MOVENTIG 12.5mg filmtabletten merkblatt medikamente

Moventig 12,5 mg Filmtabletten

Moventig 25 mg Filmtabletten

Moventig 12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Naloxegoloxalat, entsprechend 12,5 mg Naloxegol.

Moventig 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Naloxegoloxalat, entsprechend 25 mg Naloxegol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Moventig 12,5 mg Filmtablette (Tablette).

Ovale, 10,5 x 5,5 mm malvenfarbene Tablette.

Moventig 25 mg Filmtablette (Tablette).

Ovale, 13 x 7 mm malvenfarbene Tablette.

Auf der einen Seite der Tabletten ist 'nGL“ und auf der anderen Seite die Tablettenstärke eingeprägt.

Moventig ist indiziert zur Behandlung von opioid-induzierter Obstipation (OIC) bei erwachsenen

Patienten, die unzureichend auf ein oder mehrere Laxantien angesprochen haben.

Zur Definition eines unzureichenden Ansprechens auf ein oder mehrere Laxantien, siehe Abschnitt5.1.

Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Moventig einmal täglich.

Moventig kann mit oder ohne Laxantien angewendet werden. Die Behandlung mit Moventig mussabgesetzt werden, wenn die systemische Opioid-Therapie beendet wird.

Eine altersabhängige Dosisanpassung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anfangsdosis bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz ist 12,5 mg.

Wenn Nebenwirkungen auftreten, die die Verträglichkeit beeinträchtigen, sollte Naloxegol abgesetztwerden. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn 12,5 mg vom Patienten gut vertragen werden(siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nichtnachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung wird bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.

Die Anfangsdosis bei Patienten, die moderate CYP3A4-Inhibitoren einnehmen (z. B. Diltiazem,

Verapamil), beträgt 12,5 mg einmal täglich. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn 12,5 mgvom Patienten gut vertragen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die schwache CYP3A4-Inhibitoren einnehmen (z. B. Alprazolam, Atorvastatin), istkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit krebsbedingten Schmerzen

Bei Patienten mit krebsbedingten Schmerzen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt4.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naloxegol bei Kindern im Alter von < 18 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, Moventig morgens einzunehmen, um aufgrund der Annehmlichkeit für die

Patienten Darmentleerungen während der Nacht zu vermeiden.

Moventig sollte auf nüchternen Magen mindestens 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit am Tag oder2 Stunden nach der ersten Mahlzeit am Tag eingenommen werden.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tablette im Ganzen hinunterzuschlucken, kann die

Tablette zu einem Pulver zerstoßen werden. Dieses wird dann in ein halbvolles Glas mit Wasser(120 ml) gegeben und umgehend getrunken. Das Glas sollte mit einem weiteren halben Glas Wasser(120 ml) nachgespült und der Inhalt getrunken werden. Weitere Informationen zur Verabreichung übereine transnasale Magensonde siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen einen anderen Opioid-Antagonisten.

Gastrointestinaler Verschluss

Patienten mit bekanntem oder vermutetem gastrointestinalen (GI) Verschluss oder bei Patienten miteinem erhöhten Risiko für einen rezidivierenden Verschluss wegen des möglichen Auftretens einergastrointestinalen Perforation (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Bedingungen bei Patienten mit Krebsschmerzen

* Patienten mit zugrundeliegender Krebserkrankung, die ein erhöhtes Risiko für eine GI

Perforation haben, wie z. B. solche mit:

* bestehenden Malignomen des Gastrointestinaltrakts oder des Peritoneums

* rezidivierendem oder fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

* Therapie mit Inhibitoren des Gefäßwachstumsfaktors (VEGF).

Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Ketoconazol,

Itraconazol oder Telithromycin, Proteasehemmer wie Ritonavir, Indinavir oder Saquinavir;

Grapefruitsaft, wenn er in großen Mengen konsumiert wird), siehe Abschnitt 4.5.

Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für eine gastrointestinale Perforation

Nach der Markteinführung wurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen, einschließlich Fällemit tödlichem Ausgang, nach der Anwendung von Naloxegol bei Patienten mit einem erhöhten Risikofür gastrointestinale Perforationen berichtet. Naloxegol darf nicht angewendet werden bei Patientenmit bekanntem oder vermutetem gastrointestinalem Verschluss oder bei Patienten mit einem erhöhten

Risiko für rezidivierenden Verschluss oder bei Patienten mit einer zugrundeliegenden

Krebserkrankung, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine gastrointestinale Perforation besteht (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Anwendung von Naloxegol sollte bei Patienten mit einer Erkrankung, die möglicherweise zu einer

Beeinträchtigung der Wandintegrität im Gastrointestinaltrakt führt (z. B. schweren peptischen

Ulzerationen, Morbus Crohn, aktiven oder rezidivierenden Divertikulitis, infiltrativengastrointestinalen Malignomen oder peritonealen Metastasen), mit Vorsicht erfolgen. Das gesamte

Nutzen-Risiko-Profil sollte für jeden Patienten berücksichtigt werden. Den Patienten ist zu raten, die

Naloxegol-Therapie abzubrechen und umgehend ihren Arzt zu informieren, wenn sie ungewöhnlichstarke und anhaltende abdominale Schmerzen haben.

Klinisch bedeutsame Störungen der Blut-Hirn-Schranke

Naloxegol ist ein peripher wirkender µ-Opioidrezeptor-Antagonist mit begrenztem Zugang zum

Zentralnervensystem (ZNS). Die Unversehrtheit der Blut-Hirn-Schranke ist wichtig im Hinblick aufdie Minimierung der Aufnahme von Naloxegol ins ZNS.

