MYALEPTA 5.8mg pulver zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Myalepta 3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Myalepta 5,8 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Myalepta 11,3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Myalepta 3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 3 mg Metreleptin*.

Nach der Rekonstitution mit 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke (siehe Abschnitt 6.6) enthält jeder ml5 mg Metreleptin.

Myalepta 5,8 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 5,8 mg Metreleptin*.

Nach der Rekonstitution mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke (siehe Abschnitt 6.6) enthält jeder ml5 mg Metreleptin.

Myalepta 11,3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 11,3 mg Metreleptin*.

Nach der Rekonstitution mit 2,2 ml Wasser für Injektionszwecke (siehe Abschnitt 6.6) enthält jeder ml5 mg Metreleptin.

* Metreleptin ist ein rekombinantes humanes Leptin-Analogon (das in Escherichia coli-Zellen mitrekombinanter DNA-Technik zur Bildung eines rekombinanten humanen N-Methionylleptinhergestellt wird).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer Injektionszubereitung).

Weißer, lyophilisierter Kuchen oder Pulver.

Myalepta ist eine Leptin-Ersatztherapie, die in Kombination mit einer Diät zur Behandlung der Folgeneines Leptinmangels bei Patienten mit Lipodystrophie (LD) eingesetzt wird:

* mit bestätigter angeborener generalisierter LD (Berardinelli-Seip-Syndrom) oder erworbenergeneralisierter LD (Lawrence-Syndrom) bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren

* mit bestätigter familiärer partieller LD oder erworbener partieller LD(Barraquer-Simons-Syndrom) bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren, bei denen durch

Standardbehandlungen keine angemessene Einstellung des Stoffwechsels erreicht werdenkonnte.

Die Behandlung sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von

Stoffwechselstörungen hat, eingeleitet und überwacht werden.

Die empfohlene Tagesdosis von Metreleptin hängt vom Körpergewicht ab, wie in Tabelle 1angegeben.

Der verschreibende Arzt sollte die entsprechende Dosis sowohl in Milligramm als auch in Milliliterangeben, damit sichergestellt ist, dass die Patienten und Pflegepersonen zu Hause die richtige zuinjizierende Dosis verstehen. Zur Vermeidung von Medikationsfehlern, einschließlich Überdosierung,sollten die folgenden Dosisberechnungen und Richtlinien zur Dosisanpassung befolgt werden. Eine

Überprüfung der Selbstverabreichungstechnik des Patienten wird während der Anwendung von

Myalepta alle 6 Monate empfohlen.

Zur Berechnung der Dosis sollte immer das tatsächliche Körpergewicht zu Beginn der Behandlungzugrunde gelegt werden.

Tabelle 1 Empfohlene Dosis von Metreleptin

Körpergewicht bei Tagesdosis bei

Behandlungsbeginn Behandlungsbeginn Dosisanpassungen Tageshöchstdosis(Injektionsvolumen) (Injektionsvolumen) (Injektionsvolumen)

Männer und Frauen 0,06 mg/kg 0,02 mg/kg 0,13 mg/kg≤ 40 kg (0,012 ml/kg) (0,004 ml/kg) (0,026 ml/kg)

Männer > 40 kg 2,5 mg 1,25 mg (0,25 ml) bis 10 mg(0,5 ml) 2,5 mg (0,5 ml) (2 ml)

Frauen > 40 kg 5 mg 1,25 mg (0,25 ml) bis 10 mg(1 ml) 2,5 mg (0,5 ml) (2 ml)

Je nach klinischem Ansprechen (z. B. unzureichende metabolische Einstellung) oder anderen

Überlegungen (z. B. Verträglichkeitsprobleme, übermäßiger Gewichtsverlust, insbesondere beipädiatrischen Patienten) kann die Dosis verringert oder auf die in Tabelle 1 angegebene Höchstdosiserhöht werden. Die maximal verträgliche Dosis kann unter der in Tabelle 1 angegebenen

Tageshöchstdosis liegen, was durch einen übermäßigen Gewichtsverlust gezeigt wird, selbst wenn dasmetabolische Ansprechen unvollständig ist.

Ein minimales klinisches Ansprechen ist definiert als mindestens:

* eine Verringerung des HbA1c-Werts um 0,5 % und/oder eine 25%ige Verringerung des

Insulinbedarfsund/oder

* eine 15%ige Verringerung der Triglyceride (TG).

Wenn nach einer 6-monatigen Behandlung kein klinisches Ansprechen beobachtet wird, sollte der

Arzt sicherstellen, dass der Patient die Verabreichungstechnik befolgt, die korrekte Dosis erhält undsich an die Diät hält. Vor Abbruch der Behandlung sollte eine Dosiserhöhung in Betracht gezogenwerden.

Erhöhungen der Metreleptin-Dosis bei Erwachsenen und Kindern aufgrund eines unvollständigenklinischen Ansprechens kann nach einer Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten in Betrachtgezogen werden, wodurch die Verringerung des Bedarfs an begleitend verabreichtem Insulin, oralen

Antidiabetika bzw. lipidsenkenden Arzneimitteln ermöglicht wird.

Verringerungen der HbA1c-Werte und der Triglyceride können bei Kindern möglicherweise nichtbeobachtet werden, da metabolische Anomalien zu Beginn der Behandlung möglicherweise nichtvorliegen. Es wird davon ausgegangen, dass die meisten Kinder eine Erhöhung der Dosis pro kgbenötigen, besonders wenn sie in die Pubertät kommen. Zunehmende Anomalien bei Triglyceridenund den HbA1c-Werten können auftreten, die eine Dosiserhöhung erforderlich machen können.

Dosisanpassungen bei Kindern ohne metabolische Anomalien sollten in erster Linie auf der Grundlagevon Gewichtsveränderungen vorgenommen werden.

Dosiserhöhungen sollten nicht häufiger als alle 4 Wochen vorgenommen werden. Bei Gewichtsverlustkann die Dosis wöchentlich gesenkt werden.

Bei Patienten, die mit Myalepta behandelt werden und gleichzeitig Antidiabetika erhalten, besteht das

Risiko einer Hypoglykämie. In den ersten Behandlungsphasen kann es erforderlich sein, dass die

Insulindosis um 50 % oder mehr des Bedarfs bei Behandlungsbeginn verringert wird. Sobald sich der

Insulinbedarf stabilisiert hat, können bei einigen Patienten zur Minimierung des Hypoglykämierisikosauch Dosisanpassungen bei anderen Antidiabetika erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Absetzen bei Patienten, bei denen ein Risiko für Pankreatitis besteht

Wenn Myalepta bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Pankreatitis (z. B. Pankreatitis in der

Anamnese, schwere Hypertriglyceridämie) abgesetzt werden soll, wird ein Ausschleichen über einen

Zeitraum von zwei Wochen in Verbindung mit einer fettarmen Diät empfohlen. Während des

Ausschleichens muss der Triglyceridspiegel überwacht werden und es sollte erwogen werden, ggf.

