MICARDISPLUS 80mg / 12.5mg tablette merkblatt medikamente

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg Tabletten

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg Tabletten

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 40 mg Telmisartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 80 mg Telmisartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 112 mg Lactose-Monohydrat, entsprechend 107 mg Lactose wasserfrei.

Jede Tablette enthält 169 mg Sorbitol (E420).

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 112 mg Lactose-Monohydrat, entsprechend 107 mg Lactose wasserfrei.

Jede Tablette enthält 338 mg Sorbitol (E420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg Tabletten

Rot-weiße, längliche, aus zwei Schichten bestehende 5,2 mm dicke Tablette, in die das Firmenlogound der Code 'H4“ eingeprägt sind.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg Tabletten

Rot-weiße, längliche, aus zwei Schichten bestehende 6,2 mm dicke Tablette, in die das Firmenlogound der Code 'H8“ eingeprägt sind.

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Die fixe Dosiskombination MicardisPlus (40 mg Telmisartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid [HCTZ]und 80 mg Telmisartan/12,5 mg HCTZ) wird angewendet bei Erwachsenen, deren Blutdruck mit

Telmisartan allein nicht ausreichend kontrolliert ist.

Die fixe Dosiskombination sollte von Patienten eingenommen werden, deren Blutdruck mit

Telmisartan allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Eine individuelle Dosistitration mit jeder

Einzelkomponente wird vor der Umstellung auf die fixe Dosiskombination empfohlen. Falls klinischangemessen, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur fixen Kombination in Betrachtgezogen werden.

* MicardisPlus 40 mg/12,5 mg kann 1 × täglich bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruckmit Micardis 40 mg allein nicht ausreichend kontrolliert ist.

* MicardisPlus 80 mg/12,5 mg kann 1 × täglich bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruckmit Micardis 80 mg allein nicht ausreichend kontrolliert ist.

Eine Anpassung der Dosis ist bei älteren Patienten nicht notwendig.

Die Erfahrungen bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion sind begrenzt,weisen aber nicht auf unerwünschte Wirkungen auf die Nieren hin. Eine Dosisanpassung wird nichtals erforderlich angesehen. Eine regelmäßige Überprüfung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4). Aufgrund der Hydrochlorothiazid-Komponente ist die fixe Dosiskombination bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Telmisartan wird nicht durch Hämofiltration aus dem Blut entfernt und ist nicht dialysierbar.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte MicardisPlus mit Vorsichtangewendet werden. Die Dosierung von Telmisartan sollte die 1 × tägliche Gabe von 40 mg nichtüberschreiten. Die fixe Dosiskombination ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Thiazide sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MicardisPlus bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Anwendung von MicardisPlus bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

MicardisPlus Tabletten sind für die 1 × tägliche orale Anwendung vorgesehen und sollten mit

Flüssigkeit im Ganzen geschluckt werden. MicardisPlus kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden.

MicardisPlus sollte aufgrund der hygroskopischen Eigenschaften der Tabletten in der ungeöffneten

Blisterpackung aufbewahrt werden. Die Tabletten sollten erst kurz vor der Einnahme aus der

Blisterpackung entnommen werden (siehe Abschnitt 6.6).

* Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Überempfindlichkeit gegen andere Sulfonamid-Derivate (da HCTZ ein Sulfonamid-Derivat ist)

* Zweites und drittes Schwangerschaftsdrittel (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

* Cholestase und obstruktive Gallenfunktionsstörungen

* Schwere Leberfunktionsstörung

* Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), Anurie

* Refraktäre Hypokaliämie, Hyperkalzämie

Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan/HCTZ mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei

Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Eine Angiotensin-II-Rezeptorblocker-Therapie darf nicht während einer Schwangerschaft begonnenwerden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf alternativeantihypertensive Behandlungen mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen - es seidenn, eine Fortführung der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern ist zwingenderforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit

Angiotensin-II-Rezeptorblockern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative

Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Da Telmisartan überwiegend über die Galle ausgeschieden wird, darf Telmisartan/HCTZ nicht bei

Patienten mit Cholestase, obstruktiven Gallenfunktionsstörungen oder schwerer Leberinsuffizienzangewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei diesen Patienten kann eine eingeschränkte hepatische

Clearance für Telmisartan erwartet werden.

Zusätzlich sollte Telmisartan/HCTZ bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder progressiver

Lebererkrankung mit Vorsicht angewandt werden, da bereits geringfügige Änderungen im

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein Leberkoma auslösen können. Es liegen keine klinischen

Erfahrungen mit Telmisartan/HCTZ bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor.

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei funktioneller

Einzelniere, die mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen,behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.

Telmisartan/HCTZ darf nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.3) angewandt werden. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendungvon Telmisartan/HCTZ bei Patienten mit einer kurz zurückliegenden Nierentransplantation vor. Die

Erfahrungen mit Telmisartan/HCTZ bei Patienten mit leichten bis mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen sind begrenzt, daher wird eine regelmäßige Kontrolle der Kalium-,

Kreatinin- und Harnsäure-Serumspiegel empfohlen. Eine mit Thiaziddiuretika einhergehende

Azotämie kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auftreten.

Telmisartan wird nicht durch Hämofiltration aus dem Blut entfernt und ist nicht dialysierbar.

Patienten mit Volumen- und/oder Natriummangel

Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, beidenen ein Volumen- und/oder Natriummangel aufgrund einer hochdosierten Diuretikabehandlung,salzarmer Kost, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Solche Umstände, insbesondere Volumen-und/oder Natriummangel, sind vor der Anwendung von MicardisPlus auszugleichen.

Bei der Anwendung von HCTZ wurden Einzelfälle von Hyponatriämie in Verbindung mitneurologischen Symptomen (Übelkeit, zunehmende Desorientiertheit, Apathie) beobachtet.

