MIRAPEXIN 0.35mg tablette merkblatt medikamente

MIRAPEXIN 0,088 mg Tabletten

MIRAPEXIN 0,18 mg Tabletten

MIRAPEXIN 0,35 mg Tabletten

MIRAPEXIN 0,7 mg Tabletten

MIRAPEXIN 0,088 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 0,125 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O entsprechend 0,088 mg Pramipexol.

MIRAPEXIN 0,18 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 0,25 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O entsprechend 0,18 mg Pramipexol.

MIRAPEXIN 0,35 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 0,5 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O entsprechend 0,35 mg Pramipexol.

MIRAPEXIN 0,7 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 1,0 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O entsprechend 0,7 mg Pramipexol.

Bitte beachten:

Die in der Literatur veröffentlichten Dosierungen von Pramipexol beziehen sich auf die Salzform.

Deshalb werden Dosierungen sowohl als Pramipexol-Base als auch als Pramipexol-Salz (in

Klammern) angegeben.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

MIRAPEXIN 0,088 mg Tabletten

Die Tabletten sind weiß, flach, rund und mit einer Prägung versehen (auf der einen Seite mit dem

Code 'P6“ und auf der anderen Seite mit dem Boehringer Ingelheim Firmenlogo).

MIRAPEXIN 0,18 mg Tabletten

Die Tabletten sind weiß, flach, oval, mit beidseitigen Bruchkerben und mit einer Prägung versehen(auf der einen Seite mit dem Code 'P7“ und auf der anderen Seite mit dem Boehringer Ingelheim

Firmenlogo).

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

MIRAPEXIN 0,35 mg Tabletten

Die Tabletten sind weiß, flach, oval, mit beidseitigen Bruchkerben und mit einer Prägung versehen(auf der einen Seite mit dem Code 'P8“ und auf der anderen Seite mit dem Boehringer Ingelheim

Firmenlogo).

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

MIRAPEXIN 0,7 mg Tabletten

Die Tabletten sind weiß, flach, rund, mit beidseitigen Bruchkerben und mit einer Prägung versehen(auf der einen Seite mit dem Code 'P9“ und auf der anderen Seite mit dem Boehringer Ingelheim

Firmenlogo).

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

MIRAPEXIN wird angewendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung desidiopathischen Morbus Parkinson, allein (ohne Levodopa) oder in Kombination mit Levodopa, d. h.während des gesamten Krankheitsverlaufs bis hin zum fortgeschrittenen Stadium, in dem die Wirkungvon Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen der therapeutischen Wirkungauftreten (sog. End-of-Dose- oder On-Off-Phänomene).

MIRAPEXIN wird angewendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung desmittelgradigen bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms in Dosierungen bis zu 0,54 mgder Base (0,75 mg der Salzform) (siehe Abschnitt 4.2).

Morbus Parkinson

Die Tagesdosis wird, aufgeteilt in drei gleich große Dosen, 3 × täglich eingenommen.

Anfangsbehandlung

Beginnend mit einer Initialdosis von 0,264 mg der Base (0,375 mg der Salzform) pro Tag sollte die

Dosis im Intervall von 5-7 Tagen schrittweise erhöht werden. Unter der Voraussetzung, dass keinenicht tolerierbaren Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis bis zum Erreichen eines maximalen

Behandlungserfolges erhöht werden.

Dosissteigerungsschema für MIRAPEXIN

Woche Dosis Tagesgesamtdosis Dosis Tagesgesamtdosis(mg Base) (mg Base) (mg Salz) (mg Salz)1 3 × 0,088 0,264 3 × 0,125 0,3752 3 × 0,18 0,54 3 × 0,25 0,753 3 × 0,35 1,1 3 × 0,5 1,50

Ist eine weitere Dosissteigerung erforderlich, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um0,54 mg der Base (0,75 mg der Salzform) bis zu einer Höchstdosis von 3,3 mg der Base (4,5 mg der

Salzform) pro Tag erhöht werden. Es sollte aber beachtet werden, dass die Inzidenz von Schläfrigkeiterhöht ist, wenn die Tagesdosis 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) überschreitet (siehe

Abschnitt 4.8).

Dauerbehandlung

Die individuelle Pramipexol-Dosis sollte zwischen 0,264 mg der Base (0,375 mg der Salzform) undmaximal 3,3 mg der Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag liegen. In klinischen Hauptstudien tratwährend der Dosiserhöhung die Wirksamkeit bereits ab einer Tagesdosis von 1,1 mg der Base (1,5 mgder Salzform) ein. Weitere Dosisanpassungen sollten in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen unddem Auftreten von Nebenwirkungen vorgenommen werden. In klinischen Studien wurden annähernd5 % der Patienten mit weniger als 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) pro Tag behandelt. Beifortgeschrittenem Morbus Parkinson kann eine Pramipexol-Dosis von mehr als 1,1 mg der Base(1,5 mg der Salzform) pro Tag bei Patienten nützlich sein, bei denen eine Reduzierung der Levodopa-

Dosis angestrebt wird. Es wird empfohlen, sowohl während der Dosiserhöhung als auch während der

Dauerbehandlung mit MIRAPEXIN die Levodopa-Dosis in Abhängigkeit von der Reaktion deseinzelnen Patienten zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Abbruch der Behandlung