Lipidsenker anzuwenden bzw. deren Dosis anzupassen. Anzeichen bzw. Symptome, die auf eine

Pankreatitis hindeuten, sollten entsprechend klinisch abgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Versäumte Anwendung

Falls eine Anwendung versäumt wurde, muss diese sobald wie möglich nachgeholt werden und dernormale Dosierungsplan sollte am folgenden Tag wiederaufgenommen werden.

Die klinischen Studien mit Metreleptin umfassten nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahrenund älter, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren. Allgemein sollte die Dosisbei älteren Patienten mit Vorsicht ausgewählt und geändert werden, auch wenn keine besondere

Dosisanpassung empfohlen wird.

Metreleptin wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion untersucht. Eskönnen keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Metreleptin bei Kindern im Alter von 0 bis 2 Jahren mitgeneralisierter LD sowie bei Kindern im Alter von 0 bis 12 Jahren mit partieller LD ist nicht erwiesen.

Bei Kindern mit generalisierter LD, insbesondere unter 6 Jahren, liegen nur sehr begrenzte Daten vor.

Medizinisches Fachpersonal sollte die Patienten und Pflegepersonen in der Rekonstitution des

Arzneimittels und der richtigen subkutanen Injektionstechnik unterweisen, damit eine intramuskuläre

Injektion bei Patienten mit sehr wenig subkutanem Fettgewebe vermieden wird.

Patienten und/oder Pflegepersonen sollten die erste Dosis des Arzneimittels unter Aufsicht einerqualifizierten medizinischen Fachkraft zubereiten und anwenden.

Die Injektion sollte jeden Tag zum gleichen Zeitpunkt angewendet werden. Sie kann zu jeder

Tageszeit ohne Rücksicht auf Mahlzeiten angewendet werden.

Die rekonstituierte Lösung sollte in den Bauch, Oberschenkel oder das Oberarmgewebe injiziertwerden. Es wird empfohlen, dass die Patienten jeden Tag eine andere Injektionsstelle verwenden,wenn sie im gleichen Bereich injizieren. Dosen über 1 ml können als zwei Injektionen verabreichtwerden (die gesamte Tagesdosis wird gleichmäßig aufgeteilt), so können mögliche Beschwerden ander Injektionsstelle aufgrund des Injektionsvolumens minimiert werden. Wenn Dosen aufgrund des

Volumens aufgeteilt werden, können die Dosen nacheinander an verschiedenen Injektionsstellenangewendet werden.

Wenn kleine Dosen/Volumen verabreicht werden (z. B. bei Kindern), bleiben die Durchstechflaschennach der Entnahme der erforderlichen Dosis fast vollständig mit Arzneimittel gefüllt. Dasverbleibende rekonstituierte Arzneimittel ist nach Gebrauch zu entsorgen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und in den andie Patienten gerichteten Informationen in der Packungsbeilage (Abschnitt 7).

Tabelle 2 Berechnung der Ausgangsdosis

Gewicht und

Geschlecht Berechnung der Ausgangsdosis

Einmal tägliche Gabe Gewicht (kg) x 0,06 mg/kg = jeweilige tägliche Dosis des Patienten in mgfür Männer und Gewicht (kg) x 0,012 ml/kg = jeweiliges Injektionsvolumen bei

Frauen ≤ 40 kg Behandlungsbeginn in ml

Beispiel:

Die Behandlung eines Patienten mit einem Körpergewicht von 25 kg wird mit0,06 mg Myalepta/kg eingeleitet. Die jeweilige Patientendosis beträgt 1,5 mg

Die Behandlung eines Patienten mit einem Körpergewicht von 25 kg wird mit0,012 ml/kg = 0,3 ml Myalepta-Injektionslösung/kg eingeleitet

Einmal tägliche Gabe Jeweilige Patientendosis in mg = 2,5 mgfür Männer > 40 kg Einmal täglich zu injizierende Dosis = 0,5 ml

Einmal tägliche Gabe Jeweilige Patientendosis in mg = 5 mgfür Frauen > 40 kg Einmal täglich zu injizierende Dosis = 1 ml

Tabelle 3 Zur Rekonstitution von Myalepta mit Wasser für Injektionszwecke benötigte Spritze

Spritze Außendurchmesser und Länge der Nadel

Myalepta 3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung1,0 ml 21 G40 mm Nadel

Myalepta 5,8 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung3,0 ml 21 G40 mm Nadel

Myalepta 11,3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung3,0 ml 21 G40 mm Nadel

Tabelle 4 Zur Anwendung jeder Myalepta-Dosis benötigte Spritze

Spritze Außendurchmesser und Zu verabreichender Dosisbereich von

Länge der Nadel Myalepta0,3 ml U100 31G Für Dosen von:

Insulin-Spritze 8 mm-Nadel ≤ 1,5 mg/≤ 0,3 ml Volumen täglich1,0 ml 30G Für Dosen von:

13 mm-Nadel > 1,5 mg - 5 mg/0,3 - 1,0 ml Volumen täglich2,5 ml 30G Für Dosen von:13 mm-Nadel > 5 mg - 10 mg/> 1,0 ml Volumen täglich

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger sollte zur Berechnung der Dosis dastatsächliche Körpergewicht bei Behandlungsbeginn verwendet werden; bei denjenigen, die 25 kg oderweniger wiegen, kann die Anfangsdosis der Tabelle 5 entnommen werden.

Tabelle 5 Umrechnung der Dosis in Einheiten bei der 0,3-ml-U100-Insulinspritze

Gewicht des Tatsächliches Gerundetes Zu injizierendes Volumen

Kindes Myalepta-Dosis Volumen der Volumen der in Einheiten bei

Lösung* Lösung Verwendung der0,3-ml-Spritze9 kg 0,54 mg 0,108 ml 0,10 ml 1010 kg 0,60 mg 0,120 ml 0,12 ml 1211 kg 0,66 mg 0,132 ml 0,13 ml 1312 kg 0,72 mg 0,144 ml 0,14 ml 1413 kg 0,78 mg 0,156 ml 0,15 ml 1514 kg 0,84 mg 0,168 ml 0,16 ml 1615 kg 0,90 mg 0,180 ml 0,18 ml 1816 kg 0,96 mg 0,192 ml 0,19 ml 1917 kg 1,02 mg 0,204 ml 0,20 ml 2018 kg 1,08 mg 0,216 ml 0,21 ml 2119 kg 1,14 mg 0,228 ml 0,22 ml 2220 kg 1,20 mg 0,240 ml 0,24 ml 2421 kg 1,26 mg 0,252 ml 0,25 ml 2522 kg 1,32 mg 0,264 ml 0,26 ml 2623 kg 1,38 mg 0,276 ml 0,27 ml 2724 kg 1,44 mg 0,288 ml 0,28 ml 2825 kg 1,50 mg 0,300 ml 0,30 ml 30

*Hinweis: Die Anfangsdosis und Dosisschritte sollten auf die nächsten 0,01 ml abgerundet werden

Die einmal täglich verabreichte Dosis von Myalepta kann in Schritten wie in Tabelle 6 gezeigt bis zur

Tageshöchstdosis gesteigert werden.

