MOZOBIL 20mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Mozobil 20 mg/ml Injektionslösung

1 ml Lösung enthält 20 mg Plerixafor.

Jede Durchstechflache enthält 24 mg Plerixafor in 1,2 ml Lösung.

Jeder ml enthält circa 5 mg (0,2 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,0-7,5 und einer Osmolalität von 260-320 mOsm/kg.

Mozobil ist indiziert, in Kombination mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (Granulocyte-

Colony Stimulating Factor, G-CSF), die Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen in dasperiphere Blut zur Entnahme und anschließenden autologen Transplantation bei erwachsenen

Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom zu verbessern, die nicht ausreichend Stammzellenmobilisieren (siehe Abschnitt 4.2).

Pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren)

Mozobil ist indiziert, in Kombination mit G-CSF, die Mobilisierung von hämatopoetischen

Stammzellen in das periphere Blut zur Entnahme und anschließenden autologen Transplantation bei

Kindern mit Lymphom oder soliden malignen Tumoren zu verbessern, entweder:

- präventiv, wenn davon auszugehen ist, dass nach adäquater Mobilisierung mit G-CSF (mit oderohne Chemotherapie) hinsichtlich der gewünschten Ausbeute an hämatopoetischen Stammzellendie Anzahl zirkulierender Stammzellen am prognostizierten Tag der Entnahme nicht ausreichenwird, oder

- wenn bereits zuvor nicht ausreichend hämatopoetische Stammzellen entnommen werdenkonnten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Mozobil-Therapie sollte von einem in Onkologie und/oder Hämatologie erfahrenen Arzteingeleitet und überwacht werden. Das Mobilisierungs- und Aphereseverfahren sollte in

Zusammenarbeit mit einem Onkologie-Hämatologie-Zentrum mit ausreichender Erfahrung in diesem

Bereich durchgeführt werden, in dem die Überwachung von hämatopoetischen Progenitorzellenordnungsgemäß erfolgen kann.

Als Prädiktoren für eine schlechte Mobilisierung wurden identifiziert: Alter über 60 Jahre und/odervorherige myelosuppressive Chemotherapie und/oder umfangreiche vorherige Chemotherapieund/oder ein Höchstwert an zirkulierenden Stammzellen von weniger als 20 Stammzellen/Mikroliter.

Die empfohlene tägliche Dosis Plerixafor als subkutane Injektion (s. c.) ist:

* Fixe 20-mg-Dosis oder 0,24 mg/kg Körpergewicht für Patienten , die ≤ 83 kg wiegen (siehe

Abschnitt 5.2),

* 0,24 mg/kg Körpergewicht für Patienten, die > 83 kg wiegen.

Pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren)

Die empfohlene tägliche Dosis Plerixafor als subkutane Injektion (s. c.) ist:

* 0,24 mg/kg Körpergewicht (siehe Abschnitt 5.1).

Der Inhalt jeder Plerixafor-Durchstechflasche beträgt 1,2 ml einer wässrigen Injektionslösung mit20 mg/ml Plerixafor, was 24 mg Plerixafor entspricht.

Plerixafor ist mit einer Spritze aufzuziehen, deren Größe entsprechend dem Patientengewicht zuwählen ist.

Bei Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht von bis zu 45 kg können 1-ml-Spritzen zur

Anwendung bei Säuglingen verwendet werden. Dieser Spritzentyp ist mit Markierungen in 0,1-ml-

Schritten und Zwischenmarkierungen in 0,01-ml-Schritten versehen und daher für die Verabreichungvon Plerixafor in einer Dosis von 240 µg/kg bei pädiatrischen Patienten mit einem Mindestgewichtvon 9 kg Körpergewicht geeignet.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 45 kg kann eine 1-ml- oder 2-ml-Spritze mit

Markierungen, die das Abmessen des Volumens in 0,1-ml-Schritten ermöglichen, verwendet werden.

Es sollte durch subkutane Injektion 6 bis 11 Stunden vor Einleitung jeder Apherese im Anschluss aneine 4-tägige Vorbehandlung mit G-CSF gegeben werden. In klinischen Studien wurde Mozobilhäufig an 2 bis 4 (und bis zu 7) aufeinander folgenden Tagen angewendet.

Das zur Berechnung der Plerixafor-Dosis herangezogene Gewicht sollte innerhalb von 1 Woche vorder ersten Plerixafor-Dosis bestimmt werden. In klinischen Studien wurde die Plerixafor-Dosis nachdem Körpergewicht bei Patienten mit bis zu 175 % des Idealgewichts berechnet. Die Plerixafor-

Dosierung und Behandlung von Patienten, deren Körpergewicht mehr als 175 % des Idealgewichtsbetrug, wurden nicht untersucht. Das Idealgewicht kann mit Hilfe der folgenden Gleichungenbestimmt werden:

Männer (kg): 50 + 2,3 x ([Körpergröße [cm] x 0,394] - 60);

Frauen (kg): 45,5 + 2,3 x ([Körpergröße [cm] x 0,394] - 60).

Wegen der zunehmenden Exposition bei steigendem Körpergewicht sollte die Plerixafor-Dosis nichtmehr als 40 mg/Tag betragen.