Ein plötzlicher Abbruch einer dopaminergen Behandlung kann zur Entwicklung eines malignenneuroleptischen Syndroms oder eines Dopaminagonistenentzugssyndroms führen. Die Pramipexol-

Dosis sollte schrittweise um 0,54 mg Pramipexol-Base (0,75 mg der Salzform) pro Tag reduziertwerden, bis zu einer Tagesdosis von 0,54 mg Pramipexol-Base (0,75 mg der Salzform). Anschließendsollte die Dosis um 0,264 mg Pramipexol-Base (0,375 mg der Salzform) pro Tag reduziert werden(siehe Abschnitt 4.4). Ein Dopaminagonistenentzugssyndrom kann auch während der schrittweisen

Reduktion auftreten. Eine vorübergehende Dosiserhöhung kann erforderlich sein, bevor mit derschrittweisen Reduktion fortgefahren wird (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ausscheidung von Pramipexol ist von der Nierenfunktion abhängig. Für die Anfangsbehandlungwird folgendes Dosisschema empfohlen:

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis oderder Einnahmefrequenz erforderlich.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die initiale Tagesdosisvon MIRAPEXIN auf zwei getrennte Einnahmen zu je 0,088 mg der Base (0,125 mg der Salzform)aufgeteilt werden (0,176 mg der Base bzw. 0,25 mg der Salzform pro Tag). Eine maximale Tagesdosisvon 1,57 mg Pramipexol-Base (2,25 mg der Salzform) darf nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min sollte die Tagesdosis von MIRAPEXIN,beginnend mit 0,088 mg der Base (0,125 mg der Salzform) pro Tag, auf einmal verabreicht werden.

Eine maximale Tagesdosis von 1,1 mg Pramipexol-Base (1,5 mg der Salzform) darf nichtüberschritten werden.

Kommt es während der Erhaltungstherapie zu einer Abnahme der Nierenfunktion, so sollte die

Tagesdosis von MIRAPEXIN entsprechend dem Abfall der Kreatinin-Clearance reduziert werden,

d. h. bei einer Abnahme der Kreatinin-Clearance um 30 % sollte die MIRAPEXIN-Tagesdosisebenfalls um 30 % reduziert werden. Beträgt die Kreatinin-Clearance 20-50 ml/min, kann die

Tagesdosis auf zwei Einnahmen verteilt werden, und bei einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min kanndie Tagesdosis auf einmal eingenommen werden.

Das Vorhandensein einer Leberinsuffizienz erfordert wahrscheinlich keine Anpassung der Dosis, daca. 90 % des resorbierten Wirkstoffes über die Nieren ausgeschieden werden. Der mögliche Einflusseiner Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von MIRAPEXIN wurde jedoch nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MIRAPEXIN bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Esgibt im Anwendungsgebiet Morbus Parkinson keinen relevanten Nutzen von MIRAPEXIN bei

Kindern und Jugendlichen.

Restless-Legs-Syndrom

Die empfohlene Initialdosis von MIRAPEXIN beträgt 1 × täglich 0,088 mg der Base (0,125 mg der

Salzform), die 2-3 Stunden vor dem Zubettgehen eingenommen wird. Bei Patienten, die einezusätzliche symptomatische Erleichterung benötigen, kann die Dosis alle 4-7 Tage bis zu einermaximalen Tagesdosis von 0,54 mg der Base (0,75 mg der Salzform) erhöht werden (siehenachfolgende Tabelle). Es sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4 'Augmentation bei Restless-Legs-Syndrom“).

Dosierungsschema für MIRAPEXIN

Titrationsstufe 1 × tägliche 1 × tägliche

Abenddosis Abenddosis(mg Base) (mg Salz)1 0,088 0,1252* 0,18 0,253* 0,35 0,504* 0,54 0,75

* falls erforderlich

Das Ansprechen des Patienten sollte nach einer Behandlungsdauer von 3 Monaten evaluiert und die

Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung überdacht werden. Wird die Behandlung länger alseinige Tage unterbrochen, so sollte entsprechend dem oben angeführten Dosierungsschema eineneuerliche Therapie-Einleitung mittels Dosistitration durchgeführt werden.

Abbruch der Behandlung

Da die Tagesdosis für die Behandlung des Restless-Legs-Syndroms 0,54 mg der Base (0,75 mg der

Salzform) nicht überschreitet, kann MIRAPEXIN ohne schrittweise Reduktion der Dosis abgesetztwerden. In einer Plazebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen wurde nach abrupter Beendigung der

Behandlung bei 10 % der Patienten (14 von 135) ein Rebound der RLS-Symptome (Verschlechterungdes Schweregrades der Symptome im Vergleich zu Studienbeginn) beobachtet. Dieser Effekt trat überalle Dosisstufen hinweg ähnlich ausgeprägt auf.

Die Ausscheidung von Pramipexol ist von der Nierenfunktion abhängig. Bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance > 20 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis erforderlich.

Die Anwendung von MIRAPEXIN bei Hämodialyse-Patienten oder Patienten mit schwerer

Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Das Vorhandensein einer Leberinsuffizienz erfordert keine Anpassung der Dosis, da ca. 90 % desresorbierten Wirkstoffes über die Nieren ausgeschieden werden.

