit Hydroxycarbamid, DNR und AraC zu klinischbedeutsamen Veränderungen der PK von hP67.6 oder unkonjugiertem Calicheamicin führt.

In vitro hatten N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid und Gemtuzumab Ozogamicin inklinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für eine Hemmung der Aktivitäten von

CYP1A2, CYP2A6 (nur unter Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin geprüft), CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5. In vitro hatten N-Acetyl-Gamma-

Calicheamicin-Dimethylhydrazid und Gemtuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten

Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Induktion der Aktivitäten von CYP1A2, CYP2B6 und

CYP3A4.

In vitro hatte N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid in klinisch relevanten

Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Hemmung der Aktivitäten von UGT1A1, UGT1A4,

UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.

In vitro hatte N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid in klinisch relevanten

Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Hemmung der Aktivitäten von P-gp, Breast Cancer

Resistance Protein (BCRP), Bile Salt Export Pump (BSEP), Multidrug Resistance-Related

Protein (MRP) 2, Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE)1 und MATE2K, organischem

Anionentransporter (OAT)1 und OAT3, organischem Kationentransporter (OCT)1 und OCT2 undorganischem Anionen-transportierendem Polypeptid (OATP)1B1 und OATP1B3.

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen wird nicht davon ausgegangen, dass die

Kombination von Gemtuzumab Ozogamicin mit DNR und AraC zu klinisch bedeutsamen

Veränderungen der PK dieser Arzneimittel führt.

Die Pharmakokinetik von Gemtuzumab Ozogamicin wurde gut durch ein 2-Kompartimentmodell mitlinearen und zeitabhängigen Clearance-Komponenten beschrieben. Bei 50 Patienten mit rezidivierteroder refraktärer AML, die ein Monotherapie-Dosierungsschema mit MYLOTARG (3 mg/m2 bis zueiner 5-mg-Durchstechflasche an Tag 1, 4 und 7) erhielten, betrug die Clearance des gesamten hP67.6-

Antikörpers 0,288 l/h, und die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) wurde auf 96,6 h geschätzt.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Gemtuzumab Ozogamicin durch Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlechtbeobachtet.

Es wurden keine formalen PK-Studien mit Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist nicht davon auszugehen, dass die

Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin (Antikörper hP67.6 und nicht konjugiertes Calicheamicin)von einer milden Leberfunktionsstörung gemäß Definition der National Cancer Institute Organ

Dysfunction Working Group (NCI ODWG) beeinflusst wird. Die Analyse umfasste 405 Patienten inden folgenden Kategorien von Leberfunktionsstörungen gemäß der NCI ODWG: milde

Leberfunktionsstörung (B1, n = 58 und B2, n = 19), mittelschwere Leberfunktionsstörung (C, n = 6)und normale Leberfunktion (n = 322) (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden keine formalen PK-Studien zu Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 406 Patienten war die Clearance von

Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance[CLcr] 60-89 ml/min; n = 149) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30-59 ml/min;n = 47) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥ 90 ml/min; n = 209). Die PKvon Gemtuzumab Ozogamicin wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nichtuntersucht.

Nach einem Dosierungsschema von MYLOTARG (3 mg/m2 bis zu einer 5-mg-Durchstechflasche an

Tag 4, 7 und 10) mit Induktionstherapie wurden die klinischen PK-Daten bei pädiatrischen Patientenmit neu diagnostizierter AML im Alter von ≥ 12 Monaten erfasst. Die Exposition, gemessen anhanddes geometrischen Mittels der AUCtau und Cmax nach der dritten Dosis, betrug für konjugiertes

Calicheamicin und den gesamten hP67.6-Antikörper jeweils 777 300 pg×hr/ml und 24 340 pg/ml bzw.46 500 ng×hr/ml und 1 336 ng/ml.