Empfohlene begleitende Arzneimittel

In den Zulassungsstudien für Mozobil erhielten alle Patienten jeden Tag morgendliche Dosen von10 µg/kg G-CSF an 4 aufeinander folgenden Tagen vor der ersten Plerixafor-Dosis und an jedem

Morgen vor der Apherese.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20-50 ml/min sollte die Plerixafor-Dosis um ein

Drittel auf 0,16 mg/kg/Tag (siehe Abschnitt 5.2) reduziert werden. Die klinischen Daten mit dieser

Dosisanpassung sind unzureichend. Es liegen keine hinreichenden klinischen Erfahrungen vor, umalternative Dosierungsempfehlungen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min oder für

Hämodialysepatienten abzugeben.

Wegen der zunehmenden Exposition bei steigendem Körpergewicht sollte die Dosis nicht mehr als27 mg/Tag betragen, wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min liegt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mozobil bei Kindern (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren) wurdein einer unverblindeten, multizentrischen, kontrollierten Studie untersucht (siehe Abschnitte 4.8, 5.1und 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Dosisanpassungen sind bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Eine

Dosisanpassung bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min wird empfohlen(siehe Abschnitt 'Niereninsuffizienz“ weiter oben). Im Allgemeinen ist bei der Dosisauswahl für ältere

Patienten Vorsicht geboten, da die Häufigkeit einer verminderten Nierenfunktion mit fortschreitendem

Alter steigt.

Mozobil ist zur subkutanen Injektion bestimmt. Jede Durchstechflasche ist ausschließlich für deneinmaligen Gebrauch bestimmt.

Durchstechflaschen sollten vor der Anwendung visuell geprüft und nicht verwendet werden, wenn

Partikel oder Verfärbungen festzustellen sind. Da Mozobil als sterile, konservierungsstofffreie

Formulierung geliefert wird, sollte beim Transfer des Inhalts der Durchstechflasche in eine geeignete

Spritze für die subkutane Anwendung ein aseptisches Verfahren zum Einsatz kommen (siehe

Abschnitt 6.3).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Tumorzellenmobilisierung bei Patienten mit Lymphom und multiplem Myelom

Wenn Mozobil in Verbindung mit G-CSF zur Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen bei

Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom angewendet wird, können Tumorzellen aus dem

Mark freigesetzt und anschließend mit dem Leukaphereseprodukt entnommen werden.

Befunde zeigen, dass im Falle einer Tumorzellenmobilisierung die Anzahl der mobilisierten

Tumorzellen unter Mozobil in Verbindung mit G-CSF nicht erhöht ist im Vergleich zu G-CSF allein.

Tumorzellenmobilisierung bei Leukämiepatienten

In einem Compassionate-Use-Programm wurden Mozobil und G-CSF bei Patienten mit akutermyeloischer Leukämie und Plasmazellenleukämie angewendet. In manchen Fällen erhöhte sich beidiesen Patienten die Anzahl der zirkulierenden Leukämiezellen. Bei einer Mobilisierung vonhämatopoetischen Stammzellen kann Plerixafor eine Mobilisierung von leukämischen Zellen und eineanschließende Kontamination des Aphereseprodukts verursachen. Deswegen wird Plerixafor nichtempfohlen für die Mobilisierung und Gewinnung von hämatopoetischen Stammzellen bei Patientenmit Leukämie.

Hämatologische Effekte

Hyperleukozytose

Die Gabe von Mozobil in Verbindung mit G-CSF erhöht die Zahl der zirkulierenden Leukozytensowie die hämatopoetischen Stammzellenpopulationen. Während der Mozobil-Therapie sollten die

Leukozytenzahlen überwacht werden. Die Anwendung von Mozobil bei Patienten mit

Neutrophilenzahlen von über 50 x 109/l im peripheren Blut bedarf klinischer Abwägung.

Thrombozytopenie ist eine bekannte Komplikation der Apherese und wurde bei Patienten beobachtet,die Mozobil erhielten. Bei allen Patienten, die Mozobil erhalten und einer Apherese unterzogenwerden, sollten die Thrombozytenzahlen überwacht werden.

Mozobil wurde gelegentlich mit potenziellen systemischen Reaktionen in Verbindung gebracht, diemit der subkutanen Injektion in Zusammenhang stehen, wie z. B. Urtikaria, periorbitale Schwellung,

Dyspnoe oder Hypoxie (siehe Abschnitt 4.8). Die Symptome sprachen auf Behandlungen (z. B.

Antihistamine, Kortikosteroide, Hydratation oder zusätzlicher Sauerstoff) an oder verschwandenspontan. Nach Marktzulassung wurden weltweit Fälle von anaphylaktischen Reaktionen,einschließlich anaphylaktischen Schocks, berichtet. Wegen des Potenzials dieser Reaktionen solltenentsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Vasovagale Reaktionen

Vasovagale Reaktionen, orthostatische Hypotonie und/oder Synkope können nach subkutanen

Injektionen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wegen des Potenzials dieser Reaktionen solltenentsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Auswirkungen auf die Milz

In präklinischen Studien wurden höhere absolute und relative Milzgewichte in Zusammenhang miteiner extramedullären Hämatopoese nach der längeren (2 bis 4 Wochen) täglichen subkutanen Gabevon Plerixafor bei Ratten in Dosen beobachtet, die etwa 4-mal höher als die empfohlene Dosis für den

Menschen waren.

Die Wirkung von Plerixafor auf die Milzgröße bei Patienten wurde in klinischen Studien nichtgesondert untersucht. Es wurden Fälle von Vergrößerung der Milz und/oder Milzriss nach der Gabevon Mozobil in Verbindung mit dem Wachstumsfaktor G-CSF berichtet. Bei Personen, die Mozobil in

Verbindung mit G-CSF erhalten und über Schmerzen im linken Oberbauch und/oder im Schulterblattoder in der Schulter klagen, sollte die Integrität der Milz untersucht werden.