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der

Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAASdurch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder

Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nurunter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer

Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Umstände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zu

Grunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlungmit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurieoder in seltenen Fällen einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht (siehe

Abschnitt 4.8).

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an,deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendungvon Telmisartan/HCTZ nicht empfohlen.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oderobstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucose-Toleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern kann untereiner Behandlung mit Insulin oder Antidiabetika sowie mit Telmisartan eine Hypoglykämie auftreten.

Eine Überwachung des Blutzuckers sollte daher bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden; eine

Dosisanpassung von Insulin oder Antidiabetika kann erforderlich sein, wenn angezeigt. Ein latenter

Diabetes mellitus kann sich unter der Behandlung mit Thiaziden manifestieren.

Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurde mit der diuretischen Thiazid-Therapie in

Zusammenhang gebracht; jedoch wurden nur geringe oder keine Wirkungen bei der im Arzneimittelenthaltenen Dosis von 12,5 mg berichtet.

Bei einigen Patienten kann es unter Thiazid-Therapie zu einer Hyperurikämie kommen oder ein

Gichtanfall ausgelöst werden.

Elektrolytstörungen

Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte in regelmäßigen Abständen die

Bestimmung der Serumelektrolyte erfolgen.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungenverursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose).

Warnende Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolytstörung sind Mundtrockenheit, Durst, Asthenie,

Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie,

Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe

Abschnitt 4.8).

- Hypokaliämie

Obwohl es bei der Anwendung von Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, kann diegleichzeitige Behandlung mit Telmisartan die Diuretika-bedingte Hypokaliämie verringern. Eingrößeres Risiko einer Hypokaliämie besteht bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unterforcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten untereiner begleitenden Behandlung mit Kortikosteroiden oder adrenocorticotropem Hormon (ACTH)(siehe Abschnitt 4.5).

- Hyperkaliämie

Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus der Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1) durch die

Telmisartan-Komponente im Arzneimittel zu einer Hyperkaliämie kommen. Eine klinisch relevante

Hyperkaliämie wurde mit Telmisartan/HCTZ zwar nicht berichtet, Risikofaktoren für die Entstehungeiner Hyperkaliämie umfassen jedoch unter anderem Niereninsuffizienz und/oder Herzinsuffizienzund Diabetes mellitus. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige

Salzersatzpräparate sollten nur mit Vorsicht mit Telmisartan/HCTZ zusammen gegeben werden (siehe

Abschnitt 4.5).

- Hypochlorämische Alkalose

Der Chloridmangel ist meist gering und bedarf normalerweise keiner Behandlung.

- Hyperkalzämie

Thiazide können die Ausscheidung von Kalzium mit dem Urin verringern und zu einer zeitweiseauftretenden leichten Erhöhung des Serumkalziums führen, auch wenn keine anderen Störungen des

Kalziumstoffwechsels bekannt sind. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einenversteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung einer

Funktionsprüfung der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

- Hypomagnesiämie

Thiazide erhöhen nachweislich die Magnesiumausscheidung im Urin, was zu einer Hypomagnesiämieführen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Wie alle anderen Angiotensin-II-Rezeptorblocker ist Telmisartan offensichtlich wenigerblutdrucksenkend wirksam bei schwarzen Patienten als bei nicht schwarzen Patienten. Dies beruhtmöglicherweise auf einer höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel bei hypertensiven Patienten ausdieser Bevölkerungsgruppe.

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patientenmit ischämischer Herzkrankheit oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem

Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber HCTZ können bei Patienten mit oder ohne anamnestischbekannter Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten miteiner solchen Anamnese.

Exazerbationen oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurden bei Gabe von

Thiaziddiuretika, einschließlich HCTZ, berichtet.

Fälle von Lichtempfindlichkeitsreaktionen wurden mit Thiaziddiuretika berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Falls eine Lichtempfindlichkeitsreaktion während der Behandlung auftritt, ist ein

Abbruch der Therapie zu empfehlen. Wird eine erneute Anwendung des Diuretikums als absolutnotwendig erachtet, wird empfohlen, exponierte Bereiche vor der Sonne oder künstlichen

UV-A-Strahlen zu schützen.

Aderhauterguss (chorioidale Effusion), akute Kurzsichtigkeit und Winkelblockglaukom

Das Sulfonamid Hydrochlorothiazid kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die in einem

Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, akuter transienter Kurzsichtigkeit und akutem

Winkelblockglaukom resultiert. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder

Augenschmerzen können typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginnauftreten. Ein unbehandeltes akutes Winkelblockglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als

Erstmaßnahme sollte Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abgesetzt werden. Umgehendemedizinische oder operative Behandlungen müssen bei länger anhaltendem unkontrolliertem

Augeninnendruck in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren, die die Entstehung eines akuten

Winkelblockglaukoms begünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder

Penicillin in der Krankengeschichte ein.

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurdeein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom [BCC] und

Plattenepithelkarzinom [SCC]) mit steigender kumulativer Dosis von HCTZ beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSCbeitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnengeraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen

Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlenwerden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren, z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber

Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen

Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf.

einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein

NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten

Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödementwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von

Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der

Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte MicardisPlus abgesetzt und eineangemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendetwerden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetretenist.

Intestinales Angioödem

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern behandelt wurden, wurde über intestinale

Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit,

Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-

Rezeptorblockern ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Telmisartanabgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständigverschwunden sind.

Jede Tablette enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Sorbitol

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg Tabletten

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg Tabletten enthalten 169 mg Sorbitol pro Tablette.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg Tabletten

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg Tabletten enthalten 338 mg Sorbitol pro Tablette. Patienten mithereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., sie ist nahezu'natriumfrei“.

Ein reversibler Anstieg der Serumlithium-Konzentration und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger

Anwendung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. In seltenen Fällenwurde dies auch mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern (einschließlich Telmisartan/HCTZ) beobachtet.