Tabelle 6 Berechnung der Dosisanpassung

Dosis wie folgtanpassen Vorgehensweise(falls erforderlich)

Gewicht (kg) x 0,02 mg/kg = Dosismengenanpassung in mg

Das tägliche Gesamtvolumen, das injiziert werden soll, ist die Gesamtdosis inmg geteilt durch 5.

Beispiel: Die Behandlung eines 15 kg schweren Patienten wird mit

Männer und Frauen 0,06 mg Myalepta/kg eingeleitet. Die jeweilige Patientendosis beträgt 0,9 mg.

≤ 40 kg Durch eine Dosissteigerung von 0,02 mg/kg erhöht sich die tägliche Dosisauf 0,08 mg/kg = 1,2 mg. Das tägliche Gesamtvolumen, das injiziert werdensoll, ist die Gesamtdosis in mg geteilt durch 5, in diesem Fall beträgt es1,2 mg/5 = 0,24 ml, was 24 Einheiten auf der 0,3 ml-Insulinspritze entspricht.

Die Tageshöchstdosis bei Männern und Frauen beträgt 0,13 mg/kg oder0,026 ml/kg Injektionsvolumen.

Bei allen Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg würde eine

Erhöhung der Tagesdosis um 1,25 mg oder 0,25 ml Injektionsvolumenerfolgen.

Das tägliche Gesamtvolumen, das injiziert werden soll, ist die Gesamtdosis inmg geteilt durch 5.

Männer und Frauen> 40 kg Beispiel: Die Behandlung eines männlichen Patienten wird mit2,5 mg Myalepta täglich eingeleitet. Durch eine Dosissteigerung von 1,25 mgerhöht sich die tägliche Dosis auf 3,75 mg.

Das tägliche Gesamtvolumen, das injiziert werden soll, beträgt3,75 mg/5 = 0,75 ml.

Die tägliche Höchstdosis beträgt bei Männern und Frauen 10 mg bzw. 2 ml

Injektionsvolumen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Daten aus den klinischen Studien unterstützen die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit

HIV-induzierter LD nicht.

Es gibt Berichte über generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Urtikariaoder generalisierter Ausschlag) bei Patienten, die Myalepta anwenden (s. Abschnitt 4.8).

Anaphylaktische Reaktionen können unmittelbar nach der Anwendung von Myalepta auftreten. Tritteine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende allergische Reaktion auf, muss

Myalepta sofort und dauerhaft abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Akute Pankreatitis im Zusammenhang mit dem Absetzen von Myalepta

Die Nichteinhaltung des Dosierungsplans oder das abrupte Absetzen von Myalepta kann zu einer

Verschlechterung der Hypertriglyceridämie und einer damit zusammenhängenden Pankreatitis führen,insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Pankreatitis (z. B. Pankreatitis in der

Anamnese, schwere Hypertriglyceridämie) (siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei einem Patienten eine

Pankreatitis unter der Behandlung mit Metreleptin auftritt, wird empfohlen, dass die Behandlung mit

Metreleptin ohne Unterbrechung fortgesetzt wird, da ein plötzlicher Abbruch der Behandlung die

Erkrankung verschlimmern kann. Wenn Metreleptin aus irgendeinem Grund abgesetzt werden muss,wird ein Ausschleichen der Dosis über einen Zeitraum von zwei Wochen in Verbindung mit einerfettarmen Diät empfohlen, siehe Abschnitt 4.2. Überwachen Sie während des Ausschleichens die

Triglyceridspiegel und erwägen Sie bei Bedarf, die Anwendung von Lipidsenkern zu beginnen oderderen Dosis anzupassen. Anzeichen bzw. Symptome, die auf eine Pankreatitis hindeuten, solltenentsprechend klinisch abgeklärt werden.

Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin und anderen Antidiabetika

Bei Patienten, die mit Myalepta behandelt werden, besteht das Risiko einer Hypoglykämie, wenn siemit Antidiabetika, insbesondere Insulin oder Insulinsekretagoga (z. B. Sulfonylharnstoffe) behandeltwerden. In den ersten beiden Behandlungswochen können bei Insulin große Dosisreduktionen von50 % und mehr gegenüber dem Insulinbedarf vor Behandlungsbeginn erforderlich sein. Sobald sichder Insulinbedarf stabilisiert hat, können bei einigen Patienten zur Minimierung des

Hypoglykämierisikos auch Dosisanpassungen bei anderen Antidiabetika erforderlich werden.

Die Blutzuckerwerte bei Patienten mit gleichzeitiger Insulintherapie, insbesondere bei hohen Dosen,oder Insulinsekretagoga und unter Kombinationsbehandlung, sollten engmaschig überwacht werden.

Patienten und Pflegepersonen sollten in der Erkennung der Anzeichen und Symptome einer

Hypoglykämie geschult werden.

In klinischen Studien wurde eine Hypoglykämie durch die Aufnahme von Nahrung/Getränken unddurch die Dosisanpassung der Antidiabetika behandelt. Bei nicht schwerwiegenden hypoglykämischen

Ereignissen kann eine entsprechende Diät bzw. Ernährungsumstellung als eine Alternative zur

Dosisanpassung der Antidiabetika nach Maßgabe des behandelnden Arztes angesehen werden.

Patienten, die Insulin (oder andere subkutane Arzneimittel) und Myalepta injizieren, wird empfohlen,die Injektionsstellen täglich zu wechseln.

T-Zell-Lymphom

Fälle von T-Zell-Lymphomen (siehe Abschnitt 4.8) wurden in klinischen Studien unter der

Anwendung von Metreleptin berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der

Arzneimittelbehandlung und der Entwicklung und/oder Progression von Lymphomen konnte nichtfestgestellt werden.

Nutzen und Risiko einer Behandlung sollten bei Patienten mit erworbener generalisierter LD bzw. bei

Patienten mit signifikanten hämatologischen Anomalien (einschließlich Leukopenie, Neutropenie,

Knochenmarkanomalien, Lymphom bzw. Lymphadenopathie) sorgfältig abgewogen werden.

In klinischen Studien traten bei Patienten sehr häufig Anti-Drug-Antikörper (ADA) gegen Metreleptin(88 %) auf. Eine blockierende Aktivität der Reaktion zwischen Metreleptin und einem rekombinanten

Leptinrezeptor wurde in vitro im Blut eines Großteils der Patienten beobachtet, wobei die

Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Metreleptin nicht eindeutig festgestellt werden konnten (siehe

Abschnitt 4.8).

Obwohl dies in klinischen Studien nicht bestätigt wurde, können neutralisierende Antikörpertheoretisch die Aktivität des endogenen Leptins beeinflussen.

Schwere und schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten mit schwerwiegenden und schweren Infektionen liegt die Fortsetzung der Behandlungmit Metreleptin im Ermessen des verschreibenden Arztes. Ein Zusammenhang zwischen der Bildungeiner blockierenden Aktivität und schwerwiegenden und schweren Infektionen kann nichtausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Autoimmunerkrankungen

Bei einigen Patienten, die mit Myalepta behandelt wurden, wurde ein Fortschreiten/Aufflammen von

Autoimmunerkrankungen einschließlich schwerer Autoimmunhepatitis beobachtet, aber ein kausaler

Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Metreleptin und dem Fortschreiten der

Autoimmunerkrankung konnte nicht nachgewiesen werden. Eine genaue Überwachung der zugrundeliegenden Autoimmunerkrankungen (plötzliches Einsetzen schwerer Symptome) wird empfohlen. Derpotenzielle Nutzen und die Risiken einer Behandlung mit Myalepta sollten bei Patienten mit

Autoimmunerkrankungen sorgfältig abgewogen werden.