MIRAPEXIN wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrenaufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Tourette-Syndrom

MIRAPEXIN wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nichtempfohlen, weil die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht belegt ist.

MIRAPEXIN darf wegen der negativen Nutzen-Risiko-Abwägung beim Tourette-Syndrom bei

Kindern und Jugendlichen mit dieser Krankheit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Tabletten sollen zu oder unabhängig von den Mahlzeiten mit Wasser eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wird MIRAPEXIN einem Patienten mit Morbus Parkinson mit beeinträchtigter Nierenfunktionverschrieben, sollte die Dosierung entsprechend den Angaben in Abschnitt 4.2 reduziert werden.

Halluzinationen

Halluzinationen sind bekannte Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Dopaminagonisten und

Levodopa. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass (meist visuelle) Halluzinationenauftreten können.

Dyskinesien

Im fortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson können unter der Kombinationstherapie mit

Levodopa während der Initialbehandlung mit MIRAPEXIN Dyskinesien vorkommen. Wenn sieauftreten, sollte die Levodopa-Dosis reduziert werden.

Dystonie

Bei Patienten mit Morbus Parkinson wurde nach Einleitung der Therapie mit Pramipexol oder nachschrittweiser Erhöhung der Pramipexol-Dosis gelegentlich eine axiale Dystonie, einschließlich

Antecollis, Kamptokormie und Pleurothotonus (Pisa-Syndrom), berichtet. Obwohl eine Dystonie ein

Symptom des Morbus Parkinson sein kann, besserten sich die Symptome bei diesen Patienten nach

Reduktion der Dosis oder nach Absetzen der Behandlung mit Pramipexol. Falls eine Dystonie auftritt,sollte die dopaminerge Medikation überprüft werden und eine Dosisanpassung für Pramipexol in

Betracht gezogen werden.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Pramipexol wird mit übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) und plötzlichem Einschlafen in

Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit Morbus Parkinson. Plötzliches Einschlafenwährend Alltagsaktivitäten, manchmal ohne Wahrnehmung von Warnzeichen, wurde gelegentlichberichtet. Patienten müssen darüber informiert sein und unterrichtet werden, beim Führen von

Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen während der Behandlung mit MIRAPEXIN Vorsichtwalten zu lassen. Patienten, die über Somnolenz und/oder Episoden plötzlichen Einschlafensberichten, müssen vom Führen eines Kraftfahrzeuges oder Bedienen von Maschinen absehen. Darüberhinaus ist eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie zu erwägen. Wegen möglicheradditiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimitteloder Alkohol in Kombination mit Pramipexol einnehmen (siehe Abschnitte 4.5, 4.7 und 4.8).

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig im Hinblick auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungenüberwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei

Patienten, die mit Dopaminagonisten einschließlich MIRAPEXIN behandelt werden,

Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, darunterpathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder

Einkaufen, Essattacken und zwanghaftes Essen. Eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzensollte in Betracht gezogen werden, wenn solche Symptome auftreten.

Manisches Verhalten und Delir

Die Patienten sollten regelmäßig im Hinblick auf die Entwicklung von Manie und Delir überwachtwerden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, diemit Pramipexol behandelt werden, Manie und Delir auftreten können. Eine Dosisreduktion oder einschrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn solche Symptome auftreten.

Patienten mit psychotischen Störungen

Patienten mit psychotischen Störungen sollten mit Dopaminagonisten nur behandelt werden, wenn dermögliche Nutzen die Risiken überwiegt. Die gleichzeitige Gabe von antipsychotischen Arzneimittelnund Pramipexol sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Augenärztliche Untersuchungen

Augenärztliche Untersuchungen werden in regelmäßigen Abständen empfohlen oder wenn

Sehstörungen auftreten.

Schwere kardiovaskuläre Erkrankung

Im Falle einer schweren kardiovaskulären Erkrankung ist Vorsicht geboten. Wegen des allgemeinen

Risikos eines lagebedingten Blutdruckabfalls bei dopaminerger Therapie ist es empfehlenswert, den

Blutdruck besonders am Anfang der Therapie zu kontrollieren.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Symptome, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hinweisen, sind im Zusammenhang mitdem plötzlichen Absetzen einer dopaminergen Therapie berichtet worden (siehe Abschnitt 4.2).

Dopaminagonistenentzugssyndrom (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS)

Unter Dopaminagonisten einschließlich Pramipexol wurde von DAWS berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Zum Absetzen der Behandlung bei Patienten mit Morbus Parkinson sollte Pramipexol schrittweisereduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für ein

DAWS bei Patienten mit Impulskontrollstörungen sowie bei Patienten unter hohen Tagesdosenund/oder mit hohen kumulativen Dosen von Dopaminagonisten erhöht sein kann. Die

Entzugssymptome können Apathie, Angst, Depression, Müdigkeit, Schwitzen und Schmerzenumfassen und sprechen nicht auf Levodopa an. Vor der schrittweisen Reduktion und dem Absetzenvon Pramipexol sollten die Patienten über mögliche Entzugssymptome aufgeklärt werden. Die

Patienten sind während der schrittweisen Reduktion und des Absetzens engmaschig zu überwachen.