Patienten mit klinisch bedeutsamen Störungen der Blut-Hirn-Schranke (z. B. primären malignen

Hirntumoren, ZNS-Metastasen oder anderen entzündlichen Erkrankungen, aktiver Multiple Sklerose,fortgeschrittener Alzheimer-Erkrankung etc.) waren nicht in den klinischen Studien eingeschlossen.

Bei ihnen besteht möglicherweise das Risiko des Übertritts von Naloxegol in das ZNS. Naloxegolsollte bei diesen Patienten unter Berücksichtigung ihres individuellen Nutzen-Risiko-Profils mit

Vorsicht verschrieben werden, und die Patienten sollten auf mögliche ZNS-Effekte, wie Opioid-

Entzugssymptome und/oder die Beeinträchtigung der opioid-vermittelten Analgesie, beobachtetwerden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Moventig abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden,wenn es Hinweise auf eine Beeinträchtigung der opioid-vermittelten Analgesie oder das Opioid-

Entzugssyndrom gibt.

Gleichzeitige Anwendung von Methadon

Bei Patienten, die Methadon als Primärtherapie zur Schmerzbehandlung einnehmen, wurde inklinischen Studien beobachtet, dass diese mit einer höheren Häufigkeit gastrointestinale

Nebenwirkungen (wie abdominale Schmerzen und Diarrhö) haben als Patienten, die kein Methadonerhielten.

In einigen Fällen wurde bei Patienten, die Methadon zur Schmerzbehandlung einnahmen, Symptomebeobachtet, die auf einen Opioid-Entzug hindeuteten, wenn sie Naloxegol 25 mg einnahmen. Dieswurde bei einem größeren Anteil von Patienten beobachtet, die Methadon einnahmen, als bei denen,die kein Methadon einnahmen.

Patienten, die Methadon als Opioid-Substitutionstherapie einnehmen, waren nicht im klinischen

Entwicklungsprogramm eingeschlossen. Die Anwendung von Naloxegol sollte bei diesen Patientenmit Vorsicht erfolgen.

In klinischen Studien wurden bei einer 25-mg-Dosis starke abdominale Schmerzen und Diarrhöbeobachtet, die typischerweise kurz nach Beginn der Therapie auftraten.

Im Vergleich zu Placebo war bei Patienten, die eine 25-mg-Dosis einnahmen, die Abbruchrateaufgrund von Diarrhö (0,7 % bei Placebo gegenüber 3,1 % bei Naloxegol 25 mg) und vonabdominalen Schmerzen erhöht (0,2 % bzw. 2,9 %). Die Patienten sollten angewiesen werden,schwere, anhaltende oder sich verschlimmernde Symptome unverzüglich ihrem Arzt mitzuteilen.

Bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen kann in Abhängigkeit vom

Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit eine Verringerung der Dosis auf 12,5 mgin Betracht gezogen werden.

Opioid-Entzugssyndrom

Im Rahmen des klinischen Programms von Naloxegol wurde über Fälle von Opioid-Entzugssyndromberichtet (DSM-5).

Das Opioid-Entzugssyndrom ist das gleichzeitige Auftreten von drei oder mehreren der folgenden

Anzeichen oder Symptomen: dysphorische Stimmung, Übelkeit oder Erbrechen, Muskelschmerzen,

Lakrimation oder Rhinorrhö, Pupillenerweiterung oder Piloerektion oder Schwitzen, Diarrhö, Gähnen,

Fieber oder Insomnie. Das Opioid-Entzugssyndrom entwickelt sich typischerweise innerhalb von

Minuten bis zu einigen Tagen nach Anwendung eines Opioid-Antagonisten.

Besteht der Verdacht auf ein Opioid-Entzugssyndrom, sollte der Patient Moventig absetzen und seinen

Arzt aufsuchen.

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

In interventionellen klinischen Studien zu Naloxegol wurden keine Patienten untersucht, die in denvergangenen 6 Monaten einen Myokardinfarkt in ihrer Vorgeschichte hatten, an einersymptomatischen kongestiven Herzinsuffizienz oder einer manifesten kardiovaskulären Erkrankunglitten oder ein QT-Intervall von ≥ 500 ms aufwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Moventig sollte bei diesen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Eine mit Naloxegol durchgeführte QTc-Studie an gesunden Probanden ergab keine Hinweise auf eine

Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 5.1).

Naloxegol wird bei Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren einnehmen (z. B. Carbamazepin,

Rifampicin, Johanniskraut), nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Für Informationen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren, siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.5

Die Anfangsdosis bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz beträgt 12,5 mg.

Wenn Nebenwirkungen auftreten, die die Verträglichkeit betreffen, sollte Naloxegol abgesetzt werden.

Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn 12,5 mg vom Patienten gut vertragen werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Leberfunktionsstörungen

Naloxegol wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Die

Anwendung von Naloxegol wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Moventig enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 12,5 mg/25 mg Tablette, d.h. esist nahezu 'natriumfrei“.