Eine gleichzeitige Anwendung von Lithium und Telmisartan/HCTZ wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4). Wenn diese Kombination sich als notwendig erweist, wird die sorgfältige Kontrolledes Serumlithiumspiegels während der gleichzeitigen Gabe empfohlen.

Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B. kaliuretische

Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Benzylpenicillin-

Natrium, Salicylsäure und Salicylate)

Wenn diese Substanzen zusammen mit der HCTZ-Telmisartan-Kombination verschrieben werdensollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Diese Arzneimittel können die

Wirkung von HCTZ auf das Serumkalium verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Iodhaltige Kontrastmittel

Bei Diuretika-bedingter Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko für ein akutes funktionelles

Nierenversagen, insbesondere bei Anwendung hoher Dosen iodhaltiger Kontrastmittel. Vor der Gabedes iodhaltigen Kontrastmittels ist eine Rehydratation erforderlich.

Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen oder eine Hyperkaliämie auslösen können (z. B.

ACE-Hemmer, kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzpräparate,

Ciclosporin oder andere Arzneimittel wie Natriumheparin)

Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der HCTZ-Telmisartan-Kombination verschrieben werdensollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Wie die Erfahrung mit anderen

Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinträchtigen, zeigt, kann die gleichzeitige

Anwendung der vorher genannten Arzneimittel zu einem Anstieg des Serumkaliums führen und wirddaher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und EKGs wird empfohlen, wenn

Telmisartan/HCTZ zusammen mit Arzneimitteln angewandt wird, die durch Störungen des

Serumkaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika), und den nachfolgendaufgeführten Arzneimitteln, die Torsades de Pointes auslösen (einschließlich einiger

Antiarrhythmika). Hypokaliämie ist dabei ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes.

- Klasse Ia Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

- Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

- Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin,

Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)

- Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizolastin,

Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös)

Digitalisglykoside

Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigen das Auftreten Digitalis-bedingter

Rhythmusstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Telmisartan und Digoxin wurde eine Medianerhöhung dermaximalen (49 %) und minimalen (20 %) Digoxin-Plasmakonzentration beobachtet. Bei Initiierung,

Anpassung und Beendigung der Telmisartan-Behandlung ist der Digoxinspiegel zu überwachen, umdiesen innerhalb des therapeutischen Bereiches zu halten.

Andere blutdrucksenkende Arzneimittel

Telmisartan kann die blutdrucksenkende Wirkung von anderen Antihypertensiva verstärken.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptorblockern oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das

RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämieund einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht(siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Metformin sollte mit Vorsicht angewendet werden - das Risiko einer Laktatazidose, die durch einmögliches funktionelles Nierenversagen induziert wird, wird mit HCTZ in Verbindung gebracht.

Colestyramin und Colestipolharze

Die Resorption von HCTZ ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen gestört.

Nichtsteroidale Antirheumatika

NSAR (d. h. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosis, COX-2-Hemmer und nichtselektive

NSAR) können die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Thiazid-Diuretikaund die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern verringern.

Bei einigen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere

Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von

Angiotensin-II-Rezeptorblockern und Cyclooxygenase-hemmenden Arzneimitteln zu einer weiteren

Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich der Möglichkeit eines üblicherweisereversiblen akuten Nierenversagens. Die Kombination sollte daher - insbesondere bei älteren

Patienten - mit Vorsicht erfolgen. Eine ausreichende Hydrierung der Patienten sollte sichergestelltsein. Kontrollen der Nierenfunktion sind zu Beginn sowie in periodischen Abständen während dergleichzeitigen Anwendung in Betracht zu ziehen.

In einer Studie führte die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril zu einer bis zu 2,5-fachen

Erhöhung der AUC0-24 und Cmax von Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Relevanz dieser

Beobachtung ist unbekannt.

Amine mit sympathomimetischer Wirkung (z. B. Noradrenalin)

Die Wirkung von Aminen mit sympathomimetischer Wirkung kann abgeschwächt werden.

Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin)

Die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien kann durch HCTZ verstärkt werden.

Arzneimittel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon und

Allopurinol)

Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da HCTZ den Serumharnsäurespiegelerhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendigerweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid kann die Häufigkeit von

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Allopurinol erhöhen.

Kalziumsalze

Thiaziddiuretika können durch eine verminderte Ausscheidung die Serumkalziumspiegel erhöhen.

Falls Kalziumpräparate oder kalziumsparende Arzneimittel (z. B. Vitamin-D-Therapie) verschriebenwerden müssen, sollten die Serumkalziumspiegel überwacht und die Kalziumdosis entsprechendangepasst werden.

β-Blocker und Diazoxid

Die hyperglykämische Wirkung von β-Blockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von Thiazid-artigen

Diuretika durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der

Magenentleerung erhöhen.

Thiazide können das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.

Zytotoxische Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und derenmyelosuppressive Effekte verstärken.

Basierend auf deren pharmakologischen Eigenschaften ist zu erwarten, dass die folgenden

Arzneimittel die blutdrucksenkenden Wirkungen aller Antihypertensiva, einschließlich Telmisartan,verstärken können: Baclofen, Amifostin.

Darüber hinaus kann eine orthostatische Hypotonie durch Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder

Antidepressiva verschlechtert werden.

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern wird im ersten Schwangerschaftsdrittel nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern ist im zweitenund dritten Schwangerschaftsdrittel kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Telmisartan/HCTZ bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines Teratogenitätsrisikos nach

Exposition mit ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftsdrittels vor. Ein geringfügigerhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Solange keine kontrolliertenepidemiologischen Daten hinsichtlich des Risikos der Anwendung von Angiotensin-II-

Rezeptorblockern vorliegen, muss ein dieser Substanzklasse entsprechendes Risiko angenommenwerden. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezeptorblocker-Therapie nicht als notwendigerachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternativeantihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wirdeine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern unverzüglichzu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern während des zweiten unddritten Schwangerschaftsdrittels eine humane Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion,

Oligohydramnion, Verzögerung der Schädelossifikation) und neonatale Toxizität (Nierenversagen,

Hypotonie, Hyperkaliämie) auslöst (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern ab dem zweiten

Schwangerschaftsdrittel sind Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädelsempfohlen.

Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptorblocker eingenommen haben, sollten engmaschig auf

Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von HCTZ in der Schwangerschaft vor,insbesondere während des ersten Trimesters. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen

Studien vor. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen

Wirkmechanismus von HCTZ kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zueiner Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus,

Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohneden Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei

Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht angewendetwerden.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen,in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewendet werden.

Da keine Informationen hinsichtlich der Einnahme von Telmisartan/HCTZ während der Stillzeitvorliegen, wird Telmisartan/HCTZ nicht empfohlen. Alternative Behandlungen mit in der Stillzeitbesser etablierten Sicherheitsprofilen sind, insbesondere während des Stillens von Neugeborenen oder

Frühgeborenen, zu bevorzugen.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazide in hohen Dosierungen,die eine intensive Diurese hervorrufen, können die Milchproduktion hemmen. Die Anwendung von

Telmisartan/HCTZ während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Falls Telmisartan/HCTZ während der

Stillzeit angewendet wird, sollten die Dosen so niedrig wie möglich gehalten werden.

Es wurden keine Studien zur Fertilität beim Menschen mit der fixen Dosiskombination oder den

Einzelkomponenten durchgeführt.

In tierexperimentellen Studien mit Telmisartan und HCTZ wurden keine Effekte auf die männlicheund weibliche Fertilität beobachtet.

MicardisPlus kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Bei der Einnahme einer antihypertensiven Therapie, wie z. B. Telmisartan/HCTZ,kann gelegentlich Schwindelgefühl, Synkope oder Vertigo auftreten.

Wenn Patienten diese unerwünschten Ereignisse bemerken, sollten sie potenziell gefährliche

Tätigkeiten wie das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Die am häufigsten vorkommende Nebenwirkung war Schwindelgefühl. Ein schwerwiegendes

Angioödem kann selten auftreten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Insgesamt war die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen unter Telmisartan/HCTZ vergleichbarmit der unter Telmisartan-Monotherapie in randomisierten, kontrollierten Studien mit 1 471 Patienten,von denen 835 Patienten Telmisartan plus HCTZ und 636 Patienten Telmisartan-Monotherapieerhielten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war nicht dosisbezogen und korrelierte nicht mit

Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten.

In der nachfolgenden Tabelle werden die Nebenwirkungen, die in allen klinischen Studien undhäufiger (p ≤ 0,05) unter Telmisartan plus HCTZ als unter Placebo auftraten, nach

Systemorganklassen zusammengefasst. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen nach Gabe der

Einzelsubstanzen auftreten, jedoch nicht in den klinischen Prüfungen gesehen wurden, können auchwährend der Behandlung mit Telmisartan/HCTZ auftreten.

Nebenwirkungen, die bereits bei einem der Einzelbestandteile berichtet worden sind, könnenmöglicherweise auch als Nebenwirkungen unter MicardisPlus auftreten, selbst wenn sie nicht inklinischen Prüfungen beobachtet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit gemäß folgender Definition geordnet: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen (MedDRA) aus Placebo-kontrollierten

Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung

MedDRA- Nebenwirkungen Häufigkeit

Systemorganklasse MicardisPlus Telmisartana Hydrochlorothi azid

Infektionen und Sepsis einschließlich selten2parasitäre tödlichen Ausgangs

Erkrankungen Bronchitis selten

Pharyngitis selten

Sinusitis selten

Infektion der oberen gelegentlich

Atemwege

Harnwegsinfektion gelegentlich

Zystitis gelegentlich

Gutartige, bösartige Nicht-melanozytärer nicht bekannt2und nicht Hautkrebsspezifizierte (Basalzellkarzinom und

Neubildungen Plattenepithelkarzinom)(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Anämie gelegentlich

Blutes und des Eosinophilie selten

Lymphsystems Thrombozytopenie selten selten

Thrombozytopenische selten

Purpura

Anämie aplastisch nicht bekannt

Hämolytische Anämie sehr selten

Knochenmarksversagen sehr selten

Leukopenie sehr selten

Agranulozytose sehr selten

Erkrankungen des Anaphylaktische selten

Immunsystems Reaktion

Überempfindlichkeit selten sehr selten

Stoffwechsel- und Hypokaliämie gelegentlich sehr häufig

Ernährungsstörung Hyperurikämie selten häufigen Hyponatriämie s elten selten h äufig

Hyperkaliämie gelegentlich

Hypoglykämie (bei selten

Diabetes-Patienten)

Hypomagnesiämie häufig

Hyperkalzämie selten

Alkalose sehr seltenhypochlorämisch

Appetit vermindert häufig

Hyperlipidämie sehr häufig

Hyperglykämie selten

Diabetes mellitus seltenungenügend eingestellt

Psychiatrische Angst gelegentlich selten

Erkrankungen Depression selten gelegentlich selten

Schlaflosigkeit selten gelegentlich

Schlafstörungen selten selten

Erkrankungen des Schwindelgefühl häufig selten

Nervensystems Synkope gelegentlich gelegentlich

Parästhesien gelegentlich selten

Somnolenz selten

Kopfschmerzen selten

Augenerkrankunge Sehverschlechterung selten selten seltenn Sehen verschwommen s elten

Akutes nicht bekannt

Winkelblockglaukom

Chorioidale Effusion nicht bekannt

Erkrankungen des Vertigo gelegentlich gelegentlich

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Tachykardie gelegentlich s elten