Mozobil enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. In-vitro-Tests habengezeigt, dass Plerixafor nicht durch Cytochrom-P450-(CYP450-)Enzyme verstoffwechselt wird;

CYP450-Enzyme wiederum werden nicht inhibiert oder induziert. Aus einer In-vitro-Studie gehthervor, dass Plerixafor kein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein ist.

In klinischen Studien an Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom hatte die Ergänzung von Rituximab zueinem Mobilisierungsregime aus Plerixafor und G-CSF keine Auswirkung auf die Sicherheit für die

Patienten oder die CD34+-Zellen-Ausbeute.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Methode zur

Empfängnisverhütung anwenden.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Plerixafor bei Schwangeren vor.

Der pharmakodynamische Wirkungsmechanismus von Plerixafor deutet darauf hin, dass bei einer

Anwendung während der Schwangerschaft kongenitale Missbildungen hervorgerufen werden. Intierexperimentellen Studien hat sich eine Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Mozobil solltewährend der Schwangerschaft nicht angewendet werden, sofern nicht der klinische Zustand der Fraueine Behandlung mit Plerixafor erforderlich macht.

Es ist nicht bekannt, ob Plerixafor in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kann nichtausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Mozobil unterbrochen werden.

Die Auswirkungen von Plerixafor auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit sind nicht bekannt(siehe Abschnitt 5.3).

Mozobil kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Bei einigen Patienten traten Benommenheit, Müdigkeit oder vasovagale Reaktionen auf; deswegen istbeim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Sicherheitsdaten für Mozobil in Verbindung mit G-CSF bei Onkologiepatienten mit Lymphom undmultiplem Myelom wurden aus 2 placebokontrollierten Phase-III-Studien (301 Patienten) und10 unkontrollierten Phase-II-Studien (242 Patienten) zusammengetragen. Die Patienten wurden primärmit täglichen Dosen von 0,24 mg/kg Plerixafor in Form subkutaner Injektionen behandelt. Die

Exposition gegenüber Plerixafor lag bei diesen Studien zwischen 1 und 7 aufeinander folgenden Tagen(Median = 2 Tage).

In den beiden Phase-III-Studien mit Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom und multiplem Myelom(AMD3100-3101 bzw. AMD3100-3102) wurden insgesamt 301 Patienten in der Mozobil- und

G-CSF-Gruppe und 292 Patienten in der G-CSF- und Placebo-Gruppe behandelt. Die Patientenerhielten dabei jeden Tag morgendliche Dosen von 10 µg/kg G-CSF an 4 Tagen vor der ersten

Plerixafor- oder Placebo-Dosis und an jedem Morgen vor der Apherese. Nebenwirkungen, die häufigerbei Mozobil und G-CSF als bei dem Placebo und G-CSF auftraten und die für ≥ 1 % der Patienten, die

Mozobil während der hämatopoetischen Stammzellenmobilisierung und Apherese und vor der

Chemotherapie/ablativen Behandlung als Vorbereitung auf die Transplantation erhielten, berichtetwurden, sind in Tabelle 1 dargestellt.

Für die Chemotherapie/ablative Behandlung als Vorbereitung auf die Transplantation bis 12 Monatenach der Transplantation wurden keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von

Nebenwirkungen zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.

Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nachder folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die während der Mobilisierung und Apherese in Phase-III-

Studien häufiger bei Mozobil als bei dem Placebo auftraten und auf Mozobilzurückgeführt wurden

Nicht bekannt Splenomegalie, Milzriss (siehe Abschnitt 4.4)**

Gelegentlich Allergische Reaktionen*

Anaphylaktische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischen

Schocks (siehe Abschnitt 4.4)**

Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Abnorme Träume, Albträume

Häufig Benommenheit, Kopfschmerzen

Sehr häufig Durchfall, Übelkeit

Häufig Erbrechen, Bauchschmerzen, Magenbeschwerden, Dyspepsie,

Bauchblähung, Verstopfung, Flatulenz, orale Hypoästhesie,

Mundtrockenheit

Häufig Hyperhidrose, Erythem

Häufig Arthralgie, Muskelskelettschmerzen

Sehr häufig Reaktionen am Injektions- und Infusionsort

Häufig Müdigkeit, Unwohlsein

*Die genannte Häufigkeit für allergische Reaktionen basiert auf den in den onkologischen Studien beobachteten

Nebenwirkungen (679 Patienten): Darin enthalten war eines oder mehrere der folgenden Ereignisse: Urtikaria (n = 2),periorbitale Schwellung (n = 2), Dyspnoe (n = 1) oder Hypoxie (n = 1). Diese Ereignisse waren allgemein leicht oder mäßigund traten innerhalb von etwa 30 Minuten nach der Gabe von Mozobil auf.

**Erfahrungen nach Zulassung.

Ähnliche Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit Lymphom und multiplem Myelom, die Mozobilin den kontrollierten Phase-III-Studien und unkontrollierten Studien einschließlich einer Phase-II-

Studie über Mozobil als Monotherapie für die hämatopoetische Stammzellenmobilisierung erhielten,berichtet. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen bei

Onkologiepatienten aufgrund von Krankheit, Alter oder Geschlecht beobachtet.