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren

Wechselwirkungen mit starken CYP3A4-Inhibitoren

In einer offenen, nicht randomisierten Crossover-Studie mit 3 Perioden und 3 Behandlungen infestgelegter Reihenfolge zwecks Evaluation der Wirkung von Ketoconazol-Mehrfachdosen auf die

Pharmakokinetik einer Einmalgabe von Naloxegol führte die gleichzeitige Anwendung von

Ketoconazol und Naloxegol zu einem 12,9fachen (90 %-KI: 11,3-14,6) Anstieg der AUC von

Naloxegol und zu einem 9,6fachen Anstieg der Cmax von Naloxegol (90 %-KI: 8,1-11,3) im Vergleichzu der alleinigen Gabe von Naloxegol. Daher ist die gleichzeitige Anwendung mit starken

CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Grapefruitsaft wurde als potenter CYP3A4-Inhibitor klassifiziert, wenn er in großen Mengenkonsumiert wird. Es liegen keine Daten bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Naloxegol und

Grapefruitsaft vor. Während der Einnahme von Naloxegol sollte der gleichzeitige Verzehr von

Grapefruitsaft grundsätzlich vermieden bzw. nur nach Rücksprache mit dem Arzt in Erwägunggezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren

In einer offenen, nicht randomisierten Crossover-Studie mit 3 Perioden und 3 Behandlungen infestgelegter Reihenfolge zwecks Evaluation der Wirkung von Diltiazem-Mehrfachdosen auf die

Pharmakokinetik einer Einmalgabe von Naloxegol führte die gleichzeitige Anwendung von Diltiazemund Naloxegol zu einem 3,4fachen (90 %-KI: 3,2-3,7) Anstieg der AUC von Naloxegol und zu einem2,9fachen Anstieg der Cmax von Naloxegol (90 %-KI: 2,6-3,1) im Vergleich zu der alleinigen Gabevon Naloxegol.

Daher wird eine Dosisanpassung von Naloxegol empfohlen, wenn es gleichzeitig mit Diltiazem oderanderen moderaten CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anfangsdosis bei Patienten, die moderate CYP3A4-Inhibitoren einnehmen, beträgt 12,5 mgeinmal täglich. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn 12,5 mg vom Patienten gut vertragenwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die schwache CYP3A4-Inhibitoren einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Wechselwirkungen mit starken CYP3A4-Induktoren

In einer offenen, nicht randomisierten Crossover-Studie mit 3 Perioden und 3 Behandlungen infestgelegter Reihenfolge zwecks Evaluation der Wirkung von Rifampicin-Mehrfachdosen auf die

Pharmakokinetik einer Einmalgabe von Naloxegol führte die gleichzeitige Anwendung von

Rifampicin und Naloxegol zu einer 89%igen (90 %-KI: 88 %-90 %) Abnahme der AUC von

Naloxegol und zu einer 76%igen Abnahme der Cmax von Naloxegol (90 %-KI: 69 %-80 %) im

Vergleich zu der alleinigen Gabe von Naloxegol. Daher wird Moventig bei Patienten, die starke

CYP3A4-Induktoren einnehmen, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit P-gp-Inhibitoren

Eine doppelblinde, randomisierte, 2-teilige, monozentrische Crossover-Studie wurde durchgeführt, umdie Wirkung von Chinidin auf die Pharmakokinetik von Naloxegol und die Wirkung der gleichzeitigen

Anwendung von Naloxegol und Chinidin auf die morphin-induzierte Miosis bei gesunden Probandenzu evaluieren. Die gleichzeitige Anwendung des P-gp-Inhibitors Chinidin führte zu einem 1,4fachen

Anstieg der AUC (90 %-KI: 1,3-1,5) und zu einem 2,4fachen Anstieg der Cmax (90 %-KI: 2,2-2,8) von

Naloxegol. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol und Chinidin wirkte dem Effekt dermorphin-induzierten Miosis nicht entgegen, was vermuten lässt, dass die P-gp-Inhibition die Fähigkeitvon Naloxegol, bei therapeutischen Dosen die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden nicht bedeutsamverändert.

Da die Effekte der P-gp-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Naloxegol im Verhältnis zu den

Effekten der CYP3A4-Inhibitoren gering waren, sollten die Dosierungsempfehlungen für Moventigbei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die sowohl zu einer P-gp- als auch zu einer

CYP3A4-Inhibition führen, auf Grundlage der CYP3A4-Inhibitorklassifikation − stark, moderat oderschwach − gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Opioidantagonisten

Die Anwendung von Naloxegol mit einem anderen Opioidantagonisten (wie z. B. Naltrexon, Naloxon)ist wegen der Möglichkeit einer additiven Wirkung des Opioidrezeptor-Antagonismus und eineserhöhten Risikos für Opioidentzugserscheinungen zu vermeiden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen begrenzte Daten für die Anwendung von Naloxegol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, wenn die systemische Expositionein Mehrfaches über der therapeutischen Dosis-Exposition lag (siehe Abschnitt 5.3).

Es besteht theoretisch die Möglichkeit, durch die Anwendung eines Opioidrezeptor-Antagonisten beider Mutter einen Opioid-Entzug beim Fetus auszulösen, wenn diese gleichzeitig mit einem Opioidbehandelt wird. Naloxegol wird daher während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Naloxegol beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügungstehenden toxikologischen Daten bei Ratten zeigten, dass Naloxegol in die Muttermilch übergeht(siehe Abschnitt 5.3).

Bei therapeutischen Dosen werden die meisten Opioide (z. B. Morphin, Meperidin, Methadon) ingeringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Es besteht theoretisch die Möglichkeit, dassdurch Naloxegol beim gestillten Neugeborenen, dessen Mutter einen Opioidrezeptor-Agonisteneinnimmt, ein Opioid-Entzug ausgelöst wird. Daher wird die Anwendung bei stillenden Müttern nichtempfohlen.

Die Wirkung von Naloxegol auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Es wurdefestgestellt, dass Naloxegol keinen Effekt auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten beioralen Dosen von bis zu 1000 mg/kg täglich hatte (mehr als das 1.000-Fache der therapeutischen

Exposition beim Menschen (AUC) bei Anwendung der empfohlenen Humandosis von 25 mg/Tag).