Bei schweren und/oder anhaltenden Entzugssymptomen kann eine vorübergehende erneute Gabe von

Pramipexol in der niedrigsten wirksamen Dosis in Betracht gezogen werden.

Augmentation bei Restless-Legs-Syndrom

Die Behandlung des Restless-Legs-Syndroms mit Pramipexol kann zu einer Augmentation führen.

Augmentation bedeutet einen früheren abendlichen (oder sogar am Nachmittag) auftretenden Beginnder Symptome, Verstärkung der Symptome und Ausbreitung der Symptome auf andere Extremitäten.

Das Risiko einer Augmentation kann mit höherer Dosis steigen. Vor Behandlungsbeginn sollten

Patienten über das mögliche Auftreten einer Augmentation informiert und angewiesen werden, beim

Auftreten von Symptomen einer Augmentation ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf eine

Augmentation sollte eine Anpassung der Dosierung auf die niedrigste wirksame Dosis oder ein

Absetzen von Pramipexol erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Plasmaproteinbindung

Pramipexol ist in sehr geringem Maße (< 20 %) an Plasmaproteine gebunden und wird im Menschennur geringfügig metabolisiert. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die die

Plasmaproteinbindung oder die Biotransformation beeinflussen, sind daher unwahrscheinlich. Da

Anticholinergika hauptsächlich metabolisch ausgeschieden werden, ist die Möglichkeit einer

Wechselwirkung begrenzt, obwohl eine Wechselwirkung mit Anticholinergika nicht untersucht wurde.

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Selegilin und Levodopa.

Inhibitoren bzw. Kompetitoren der aktiven renalen Ausscheidung

Cimetidin reduziert die renale Clearance von Pramipexol um annähernd 34 %, wahrscheinlich durch

Hemmung des kationischen sekretorischen Transportsystems der renalen Tubuli. Deshalb können

Arzneimittel, die diese aktive renale Tubulussekretion hemmen oder auf diesem Wege ausgeschiedenwerden - wie z. B. Cimetidin, Amantadin, Mexiletin, Zidovudin, Cisplatin, Chinin und Procainamid -mit Pramipexol interagieren und zu einer reduzierten Clearance von Pramipexol führen. Eine

Reduzierung der Pramipexol-Dosis sollte in Betracht gezogen werden, wenn diese Arzneimittelzusammen mit MIRAPEXIN verabreicht werden.

Kombination mit Levodopa

Bei kombinierter Gabe von MIRAPEXIN und Levodopa wird empfohlen, während einer

Dosiserhöhung von MIRAPEXIN die Levodopa-Dosis zu verringern und die Dosis anderer

Antiparkinson-Therapeutika konstant zu halten.

Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten anderesedierende Arzneimittel oder Alkohol in Kombination mit Pramipexol einnehmen (siehe

Abschnitte 4.4, 4.7 und 4.8).

Antipsychotische Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von antipsychotischen Arzneimitteln und Pramipexol sollte vermieden werden(siehe Abschnitt 4.4), z. B. wenn antagonistische Effekte erwartet werden können.

Die Auswirkung auf Schwangerschaft und Stillzeit wurde beim Menschen nicht untersucht. Bei Rattenund Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen beider Ratte für den Embryo toxisch (siehe Abschnitt 5.3). MIRAPEXIN sollte während der

Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, die Therapie ist unbedingt erforderlich, d. h.der mögliche Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fetus.

Da Pramipexol beim Menschen die Prolaktin-Sekretion inhibiert, ist eine Hemmung der Laktation zuerwarten. Der Übertritt von Pramipexol in die Muttermilch wurde an Frauen nicht untersucht. Bei

Ratten war die Konzentration des radioaktiv markierten Wirkstoffes in der Milch höher als im Plasma.

Da keine Daten am Menschen vorliegen, sollte MIRAPEXIN während der Stillzeit nichteingenommen werden. Ist eine Anwendung unvermeidbar, sollte abgestillt werden.

Es wurden keine Untersuchungen hinsichtlich der Wirkung auf die menschliche Fertilitätdurchgeführt. In tierexperimentellen Studien beeinflusste Pramipexol den weiblichen Zyklus undverringerte die weibliche Fertilität - wie von einem Dopaminagonisten zu erwarten ist. Allerdingszeigten diese Untersuchungen keinen Hinweis auf eine direkte oder indirekte schädliche Wirkunghinsichtlich männlicher Fertilität.

MIRAPEXIN kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben.

Halluzinationen oder Somnolenz können auftreten.

Patienten, die mit MIRAPEXIN behandelt werden und über Somnolenz und/oder plötzliches

Einschlafen berichten, müssen angewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder andere

Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit sie selbst oder anderedem Risiko schwerwiegender Verletzungen oder des Todes aussetzt (z. B. Bedienen von Maschinen),bis diese wiederkehrenden Einschlafereignisse und die Somnolenz nicht mehr auftreten (siehe auch

Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Basierend auf der Analyse von gepoolten, Plazebo-kontrollierten Studien mit insgesamt1 923 Patienten unter Pramipexol und 1 354 Patienten unter Plazebo, wurden Nebenwirkungen inbeiden Gruppen häufig berichtet. 63 % der Patienten unter Pramipexol und 52 % der Patienten unter

Plazebo berichteten wenigstens eine Nebenwirkung.