Myokardinfarkt

In klinischen Studien kam es bei 7 von 679 Onkologiepatienten nach der hämatopoetischen

Stammzellenmobilisierung mit Plerixafor und G-CSF zu Myokardinfarkten. Alle Ereignisse tratenfrühestens 14 Tage nach der letzten Gabe von Mozobil auf. Außerdem erlitten2 Onkologiepatientinnen in dem Compassionate-Use-Programm nach der hämatopoetischen

Stammzellenmobilisierung mit Plerixafor und G-CSF Myokardinfarkte. Eines dieser Ereignisse trat4 Tage nach der letzten Anwendung von Mozobil auf. Das Fehlen eines zeitlichen Zusammenhangsbei 8 von 9 Patienten verbunden mit dem Risikoprofil der Patienten mit Myokardinfarkten deutet nichtdarauf hin, dass Mozobil ein unabhängiges Risiko von Myokardinfarkten bei Patienten, die auch

G-CSF erhalten, mit sich bringt.

Hyperleukozytose

In den Phase-III-Studien wurden Leukozytenzahlen von 100 x 109/l oder mehr am Tag vor bzw. anjedem Tag der Apherese bei 7 % der Patienten, die Mozobil erhielten, und bei 1 % der Patienten, diedas Placebo bekamen, beobachtet. Komplikationen oder klinische Symptome von Leukostase wurdennicht beobachtet.

Vasovagale Reaktionen

In klinischen Studien über Mozobil bei Onkologiepatienten und an gesunden Probanden kam es beiweniger als 1 % der Teilnehmer zu vasovagalen Reaktionen (orthostatische Hypotonie und/oder

Synkope) nach der subkutanen Anwendung von Plerixafor-Dosen ≤ 0,24 mg/kg. Diese Ereignissetraten mehrheitlich innerhalb von 1 Stunde nach der Gabe von Mozobil auf.

In klinischen Studien über Mozobil bei Onkologiepatienten wurden seltene Fälle von schweren

Ereignissen des Gastrointestinaltrakts einschließlich Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und

Bauchschmerzen berichtet.

Parästhesie

Parästhesie ist häufig bei mehrfach vorbehandelten Onkologiepatienten zu beobachten, die sich danneiner autologen Transplantation unterziehen. In den placebokontrollierten Phase-III-Studien betrug die

Häufigkeit von Parästhesie 20,6 % in der Plerixafor-Gruppe bzw. 21,2 % in der Placebo-Gruppe.

In den beiden placebokontrollierten klinischen Studien über Plerixafor waren 24 % der Patienten≥ 65 Jahre alt. Bei diesen älteren Patienten wurden im Vergleich zu jüngeren keine bemerkenswerten

Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen festgestellt.

In einer unverblindeten, multizentrischen, kontrollierten Studie (DFI 12860) wurden dreißig Patientenmit 0,24 mg/kg Mozobil behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Das Sicherheitsprofil in dieser pädiatrischen Studie entsprach dem von Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Nach begrenzten Daten über Dosen oberhalb derempfohlenen Dosis bis zu 0,48 mg/kg kann sich die Häufigkeit von Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts, vasovagalen Reaktionen, orthostatischer Hypotonie und/oder Synkope erhöhen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunstimulanzien,

ATC-Code: L03AX16.

Plerixafor ist ein Bicyclamderivat und ein selektiver reversibler Antagonist des CXCR4-

Chemokinrezeptors und blockiert die Bindung seines kognaten Liganden, des Stromal Cell-derived

Factor-1α (SDF-1α), auch bekannt als CXCL12. Man geht davon aus, dass eine Plerixafor-induzierte

Leukozytose und Erhöhungen der Spiegel von zirkulierenden hämatopoetischen Progenitorzellen auseiner Trennung der CXCR4-Bindung an seinen kognaten Liganden hervorgehen, was zum Auftretenvon reifen und von pluripotenten Zellen im systemischen Kreislauf führt. CD34+-Zellen, die durch

Plerixafor mobilisiert werden, sind funktional und transplantationsfähig mit Potenzial zur

Langzeitrepopulation.

In pharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden mit Plerixafor allein wurde die

Spitzenmobilisierung von CD34+-Zellen 6 bis 9 Stunden nach der Anwendung beobachtet. Inpharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden mit Plerixafor zusammen mit G-CSF unter

Zugrundelegung desselben Dosisregimes wie bei Studien an Patienten wurde eine nachhaltige

Erhöhung der CD34+-Zellen im peripheren Blut zwischen 4 und 18 Stunden nach der Anwendung von

Plerixafor beobachtet, wobei die Spitzenreaktion zwischen 10 und 14 Stunden eintrat.