Moventig hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Gemäß den gepoolten Daten aus klinischen Studien sind die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen von Naloxegol (≥ 5 %): abdominaler Schmerz, Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzenund Flatulenz. Die meisten gastrointestinalen Nebenwirkungen wurden als mild bis mittelschwereingestuft, trat im frühen Stadium der Behandlung auf und klang bei fortgeführter Behandlung ab. Siehatten laut Berichten häufig die Komponente Unwohlsein mit Krämpfen.

Nebenwirkungen wurden gemäß ihrer Häufigkeit und Systemorganklasse eingestuft. Die

Häufigkeitskategorien wurden gemäß den folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen gemäß Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlic Selte Nicht bekannth n

Infektionen und Nasopharyngitiparasitäre s

Erkrankungen

Erkrankungen des Überempfindlichkei

Immunsystems t

Erkrankungen des Kopfschmerzen Opioid-

Nervensystems Entzugs-syndrom

Erkrankungen des Abdominale Flatulenz, Gastrointestinale

Gastrointestinaltrakt r Schmerza, Übelkeit, Perforation (siehes Diarrhö Erbrechen Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Hyperhidrose

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Hinweis: Die Aufstellung der UAWs und ihre Häufigkeiten basieren auf der 25-mg-Dosis.a Gibt die bevorzugten Begriffe lt. MedDRA wieder: 'Abdominalschmerz“, 'Schmerzen Oberbauch“,'Schmerzen Unterbauch“ und 'gastrointestinale Schmerzen“.

Opioid-Entzugssyndrom

Bei therapeutischen Dosen wird Naloxegol nur in minimalem Ausmaß durch die Blut-Hirn-Schrankeaufgenommen. Bei einigen Patienten wurde jedoch über einen Symptomenkomplex berichtet, dereinem zentralen Opioid-Entzugssyndrom ähnelt. Die meisten dieser Fälle wurden kurz nach derinitialen Anwendung des Arzneimittels beobachtet und waren von geringem oder mittelschwerem

Schweregrad.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Naloxegol-Dosen von bis zu 1000 mg wurden bei gesunden Probanden im Rahmen klinischer Studienangewendet. Ein potenzieller ZNS-Effekt (Aufhebung der opioid-induzierten Miosis, gemessen mittels

Pupillometrie) wurde bei 1 Probanden in der 250-mg-Gruppe beobachtet und bei 1 Probanden in der1000-mg-Gruppe. In einer klinischen Studie mit Patienten mit OIC war eine tägliche Dosis von 50 mgmit einer erhöhten Häufigkeit von nicht tolerierbaren gastrointestinalen Wirkungen (primärabdominalen Schmerzen) assoziiert.

Für Naloxegol ist kein Antidot bekannt und im Rahmen einer klinischen Studie mit Patienten mit

Niereninsuffizienz wurde festgestellt, dass Dialyse kein effektives Mittel zur Elimination darstellt.

Wenn ein Patient mit Opioid-Therapie eine Überdosis Naloxegol erhält, sollte dieser Patientengmaschig in Bezug auf potenzielle Hinweise auf Opioid-Entzugssymptome oder auf eine

Aufhebung der zentralen analgetischen Wirkung überwacht werden. In Fällen einer vermuteten oderbekannten Überdosierung von Naloxegol sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werdensowie eine Überwachung der Vitalfunktionen erfolgen.

Die Anwendung von Naloxegol wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel gegen Obstipation, periphere Opioidrezeptorantagonisten

ATC-Code: A06AH03

Naloxegol ist ein PEGyliertes Derivat des µ-Opioidrezeptor-Antagonisten Naloxon. Die PEGylierungreduziert die passive Permeabilität von Naloxegol und macht die Substanz auch zu einem Substrat des

P-Glycoprotein-Transporters. Infolge der schlechteren Permeabilität und des erhöhten Naloxegol-

Effluxes über die Blut-Hirn-Schranke aufgrund der Eigenschaften als P-gp-Substrat, ist die ZNS-

Penetration von Naloxegol minimal.

In-vitro-Studien zeigen, dass Naloxegol ein voller neutraler Antagonist am µ-Opioidrezeptor ist.

Naloxegol wirkt, indem es an die µ-Opioidrezeptoren im Gastrointestinaltrakt bindet und so denzugrundeliegenden Ursachen der OIC (z. B. reduzierte Motilität des Gastrointestinaltraktes,

Hypertonizität und erhöhte Flüssigkeitsresorption, hervorgerufen durch die Langzeitbehandlung miteinem Opioid) entgegenwirkt.

Naloxegol wirkt als peripher wirkender µ-Opioidrezeptor-Antagonist im Gastrointestinaltrakt, wobeies die obstipierenden Wirkungen der Opioide reduziert, ohne dabei die opioid-vermitteltenanalgetischen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem zu beeinträchtigen.

In einer gründlichen QT/QTc-Studie, definiert gemäß ICH E14-Leitlinie, wurden keine klinischrelevanten Änderungen der HR-, RR-, QT-, PR- oder QRS-Intervalle oder der T-Wellen-Morphologiebeobachtet. Weiterhin wurden in dieser Studie bis zur höchsten angewendeten Dosis (150 mg) keine

Bedenken bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit identifiziert. Entsprechend der ICH E14-Leitliniekann dies als eine eindeutig negative, gründliche QT/QTc-Studie bewertet werden.

OIC bei Patienten mit nicht krebsbedingten Schmerzen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naloxegol bei Patienten mit OIC und nicht krebsbedingten

Schmerzen wurde in zwei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit gleichem

Studiendesign (Kodiac 4 und Kodiac 5) nachgewiesen. Patienten, die orale Opioide in Dosen vonmindestens 30 Morphin-Milligramm-Äquivalenten (MME) pro Tag über wenigstens 4 Wochen vor

Aufnahme in die Studie einnahmen und nach eigenen Angaben an OIC litten, kamen für die

Studienteilnahme in Frage.