Ungeplante Schwangerschaften können auftreten, aufgrund erneuter Freisetzung von luteinisierendem

Hormon (LH), siehe Abschnitt 4.6.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu'natriumfrei”.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen am Menschen durchgeführt.

Leptin ist ein Zytokin und kann die Bildung von Cytochrom P450 (CYP450) Enzymen verändern. Danicht ausgeschlossen werden kann, dass Metreleptin die Exposition gegenüber CYP3A-Substratendurch Enzyminduktion verringert, kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva beigleichzeitiger Anwendung von Metreleptin verringert sein (siehe Abschnitt 4.6). Deshalb solltewährend der Behandlung eine weitere nicht-hormonelle Verhütungsmethode in Betracht gezogenwerden. Die Wirkung von Metreleptin auf CYP450-Enzyme kann bei CYP450-Substraten mit einemeng gefassten therapeutischen Index, bei denen die Dosis individuell angepasst wird, klinisch relevantsein. Nach Therapiebeginn oder Absetzen von Metreleptin sollte bei Patienten, die mit diesen

Wirkstoffklassen behandelt werden, eine therapeutische Überwachung der Wirkung (z. B. Warfarin)oder der Arzneimittelkonzentrationen (z. B. Cyclosporin oder Theophyllin) durchgeführt und dieindividuelle Dosis des Wirkstoffs nach Bedarf eingestellt werden. Bei Patienten, die eine Behandlungmit Myalepta beginnen, besteht das Risiko einer Hypoglykämie, wenn sie mit Antidiabetika,insbesondere Insulin oder Insulinsekretagoga, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte empfohlen werden, während der Behandlung mit

Metreleptin gegebenenfalls eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Die gleichzeitige

Verabreichung von Myalepta mit hormonellen Kontrazeptiva verringert möglicherweise die

Bioverfügbarkeit der hormonellen Kontrazeptiva (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Myalepta zusammen mithormonellen Kontrazeptiva angewendet wird, sollte den Frauen angeraten werden, eine alternativenicht-hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden.

Die Anwendung von Myalepta wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen

Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen. Es wurden Fehlgeburten, Totgeburten und Frühgeburtenbei Frauen berichtet, die während der Schwangerschaft gegenüber Metreleptin exponiert waren,obwohl es derzeit keine Hinweise gibt, die einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlungnahelegen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt ob Metreleptin oder dessen Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Endogenes Leptin ist in der Muttermilch vorhanden.

Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die

Behandlung mit Myalepta zu unterbrechen ist/auf die Behandlung mit Myalepta verzichtet werdensoll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau zu berücksichtigen.

Es liegen Daten vor, die darauf hindeuten, dass Metreleptin die Fertilität aufgrund von Wirkungen aufdas luteinisierende Hormon (LH) erhöhen kann, was zu einer ungeplanten Schwangerschaft führenkann (siehe Abschnitt 4.4).

Tierexperimentelle Studien zeigten keine nachteiligen Auswirkungen auf die männliche oderweibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Myalepta hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, da Müdigkeit und Schwindel auftreten können.

Insgesamt erhielten 148 Patienten mit generalisierter und partieller LD im Rahmen klinischer Studien

Metreleptin.

Die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten wurden in einer Untergruppe von Patienten mit partieller LDmit folgenden Merkmalen analysiert: 12 Jahre und älter mit einem Leptinspiegel < 12 ng/ml,

TG ≥ 5,65 mmol/l und/oder einem HbA1c-Wert von ≥ 8 %.

Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit generalisierter LD und in der Untergruppe mit partieller

LD gemeldet wurden, sind in Tabelle 7 aufgeführt. Zusätzlich werden die Nebenwirkungen von

Anwendungsbeobachtungen dargestellt. Die in den klinischen Studien am häufigsten auftretenden

Nebenwirkungen waren Hypoglykämie (14 %) und Gewichtsverlust (17 %).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit in Tabelle 7klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000);sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Aufgrund der Anzahl von Patienten mit generalisierter und partieller LD, die im Rahmenvon klinischen Studien behandelt wurden, können Ereignisse mit einer Häufigkeit von < 1 % nicht mit

Gewissheit erkannt werden.

Tabelle 7 Nebenwirkungen, die bei mehr als einem Patienten mit generalisierter LD und in der

Untergruppe mit partieller LD unter Myalepta im Rahmen von klinischen Studien und nach der

Markteinführung gemeldet wurden

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Häufigkeit nichtbekannt*

Infektionen und parasitäre Grippe, Pneumonie

Erkrankungen

Erkrankungen des Anaphylaktische

Immunsystems Reaktion

Stoffwechsel- und Hypoglykämie Appetit vermindert Diabetes mellitus,

Ernährungsstörungen Hyperphagie,

Insulinresistenz

Erkrankungen des Kopfschmerz

Nervensystems

Herzerkrankungen Tachykardie

Gefäßerkrankungen Tiefe

Beinvenenthrombose

Erkrankungen der Atemwege, Husten, Dyspnoe,des Brustraums und Pleuraerguss

Mediastinums

Erkrankungen des Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch,

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Diarrhoe Pankreatitis,

Erkrankungen der Haut und des Alopezie Pruritus, Ausschlag,

Unterhautgewebes Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Arthralgie, Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Menorrhagie

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Häufigkeit nichtbekannt*

Allgemeine Erkrankungen und Ermüdung, blauer Fettgewebe vermehrt,

Beschwerden am Fleck an der Blutung an der

Verabreichungsort Injektionsstelle, Injektionsstelle,

Erythem an der Schmerzen an der

Injektionsstelle, Injektionsstelle, Jucken

Reaktion an der an der Injektionsstelle,

Injektionsstelle Schwellung an der

Injektionsstelle,

Unwohlsein, periphere

Schwellung

Untersuchungen Gewicht Neutralisierende Glukose im Blut anomal,erniedrigt Antikörper Triglyzeride im Bluterhöht,arzneimittelspezifischer

Antikörper nachweisbar,glykolisiertes

Hämoglobin erhöht,

Gewicht erhöht

* Weltweite Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung

Akute Pankreatitis im Zusammenhang mit dem Absetzen von Metreleptin

In klinischen Studien trat bei 6 Patienten (4 mit generalisierter und 2 mit partieller LD) einebehandlungsbedingte Pankreatitis auf. In der Anamnese aller Patienten gab es Pankreatitis und

Hypertriglyceridämie. Es wurde vermutet, dass ein abruptes Absetzen bzw. die Nichteinhaltung der

Metreleptin-Dosierung bei 2 Patienten zum Auftreten der Pankreatitis beigetragen haben. Als Ursacheder Pankreatitis wurden bei diesen Patienten die Rückkehr der Hypertriglyceridämie und das damiterhöhte Pankreatitis-Risiko bei Absetzen eines wirksamen Arzneimittels gegen Hypertriglyceridämieangenommen.