Um die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Plerixafor nach gewichtsbasierter (0,24 mg/kg)und fixer (20 mg) Dosierung vergleichen zu können, wurde eine Studie bei erwachsenen Patienten mit

Non-Hodgkin-Lymphom durchgeführt (n = 61), die entweder mit 0,24 mg/kg oder 20 mg Plerixaforbehandelt wurden. Die Studie wurde mit Patienten durchgeführt, die ≤ 70 kg wogen (Median: 63,7 kg,min. 34,2 kg, max. 70 kg). Die fixe 20-mg-Dosis zeigte eine 1,43-fach höhere Exposition (AUC0-10h)gegenüber der 0,24-mg/kg-Dosis (siehe Tabelle 2). Weiterhin zeigte die fixe 20-mg-Dosis gegenüberder körpergewichtsbasierten Dosierung eine numerisch höhere Ansprechrate (5,2 % [60,0 % vs.54,8 %] basierend auf Daten des örtlichen Labors und 11,7 % [63,3 % vs. 51,6 %] basierend auf Datendes Zentrallabors) beim Erreichen des Zielwertes von ≥ 5 x 106 CD34+-Zellen/kg. Die mediane Zeitbis zum Erreichen von ≥ 5 x 106 CD34+-Zellen/kg betrug für beide Behandlungsgruppen 3 Tage, das

Sicherheitsprofil beider Gruppen war vergleichbar. Als Grenzwert für den Wechsel von der fixen zurgewichtsbasierten Dosierung wurde ein Körpergewicht von 83 kg ausgewählt(83 kg x 0,24 mg/kg = 19,92 mg).

Tabelle 2: Vergleich der systemischen Exposition (AUC0-10h) zwischen fixem undgewichtsbasiertem Dosierschema

Dosierschema Geometrischer Mittelwert der AUC

Fixe 20-mg-Dosis (n = 30) 3.991,20,24 mg/kg (n = 31) 2.792,7

Verhältnis (90-%-CI) 1,43 (1,32; 1,54)

In zwei randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien erhielten Patienten mit Non-Hodgkin-

Lymphom oder multiplem Myelom an jedem Abend vor der Apherese Mozobil 0,24 mg/kg bzw. das

Placebo. Die Patienten bekamen jeden Tag morgendliche Dosen von 10 μg/kg G-CSF an 4 Tagen vorder ersten Plerixafor- oder Placebo-Dosis und an jedem Morgen vor der Apherese. Optimale (5 oder6 x 106 Zellen/kg) und minimale (2 x 106 Zellen/kg) Anzahlen von CD34+-Zellen/kg innerhalb einerbestimmten Anzahl von Tagen sowie die primären Kombinationsendpunkte, zu denen die erfolgreiche

Transplantation gehörte, sind in Tabelle 3 und 5 dargestellt; der Anteil der Patienten, die je

Apheresetag die optimale Anzahl von CD34+-Zellen erreichten, findet sich in Tabelle 4 und 6.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AMD3100-3101 - CD34+-Zellenmobilisierungbei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom

Mozobil und Placebo und

Wirksamkeitsendpunktb G-CSF G-CSF p-Werta(n = 150) (n = 148)

Patienten, die ≥ 5 x 106 Zellen/kg in 86 (57,3 %) 28 (18,9 %) < 0,001≤ 4 Apheresetagen und eine erfolgreiche

Transplantation erreichten

Patienten, die ≥ 2 x 106 Zellen/kg in≤ 4 Apheresetagen und eine erfolgreiche 126 (84,0 %) 64 (43,2 %) < 0,001

Transplantation erreichtenap-Wert berechnet anhand des Chi-Squared-Tests nach Pearson.bStatistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥ 5 x 106 Zellen/kg in ≤ 4 Apheresetagen mit Mozobil und G-CSF(n = 89; 59,3 %) als mit dem Placebo und G-CSF (n = 29; 19,6 %), p < 0,001; statistisch signifikant mehr Patientenerreichten ≥ 2 x 106 Zellen/kg in ≤ 4 Apheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 130; 86,7 %) als mit dem Placebo und

G-CSF (n = 70; 47,3 %), p < 0,001.

Tabelle 4: Studie AMD3100-3101 - Anteil der Patienten mit Nicht-Hodgkin-Lymphom, die≥ 5 x 106 CD34+-Zellen/kg je Apheresetag erreichten

Anteila Anteila

Tage bei Mozobil und G-CSF bei Placebo und G-CSF(n = 147b) (n = 142b)1 27,9 % 4,2 %2 49,1 % 14,2 %3 57,7 % 21,6 %4 65,6 % 24,2 %aProzentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode.bn beinhaltet alle Patienten mit mindestens einem Apheresetag.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AMD3100-3102 - CD34+-Zellenmobilisierungbei Patienten mit multiplem Myelom

Mozobil und Placebo und

Wirksamkeitsendpunktb G-CSF G-CSF p-Werta(n = 148) (n = 154)

Patienten, die ≥ 6 x 106 Zellen/kg in 104 (70,3 %) 53 (34,4 %) < 0,001≤ 2 Apheresetagen und eine erfolgreiche

Transplantation erreichtenap-Wert berechnet anhand der Cochran-Mantel-Haenszel-Statistik mit Blockbildung nach Thrombozytenzahl im

Ausgangszustand.bStatistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥ 6 x 106 Zellen/kg in ≤ 2 Apheresetagen mit Mozobil und G-CSF(n = 106; 71,6 %) als mit dem Placebo und G-CSF (n = 53; 34,4 %), p < 0,001; statistisch signifikant mehr Patientenerreichten ≥ 6 x 106 Zellen/kg in ≤ 4 Apheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 112; 75,7 %) als mit dem Placebo und

G-CSF (n = 79; 51,3 %), p < 0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥ 2 x 106 Zellen/kg in≤ 4 Apheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 141; 95,3 %) als mit dem Placebo und G-CSF (n = 136; 88,3 %),p = 0,031.