Die Mehrheit der Nebenwirkungen beginnt üblicherweise bald nach Therapiebeginn und die meistenneigen dazu, sich bei fortgesetzter Therapie zurückzubilden.

Innerhalb der Systemorganklassen werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit(erwartete Zahl der Patienten, bei denen die Reaktion eintritt) in folgenden Kategorien aufgelistet:sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit Morbus Parkinson

Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit Morbus Parkinson, die unter

Pramipexol häufiger auftraten als unter Plazebo, waren Übelkeit, Dyskinesien, Hypotonie, Schwindel,

Somnolenz, Schlaflosigkeit, Obstipation, Halluzinationen, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Die

Inzidenz für Somnolenz ist bei Tagesdosen über 1,5 mg Pramipexol als Salz erhöht (siehe

Abschnitt 4.2). Häufige Nebenwirkungen bei Kombination mit Levodopa waren Dyskinesien.

Hypotonie kann zu Behandlungsbeginn auftreten, besonders dann, wenn die Dosistitration von

Pramipexol zu schnell erfolgt.

Tabelle 1: Morbus Parkinson

Systemorgan Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse häufig (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, < 1/100) (≥ 1/10 000, bekannt(≥ 1/10) < 1/10) < 1/1 000)

Infektionen Lungenentzündungund parasitäre

Erkrankungen

Endokrine inadäquate

Erkrankungen ADH-Sekretion1

Psychiatrische Schlaflosigkeit zwanghaftes Manie

Erkrankungen Halluzinationen Einkaufenabnorme pathologisches

Träume Spielen

Verwirrtheitszu Ruhelosigkeitstand Hypersexualität

Wahnvorstellungen

Verhaltensauffä Störungen derlligkeiten im Libido

Sinne von Paranoia

Impulskontrollst Delirörungen und Essattacken1zwanghaftem Hyperphagie1

Verhalten

Erkrankungen Somnole Kopfschmerzen plötzlichesdes nz Einschlafen

Nervensystem Schwind Amnesies el Hyperkinesie

Dyskine Synkopesien

Augen- Sehstörungenerkrankungen einschließlich

Doppeltsehenverschwommenes Sehenverminderte

Sehschärfe

Herz- Herzversagen1erkrankungen

Gefäß- Hypotonieerkrankungen

Erkrankungen Dyspnoeder Schluckauf

Atemwege,des

Brustraumsund

Mediastinums

Erkrankungen Übelkeit Obstipationdes Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen Überempfindlichkeitder Haut und Pruritusdes Hautausschlag

Unterhautgewebes

Erkrankungen spontaneder Peniserektio

Geschlechtsor ngane und der

Brustdrüse

Allgemeine Müdigkeit Dopamin-

Erkrankungen periphere agonisten-und Ödeme entzugssyndr

Beschwerden omam einschließlic

Verabreichung h Apathie,sort Angst,

Depression,

Müdigkeit,

Schwitzenund

Unter- Gewichtsabnah Gewichtszunahmesuchungen meeinschließlichvermindertem

Appetit1 Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95 %iger Sicherheit ist die

Häufigkeitskategorie nicht höher als gelegentlich, sondern kann niedriger sein. Eine präzise

Häufigkeitsschätzung ist nicht möglich, da diese Nebenwirkung nicht in einer Datenbank für klinische

Studien bei 2 762 Patienten mit Morbus Parkinson, die mit Pramipexol behandelt wurden, auftrat.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom

Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit Restless-Legs-Syndromunter Pramipexol waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit. Übelkeit und Müdigkeitwurden bei mit MIRAPEXIN behandelten weiblichen Patienten häufiger (20,8 % bzw. 10,5 %)berichtet, verglichen mit männlichen Patienten (6,7 % bzw. 7,3 %).

Tabelle 2: Restless-Legs-Syndrom

Systemorgankla Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntsse häufig (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000,(≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1 000)

Infektionen und Lungenentzünduparasitäre ng1

Erkrankungen

Endokrine inadäquate

Erkrankungen ADH-Sekretion1

Psychiatrische Schlaflosig Ruhelosigkeit

Erkrankungen keit Verwirrtheitszusabnorme tand

Träume Halluzinationen

Störungen der

Libido

Wahnvorstellungen1

Hyperphagie1

Paranoia1

Manie1

Delir1

Verhaltensauffälligkeiten im

Sinne von

Impulskontrollstörungen undzwanghaftem

Verhalten1 (wiezwanghaftes

Einkaufen,pathologisches

Spielen,

Hypersexualität,

Essattacken)

Erkrankungen Augmentati Kopfschme plötzlichesdes on bei rzen Einschlafen

Nervensystems Restless- Schwindel Synkope

Legs- Somnolenz Dyskinesien

Syndrom Amnesie1

Hyperkinesie1

Augen- Sehstörungenerkrankungen einschließlichverminderte

Sehschärfe

Doppeltsehenverschwommenes Sehen

Herz- Herzversagen1erkrankungen

Gefäß- Hypotonieerkrankungen

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des Schluckauf

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen Übelkeit Obstipationdes Erbrechen