Metreleptin kann die Insulinresistenz bei Diabetikern verringern, was bei Patienten mit LD undgleichzeitig bestehendem Diabetes zu Hypoglykämien führen kann. Eine Hypoglykämie, die mit der

Behandlung mit Metreleptin in Zusammenhang steht, trat bei 14,2 % der untersuchten Patienten auf.

Alle Berichte über Hypoglykämien bei Patienten mit generalisierter LD und in der Untergruppe mitpartieller LD waren leicht und wiesen kein Einsatzmuster auf bzw. hatten keine klinischen Folgen.

Allgemein konnte die Mehrheit der Ereignisse durch die Aufnahme von Nahrungsmitteln bewältigtwerden, wobei nur relativ wenige Veränderungen an der Dosierung der Antidiabetika erforderlichwurden.

T-Zell-Lymphom

Drei Fälle von T-Zell-Lymphomen wurden in klinischen Studien bei der Anwendung von Metreleptingemeldet. Alle drei Patienten litten unter einer erworbenen generalisierten LD. Bei zwei dieser

Patienten wurde während der Behandlung mit dem Arzneimittel ein peripheres T-Zell-Lymphomdiagnostiziert. Beide wiesen vor Beginn der Behandlung eine Immunschwäche und signifikantehämatologische Anomalien einschließlich schwerer Knochenmarksanomalien auf. Ein anderer Falleines anaplastischen großzelligen Lymphoms wurde bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, derdas Arzneimittel erhalten hatte, und der vor der Behandlung keine hämatologischen Anomalienaufwies.

In klinischen Studien (Studien NIH 991265/20010769 und FHA101) lag die ADA-Quote bei den

Patienten mit generalisierter und mit partieller LD mit verfügbaren Daten bei 88 % (65 von74 Patienten). Eine blockierende Aktivität der Reaktion zwischen Metreleptin und einemrekombinanten Leptinrezeptor wurde in vitro im Blut eines Großteils einer ausgedehnten

Patientengruppe beobachtet (98 von 102 Patienten bzw. 96 %), wobei die Auswirkungen auf die

Wirksamkeit von Metreleptin nicht eindeutig festgestellt werden konnten.

Bei 5 Patienten mit generalisierter LD traten schwerwiegende bzw. schwere Infektionen auf, diezeitlich mit einer blockierenden Aktivität gegen Metreleptin von > 80 % einhergingen. Zu diesen

Ereignissen gehörten eine schwerwiegende und schwere Appendizitis bei einem Patienten,schwerwiegende und schwere Pneumonie bei zwei Patienten, eine einzelne schwerwiegende undschwere Sepsis und nicht schwerwiegende, schwere Gingivitis bei einem Patienten und 6 Ereignissemit schwerwiegender und schwerer Sepsis bzw. Bakteriämie sowie eine nicht schwerwiegende,schwere Ohrinfektion bei einem Patienten. Eine schwerwiegende und schwere Blinddarmentzündungging zeitlich mit einer blockierenden Aktivität gegen Metreleptin bei einem Patienten mit partieller

LD, der nicht zur Untergruppe mit partieller LD gehörte, einher. Obwohl in einem zeitlichen

Zusammenhang stehend, kann auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Evidenzlage eine direkte

Beziehung zur Metreleptin-Behandlung weder eindeutig bestätigt noch in Abrede gestellt werden.

LD-Patienten mit blockierender Aktivität gegen Metreleptin und gleichzeitigen Infektionen sprachenauf eine Standardbehandlung an (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 3,4 % der Patienten mit LD, die mit Metreleptinbehandelt wurden, gemeldet. Alle Ereignisse, die im Rahmen von klinischen Studien bei Patienten mit

LD gemeldet wurden, waren von ihrem Schweregrad her leicht oder mäßig und keines führte zu einem

Abbruch der Behandlung. Die meisten Ereignisse traten während der ersten 1 - 2 Monate nach Beginnder Behandlung auf.

In zwei abgeschlossenen klinischen Studien (NIH 991265/20010769 und FHA101) wurden52 Patienten im Kindesalter (4 in der Untergruppe mit partieller LD und 48 mit generalisierter LD)eingeschlossen und erhielten Metreleptin. Bei Kindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte klinische

Daten für Patienten mit generalisierter LD vor, ebenso wie für Patienten unter 12 Jahren mit partieller

LD.

Insgesamt sind die Sicherheit und Verträglichkeit von Metreleptin bei Kindern und Erwachsenenähnlich.

Bei Patienten mit generalisierter LD war das Auftreten von Nebenwirkungen unabhängig vom Altervergleichbar. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 2 Patienten berichtet, nämlich

Verschlechterung der Hypertonie und anaplastisches großzelliges Lymphom.

Bei Patienten mit partieller LD ist die Beurteilung nach Altersgruppen aufgrund der geringen

Stichprobengröße begrenzt. Es wurden keine Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten in der

Untergruppe mit partieller LD gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In einem Fall nach der Markteinführung erhielt ein Säugling 8 Monate lang eine 10-fache Überdosisvon Metreleptin. In diesem Fall ging die lang anhaltende Überdosierung mit einer schweren Anorexieeinher, die zu Vitamin- und Zinkmangel, Eisenmangelanämie, Proteinkalorienmangelernährung undeiner zu geringen Gewichtszunahme führte, was nach einer unterstützenden Behandlung und

Dosisanpassung abklang.

Im Falle einer Überdosierung sollten Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen hin überwacht werden und eine unterstützende Behandlung sollte eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Aminosäuren und Derivate, ATC-Code: A16AA07

Metreleptin ahmt die physiologischen Wirkungen von Leptin nach, indem es sich an den menschlichen

Leptinrezeptor, der zu den Rezeptoren der Zytokinfamilie Klasse I, die den JAK/STAT-Signalwegnutzen, gehört, bindet und diesen aktiviert.

Es wurden nur die metabolischen Effekte von Metreleptin untersucht. Auswirkungen auf die

Verteilung von Unterhautfett sind nicht zu erwarten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Metreleptin wurde in einer offenen einarmigen

Studie (Studie NIH 991265/20010769) bei Patienten mit angeborener oder erworbener generalisierter

LD oder familiärer oder erworbener partieller LD untersucht. Patienten konnten aufgenommenwerden, wenn sie älter als 6 Monate waren, einen Leptinspiegel von < 12 ng/ml und mindestens eineder folgenden drei metabolischen Anomalien aufwiesen:● Diabetes mellitus oder● Nüchterninsulinkonzentration > 30 μU/ml oder● Nüchtern-Triglyceridkonzentration > 2,26 mmol/l oder postprandial erhöhte

Triglyceride > 5,65 mmol/l

Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte in dieser Studie wurden wie folgt definiert:● die tatsächliche Änderung von HbA1c gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten und● die prozentuale Veränderung des Serumtriglyceridwerts im nüchternen Zustand gegenüber dem

Ausgangswert nach 12 Monaten

Die Studie NIH 991265/20010769 wurde über 14 Jahre durchgeführt, wobei die primären

Wirksamkeitsbewertungen sowohl bei Patienten mit generalisierter LD als auch bei Patienten mitpartieller LD nach einer 12-monatigen Behandlung durchgeführt wurden. Während der NIH-Studiewurden mehrere Dosierungsschemata untersucht, was zu der in Abschnitt 4.2 empfohlenen Dosierungführte.