Arrhythmien gelegentlich s elten

Bradykardie gelegentlich

Gefäßerkrankunge Hypotonie gelegentlich gelegentlichn Orthostasesyndrom g elegentlich gelegentlich häufig

Vaskulitis sehr seltennekrotisierend

Erkrankungen der Dyspnoe gelegentlich g elegentlich

Atemwege, des Atemstörung selten sehr selten

Brustraums und Pneumonitis selten sehr selten

Mediastinums Lungenödem s elten sehr selten

Husten gelegentlich

Interstitielle sehr selten1, 2

Lungenerkrankung

Akutes sehr selten

Atemnotsyndrom(ARDS)(siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Diarrhoe gelegentlich gelegentlich h äufig

Gastrointestinaltra Mundtrockenheit gelegentlich seltenkts Flatulenz gelegentlich gelegentlich

Abdominalschmerz selten gelegentlich

Obstipation selten selten

Dyspepsie selten gelegentlich

Erbrechen selten g elegentlich häufig

Gastritis s elten

Abdominale selten selten

Beschwerden

Übelkeit häufig

Pankreatitis s ehr selten

Leber- und Anomale selten2 selten2

Gallenerkrankunge Leberfunktion/n Lebererkrankung

Ikterus selten

Cholestase selten

Erkrankungen der Angioödem selten selten

Haut und des (einschließlich

Unterhautgewebes tödlichen Ausgangs)

Erythem selten selten

Pruritus selten gelegentlich

Ausschlag selten gelegentlich häufig

Hyperhidrosis selten gelegentlich

Urtikaria selten selten h äufig

Ekzem selten

Medikamentenausschla selteng

Toxischer selten

Lupus-ähnliches sehr selten

Syndrom

Lichtempfindlichkeitsre seltenaktion

Epidermolysis acuta sehr seltentoxica

Erythema multiforme nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen gelegentlich gelegentlich

Bindegewebs- und Muskelspasmen gelegentlich gelegentlich nicht bekannt

Knochenerkrankun (Krämpfe in dengen Beinen)

Myalgie gelegentlich gelegentlich

Arthralgie selten selten

Schmerz in einer selten selten

Extremität(Beinschmerz)

Sehnenschmerzen selten(Tendonitis-ähnliche

Symptome)

Systemischer Lupus selten1 sehr seltenerythematodes

Erkrankungen der Nierenfunktionsbeeintr gelegentlich nicht bekannt

Nieren und ächtigung

Harnwege Akutes Nierenversagen gelegentlich gelegentlich

Glukosurie selten

Erkrankungen der Erektionsstörung gelegentlich häufig

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Allgemeine Brustkorbschmerz gelegentlich gelegentlich

Erkrankungen und Grippeähnliche selten selten

Beschwerden am Erkrankung

Verabreichungsort Schmerz selten

Asthenie (Schwäche) gelegentlich nicht bekannt

Fieber nicht bekannt

Untersuchungen Harnsäure im Blut gelegentlich seltenerhöht

Kreatinin im Blut selten gelegentlicherhöht

Kreatinphosphokinase selten seltenim Blut erhöht

Leberenzym erhöht s elten selten

Hämoglobin erniedrigt selten1 Basierend auf Erfahrungen nach Markteinführung2 Für zusätzliche Informationen siehe die nachfolgenden Unterabschnittea Nebenwirkungen traten in vergleichbarer Häufigkeit bei mit Placebo und Telmisartan behandelten Patientenauf. In den Placebo-kontrollierten Studien war die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen von Telmisartan(41,4 %) im Allgemeinen vergleichbar mit Placebo (43,9 %). Die oben aufgeführten Nebenwirkungenwurden aus allen klinischen Studien bei Patienten, die mit Telmisartan wegen Bluthochdruck behandeltwurden, oder bei Patienten ≥ 50 Jahre mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gesammelt.

Anomale Leberfunktion/ Lebererkrankung

Erfahrungen nach Markteinführung von Telmisartan zeigten, dass die meisten Fälle mit anomaler

Leberfunktion/ Lebererkrankung bei japanischen Patienten auftraten. Bei japanischen Patientenbesteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Nebenwirkungen.

Sepsis

In der PRoFESS-Studie wurde eine erhöhte Inzidenz an Sepsisfällen unter Telmisartan im Vergleichzu Placebo beobachtet. Das Ereignis könnte ein Zufallsbefund sein oder mit einem bisher unbekannten

Wirkmechanismus in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 5.1).

Fälle von interstitieller Lungenerkrankung wurden nach Markteinführung in zeitlichem

Zusammenhang mit der Einnahme von Telmisartan berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang wurdejedoch nicht bewiesen.

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativerdosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4und 5.1).

Intestinales Angioödem

Nach der Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern wurde über Fälle von intestinalen

Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Überdosierung beim Menschen liegen für Telmisartan begrenzte Erfahrungen vor. In welchem

Ausmaß sich HCTZ durch Hämodialyse entfernen lässt, wurde nicht untersucht.

Die markantesten Symptome einer Telmisartan-Überdosierung waren Hypotonie und Tachykardie;

Bradykardie, Schwindelgefühl, Erbrechen, Erhöhung des Serumkreatinins und akutes Nierenversagenwurden auch berichtet. Eine Überdosierung mit HCTZ ist assoziiert mit einem Elektrolytverlust(Hypokaliämie, Hypochlorämie) und mit Hypovolämie infolge einer exzessiven Diurese. Diehäufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit.

Hypokaliämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Rhythmusstörungen verstärken, die im

Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Digitalisglykosiden oder bestimmten

Antiarrhythmika auftreten.