Bestätigt wurde die OIC durch eine zweiwöchige Vorlaufphase und definiert als < 3 spontane

Darmentleerungen (spontaneous bowel movement, SBM) im Durchschnitt pro Woche mit

Obstipationssymptomen, die mit mindestens 25 % der Darmentleerungen assoziiert waren. Die

Patienten durften keine Laxantien mit Ausnahme von Bisacodyl als Notfall-Laxans anwenden, wennsie 72 Stunden lang keinen Stuhlgang hatten. SBM wurde definiert als Darmentleerung ohne

Anwendung eines Notfall-Laxans innerhalb der letzten 24 Stunden.

Patienten mit durchschnittlich genau oder mehr als 7 Schmerzpunkten auf der Numerischen

Rating-Skala (NRS) wurden nicht untersucht, da hier das Risiko für eine Beeinträchtigung des

Wirksamkeitsergebnisses aufgrund unkontrollierter Schmerzen bestand. Patienten, die beim Screeningein QTcF > 500 ms hatten, in den vergangenen 6 Monaten vor der Randomisierung einen

Myokardinfarkt in ihrer Vorgeschichte hatten, eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz odereine andere manifeste kardiovaskuläre Erkrankung hatten, wurden aus den klinischen Studienausgeschlossen.

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz (Child’s-Pugh Klasse B oder C) wurdenaus den klinischen Phase-III-Studien ausgeschlossen (Kodiac 4 und 5). Daher wurde Naloxegol bei

OIC-Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Beide klinischen Studien waren so angelegt und stratifiziert, dass mindestens 50 % der in jedem

Therapiearm randomisierten Patienten die Ausgangsbedingungen erfüllten, als inadäquater Responderauf Laxantien (LIR) klassifiziert zu werden.

Definition des inadäquaten Responders auf Laxantien

Um als LIR eingestuft zu werden, mussten Patienten in den beiden Wochen vor der ersten

Studienuntersuchung über gleichzeitige OIC-Symptome von mindestens mittelschwerer Intensitätberichtet haben, die trotz der Einnahme von mindestens einer Laxantien-Klasse an mindestens vier

Tagen vor Studienbeginn auftraten.

Ansprechen über 12 Wochen in der LIR-Gruppe

Wirksamkeit und Dauer des Effektes wurden im Rahmen des primären Endpunkts als Ansprechen auf

Naloxegol über eine 12-wöchige Behandlungsperiode gemessen, definiert als ≥ 3 SBM pro Wocheund einer Änderung gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 1 SBM pro Woche für mindestens 9 der12 Studienwochen und 3 der letzten 4 Wochen. Der erste der drei für Multiplizität adjustiertensekundären Endpunkte war die Ansprechrate über 12 Wochen in der LIR-Subgruppe.

Es gab einen statistisch signifikanten Unterschied bei der 25-mg-Dosis gegenüber Placebo in Bezugauf die Ansprechrate in der LIR-Subgruppe in Kodiac 4 (p= 0,002) und Kodiac 5 (p= 0,014). Mittelsmultiplizitätsadjustierter Testverfahren wurde eine statistische Signifikanz in der12,5-mg-Behandlungsgruppe gegenüber der Placebo-Gruppe in der LIR-Subgruppe in Kodiac-4beobachtet (p= 0,028), aber nicht in Kodiac 5 (p= 0,074). In Kodiac 4 betrugen die Ansprechraten inden Gruppen mit Placebo, mit 12,5 mg und mit 25 mg innerhalb der LIR-Subgruppe 28,8 %, 42,6 %und 48,7 %, während in Kodiac 5 die entsprechenden Ansprechraten 31,4 %, 42,4 % und 46,8 %betrugen. Die gepoolten Daten aus Kodiac 4 und Kodiac 5 ergaben innerhalb der LIR-Subgruppe

Ansprechraten von 30,1 % für Placebo, 42,5 % für die 12,5-mg-Dosis und 47,7 % für die25-mg-Dosis. Das relative Risiko (95 % KI) in Bezug auf den Behandlungserfolg gegenüber Placebobetrug 1,410 (1,106; 1,797) und 1,584 (1,253; 2,001) für die 12,5-mg-Gruppe bzw. die 25-mg-Gruppe.

Ansprechen über 12 Wochen bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens zwei

Laxantien-Klassen

Das Ansprechen auf Naloxegol wurde über 12 Wochen in einer Subgruppe von Patienten mitunzureichendem Ansprechen auf mindestens zwei Laxantien-Klassen überprüft, was etwa 20 % derrandomisierten Patienten entsprach. In einer gepoolten Analyse der Daten aus Kodiac 4 und Kodiac 5(90, 88 bzw. 99 Patienten aus der Placebo-, 12,5-mg- bzw. 25-mg-Gruppe) wurden bei dieser

Population mit der 25-mg-Dosis im Vergleich zu Placebo (p= 0,040) höhere Ansprechratenbeobachtet. Die Ansprechraten bei dieser Population betrugen mit Placebo 30,0 %, mit 12,5 mg44,3 % und mit 25 mg 44,4 %.