Begleitende antidiabetische und lipidsenkende Dosierungsschemata wurden während der Studie nichtkonstant gehalten, wobei sich in den Analysen keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeitzwischen den Patienten, bei denen keine Erhöhungen oder Ergänzungen ihrer antidiabetischen oderlipidsenkenden Behandlungen vorgenommen wurden, und der gesamten Studienpopulation, ergaben.

Generalisierte LD45 (68 %) der 66 untersuchten Patienten mit generalisierter LD hatten eine angeborene generalisierte

LD und 21 (32 %) eine erworbene generalisierte LD. Insgesamt waren 51 (77 %) Patienten weiblich,31 (47 %) waren kaukasoid, 11 (17 %) lateinamerikanisch und 16 (24 %) negrid. Das mediane Alterzu Studienbeginn betrug 15 Jahre (Bereich: 1-68 Jahre), wobei 45 (68 %) Patienten unter 18 Jahre altwaren. Die mediane Leptinkonzentration im Nüchternzustand betrug zu Beginn 1,0 ng/ml bei

Männern (Bereich: 0,3-3,3 ng/ml) und 1,1 ng/ml bei Frauen (Bereich: 0,2-5,3 ng/ml), Messung mit der

RIA Testmethode von LINCO.

Die mediane Dauer der Behandlung mit Metreleptin betrug 4,2 Jahre (Bereich:3,4 Monate-13,8 Jahre). Das Arzneimittel wurde entweder einmal täglich oder zweimal täglich (inzwei gleichen Dosen) subkutan injiziert. Die gewichtete durchschnittliche Tagesdosis (d. h. diedurchschnittliche Dosis unter Berücksichtigung der Behandlungsdauer bei unterschiedlichen Dosen)betrug für die 48 Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg 2,6 mg bei Männern und5,2 mg bei Frauen im ersten Behandlungsjahr und 3,7 mg bei Männern und 6,5 mg bei Frauen überden gesamten Studienzeitraum. Für die 18 Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als odergenau 40 kg betrug die gewichtete durchschnittliche Tagesdosis 2,0 mg bei Männern und 2,3 mg bei

Frauen im ersten Behandlungsjahr und 2,5 mg bei Männern und 3,2 mg bei Frauen über den gesamten

Studienzeitraum.

Tabelle 8 Primäre Ergebnisse der offenen einarmigen Studie (NIH 991265/20010769) anauswertbaren Patienten mit generalisierter LD, die mit Metreleptin behandelt wurden, nach12 Monaten

Parameter n Ausgangswert Änderung gegenüber Ausgangswertnach 12 Monaten

HbA1c (%) 59

Mittelwert (SA) 8,6 (2,33) -2,2 (2,15)

P < 0,001

Nüchtern-Triglyceride(mmol/l) 58

Mittelwert (SA) 14,7 (25,6) -32,1 % (71,28)

P 0,001

SA = Standardabweichung

Unter den 45 Patienten mit generalisierter LD, die einen HbA1c-Ausgangswert von 7 % oder mehraufwiesen und deren Daten nach 12 Monaten verfügbar waren, betrug der mittlere (SA)

HbA1c-Ausgangswert 9,6 % (1,63) und die mittlere HbA1c-Senkung lag nach 12 Monaten bei 2,8 %.

Unter den 24 Patienten mit generalisierter LD, die einen Ausgangswert der Triglyceride von5,65 mmol/l oder mehr aufwiesen und deren Daten nach 12 Monaten verfügbar waren, betrug dermittlere (SA) Triglyceridausgangswert 31,7 mmol/l (33,68) und der mittlere prozentuale Rückgangdes Triglyceridwerts lag nach 12 Monaten bei 72 %.

16 (41 %) der 39 Patienten mit generalisierter LD, die zu Beginn der Studie Insulin erhielten, konntendie Insulinbehandlung nach Beginn der Behandlung mit Metreleptin vollständig beenden. Die meistendieser Patienten (13 von 16) konnten die Insulinbehandlung innerhalb des ersten Jahres ihrer

Metreleptinbehandlung beenden. 7 (22 %) der 32 Patienten mit generalisierter LD, die zu Beginn der

Studie orale Antidiabetika erhalten hatten, konnten deren Einnahme beenden. Insgesamt 8 (24 %) der34 Patienten mit generalisierter LD, die zu Studienbeginn lipidsenkende Arzneimittel erhielten,beendeten deren Einnahme während der Behandlung mit Metreleptin.

Es gab Hinweise auf eine Verbesserung der Nieren- und Leberfunktion bei Patienten mitgeneralisierter LD, die mit Metreleptin behandelt wurden. Bei den 24 Patienten, deren Nierenwerteverfügbar waren, betrug die mittlere Veränderung der Proteinausscheidungsrate im Vergleich zum

Ausgangswert (1.675,7 mg/24 h) nach 12 Monaten -906,1 mg/24 h. Bei den 43 Patienten, deren

Leberwerte verfügbar waren, hatte sich nach 12 Monaten der Mittelwert der Alaninaminotransferaseim Vergleich zum Ausgangswert (112,5 U/l) um -53,1 U/l verändert und der der

Aspartataminotransferase im Vergleich zum Ausgangswert (75,3 U/l) um -23,8 U/l.

Untergruppe mit partieller LD

Eine Untergruppe von Patienten mit partieller LD mit den Ausgangswerten TG ≥ 5,65 mmol/lund/oder HbA1c ≥ 6,5 % wurde betrachtet. 27 (87 %) der 31 ausgewerteten Patienten aus der

Untergruppe mit partieller LD hatten eine familiäre partielle LD und 4 (13 %) eine erworbene partielle

LD. Insgesamt waren 30 (97 %) Patienten weiblich, 26 (84 %) waren kaukasoid, 2 (7 %)lateinamerikanisch und 0 negrid. Das mediane Alter zu Studienbeginn betrug 38 Jahre (Bereich:15-64 Jahre), wobei 5 (16 %) Patienten unter 18 Jahre alt waren. Die mediane Leptinkonzentration im

Nüchternzustand betrug bei Studienbeginn 5,9 ng/ml (1,6-16,9), Messung mit der RIA Testmethodevon LINCO.

Die mediane Dauer der Behandlung mit Metreleptin betrug 2,4 Jahre (Bereich:6,7 Monate -14,0 Jahre). Das Arzneimittel wurde entweder einmal täglich oder zweimal täglich (inzwei gleichen Dosen) subkutan injiziert. Die gewichtete durchschnittliche Tagesdosis (d. h. diedurchschnittliche Dosis unter Berücksichtigung der Behandlungsdauer bei unterschiedlichen Dosen)betrug für alle 31 Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg 7,0 mg im ersten

Behandlungsjahr und 8,4 mg über den gesamten Studienzeitraum.