Telmisartan kann nicht durch Hämofiltration entfernt werden und ist nicht dialysierbar. Der Patientsollte sorgfältig überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Die Behandlung hängt von der seit der Einnahme verstrichenen Zeit und vom Schweregrad der

Symptome ab. Empfohlene Maßnahmen sind u. a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder

Magenspülung. Die Verabreichung von Aktivkohle kann bei der Behandlung der Überdosierungnützlich sein. Serumelektrolyte und Kreatinin sollten häufig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer

Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitutiongegeben werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) und Diuretika, ATC-Code:

C09DA07

MicardisPlus ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Telmisartan, undeinem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Inhaltsstoffe weist eineadditive antihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne

Komponente allein. Die 1 × tägliche Gabe von MicardisPlus führt zu einer wirksamen undgleichmäßigen Blutdrucksenkung über den therapeutischen Dosisbereich.

Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor Subtyp 1 (AT1)-Blocker.

Telmisartan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am

AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist.

Telmisartan zeigt am AT1-Rezeptor keine partielle Wirkung als Agonist. Telmisartan bindet selektivan den AT1-Rezeptor. Die Bindung ist lange andauernd. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen

Rezeptoren, einschließlich AT2- und anderer, weniger charakterisierter AT-Rezeptoren. Diefunktionelle Bedeutung dieser Rezeptoren ist ebenso wenig bekannt wie die Wirkung ihrer möglichen

Überstimulierung durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan erhöht wird. Plasma-

Aldosteronspiegel werden durch Telmisartan gesenkt. Telmisartan hemmt weder humanes

Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan inhibiert nicht das Angiotensin-Converting-

Enzym (Kininase II), das auch Bradykinin abbaut. Daher ist keine Verstärkung der Bradykininvermittelten Nebenwirkungen zu erwarten.

Eine Dosis von 80 mg Telmisartan, die gesunden Probanden gegeben wurde, hemmt fast vollständigden durch Angiotensin II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über24 Stunden aufrechterhalten und ist auch nach 48 Stunden noch messbar.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der

Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären

Mechanismen der Elektrolytreabsorption, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwagleichem Ausmaß unmittelbar erhöhen. Die diuretische Wirkung von HCTZ verringert das

Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessenden Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt das Serumkalium. Vermutlich durch die

Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Telmisartandem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Mit HCTZ setztdie Diurese nach 2 Stunden ein, der maximale Effekt wird nach etwa 4 Stunden erreicht und die

Wirkung hält etwa 6-12 Stunden an.

Behandlung der essentiellen Hypertonie

Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4-8 Wochen nach

Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die antihypertensive Wirkung hältnach Dosisgabe konstant über 24 Stunden an. Wie durch ambulantes Blutdruckmonitoring festgestelltwurde, schließt dies auch die letzten 4 Stunden vor der nächsten Einnahme ein. Dies wird durch

Messungen zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung und unmittelbar vor der nächsten Dosis bestätigt(Trough-to-Peak-Ratios von einheitlich über 80 % nach Gabe von 40 mg und 80 mg Telmisartan in

Placebo-kontrollierten klinischen Studien).

Telmisartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den systolischen und diastolischen Blutdruck, ohne die

Pulsfrequenz zu beeinflussen. Die antihypertensive Wirkung von Telmisartan ist vergleichbar mit der

Wirkung repräsentativer Vertreter anderer antihypertensiver Arzneimittelklassen (dies wurde inklinischen Studien mit Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid und Lisinopril im

Vergleich mit Telmisartan gezeigt).

Nach abruptem Absetzen von Telmisartan kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren

Tagen allmählich zu den Ausgangswerten vor der Behandlung zurück, ohne Anhaltspunkte für eineüberschießende Blutdruckreaktion.

Bei klinischen Studien war im direkten Vergleich der beiden blutdrucksenkenden Behandlungen die

Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, die mit Telmisartan behandelt wurden, signifikantniedriger als bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden.

Kardiovaskuläre Prävention

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)verglich die Effekte von Telmisartan, Ramipril sowie der Kombination aus Telmisartan und Ramiprilhinsichtlich des Auftretens kardiovaskulärer Ereignisse bei 25 620 Patienten im Alter von 55 Jahrenoder älter mit einer Vorgeschichte von koronarer Herzerkrankung, Schlaganfall, TIA, periphererarterieller Verschlusskrankheit oder Typ-II-Diabetes mellitus mit nachgewiesenen Endorganschäden(z. B. Retinopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, Makro- oder Mikroalbuminurie), die eine

Population mit einem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse darstellen.

Die Patienten wurden zu jeweils einer der drei folgenden Behandlungsgruppen randomisiert und übereinen Zeitraum von durchschnittlich 4,5 Jahren beobachtet: Telmisartan 80 mg (n = 8 542), Ramipril10 mg (n = 8 576) bzw. die Kombinationstherapie aus Telmisartan 80 mg plus Ramipril 10 mg(n = 8 502).

Telmisartan war vergleichbar zu Ramipril hinsichtlich der Reduktion des kombinierten primären

Endpunktes kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder

Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz. Die Inzidenz des primären Endpunkts war in allen

Behandlungsarmen ähnlich: Telmisartan (16,7 %) und Ramipril (16,5 %). Das Hazard-Ratio von

Telmisartan gegenüber Ramipril lag bei 1,01 (97,5 %-KI 0,93-1,10; p [Nicht-Unterlegenheit] = 0,0019mit einer Grenze von 1,13). Die Gesamtmortalitätsrate war 11,6 % bei mit Telmisartan und 11,8 % beimit Ramipril behandelten Patienten.

Telmisartan zeigte sich vergleichbar wirksam wie Ramipril im präspezifizierten sekundären Endpunktkardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall (0,99[97,5 %-KI 0,90-1,08; p [Nicht-Unterlegenheit] = 0,0004]), dem primären Endpunkt der

Referenzstudie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), in der die Wirksamkeitvon Ramipril gegenüber Placebo untersucht wurde.