Zeit bis zur ersten spontanen Darmentleerung

Die Zeit bis zur ersten SBM war in der LIR-Subgruppe nach Anwendung der ersten Dosis mit der25-mg-Dosis verglichen mit Placebo in Kodiac 4 (p < 0,001) und Kodiac 5 (p < 0,002) kürzer. Mit der12,5-mg-Dosis zeigte sich auch in der LIR-Subgruppe eine kürzere Zeit bis zur ersten SBM verglichenmit Placebo in Kodiac 4 (p = 0,002) und Kodiac 5 (p ˂ 0,001). In Kodiac 4 betrug für Placebo, die12,5-mg-Dosis und die 25-mg-Dosis die mediane Zeit von der Anwendung der Dosis bis zur ersten

SBM 43,4 Stunden, 20,6 Stunden bzw. 5,4 Stunden. In Kodiac 5 betrugen die entsprechenden Zeitenbis zur ersten SBM nach Anwendung der Dosis 38,2 Stunden, 12,8 Stunden bzw. 18,1 Stunden.

Mittlere Anzahl der Tage pro Woche mit mindestens einer SBM

Es gab eine Erhöhung der mittleren Anzahl der Tage pro Woche mit mindestens einer SBM in der

LIR-Subgruppe bei der 25-mg-Dosis in Kodiac 4 und Kodiac 5 (p < 0,001 in beiden Studien) und beider 12,5-mg-Dosis (p = 0,006 in beiden Studien).

Verbesserung der OIC-Symptome

In der LIR-Subgruppe verbesserte die 25-mg-Dosis das rektale Pressen (Kodiac 4 p = 0,043, Kodiac 5p < 0,001). In der LIR-Subgruppe verbesserte sich die Stuhlkonsistenz gemessen anhand der

Bristol-Stuhlform-Skala gegenüber Placebo in Kodiac 5 (p < 0,001), aber nicht in Kodiac 4(p = 0,156). In der LIR-Subgruppe erhöhte die 25-mg-Dosis im Vergleich zu Placebo die mittlere

Anzahl der Tage pro Woche mit mindestens einer vollständigen spontanen Darmentleerung (completespontaneous bowel movement, CSBM) in beiden Studien (Kodiac 4 p = 0,002, Kodiac 5 p < 0,001).

Symptom-Responder-Endpunkt

Als 'Symptom-Responder“ wurde definiert, wer nach 12 Wochen den Responder-Kriterien entsprachund eine Verbesserung der präspezifizierten OIC-Symptome sowie keine Verschlechterung der

Symptome zeigte. In der LIR-Subgruppe erhöhte die 25-mg-Dosis verglichen mit Placebo die

Symptom-Responder-Raten in beiden Studien (Kodiac 4 p = 0,001, Kodiac 5 p = 0,005). Die

Symptom-Responder-Raten in der LIR-Subgruppe in Kodiac 4 betrugen bei Placebo, 12,5 mg und25 mg 24,6 %, 36,5 % und 45,3 % und die Symptom-Responder-Raten in Kodiac 5 betrugen 25,6 %,33,6 % und 42,7 %.

Fragebogen zur Patientenbewertung von Obstipationssymptomen (patient assessment of constipationsymptoms [PAC-SYM])

Naloxegol 25 mg führte in der LIR-Subgruppe in beiden Studien in Woche 12 zu einer deutlicheren

Verbesserung (Änderung gegenüber dem Ausgangswert)) der Gesamt-Scores bei der

Patientenbewertung von Obstipationssymptomen (PAC-SYM) im Vergleich zu Placebo (Kodiac 4p = 0,023, Kodiac 5 p = 0,002). Die 12,5-mg-Dosis führte in der LIR-Subgruppe in beiden Studienebenfalls zu einer deutlicheren Verbesserung des Gesamt-PAC-SYM in Woche 12 im Vergleich zu

Placebo (p = 0,020 bzw. p = 0,001). Naloxegol 25 mg, verglichen mit Placebo, führte in Woche 12 inbeiden Studien ebenfalls zu einer deutlichen Verbesserung (Änderung gegenüber dem Ausgangswert))der PAC-SYM-Domain-Scores in Bezug auf den Rektalbereich (p < 0,004 bzw. p < 0,001, Kodiac 4bzw. Kodiac 5) und in Bezug auf den Stuhlbereich in Kodiac 4 (p = 0,031) und Kodiac 5 (p < 0,001).

In keiner der beiden Studien gab es einen relevanten Einfluss auf abdominale Symptome (p = 0,256und p = 0,916, Kodiac 4 bzw. Kodiac 5).

Potenzielle Beeinträchtigung der opioid-vermittelten Analgesie

Über die 12-wöchige Studie hinweg gab es keine relevanten Unterschiede zwischen Naloxegol12,5 mg, 25 mg und Placebo hinsichtlich der Scores zur durchschnittlichen Schmerzintensität, dertäglichen Opioid-Dosis oder des Opioid-Entzugs.

Im Rahmen der 12-wöchigen klinischen Studien (Kodiac 4 und 5) betrug die Häufigkeit der

Nebenwirkung Rückenschmerzen 4,3 % für Naloxegol 25 mg versus 2,0 % für Placebo, und die

Häufigkeit der Nebenwirkung Schmerzen an den Extremitäten betrug 2,2 % für Naloxegol 25 mgversus 0,7 % für Placebo. In einer Langzeitstudie zur Sicherheit (Kodiac 8) betrug die Häufigkeit von

Berichten zur Nebenwirkung Rückenschmerzen 8,9 % für Naloxegol 25 mg versus 8,8 % für die

Standardtherapie. Hinsichtlich Schmerzen an den Extremitäten betrug die Rate für Naloxegol 25 mg3,5 % versus 3,3 % für die Standardtherapie.