Tabelle 9 Primäre Ergebnisse der Studie (NIH 991265/20010769) der auswertbaren Patienten inder Untergruppe mit partieller LD, die mit Metreleptin behandelt wurden, nach 12 Monaten

Parameter n Ausgangswert Änderung gegenüber Ausgangswertnach 12 Monaten

HbA1c (%) 27

Mittelwert (SA) 8,8 (1,91) -0,9 (1,23)

P < 0,001

Nüchtern-Triglyceride(mmol/l) 27

Mittelwert (SA) 15,7 (26,42) -37,4 % (30,81)

P < 0,001

SA = Standardabweichung

Unter den 15 Patienten in der Untergruppe mit partieller LD, die einen Triglyceridausgangswert von5,65 mmol/l oder mehr aufwiesen und deren Daten nach 12 Monaten verfügbar waren, betrug dermittlere (SA) Triglyceridwert bei Studienbeginn 27,6 mmol/l (32,88) und der mittlere prozentuale

Rückgang des Triglycerid-Werts lag nach 12 Monaten bei 53,7 %.

Unter den 18 Patienten in der Untergruppe mit partieller LD, die einen HbA1c-Ausgangswert von 8 %oder mehr aufwiesen und deren Daten nach 12 Monaten verfügbar waren, betrug der mittlere (SA)

HbA1c-Ausgangswert 9,9 % (1,59) und der mittlere Rückgang des HbA1c-Werts nach 12 Monaten1,3 %.

In der Gruppe mit generalisierter LD war die Anzahl der Patienten nach Altersgruppen wie folgtverteilt: 5 Patienten < 6 Jahren (einschließlich eines einzelnen Patienten < 2 Jahren), 12 Patienten ≥ 6bis < 12 Jahren und 28 Patienten ≥ 12 bis < 18 Jahren; in der Untergruppe mit partieller LD gab eskeine Patienten < 12 Jahren und 4 Patienten ≥ 12 bis < 18 Jahren.

In der Gruppe mit generalisierter LD wurden in allen Altersgruppen ≥ 6 Jahren ein mittlerer Rückgangdes HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert festgestellt; die mittleren Rückgänge bis zum Ablaufvon 12 Monaten/letzter Beobachtungswert (Last-Observation Carried-Forward-Methode (LOCF)waren in den beiden älteren Altersgruppen ähnlich (-1,1 % und -2,6 %). Die mittlere Veränderung beiden 5 Patienten < 6 Jahren betrug 0,2 %. Diese Unterschiede zwischen den Altersgruppen hängenwahrscheinlich mit den Unterschieden im mittleren HbA1c-Wert zu Studienbeginn zusammen, der bei

Patienten < 6 Jahren (5,7 %) im Normbereich lag und bei Patienten ≥ 6 bis < 12 Jahren (6,4 %)niedriger war als in der Gruppe mit höherem Alter (9,7 %). Die mittlere Abnahme bei den

Triglyceriden in der Gruppe mit generalisierter LD vom Ausgangspunkt bis zum Ablauf von12 Monaten/LOCF wurde in allen Altersgruppen festgestellt, wobei die größeren mittleren

Veränderungen in der älteren Altersgruppe (-42,9 %) im Vergleich zu den jüngeren Altersgruppen(-10,5 % und -14,1 %) beobachtet wurden.

Unter den 4 Patienten in der Untergruppe mit partieller LD zwischen 12 und 18 Jahren betrug diemittlere Veränderung bis zum Ablauf von 12 Monaten/LOCF bei HbA1c -0,7 % und bei den

Triglyceriden -55,1 %.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Myalepta eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von Lipodystrophie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Metreleptin bei Patienten mit Lipodystrophievor, deshalb wurde keine formale Dosis-Wirkungs-Analyse durchgeführt.

Die Spitzenkonzentration von Serumleptin (endogenes Leptin und Metreleptin) (Cmax) trat beigesunden erwachsenen Probanden ungefähr 4,0 Stunden nach der subkutanen Injektion von

Einzeldosen im Bereich von 0,1 bis 0,3 mg/kg ein. In einer unterstützenden Studie an LD-Patientenbetrug die mediane Tmax nach einmaliger Verabreichung von Metreleptin 4 Stunden (Bereich: 2 bis6 Stunden; N = 5).

In Studien an gesunden erwachsenen Probanden betrug das Verteilungsvolumen von Leptin nachintravenöser Anwendung von Metreleptin (endogenes Leptin und Metreleptin) ungefähr das 4- bis5-Fache des Plasmavolumens; die Volumina (Mittelwert ± Standardabweichung) betrugen370 ± 184 ml/kg, 398 ± 92 ml/kg und 463 ± 116 ml/kg für Dosen mit 0,3, 1,0 bzw. 3,0 mg/kg/Tag.

Es wurden keine formalen Stoffwechseluntersuchungen durchgeführt.

Die nicht-klinischen Daten deuten darauf hin, dass die Eliminierung von Metreleptin hauptsächlichüber die Ausscheidung durch die Nieren stattfindet, ohne dass es einen offensichtlichen Beitrag dessystemischen Metabolismus oder Abbau gibt. Nach der Injektion einzelner subkutaner Dosen von 0,01bis 0,3 mg Metreleptin/kg bei gesunden erwachsenen Probanden betrug die Halbwertszeit 3,8 bis4,7 Stunden. Nach intravenöser Anwendung wurde an gesunden Probanden gezeigt, dass die

Metreleptin-Clearance 79,6 ml/kg/h beträgt. Die Metreleptin-Clearance scheint bei Vorhandensein von

ADAs verzögert abzulaufen. Bei höheren ADA-Werten wird eine größere Akkumulation beobachtet.

Dosisanpassungen sollten je nach klinischem Ansprechen vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien an Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion durchgeführt.

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien an Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion durchgeführt. Die nichtklinischen Daten deuten darauf hin, dass die Eliminierung von

Metreleptin hauptsächlich über die Ausscheidung durch die Nieren stattfindet, ohne dass es einenoffensichtlichen Beitrag des systemischen Metabolismus oder Abbau gibt. Deshalb kann die

Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert sein.

Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Body-Mass-Index

Es wurden keine spezifischen klinischen Studien zur Bewertung der Auswirkungen von Alter,

Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Body-Mass-Index auf die Pharmakokinetik von Metreleptin bei

Patienten mit Lipodystrophie durchgeführt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren über die durch ein

Übermaß der zu erwartenden pharmakodynamischen Reaktionen wie Appetitlosigkeit und Verlust an

Körpergewicht hinaus, erkennen.

Es wurden keine Zweijahres-Kanzerogenitätsstudien an Nagern durchgeführt. Metreleptin weist keingenotoxisches Potential auf und es wurden keine proliferativen oder präneoplastischen Läsionen bei

Mäusen oder Hunden nach einer Behandlung über bis zu 6 Monaten beobachtet.