Die Haupttoxizitäten betrafen Leber, Knochenmark und lymphoide Organe, hämatologische Parameter(verminderte Erythrozytenmasse und verminderte Anzahl von Leukozyten [hauptsächlich

Lymphozyten]), Niere, Auge sowie männliche und weibliche Geschlechtsorgane. Auswirkungen aufdie Leber, Niere und männlichen Geschlechtsorgane bei Ratten und auf lymphoide Gewebe bei Affen(ca. das 18-fache bei Ratten und das 36-fache bei Affen im Vergleich zur klinischen Exposition beim

Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168) waren nichtreversibel. In der 12-wöchigen Studie wurden unerwünschte Auswirkungen auf weibliche

Geschlechtsorgane und das Auge bei Affen festgestellt (jeweils ca. das 193- bzw. 322-fache im

Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von3 mg/m2, basierend auf der AUC168). Die Relevanz der irreversiblen Effekte aus tierexperimentellen

Studien für den Menschen ist nicht bekannt. Bei Tieren wurden nach der Gabe von MYLOTARGkeine Auswirkungen auf das Nervensystem beobachtet. Veränderungen des Nervensystems wurdenbei Ratten im Zusammenhang mit anderen Antikörper-Calicheamicin-Konjugaten beobachtet.

Es wurde festgestellt, dass Gemtuzumab Ozogamicin klastogen ist. Dies ist konsistent mit derbekannten Induktion von DNA-Brüchen durch Calicheamicin und andere

Endiin-Antitumor-Antibiotika. Es wurde festgestellt, dass N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-

Dimethylhydrazid (das freigesetzte Zytotoxin) mutagen und klastogen ist.

Es wurden keine formalen Karzinogenitätsstudien zu Gemtuzumab Ozogamicin durchgeführt. In

Toxizitätsstudien traten bei Ratten präneoplastische Läsionen (minimale bis leichte Hyperplasie der

Ovalzellen) in der Leber bei ca. dem 54-fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach derdritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2 basierend auf der AUC168 auf. Bei Affen wurden nach

Expositionen von bis zum ca. 115-fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten

Dosis beim Menschen von 3 mg/m2 basierend auf der AUC168 keine präneoplastischen oderneoplastischen Läsionen beobachtet. Die Relevanz dieser tierexperimentellen Ergebnisse für den

Menschen ist unsicher.

In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten wurden bei Vorliegen einer Toxizität beim Muttertier(ca. das 9,7-fache der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschenvon 3 mg/m2, basierend auf der AUC168) eine geringfügig verminderte Anzahl von Gelbkörpern undeine erhöhte Embryoletalität beobachtet. In der 12-wöchigen Studie wurden Auswirkungen auf den

Reproduktionstrakt weiblicher Affen beobachtet (Atrophie der Eierstöcke, Eileiter, des Uterus und der

Zervix, ca. das 193-fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten

Dosis von 3 mg/m2).

In einer Studie zur männlichen Fertilität waren die Auswirkungen auf die männliche

Fortpflanzungsfähigkeit unter anderem eine geringere Anzahl an Spermatogonien und Spermatozyten,eine geringere Anzahl an Spermatiden im Hoden und Spermien im Nebenhoden, eine Vakuolisierungdes Kerns in Spermatiden und/ oder das Auftreten von Riesenzellen. Ferner wurden Auswirkungen aufdie Hoden, auf die Nebenhoden und auf die Brustdrüse sowie auf die Fertilität festgestellt. Wennmännliche Ratten nach einer 9-wöchigen Phase ohne Dosisgabe erneut gepaart wurden, waren die

Auswirkungen auf die Spermien und die Fertilität stärker ausgeprägt, aber es hatte eine teilweise

Erholung der erniedrigten Spermatogonien und Spermatozyten in den Hoden stattgefunden. Die

Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane bei der männlichen Ratte waren teilweise reversibel bzw.nicht reversibel (siehe Abschnitt 4.6). Auswirkungen auf die männlichen Geschlechtsorgane (Hoden,

Nebenhoden, Bläschendrüse) bei Affen wurden bei etwa dem 66-fachen im Vergleich zur klinischen

Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis von 3 mg/m2 festgestellt.