Sicherheit und Verträglichkeit über eine 12-wöchige Verlängerungsperiode

Kodiac 7 war eine 12-wöchige Verlängerungsstudie zur Sicherheit, die es Patienten aus der

Kodiac-4-Studie erlaubte, dieselbe verblindete Therapie für weitere 12 Wochen (Placebo, Naloxegol12,5 mg oder 25 mg täglich) zu erhalten. Primärziel war es, die Sicherheit und Verträglichkeitinnerhalb der drei Behandlungsgruppen für weitere 12 Wochen (über die in der Kodiac-4-Studiebeobachteten Erkenntnisse hinaus) anhand deskriptiver Statistik zu vergleichen. In dieser Studie war

Naloxegol zur Behandlung von OIC-Patienten mit nicht krebsbedingten Schmerzen in Dosen von12,5 mg und 25 mg verglichen mit Placebo im Allgemeinen sicher und wurde gut vertragen.

In allen Behandlungsgruppen, einschließlich Placebo, wurden die in der Kodiac-4-Studie beobachteten

PAC-SYM-Verbesserungen bei Patienten, die die Behandlung im Rahmen von Kodiac 7 fortsetzten,aufrechterhalten.

Langzeitsicherheit und -verträglichkeit

Kodiac 8 war eine 52-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte Parallelgruppen-Studie der

Phase III, die die Sicherheit und Verträglichkeit von Naloxegol gegenüber einer Standardtherapie beider Behandlung von OIC-Patienten mit nicht krebsbedingten Schmerzen untersuchte. Primärziel wares, anhand deskriptiver Statistik die Langzeitsicherheit und -verträglichkeit von Naloxegol 25 mg zubewerten und mit der Standardtherapie zu vergleichen.

Geeignete Patienten wurden randomisiert, um in einem Verhältnis von 2:1 entweder Naloxegol 25 mgeinmal täglich (qd) oder eine Standardtherapie zur Behandlung von OIC für 52 Wochen zu erhalten.

Die Patienten, die der Standardtherapie zugeteilt waren, folgten einem Behandlungsregime bestehendaus einem Laxans gegen die OIC, das vom Prüfarzt nach bestem klinischem Ermessen bestimmtwurde, periphere µ-Opioidrezeptor-Antagonisten waren ausgeschlossen.

Von den 844 randomisierten Patienten schlossen 61,1 % die Studie ab (definiert als Abschluss der2-wöchigen Nachuntersuchung im Anschluss an die 52-wöchige Behandlungsperiode). Insgesamtwaren 393 bzw. 317 Patienten in dieser Studie für mindestens 6 bzw. 12 Monate lang gegenüber

Naloxegol 25 mg exponiert, wobei die spezifischen Expositionsanforderungen erfüllt wurden.

Die Langzeitexposition von Naloxegol 25 mg bis zu 52 Wochen war zur Behandlung von OIC-

Patienten mit nicht krebsbedingten Schmerzen im Allgemeinen sicher und wurde gut vertragen.

Während der 52-wöchigen Behandlungsperiode gab es keine bedeutsamen unerwarteten Unterschiedebezüglich der Erkenntnisse zu Sicherheit und Verträglichkeit zwischen der mit 25 mg Naloxegolbehandelten Gruppe und der, die die Standardtherapie erhielt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Moventig eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen beiopioid-induzierter Obstipation gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Gabe wird Naloxegol rasch resorbiert, wobei Maximalkonzentrationen (Cmax) nachweniger als 2 Stunden erreicht werden. Bei den meisten Probanden wurde eine zweite maximale

Plasmakonzentration von Naloxegol ca. 0,4 bis 3 Stunden nach dem ersten Maximum beobachtet. Derenterohepatische Kreislauf könnte dafür eine Erklärung sein, da bei Ratten eine extensive

Ausscheidung über die Gallenblase beobachtet wurde.

Auswirkungen von Nahrungsmitteln: Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte das Ausmaß und die Rate der

Naloxegol-Resorption. Cmax und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) stiegenum ca. 30 % bzw. 45 % an.

Naloxegol, das als zerstoßene und in Wasser gegebene Tablette oral oder über eine transnasale

Magensonde gegeben wird, ist bioäquivalent zur ganzen Tablette. Der Median tmax betrug 0,75 bzw.1,5 Stunden (Bereich 0,23 - 5,02 Stunden) für die zerstoßene Tablette, die oral gegeben wurde bzw.für die zerstoßene Tablette, die über die transnasale Magensonde gegeben wurde.

Über alle Dosierungsgruppen und Studien hinweg lag das mittlere scheinbare Verteilungsvolumenwährend der terminalen Phase (Vz/F) bei gesunden Probanden zwischen 968 und 2140 Liter.

Ergebnisse aus einer Studie mittels quantitativer Ganzkörperautoradiografie (QWBA) an Ratten undder fehlende Antagonismus der Opioid-Wirkungen im ZNS beim Menschen bei Naloxegol-

Dosierungen von weniger als 250 mg deuten auf eine minimale Verteilung von Naloxegol in das ZNShin.

Die Plasmaproteinbindung von Naloxegol war beim Menschen niedrig, und die ungebundene Fraktionlag zwischen 80 % und 100 %.

In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden insgesamt 6 Metaboliten im Plasma, im Urin undin den Fäzes identifiziert. Diese Metaboliten repräsentierten mehr als 32 % der angewendeten Dosisund wurden über N-Dealkylierung, O-Demethylierung, Oxidation und den partiellen Verlust der

PEG-Kette gebildet. Keiner der Metaboliten war in > 10 % der Plasmakonzentrationen der

Ausgangssubstanz oder der Gesamtheit der Ausgangssubstanz und der Metaboliten vorhanden.

Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Naloxegol wurden 68 % bzw. 16 % der angewendeten

Gesamtdosis in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. Die Ausgangssubstanz Naloxegol, die überden Urin ausgeschieden wurde, machte weniger als 6 % der angewendeten Gesamtdosis aus. Deshalbist die renale Ausscheidung ein untergeordneter Eliminationsweg von Naloxegol.