Gastrointestinal-trakts

Erkrankungen der Überempfindlich

Haut und des keit

Unterhautgewebe Prurituss Hautausschlag

Erkrankungen der spontane

Geschlechtsorgan Peniserektione und der

Brustdrüse

Allgemeine Müdigkeit periphere Dopaminagoniste

Erkrankungen Ödeme nentzugssyndromund Beschwerden einschließlicham Apathie, Angst,

Verabreichungsor Depression,t Müdigkeit,

Schwitzen und

Untersuchungen Gewichtsabnahmeeinschließlichvermindertem

Appetit

Gewichtszunahme1 Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95 %iger Sicherheit ist die

Häufigkeitskategorie nicht höher als gelegentlich, sondern kann niedriger sein. Eine präzise

Häufigkeitsschätzung ist nicht möglich, da diese Nebenwirkung nicht in einer Datenbank für klinische

Studien bei 1 395 Patienten mit Restless-Legs-Syndrom, die mit Pramipexol behandelt wurden, auftrat.

Somnolenz

Pramipexol wurde häufig mit Somnolenz und gelegentlich mit exzessiver Tagesschläfrigkeit undplötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht (siehe auch Abschnitt 4.4).

Störungen der Libido

Die Anwendung von Pramipexol kann gelegentlich mit Störungen der Libido (Zunahme oder

Abnahme) verbunden sein.

Impulskontrollstörungen

Pathologisches Spielen (Spielsucht), gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgebenoder Einkaufen, Essattacken und zwanghaftes Essen können bei Patienten auftreten, die mit

Dopaminagonisten einschließlich MIRAPEXIN behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer retrospektiven Querschnitts- und Fallkontrollstudie mit 3 090 Patienten mit Morbus Parkinsonwurden während der letzten 6 Monate bei 13,6 % aller Patienten unter Behandlung mit dopaminergenund nicht-dopaminergen Substanzen Anzeichen einer Impulskontrollstörung festgestellt. Beobachtetwurden krankhaftes Spielen (Spielsucht), zwanghaftes Einkaufen, Essattacken und zwanghaftessexuelles Verhalten (Hypersexualität). Mögliche unabhängige Risikofaktoren für

Impulskontrollstörungen umfassten die Behandlung mit dopaminergen Substanzen - insbesondere inhöheren Dosierungen, niedrigeres Lebensalter (≤ 65 Jahre), Unverheiratetsein und eine selbstberichtete Familienanamnese bezüglich pathologischen Glücksspielverhaltens.

Dopaminagonistenentzugssyndrom

Bei der schrittweisen Reduzierung oder beim Absetzen von Dopaminagonisten wie Pramipexolkönnen nicht-motorische Nebenwirkungen auftreten. Zu den Symptomen gehören Apathie, Angst,

Depression, Müdigkeit, Schwitzen und Schmerzen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzversagen

In klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung wurde Herzversagen bei Patientenmit Pramipexol berichtet. In einer pharmakoepidemiologischen Studie war die Anwendung von

Pramipexol im Vergleich zur Nicht-Einnahme von Pramipexol mit einem erhöhten Risiko für

Herzversagen assoziiert (beobachtetes Risikoverhältnis 1,86; 95 %-Konfidenzintervall: 1,21 bis 2,85).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Klinische Erfahrungen mit massiver Überdosierung liegen nicht vor. Zu erwarten sind

Nebenwirkungen, die mit dem pharmakodynamischen Profil von Dopaminagonistenzusammenhängen, wie Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Halluzinationen, Agitiertheit und

Hypotonie. Ein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung von Dopaminagonisten ist nicht bekannt.

Treten Symptome einer zentralnervösen Stimulation auf, so kann die Verabreichung eines

Neuroleptikums angezeigt sein. Zur Behandlung der Überdosierung können allgemeine unterstützende

Maßnahmen, zusammen mit Magenspülung, intravenöser Flüssigkeitsgabe, der Verabreichung von

Aktivkohle und EKG-Überwachung, erforderlich sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Dopaminagonist, ATC-Code: N04BC05

Pramipexol ist ein Dopaminagonist, der mit hoher Selektivität und Spezifität an Dopaminrezeptorender D2-Subfamilie, hier bevorzugt an die D3-Rezeptoren, bindet. Pramipexol besitzt eine volleintrinsische Wirksamkeit.

Pramipexol verringert die motorischen Störungen des Parkinsonismus durch Stimulierung der

Dopaminrezeptoren im Corpus striatum. Tierversuche zeigten, dass Pramipexol die Synthese,

Freisetzung und den Turnover des Dopamins hemmt.

Der Wirkmechanismus von Pramipexol bei der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms istunbekannt. Es liegen neuropharmakologische Hinweise auf eine primäre Einbeziehung desdopaminergen Systems vor.

Untersuchungen an Probanden zeigten eine dosisabhängige Verringerung der Prolaktinkonzentration.

In einer klinischen Studie an Probanden, in der MIRAPEXIN Retardtabletten schneller als empfohlen(alle 3 Tage) bis auf 3,15 mg Pramipexol-Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag auftitriert wurden,wurde ein Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet. Dieser Effekt wurde in Studienan Patienten nicht beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Morbus Parkinson

Pramipexol lindert die Anzeichen und Symptome des idiopathischen Morbus Parkinson. Plazebo-kontrollierte klinische Studien umfassten ca. 1 800 Patienten (Stadium I-V nach Hoehn und Yahr), diemit Pramipexol behandelt wurden. Von diesen waren ca. 1 000 im fortgeschrittenen

Erkrankungsstadium, erhielten eine begleitende Levodopa-Therapie und litten an motorischen

Störungen.