In einer Studie zur embryofetalen Toxizität wurden ein geringeres fetales Körpergewicht, eine höhere

Inzidenz deformierter Rippen sowie eine niedrigere Inzidenz von Skelettossifikation beim Fetusbeobachtet. Erhöhte Embryoletalität und fetale morphologische Anomalien waren unter anderemdigitale Fehlbildungen, Fehlen des Aortenbogens, Anomalien in den langen Knochen der vorderen

Gliedmaßen, deformierte Scapula, Fehlen eines Wirbelzentrums und Zusammenwachsen der

Sternebrae. Bei Vorliegen einer Toxizität beim Muttertier wurde ebenfalls eine erhöhte

Embryoletalität beobachtet. Die niedrigste Dosis mit embryofetalen Wirkungen entsprach dem9,7-fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von3 mg/m2, basierend auf der AUC168 (siehe Abschnitt 4.6).

Dextran 40

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat

Dinatriumhydrogenphosphat, wasserfrei

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche5 Jahre

Die rekonstituierten und verdünnten MYLOTARG-Lösungen vor Licht schützen. Die Lösungensollten sofort verwendet werden. Die rekonstituierte oder verdünnte Lösung nicht einfrieren.

Wenn das Produkt nicht sofort verwendet werden kann:

- Nach der Rekonstitution kann die Original-Durchstechflasche bis zu 16 Stunden im

Kühlschrank (bei 2 °C - 8 °C) oder bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (unter 30 °C)aufbewahrt werden.

- Die verdünnte Lösung kann bis zu 18 Stunden im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) und bis zu6 Stunden bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die zulässige

Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 30 °C) beinhaltet die Zeit, die für die

Zubereitung der verdünnten Lösung, die Angleichung an die Raumtemperatur, fallserforderlich, und die Verabreichung an den Patienten benötigt wird. Die maximale Zeit vonder Zubereitung der verdünnten Lösung bis zur Verabreichung sollte 24 Stunden nichtüberschreiten.

Im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Eine Typ-I-Braunglas-Durchstechflasche mit einem Kolbenstopfen aus Butylkautschuk und einem

Crimpverschluss mit Klappmechanismus enthält 5 mg Gemtuzumab Ozogamicin.

Jeder Umkarton enthält 1 Durchstechflasche.

Verwenden Sie für die Rekonstitution und Verdünnung ein geeignetes aseptisches Verfahren.

MYLOTARG ist lichtempfindlich und sollte während der Rekonstitution, Verdünnung und

Verabreichung vor ultraviolettem Licht geschützt werden.

- Berechnen Sie die erforderliche MYLOTARG-Dosis (in mg).

- Warten Sie vor der Rekonstitution etwa 5 Minuten lang, bis die Durchstechflasche

Raumtemperatur (unter 30 °C) erreicht. Rekonstituieren Sie jede 5-mg-Durchstechflasche mit 5 ml

Wasser für Injektionszwecke, um eine Einweg-Lösung mit 1 mg/ml Gemtuzumab Ozogamicin zuerhalten.

- Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. Nicht schütteln.

- Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung auf Schwebstoffe und Verfärbungen. Dierekonstituierte Lösung kann kleine weiße bis fast weiße, undurchsichtige bis durchscheinende,amorphe bis faserförmige Partikel enthalten.

- MYLOTARG enthält keine bakteriostatischen Konservierungsmittel.

- Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie in der Original-

Durchstechflasche bis zu 16 Stunden im Kühlschrank (bei 2 °C - 8 °C) oder bis zu 3 Stunden bei

Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

- Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung, um die geeignete Dosisentsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Ziehen Sie diese Menge mit einer

Spritze aus der Durchstechflasche. MYLOTARG-Durchstechflaschen enthalten 5 mg des

Arzneimittels ohne Überfüllung. Nach Rekonstitution nach Anweisung auf eine Konzentrationvon 1 mg/ml beträgt die aus der Durchstechflasche entnehmbare Menge 4,5 mg (4,5 ml). Vor

Licht schützen. Verwerfen Sie die ungebrauchte, in der Durchstechflasche verbleibenderekonstituierte Lösung.

- Die Dosis muss gemäß der folgenden Anleitung gemischt werden, bis eine Konzentrationzwischen 0,075 mg/ml und 0,234 mg/ml erreicht ist:

o Eine Dosis unter 3,9 mg muss zur Injektion über eine Spritze zubereitet werden. Füllen

Sie die rekonstituierte MYLOTARG-Lösung in eine Spritze mit9-mg/ml-Natriumchlorid-Infusionslösung (0,9 %). Die endgültige Konzentration musszwischen 0,075 mg/ml und 0,234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.

o Eine Dosis ab 3,9 mg ist in einer Spritze oder in einem Infusionsbehälter mit einergeeigneten Menge 9-mg/ml-Natriumchlorid-Infusionslösung (0,9 %) zu verdünnen. Dieendgültige Konzentration muss zwischen 0,075 mg/ml und 0,234 mg/ml liegen. Vor Lichtschützen.

- Den Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Nichtschütteln.

- Nach der Verdünnung mit 9-mg/ml-Natriumchlorid-Infusionslösung (0,9 %) sollte die

MYLOTARG-Lösung sofort infundiert werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird,kann die verdünnte Lösung bis zu 18 Stunden im Kühlschrank (bei 2 °C - 8 °C) und bis zu6 Stunden bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die zulässige

Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 30 °C) beinhaltet die Zeit, die für die Zubereitungder verdünnten Lösung, die Angleichung an die Raumtemperatur, falls erforderlich, und die

Verabreichung an den Patienten benötigt wird. Die maximale Zeit von der Zubereitung derverdünnten Lösung bis zur Verabreichung sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Vor Lichtschützen und nicht einfrieren.

- Es wird empfohlen, einen Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) mit rac-Bis[(2R)-2-ethylhexyl]phthalat (DEHP), Ethylenvinylacetat (EVA) oder aus Polyolefin (Polypropylenund/ oder Polyethylen) zu verwenden.

- Eine Filtrierung der verdünnten Lösung ist notwendig. Für die Infusion von MYLOTARG mussein 0,2-Mikrometer-In-Line-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindungverwendet werden.

- Zur Verabreichung der Dosis mit einer Spritze muss eine Infusionsleitung mit kleiner Bohrung(Mikrobohrung) mit einem 0,2-Mikrometer-In-Line-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer

Proteinbindung verwendet werden.

- Während der Infusion muss der Infusionsbeutel oder die Spritze mit einer lichtundurchlässigen

Abdeckung vor Licht (einschließlich UV-Licht) geschützt werden. Die Infusionsleitung mussnicht vor Licht geschützt werden.

- Infundieren Sie die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von 2 Stunden. Die Infusion muss vordem Ende der zulässigen Aufbewahrungszeit der verdünnten Lösung bei Raumtemperatur (unter30 °C) von 6 Stunden abgeschlossen sein.

- Empfohlen werden Infusionsleitungen aus PVC (mit DEHP oder DEHP-frei), Polyurethan oder

Polyethylen.

MYLOTARG nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder als Infusion mit anderen Arzneimittelnanwenden.

Siehe auch Abschnitt 6.3 für Informationen zu Verdünnung, Aufbewahrung und Infusion.

Es sind die für Krebstherapeutika vorgeschriebenen Verfahren zur Beseitigung von giftigen Abfälleneinzuhalten.

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Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/18/1277/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. April 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. November 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.