Tabelle 6: Studie AMD3100-3102 - Anteil der Patienten mit multiplem Myelom, die≥ 6 x 106 CD34+-Zellen/kg je Apheresetag erreichten

Tage Anteila Anteilabei Mozobil und G-CSF bei Placebo und G-CSF(n = 144b) (n = 150b)1 54,2 % 17,3 %2 77,9 % 35,3 %3 86,8 % 48,9 %4 86,8 % 55,9 %aProzentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode.bn beinhaltet alle Patienten, die mindestens einen Apheresetag erhalten haben.

Rescue-Patienten

In der Studie AMD3100-3101 wurden 62 Patienten (10 in der Mozobil + G-CSF-Gruppe und 52 in der

Placebo + G-CSF-Gruppe), die keine ausreichenden Anzahlen von CD34+-Zellen mobilisierten unddeswegen nicht mit der Transplantation fortfahren konnten, in ein offenes Rescue-Verfahren mit

Mozobil und G-CSF aufgenommen. Von diesen Patienten mobilisierten 55 % (34 von 62) ≥ 2 x106/kg

CD34+-Zellen, die erfolgreich transplantiert wurden. In der Studie AMD3100-3102 wurden7 Patienten (alle aus der Placebo + G-CSF-Gruppe) in das Rescue-Verfahren aufgenommen. Vondiesen Patienten mobilisierten 100 % (7 von 7) ≥ 2 x106/kg CD34+-Zellen, die erfolgreichtransplantiert wurden.

Die Dosis hämatopoetischer Stammzellen, die für jede Transplantation verwendet wurde, bestimmteder Prüfer. Nicht alle gewonnenen hämatopoetischen Stammzellen wurden notwendigerweisetransplantiert. Bei den transplantierten Patienten in den Phase-III-Studien waren die mittlere Zeit biszum Anwachsen (engraftment) der Neutrophilen (10-11 Tage), die mittlere Zeit zum Anwachsen(engraftment) der Thrombozyten (18-20 Tage) und die Stabilität der Transplantation bis zu 12 Monateim Anschluss an die Transplantation in den Mozobil- und Placebo-Gruppen ähnlich.

Die Daten zur Mobilisierung und Transplantation aus unterstützenden Phase-II-Studien (Plerixafor0,24 mg/kg dosiert am Abend oder Morgen vor der Apherese) bei Patienten mit Non-Hodgkin-

Lymphom, Morbus Hodgkin oder multiplem Myelom stellten sich ähnlich wie diese Daten für die

Phase-III-Studien dar.

In den placebokontrollierten Studien wurde die Zunahme der CD34+-Zellen um ein Vielfaches imperipheren Blut (Zellen/µl) über den 24-Stunden-Zeitraum vom Tag vor der ersten Apherese bis genauvor der Bewertung der ersten Apherese (Tabelle 7) untersucht. Während dieser 24 Stunden wurde dieerste Dosis Plerixafor 0,24 mg/kg oder Placebo 10-11 Stunden vor der Apherese gegeben.

Tabelle 7: Zunahme der CD34+-Zellenzahl um ein Vielfaches im peripheren Blut nach der

Gabe von Mozobil

Mozobil und G-CSF Placebo und G-CSF

Studie

Median Mittel(SD) Median Mittel(SD)

AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5)

AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Mozobil eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit Kindern im Alter von 0 bis 1 Jahr mit Myelosuppression(verursacht durch eine Chemotherapie zur Behandlung von malignen Erkrankungen), die eine autologeperiphere hämatopoetische Transplantation von Blutstammzellen benötigen, gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mozobil wurde in einer unverblindeten, multizentrischen,kontrollierten Studie bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren (einschließlich Neuroblastom,

Sarkom, Ewing-Sarkom) oder Lymphom untersucht, die für eine autologe hämatopoetische

Stammzelltransplantation geeignet waren (DFI12860). Patienten mit Leukämie, anhaltenderumfangreicher Knochenmarkbeteiligung vor der Mobilisierung oder einer bereits erfolgten

Stammzelltransplantation wurden ausgeschlossen.

Fünfundvierzig pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren) wurden im Verhältnis von2:1 randomisiert und erhielten 0,24 mg/kg Mozobil plus Standardmobilisierung (G-CSF mit oder ohne

Chemotherapie) oder wurden dem Kontroll-Arm (nur Standardmobilisierung) zugeteilt. Das mediane

Alter lag im Mozobil-Arm bei 5,3 Jahren (min: max = 1: 18), im Kontroll-Arm bei 4,7 Jahren (min:max = 1: 17).

Nur ein Patient unter 2 Jahren wurde in den Plerixafor-Behandlungsarm randomisiert. Am Tag vor derersten Apherese (d. h. vor der Verabreichung von Plerixafor) gab es ein Ungleichgewicht zwischenden Behandlungsarmen hinsichtlich der Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blut mit wenigerzirkulierenden CD34+-Zellen im peripheren Blut im Plerixafor-Arm. Zur Baseline lag die mediane

Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blut bei 15 Zellen/µl im Mozobil-Arm gegenüber35 Zellen/µl im Kontroll-Arm. Die primäre Analyse ergab, dass sich bei 80 % der Patienten im

Mozobil-Arm die Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blut zwischen dem Morgen des Tages vorder ersten geplanten Apherese bis zum Morgen vor der Apherese mindestens verdoppelte, währenddies nur bei 28,6 % der Patienten im Kontroll-Arm (p = 0,0019) zu beobachten war. Die Anzahl der

CD34+-Zellen im peripheren Blut stieg von der Baseline bis zum Tag der Apherese im Median um das3,2-Fache im Mozobil-Arm an, während sie im Kontroll-Arm um das 1,4-Fache anstieg.