In den kontrollierten klinischen Studien blieb die Wirksamkeit von Pramipexol im Frühstadium undim fortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson ca. 6 Monate erhalten. In offenen

Langzeitstudien, die mehr als 3 Jahre andauerten, gab es keine Anzeichen einer abnehmenden

In einer kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie über 2 Jahre zeigte eine Erstbehandlung mit

Pramipexol, verglichen mit einer Erstbehandlung mit Levodopa, eine signifikante Verzögerung des

Einsetzens sowie eine Reduzierung der Häufigkeit von motorischen Komplikationen. Diese

Verzögerung der motorischen Komplikationen unter Pramipexol ist abzuwägen gegen eine stärkere

Verbesserung der motorischen Funktion unter Levodopa (bezogen auf die mittlere Änderung des

UPDRS-Scores). Die Gesamthäufigkeit von Halluzinationen und Somnolenz war während der

Einstellungsphase mit Pramipexol allgemein höher, während der Dauerbehandlung gab es jedochkeinen signifikanten Unterschied. Diese Punkte sollten zu Beginn einer Pramipexol-Behandlung bei

Patienten mit Morbus Parkinson in Betracht gezogen werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für MIRAPEXIN eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Morbus Parkinsongewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit beim Restless-Legs-Syndrom

Die Wirksamkeit von Pramipexol wurde in vier Plazebo-kontrollierten klinischen Studien beica. 1 000 Patienten mit mäßigem bis sehr schwerem idiopathischem Restless-Legs-Syndromuntersucht.

Die mittlere Veränderung des Ausgangswertes der Restless-Legs-Syndrome-Rating-Scale (IRLS)sowie des Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) waren primäre Wirksamkeitskriterien. Fürbeide primären Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede für die Pramipexol-Gruppenmit den Dosierungen 0,25 mg, 0,5 mg und 0,75 mg Pramipexol als Salz verglichen mit Plazebobeobachtet. Nach einer Behandlung von 12 Wochen kam es zu einer Verbesserung des

Ausgangswertes des IRLS-Scores von 23,5 auf 14,1 Punkte für Plazebo und 23,4 auf 9,4 Punkte für

Pramipexol (Dosisgruppen kombiniert). Die angepasste mittlere Differenz betrug -4,3 Punkte(95 %-Konfidenzintervall: -6,4 bis -2,1 Punkte, p-Wert < 0,0001). Die CGI-I-Response-Raten(verbessert, sehr stark verbessert) betrugen 51,2 % bzw. 72,0 % für Plazebo bzw. Pramipexol (20 %

Differenz; 95 %-Konfidenzintervall: 8,1 % bis 31,8 %, p < 0,0005). Die Wirksamkeit wurde mit0,088 mg der Base (0,125 mg der Salzform) pro Tag nach der ersten Behandlungswoche beobachtet.

In einer Plazebo-kontrollierten, 3-wöchigen polysomnographischen Studie reduzierte MIRAPEXINdie Anzahl der periodischen Beinbewegungen während der Zeit im Bett signifikant.

Die längerfristige Wirksamkeit wurde in einer Plazebo-kontrollierten klinischen Studie untersucht.

Nach einer 26-wöchigen Behandlung fand sich eine korrigierte mittlere Reduktion des

IRLS-Totalscores um 13,7 Punkte in der Pramipexol-Gruppe bzw. 11,1 Punkte in der Plazebo-Gruppe,mit einem statistisch signifikanten (p = 0,008) mittleren Behandlungsunterschied von -2,6. Die

CGI-I-Responderraten (deutlich gebessert, sehr deutlich gebessert) waren 50,3 % (80/159) für Plazebobeziehungsweise 68,5 % für Pramipexol (111/162), (p = 0,001). Dies entspricht einer NNT (numberneeded to treat) von 6 Patienten (95 %-Konfidenzintervall: 3,5 bis 13,4).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für MIRAPEXIN eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen bei Restless-Legs-Syndrom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit beim Tourette-Syndrom

Die Wirksamkeit von Pramipexol (0,0625-0,5 mg/Tag) beim Tourette-Syndrom wurde bei Kindernund Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren in einer 6-wöchigen doppelblinden, randomisierten,

Plazebo-kontrollierten Studie mit flexibler Dosierung untersucht. Insgesamt 63 Patienten wurdenrandomisiert (43 Pramipexol, 20 Plazebo). Der primäre Endpunkt war eine Änderung des

TTS-Ausgangswertes (TTS = Total Tic Score; Tick-Gesamtscore) der YGTSS (Yale Global Tic

Severity Scale). Im Vergleich zu Plazebo wurde für Pramipexol kein Unterschied beobachtet, wederbezüglich des primären Endpunktes noch für einen der sekundären Wirksamkeits-Endpunkteeinschließlich des YGTSS-Gesamtscores, PGI-I (Patient Global Impression of Improvement), CGI-I(Clinical Global Impression of Improvement) oder CGI-S (Clinical Global Impression of Severety of