In TRANSCEND wurden Patienten mit ACE-Hemmer-Unverträglichkeit, aber ansonsten ähnlichen

Einschlusskriterien wie bei ONTARGET, randomisiert: Telmisartan 80 mg (n = 2 954) oder Placebo(n = 2 972), beides zusätzlich zur Standardtherapie gegeben. Die mittlere Dauer der Nachbeobachtungwar 4 Jahre und 8 Monate. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied in der Inzidenz desprimären kombinierten Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall oder Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz) nachgewiesen werden:

15,7 % bei Telmisartan und 17,0 % bei Placebo mit einem Hazard-Ratio von 0,92 (95 %-KI 0,81-1,05;p = 0,22). Im präspezifizierten kombinierten sekundären Endpunkt kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall lag eine Evidenz für einen Vorteil von

Telmisartan gegenüber Placebo vor (0,87 [95 %-KI 0,76-1,00; p = 0,048]). Es lag keine Evidenzhinsichtlich eines Vorteils bei der kardiovaskulären Mortalität vor (Hazard-Ratio 1,03; 95 %-KI0,85-1,24).

Husten und Angioödeme wurden weniger häufig bei mit Telmisartan behandelten als bei mit Ramiprilbehandelten Patienten berichtet, wohingegen Hypotonie häufiger bei der Behandlung mit Telmisartanberichtet wurde.

Die Kombination aus Telmisartan und Ramipril brachte keinen weiteren Vorteil gegenüber einer

Behandlung mit Ramipril oder mit Telmisartan allein. Die kardiovaskuläre Mortalität und die

Gesamtmortalität waren numerisch höher bei der Kombination. Zusätzlich traten Hyperkaliämie,

Nierenversagen, Hypotonie und Synkope im Kombinationstherapiearm deutlich häufiger auf. Daherwird eine Kombination aus Telmisartan und Ramipril in dieser Population nicht empfohlen.

In der PRoFESS-Studie (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) wurde bei

Patienten ≥ 50 Jahre die vor kurzem einen Schlaganfall erlitten hatten, eine erhöhte Inzidenz an

Sepsisfällen unter Telmisartan im Vergleich zu Placebo bemerkt, 0,70 % gegenüber 0,49 % (RR 1,43[95 %-Konfidenzintervall 1,00-2,06]). Die Inzidenz an tödlichen Sepsisfällen war bei Patienten unter

Telmisartan (0,33 %) im Vergleich zu Placebo (0,16 %) erhöht (RR 2,07 [95 %-Konfidenzintervall1,14-3,76]). Die beobachtete erhöhte Inzidenzrate an Sepsisfällen unter Telmisartan könnte entwederein Zufallsbefund sein oder mit einem bisher unbekannten Wirkmecahanismus in Zusammenhangstehen.

In zwei großen, randomisierten, kontrollierten Studien ('ONTARGET“ [ONgoing Telmisartan Aloneand in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und 'VA NEPHRON-D“ [The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers miteinem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

Die 'ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einerzerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mitnachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Für weitere Informationen siehe oben unter der

Überschrift 'Kardiovaskuläre Prävention“.

Die 'VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer

Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre

Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigungund/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarerpharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptorblocker übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mitdiabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der 'ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer

Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit

Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankungeinen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignissevorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-

Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse undbesondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie,

Nierenfunktionsstörung).

Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit HCTZ das Risikoder kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verringert.

Die Wirkungen der fixen Kombination Telmisartan/HCTZ auf Mortalität und kardiovaskuläre

Morbidität sind derzeit nicht bekannt.

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer,dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine

Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) warassoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 %-KI: 1,23-1,35) für BCC und 3,98(95 %-KI: 3,68-4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige, kumulative

Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhangzwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebswurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einerbereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 %-KI: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition(~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis(~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für MicardisPlus eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Hypertonie gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die gleichzeitige Anwendung von HCTZ und Telmisartan scheint die Pharmakokinetik der beiden

Substanzen bei gesunden Probanden nicht zu beeinflussen.

Telmisartan: Bei oraler Anwendung werden die maximalen Telmisartan-Konzentrationen 0,5-1,5 hnach der Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan 40 mg und 160 mg lag bei42 % bzw. 58 %. Wird Telmisartan zusammen mit Nahrung eingenommen, so verringert sich die

Bioverfügbarkeit von Telmisartan mit einer Abnahme der Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-

Kurve (AUC) von etwa 6 % bei der 40-mg-Tablette und etwa 19 % bei einer Dosis von 160 mg. Drei

Stunden nach Einnahme sind die Plasmakonzentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartannüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde. Die geringe Abnahme der AUC lässtkeine Reduktion der therapeutischen Wirksamkeit erwarten. Bei wiederholter Gabe von Telmisartankommt es zu keiner signifikanten Kumulation im Plasma.

Hydrochlorothiazid: Nach oraler Gabe der fixen Dosiskombination werden maximale HCTZ-

Konzentrationen etwa 1,0-3,0 Stunden nach der Einnahme erreicht. Ausgehend von der kumulativenrenalen Ausscheidung von HCTZ lag die absolute Bioverfügbarkeit bei etwa 60 %.

Telmisartan wird stark an Plasmaproteine gebunden (> 99,5 %), vor allem an Albumin und an sauresα1-Glykoprotein. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Telmisartan beträgt etwa 500 Liter, was aufeine zusätzliche Bindung im Gewebe hinweist.

Hydrochlorothiazid ist im Plasma zu 64 % an Protein gebunden mit einem scheinbaren

Verteilungsvolumen von 0,8 ± 0,3 l/kg.