Die Pharmakokinetik von Plerixafor wurde bei Patienten mit Lymphom und multiplem Myelom in derklinischen Dosis von 0,24 mg/kg nach einer Vorbehandlung mit G-CSF (10 µg/kg einmal täglich an4 aufeinander folgenden Tagen) untersucht.

Plerixafor wird nach subkutaner Injektion rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen in etwa 30-60 Minuten (tmax) erreicht werden. Nach der subkutanen Anwendung einer Dosis von 0,24 mg/kg bei

Patienten nach einer 4-tägigen Vorbehandlung mit G-CSF beliefen sich die maximale

Plasmakonzentration (Cmax) und systemische Exposition (AUC0-24) von Plerixafor auf 887 ± 217 ng/mlbzw. 4.337 ± 922 ng·h/ml.

Plerixafor ist mit bis zu 58 % mäßig an Humanplasmaproteine gebunden. Das scheinbare

Verteilungsvolumen von Plerixafor beim Menschen liegt bei 0,3 l/kg. Das zeigt, dass sich Plerixaforweitgehend, wenn auch nicht ausschließlich auf den extravaskulären Flüssigkeitsbereich beschränkt.

Plerixafor wird nicht in vitro mit Hilfe von Lebermikrosomen oder primären Hepatozyten des

Menschen verstoffwechselt und weist in vitro keine inhibitorische Aktivität gegenüber denwesentlichen arzneimittelverstoffwechselnden CYP450-Enzymen (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1 und 3A4/5) auf. Bei In-vitro-Studien mit menschlichen Hepatozyten induziert Plerixaforkeine CYP1A2-, CYP2B6- und CYP3A4-Enzyme. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass

Plerixafor ein geringes Potenzial für eine Beteiligung an P450-abhängigen Wechselwirkungenzwischen Arzneimitteln besitzt.

Die wesentliche Ausscheidungsroute von Plerixafor ist der Urin. Nach einer Dosis von 0,24 mg/kg beigesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden etwa 70 % der Dosis in den ersten24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin ausgeschieden. Die

Ausscheidungshalbwertszeit (t1/2) im Plasma beträgt 3-5 Stunden. Aus einer mit MDCKII- und

MDCKII-MDR1-Zellmodellen durchgeführten In-vitro-Studie geht hervor, dass Plerixafor kein

Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein ist.

Nach einer Einzeldosis von 0,24 mg/kg Plerixafor verringerte sich die Clearance bei Teilnehmern mitunterschiedlichen Graden von Niereninsuffizienz und wurde positiv mit der Kreatinin-Clearance(KrCl) in Korrelation gesetzt. Die Mittelwerte der AUC0-24 von Plerixafor bei Teilnehmern mit leichter(KrCl 51-80 ml/min), mäßiger (KrCl 31-50 ml/min) und schwerer (KrCl ≤ 30 ml/min)

Niereninsuffizienz beliefen sich auf 5.410, 6.780 bzw. 6.990 ng·h/ml. Diese Werte waren höher als die

Exposition, die bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (5.070 ng·h/ml) beobachtetwurde. Niereninsuffizienz wirkte sich nicht auf Cmax aus.

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine Auswirkung des Geschlechts aufdie Pharmakokinetik von Plerixafor.

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine Auswirkung des Alters auf die

Pharmakokinetik von Plerixafor.

Die Pharmkokinetik von Plerixafor wurde bei 48 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis unter18 Jahren) mit soliden Tumoren nach subkutan verabreichten Dosen von 0,16, 0,24 und 0,32 mg/kgmit Standardmobilisierung (G-CSF mit oder ohne Chemotherapie) untersucht. Basierend auf dem

Modell zur Populations-Pharmakokinetik führte die µg/kg-basierte Dosierung ähnlich wie bei

Erwachsenen bei zunehmendem Körpergewicht der pädiatrischen Patienten zum Anstieg in der

Exposition gegenüber Plerixafor. Beim gleichen gewichtsbasierten Dosierungsschema von 240 µg/kgist die mittlere Exposition gegenüber Plerixafor (AUC0-24h) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2bis < 6 Jahren (1.410 ng∙h/ml), 6 bis < 12 Jahren (2.318 ng∙h/ml) und 12 bis < 18 Jahren(2.981 ng∙h/ml) geringer als bei Erwachsenen (4.337 ng∙h/ml). Basierend auf dem Modell zur

Populations-Pharmakokinetik liegen die mittleren Expositionen gegenüber Plerixafor (AUC0-24h) beipädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren (1.905 ng∙h/ml), 6 bis < 12 Jahren(3.063 ng∙h/ml) und 12 bis < 18 Jahren (4.015 ng∙h/ml) bei der Dosis von 320 µg/kg näher an der

Exposition bei Erwachsenen, die 240 µg/kg erhalten. Die Mobilisierung der CD34+-Zellen in dasperiphere Blut wurde allerdings in Abschnitt 2 der Studie beobachtet.