An Mäusen durchgeführte Reproduktionstoxizitätsstudien zeigten keine nachteiligen Auswirkungenauf die Paarung, Fertilität oder embryofetale Entwicklung bis zur maximal untersuchten Dosis, dieungefähr dem 15-Fachen der maximal empfohlenen klinischen Dosis, bezogen auf die

Körperoberfläche eines 60 kg schweren Patienten, entsprach.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Mäusen verursachte Metreleptin bei allenuntersuchten Dosierungen eine verlängerte Trächtigkeit und Dystokie, beginnend bei ungefähr der

Dosis, die der maximal empfohlenen klinischen Dosis bezogen auf die Körperoberfläche eines 60 kgschweren Patienten entsprach. Eine verlängerte Trächtigkeit führte zum Tod einiger Weibchenwährend der Geburt und zu einem geringeren Überleben der Nachkommen in der Zeit unmittelbarnach der Geburt. Es wird davon ausgegangen, dass diese Befunde indirekt mit der Pharmakologie von

Metreleptin zusammenhängen, die zu einer Unterernährung der behandelten Tiere führte undmöglicherweise auch zu einer hemmenden Wirkung auf spontane und Oxytocin-induzierte

Kontraktionen, wie dies an Streifen von humanem Myometrium beobachtet wurde, die Leptinausgesetzt waren. Ein vermindertes mütterliches Körpergewicht wurde von Beginn der Trächtigkeitund über die gesamte Laktationsperiode bei allen Dosen beobachtet und führte zu einem verringerten

Gewicht der Nachkommen bei der Geburt, das bis ins Erwachsenenalter anhielt. Es wurden jedochkeine Entwicklungsstörungen beobachtet und die Fortpflanzungsfähigkeit der ersten oder zweiten

Generationen war bei keiner Dosis beeinträchtigt.

Im Rahmen der Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine toxikokinetischen Analysendurchgeführt. Allerdings zeigten separate Studien, dass die Metreleptin-Exposition des Mausfötusnach subkutaner Metreleptin-Injektion an trächtigen Mäusen gering war (< 1 %). Die systemische

Exposition (AUC; area under the concentration time curve) gegenüber Metreleptin lag bei trächtigen

Mäusen nach der subkutanen Injektion von 10 mg Metreleptin/kg ungefähr 2-bis 3-mal über dernicht-trächtiger Mäuse. Ein 4-5-facher Anstieg der Halbwertszeit (t1/2) wurde bei trächtigen Mäusenim Vergleich zu nicht-trächtigen Mäusen ebenfalls beobachtet. Die bei trächtigen Tieren beobachtetegrößere Metreleptin-Exposition und längere t1/2 kann mit einer verringerten Ausscheidungskapazitätdurch Bindung an lösliche Leptinrezeptoren zusammenhängen, die bei trächtigen Mäusen in höheren

Konzentrationen festgestellt wurde.

Es wurden keine Studien durchgeführt, bei denen Metreleptin direkt an Jungtiere verabreicht wurde. Inpublizierten Studien hat die Behandlung von euleptinämischen präpubertären weiblichen Mäusen mit

Leptin allerdings zu einem früheren Einsetzen der Pubertät geführt.

Glycin

Glutaminsäure

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre.

Nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke muss das Arzneimittel sofort verwendet werdenund darf nicht für eine zukünftige Verwendung aufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Myalepta 3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflasche aus Glas vom Typ I (3 ml) mit einem Stopfen aus Chlorobutylgummi und einer

Aluminium-Bördelkappe/einer abnehmbaren roten Kunststoffschutzkappe.

Myalepta 5,8 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflasche aus Glas vom Typ I (3 ml) mit einem Stopfen aus Chlorobutylgummi und einer

Aluminium-Bördelkappe/einer abnehmbaren blauen Kunststoffschutzkappe.

Myalepta 11,3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflasche aus Glas vom Typ I (5 ml) mit einem Stopfen aus Chlorobutylgummi und einer

Aluminium-Bördelkappe/einer abnehmbaren weißen Kunststoffschutzkappe.

Packungsgrößen mit 1 oder 30 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Der Patient erhält je nach Packungsgröße einen Umkarton mit 1 oder 30 Durchstechflasche(n) mit

Myalepta, die bis zum Tag der Verwendung im Kühlschrank gelagert werden müssen.

Der Patient erhält außerdem separat das Lösungsmittel zur Rekonstitution (d. h. Wasser für

Injektionszwecke), die Spritzen/Nadeln zur Rekonstitution, die Spritzen/Nadeln zur Anwendung, die

Alkoholreinigungstupfer und ein durchstichsicheres Behältnis.

Anleitung zur Rekonstitution1. Die Durchstechflasche aus dem Kühlschrank nehmen und die Durchstechflasche vor der

Rekonstitution 10 Minuten auf Raumtemperatur (20 °C-25 °C) erwärmen lassen.2. Eine Sichtprüfung der Durchstechflasche mit dem Arzneimittel durchführen. Der Kuchen ausdem lyophilisierten Pulver sollte intakt sein und eine weiße Farbe haben.3. Rekonstitution:

Myalepta 3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung0,6 ml Wasser für Injektionszwecke mit einer 1 ml Spritze mit einer Nadel mit einem

Durchmesser von 21 G oder weniger aufziehen. Nicht mit anderen Verdünnungsmittelnrekonstituieren.

Myalepta 5,8 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung1,1 ml Wasser für Injektionszwecke mit einer 3 ml-Spritze mit einer Nadel mit einem

Durchmesser von 21 G oder weniger aufziehen. Nicht mit anderen Verdünnungsmittelnrekonstituieren.

Myalepta 11,3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung2,2 ml Wasser für Injektionszwecke mit einer 3 ml-Spritze mit einer Nadel mit einem

Durchmesser von 21 G oder weniger aufziehen. Nicht mit anderen Verdünnungsmittelnrekonstituieren.

4. Die Nadel in die Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver durch die Mitte des Stopfenseinführen und den Lösungsmittelstrom zur Vermeidung übermäßigen Schäumens gegen die

Wand der Durchstechflasche richten.

5. Die Nadel und die Spritze aus der Durchstechflasche ziehen und den Inhalt vorsichtigschwenken, bis die Flüssigkeit klar ist. Nicht schütteln oder kräftig aufrühren. Bis dierekonstituierte Lösung klar wird, vergehen weniger als 5 Minuten. Bei ordnungsgemäßer

Mischung sollte die rekonstituierte Myalepta-Lösung klar und farblos sein und auch keine

Klumpen, trockenes Pulver, Blasen oder Schaum enthalten. Die Lösung nicht verwenden, wennsie verfärbt oder trüb ist oder wenn Schwebstoffe enthalten sind.

6. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml 5 mg Metreleptin.7. Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 4.2.

Mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiertes Myalepta ist nur zur einmaligen Anwendungbestimmt und sollte sofort verwendet werden.

Nicht verwendete rekonstituierte Lösung darf nicht für eine spätere Verwendung aufbewahrt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A43122 Parma

Italien

Myalepta 3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/18/1276/003

EU/1/18/1276/004

Myalepta 5,8 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/18/1276/005

EU/1/18/1276/006

Myalepta 11,3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/18/1276/001

EU/1/18/1276/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Juli 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31. März 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.