In klinischen Studien zur Pharmakologie betrug die Halbwertszeit von Naloxegol in therapeutischen

Dosen zwischen 6 und 11 Stunden.

Über die evaluierten Dosierungsbereiche hinweg erhöhten sich die maximalen Plasmakonzentrationenund AUC dosisproportional bzw. annähernd dosisproportional.

Das Alter hat einen geringfügigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Naloxegol (etwa 0,7%iger

Anstieg der AUC pro jeweiliges erhöhtes Lebensjahr). Für ältere Patienten wird keine Dosisanpassungempfohlen. Patienten über 65 Jahre waren in den klinischen Phase-III-Studien vertreten.

In klinischen Studien zu Naloxegol waren nicht genügend Patienten im Alter von 75 Jahren oder ältereingeschlossen, um feststellen zu können, ob sie anders als jüngere Patienten auf das Arzneimittelansprechen. Auf Grundlage des Wirkmechanismus des Wirkstoffes liegen jedoch keine theoretischen

Gründe vor, die eine Dosisanpassung für diese Altersgruppe erforderlich machen würden.

Für Dosisempfehlungen für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz, siehe

Abschnitt 4.2.

Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die PK von Naloxegol.

Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Naloxegol ist geringfügig (die

AUC von Naloxegol ist um etwa 20 % erniedrigt, wenn andere Gruppen mit Kaukasiern verglichenwerden). Deshalb ist keine Dosiserhöhung notwendig.

Es hat sich gezeigt, dass sich die Naloxegol-Exposition mit zunehmendem Gewicht erhöht, wobeijedoch die Unterschiede bezüglich der Exposition als klinisch nicht relevant angesehen wurden.

Da die renale Ausscheidung, unabhängig vom Schweregrad (d. h. mittelschwere, schwere und

Nierenerkrankung im Endstadium), ein untergeordneter Eliminationsweg von Naloxegol ist, war der

Einfluss der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Naloxegol bei den meisten

Probanden minimal. Bei 2 von 8 Patienten (sowohl in der Gruppe mit mittelschwerer als auch in der

Gruppe mit schwerer Nierenfunktionsstörung, aber nicht in der Gruppe mit Nierenerkrankung im

Endstadium) wurden jedoch bis zu 10-fach erhöhte Naloxegol-Expositionen beobachtet. Bei diesen

Patienten werden möglicherweise andere Eliminationswege durch die Nierenfunktionsstörungungünstig beeinflusst (hepatischer/intestinaler Arzneimittelmetabolismus etc.), was zu einer höheren

Exposition führt.

Die Anfangsdosis bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz beträgt 12,5 mg.

Wenn Nebenwirkungen auftreten, die die Verträglichkeit beeinträchtigen, sollte Naloxegol abgesetztwerden. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn 12,5 mg vom Patienten gut vertragen werden(siehe Abschnitt 4.2).

Die Naloxegol-Exposition bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (end-stage renaldisease, ESRD) unter Hämodialyse war mit der von gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktionvergleichbar.

Eine AUC-Abnahme von weniger als 20 % und eine Abnahme der Cmax um 10 % wurden bei

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B)beobachtet.

Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetikvon Naloxegol wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Naloxegol wird bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Die Pharmakokinetik von Naloxegol wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität beiwiederholter Gabe, zur Genotoxizität und Fertilität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden mit Ratten und Kaninchen durchgeführt. In der Studiezur embryofetalen Entwicklung bei Ratten wurden bei der untersuchten Höchstdosis einemöglicherweise arzneimittelbedingte erhöhte Häufigkeit der Skelettvariante eines zweigliedrigen

Wirbelzentrums sowie ein einziger Fetus mit Anorchismus beobachtet. Eine möglicherweisearzneimittelbedingte Missbildung des fetalen Skeletts in Form von verschmolzenen Wirbelbögenwurde in der Studie zur embryofetalen Entwicklung beim Kaninchen bei der untersuchten Höchstdosisfestgestellt, wobei maternale Toxizität nicht vorlag. In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen

Entwicklung bei Ratten war das Körpergewicht der männlichen Nachkommen nach Gabe der hohen

Dosis an das Muttertier reduziert. All diese Effekte wurden nur bei Expositionen beobachtet, dieausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den

Menschen wird als gering bewertet.

Kanzerogenitätsstudien mit Naloxegol wurden mit Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei männlichen

Ratten wurde eine dosisbezogene Zunahme des Leydig-Zelladenoms und der interstitiellen

Zellhyperplasie bei Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die beobachteten neoplastischen Veränderungen sindbekannte hormonelle und zentral vermittelte Effekte bei der Ratte, die für den Menschen nicht relevantsind.

Studien bei säugenden Ratten haben gezeigt, dass Naloxegol in die Milch ausgeschieden wird.

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Crosscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Propylgallat (E310)

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend

4 Jahre.

Nicht über 25ºC lagern..

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung12,5 mg Filmtabletten

Packungsgrößen von 30 und 90 Filmtabletten in nicht perforierten Blisterpackungen.

Packungsgrößen von 30 x 1 und 90 x 1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen.

25 mg Filmtabletten

Packungsgrößen von 10, 30 und 90 Filmtabletten in nicht perforierten Blisterpackungen.

Packungsgrößen von 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungenzur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die Mischung kann auch über eine transnasale Magensonde gegeben werden (CH8 oder größer). Indiesem Fall kann die Tablette zu einem Pulver zerstoßen und mit Wasser (120 ml) gemischt werden.

Es ist wichtig, die transnasale Magensonde nach der Gabe der Mischung mit Wasser durchzuspülen.

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EU/1/14/962/010

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Dezember 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. September 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.