Illness). Unerwünschte Ereignisse, welche mindestens bei 5 % der Patienten in der Pramipexol-

Gruppe auftraten und häufiger bei den mit Pramipexol behandelten Patienten als in der Plazebo-

Gruppe waren, waren: Kopfschmerzen (27,9 %, Plazebo 25,0 %), Somnolenz (7,0 %, Plazebo 5,0 %),

Übelkeit (18,6 %, Plazebo 10,0 %), Erbrechen (11,6 %, Plazebo 0,0 %), Oberbauchschmerzen (7,0 %,

Plazebo 5,0 %), orthostatische Hypotonie (9,3 %, Plazebo 5,0 %), Muskelschmerzen (9,3 %, Plazebo5,0 %), Schlafstörungen (7,0 %, Plazebo 0,0 %), Dyspnoe (7,0 %, Plazebo 0,0 %) und Infektion deroberen Atemwege (7,0 %, Plazebo 5,0 %). Andere signifikante unerwünschte Ereignisse, welche bei

Patienten, die Pramipexol erhielten, zum Abbruch der Einnahme der Studienmedikation führten,waren Verwirrtheitszustand, Sprechstörung und eine Verschlechterung der Beschwerden (siehe

Abschnitt 4.2).

Nach oraler Applikation wird Pramipexol rasch und vollständig resorbiert. Die absolute

Bioverfügbarkeit ist > 90 %. Maximale Plasmakonzentrationen treten nach 1-3 Stunden auf. Beigleichzeitiger Nahrungsaufnahme verringert sich zwar die Resorptionsrate, die Gesamtresorptionbleibt jedoch gleich. Pramipexol verfügt über eine lineare Kinetik. Die Plasmaspiegel weisen nurgeringe interindividuelle Schwankungen auf.

Beim Menschen ist die Proteinbindung von Pramipexol sehr gering (< 20 %). Das

Verteilungsvolumen ist groß (400 l). Bei Ratten wurde eine hohe Wirkstoffkonzentration im

Hirngewebe festgestellt (ca. das 8-fache der Plasmakonzentration).

Pramipexol wird beim Menschen nur in geringem Maße metabolisiert.

Die renale Exkretion von unverändertem Pramipexol stellt den wesentlichsten Eliminationsweg dar.

Etwa 90 % des 14C-markierten Arzneimittels werden über die Nieren ausgeschieden, weniger als 2 %finden sich in den Fäzes. Die Gesamt-Clearance von Pramipexol liegt bei etwa 500 ml/min und dierenale Clearance beträgt ca. 400 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) variiert zwischen8 Stunden bei jüngeren Patienten und 12 Stunden bei älteren Menschen.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten, dass Pramipexol hauptsächlich auf das ZNS unddie weiblichen Fortpflanzungsorgane eine funktionale Wirkung ausübte, die wahrscheinlich aus einemüberschießenden pharmakodynamischen Effekt des Arzneimittels resultierte.

Eine Abnahme des diastolischen und systolischen Blutdrucks und der Herzfrequenz wurde beim

Minischwein beobachtet. Eine Tendenz zur blutdrucksenkenden Wirkung wurde beim Affenfestgestellt.

Die potenziellen Wirkungen von Pramipexol auf die Fortpflanzungsfähigkeit wurden an Ratten und

Kaninchen untersucht. Bei Ratten und Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aberin maternal-toxischen Dosen bei der Ratte für den Embryo toxisch. Aufgrund der Auswahl der

Tierarten und der limitierten untersuchten Parameter konnten Nebenwirkungen von Pramipexol auf

Schwangerschaft und männliche Fruchtbarkeit nicht ausreichend geklärt werden.

Eine Verzögerung der sexuellen Entwicklung (z. B. Vorhautablösung, vaginale Durchgängigkeit)wurde bei Ratten beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Pramipexol zeigte keine Genotoxizität. In einer Karzinogenitätsstudie entwickelten männliche Ratten

Hyperplasien und Adenome der Leydig-Zellen, was mit dem prolaktinhemmenden Effekt von

Pramipexol erklärt werden kann. Der Befund ist für den Menschen nicht klinisch relevant. Dieselbe

Studie zeigte auch, dass Pramipexol bei einer Dosierung von 2 mg/kg (der Salzform) und höher miteiner Retinadegeneration bei Albinoratten assoziiert war. Letzteres wurde bei pigmentierten Rattennicht beobachtet, auch nicht in einer 2 Jahre dauernden Karzinogenitätsstudie bei Albinomäusen oderbei anderen untersuchten Spezies.

Mannitol (Ph. Eur.)

Maisstärkehochdisperses Siliciumdioxid

Povidon (K25)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterpackungen.

Jeder Blisterstreifen enthält 10 Tabletten.

Packungen mit 3 oder 10 Blisterstreifen (30 oder 100 Tabletten).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Straße 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

MIRAPEXIN 0,088 mg Tabletten

EU/1/97/051/001-002

MIRAPEXIN 0,18 mg Tabletten

EU/1/97/051/003-004

MIRAPEXIN 0,35 mg Tabletten

EU/1/97/051/011-012

MIRAPEXIN 0,7 mg Tabletten

EU/1/97/051/005-006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Februar 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Februar 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.