Telmisartan wird über eine Konjugation zu einem pharmakologisch inaktiven Acylglucuronidmetabolisiert. Das Glucuronid der Muttersubstanz ist der einzige Metabolit, der beim Menschenidentifiziert wurde. Nach einer einzelnen Dosis von 14C-markierten Telmisartan stellte das Glucuronidetwa 11 % der im Plasma gemessenen Radioaktivität dar. Cytochrom P450-Isoenzyme sind am

Telmisartan-Stoffwechsel nicht beteiligt.

Hydrochlorothiazid wird vom Menschen nicht metabolisiert.

Telmisartan: Nach intravenöser oder oraler Gabe von 14C-markiertem Telmisartan erfolgte die

Ausscheidung des größten Teils der verabreichten Dosis (> 97 %) biliär mit den Faeces. Nur sehrgeringe Mengen wurden im Urin gefunden. Die gesamte Plasma-Clearance von Telmisartan beträgtnach oraler Gabe > 1 500 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit betrug > 20 Stunden.

Hydrochlorothiazid wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa60 % der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden. Die renale Clearance beträgtetwa 250-300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt10-15 Stunden.

Telmisartan: Die Pharmakokinetik von Telmisartan ist bei oraler Gabe von Dosen zwischen 20 und160 mg nichtlinear, wobei es mit steigenden Dosen zu einem überproportionalen Anstieg der

Plasmakonzentrationen (Cmax und AUC) kommt. Telmisartan akkumuliert nicht signifikant im Plasmabei wiederholter Verabreichung.

Hydrochlorothiazid zeigt eine lineare Pharmakokinetik.

Es bestehen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telmisartan zwischen älteren undjüngeren Patienten.

Die Plasmakonzentrationen von Telmisartan sind im Allgemeinen bei Frauen 2- bis 3-mal höher alsbei Männern. In klinischen Studien zeigte sich bei Frauen jedoch kein signifikanter Anstieg der

Blutdruckreaktion oder der Inzidenz einer orthostatischen Hypotonie. Eine Anpassung der Dosis istnicht notwendig. Es kam zu einer tendenziell höheren Plasmakonzentration von HCTZ bei Frauen im

Vergleich zu Männern. Dieses Ergebnis wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet.

Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurden geringere Plasmakonzentrationenbeobachtet. Die Plasmaproteinbindung von Telmisartan bei niereninsuffizienten Patienten ist hoch unddie Substanz kann nicht durch Dialyse entfernt werden. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert. Bei Patienten mit Beeinträchtigung der

Nierenfunktion ist die Eliminationsrate von HCTZ herabgesetzt. In einer typischen Studie an Patientenmit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 90 ml/min war die Eliminationshalbwertszeit von HCTZerhöht. Bei funktionell anephrischen Patienten beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 34 Stunden.

Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten einen Anstiegder absoluten Bioverfügbarkeit bis nahezu 100 %. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion nicht verändert.

In präklinischen Studien zur Sicherheit mit gleichzeitiger Gabe von Telmisartan und HCTZ annormotonen Ratten und Hunden führten Dosen, die eine der human-therapeutischen Breiteentsprechende Exposition darstellten, zu keinen weiteren Befunden, die nicht bereits mit der Gabe dereinzelnen Substanzen allein gefunden worden waren. Die beobachteten toxikologischen Befundescheinen keine Bedeutung für die therapeutische Anwendung beim Menschen zu haben.

Toxikologische Ergebnisse, die auch aus präklinischen Studien mit Angiotensin-Converting-Enzyme-

Inhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptorblockern hinreichend bekannt sind, waren: eine Abnahme der

Erythrozyten-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), Veränderungen in der renalen

Hämodynamik (Anstieg von Blut-Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin), erhöhte Plasma-Renin-

Aktivität, Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen und Schädigung der

Magenschleimhaut. Die Magenläsionen konnten durch orale Kochsalzzufuhr und Gruppenhaltung der

Tiere vermieden/verbessert werden. Bei Hunden wurden renale tubuläre Dilatation und Atrophiebeobachtet. Diese Befunde werden im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von

Telmisartan gesehen.

Es wurden keine Auswirkungen von Telmisartan auf die männliche oder weibliche Fertilitätbeobachtet.

Es liegen keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene Wirkung vor. Bei toxischen Dosierungenvon Telmisartan wurde jedoch ein Effekt auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen, wieniedrigeres Körpergewicht und verzögertes Öffnen der Augen, beobachtet.

Für Telmisartan lagen keine Hinweise auf Mutagenität und relevante Chromosomenbrüche aus

In-vitro-Studien und keine Hinweise auf Karzinogenität bei Ratten und Mäusen vor. Untersuchungenmit HCTZ erbrachten in einigen Versuchsmodellen keine eindeutigen Hinweise auf eine genotoxischeoder kanzerogene Wirkung.

Bezüglich des fetotoxischen Potentials der Kombination von Telmisartan/Hydrochlorothiazid siehe

Abschnitt 4.6.

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Maisstärke

Meglumin

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K25)

Eisen(III)-oxid (E172)

Natriumhydroxid

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Sorbitol (E420)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen (PA/Al/PVC/Al oder PA/PA/Al/PVC/Al). Eine

Blisterpackung enthält 7 oder 10 Tabletten.

- Blisterpackung mit 14, 28, 56, 84 oder 98 Tabletten oder

- Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen mit 28 × 1, 30 × 1 oder 90 × 1 Tablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

MicardisPlus sollte aufgrund der hygroskopischen Eigenschaften der Tabletten in der ungeöffneten

Blisterpackung aufbewahrt werden. Die Tabletten sollten erst kurz vor der Einnahme aus der

Blisterpackung entnommen werden.

Gelegentlich wurde beobachtet, dass sich die äußere Schicht der Blisterpackung von der inneren

Schicht zwischen den Blisterpackungstaschen ablöst. Maßnahmen sind in diesem Zusammenhangnicht erforderlich.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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MicardisPlus 40 mg/12,5 mg Tabletten

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19 April 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23 April 2007

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.