Die Ergebnisse aus Studien an Ratten und Mäusen, die mit subkutan gegebenen Einzeldosendurchgeführt wurden, zeigten, dass Plerixafor vorübergehende, aber schwere neuromuskuläre

Auswirkungen (unkoordinierte Bewegung), sedativähnliche Wirkungen (Hypoaktivität), Dyspnoe,ventrale oder laterale Reklination und/oder Muskelkrämpfe herbeiführen kann. Zu den weiteren

Auswirkungen von Plerixafor, die in tierexperimentellen Studien mit wiederholter Dosis durchgängigbeobachtet wurden, gehörten erhöhte Spiegel zirkulierender Leukozyten sowie eine erhöhte

Ausscheidung von Calcium und Magnesium im Urin bei Ratten und Hunden, geringfügig höhere

Milzgewichte bei Ratten sowie Durchfall und Tachykardie bei Hunden. Histopathologische Befundeextramedullärer Hämatopoese wurden in der Leber und Milz von Ratten und/oder Hunden beobachtet.

Einer oder mehrere dieser Befunde wurden üblicherweise bei systemischen Expositionen in dergleichen Größenordnung wie oder leicht höher als bei der klinischen Exposition des Menschenbeobachtet.

Die Ergebnisse der Dosisfindungsstudie bei juvenilen Minischweinen und der Dosisfindungsstudieund Abschlussstudie bei juvenilen Ratten waren vergleichbar mit denen bei erwachsenen Mäusen,

Ratten und Hunden. In der Studie mit juvenilen Ratten waren bei der maximal tolerierten Dosis(MTD) die Expositionsbereiche ≥ 18-fach höher als bei der höchsten klinischen pädiatrischen Dosisbei Kindern im Alter bis zu 18 Jahren.

Eine In-vitro-Untersuchung nach einer allgemeinen Rezeptoraktivität ergab, dass Plerixafor bei einer

Konzentration (5 µg/ml), die um ein Vielfaches höher als der systemische Höchstwert beim Menschenist, eine mäßige bis starke Bindungsaffinität für eine Reihe verschiedener Rezeptoren zeigt, die inerster Linie auf den präsynaptischen Nervenenden im zentralen Nervensystem (ZNS) und/oderperipheren Nervensystem (PNS) (N-Typ Kalziumkanal, Kaliumkanal SKCA, Histamin H3,muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren M1 und M2, adrenerge Rezeptoren α1B und α2C, Neuropeptid-

Rezeptoren Y/Y1 und NMDA-Rezeptoren) liegen. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist nochnicht bekannt.

Sicherheitspharmakologische Studien mit intravenös gegebenem Plerixafor bei Ratten zeigtenatmungs- und herzsedierende Wirkungen bei systemischen Expositionen, die leicht über der klinischen

Exposition des Menschen lagen, wohingegen bei subkutaner Gabe nur bei höheren systemischen

Spiegeln respiratorische und kardiovaskuläre Wirkungen auftraten.

SDF-1α und CXCR4 spielen wesentliche Rollen in der embryo-fetalen Entwicklung. Plerixaforverursacht nachweislich höhere Resorptionen, verminderte Fetengewichte, eine verzögerte

Skelettentwicklung und erhöhte fetale Abnormitäten bei Ratten und Kaninchen. Daten aus

Tiermodellen deuten außerdem auf eine Modulation der fetalen Hämatopoese, Vaskularisierung und

Zerebellumentwicklung durch SDF-1α und CXCR4 hin. Die systemische Exposition beim No

Observed Adverse Effect Level für teratogene Effekte bei Ratten und Kaninchen lag in der gleichen

Größenordnung wie oder war niedriger als bei therapeutischen Dosen bei Patienten. Dieses teratogene

Potenzial ist wahrscheinlich auf seinen pharmakodynamischen Wirkmechanismus zurückzuführen.

In Verteilungsstudien bei Ratten wurden zwei Wochen nach Einzeldosen oder 7-täglich wiederholten

Dosen bei männlichen Tieren und 7-täglich wiederholten Dosen bei weiblichen Tieren

Konzentrationen von radioaktiv markiertem Plerixafor in den Fortpflanzungsorganen (Hoden,

Eierstöcke, Gebärmutter) festgestellt. Die Ausscheidung aus Gewebe erfolgte langsam.

Die potenziellen Auswirkungen von Plerixafor auf die männliche Fruchtbarkeit sowie die postnatale

Entwicklung wurden nicht in nicht klinischen Studien untersucht.

Karzinogenizitätsstudien mit Plerixafor wurden nicht durchgeführt. Plerixafor war in einerangemessenen Reihe von Gentoxizitätstests nicht genotoxisch.

Plerixafor hat das Tumorwachstum in In-vivo-Modellen von Non-Hodgkin-Lymphom, Glioblastom,

Medulloblastom und akuter lymphoblastischer Leukämie bei intermittierender Dosis inhibiert. Nacheiner fortlaufenden Gabe von Plerixafor über 28 Tage wurde eine Zunahme des Non-Hodgkin-

Lymphomwachstums festgestellt. Angesichts der beabsichtigten kurzfristigen Dauer der Dosierungvon Plerixafor beim Menschen wird das potenzielle Risiko in Verbindung mit dieser Wirkung fürgering gehalten.

Natriumchlorid

Salzsäure 36 % (pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Nach dem Öffnen

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls dieses nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

2-ml-Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glas mit einem Stopfen aus Chlorbutyl-/Butylkautschukund einem Aluminiumsiegel mit Flip-off-Schnappdeckel aus Kunststoff. Jede Durchstechflascheenthält 1,2 ml Lösung.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Sanofi B.V.,

Paasheuvelweg 25,1105 BP Amsterdam,

Niederlande

EU/1/09/537/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. April 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.