METALYSE 10000U 5mg / ml (1000U / ml) pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Metalyse 8 000 U (40 mg) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Metalyse 10 000 U (50 mg) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Metalyse 8 000 U (40 mg) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 8 000 U (40 mg) Tenecteplase.

Jede Fertigspritze enthält 8 ml Lösungsmittel.

Metalyse 10 000 U (50 mg) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 10 000 U (50 mg) Tenecteplase.

Jede Fertigspritze enthält 10 ml Lösungsmittel.

Die rekonstituierte Lösung enthält 1 000 U (5 mg) Tenecteplase pro ml.

Die Wirkstärke von Tenecteplase wird in Einheiten (U) angegeben, unter Bezugnahme auf einen

Referenzstandard, der Tenecteplase-spezifisch ist und mit den für andere Fibrinolytika verwendeten

Einheiten nicht vergleichbar ist.

Tenecteplase ist ein fibrinspezifischer Plasminogen-Aktivator, welcher in einer Ovarialzelllinie des

Chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist weiß bis weißlich.

Das Lösungsmittel ist klar und farblos.

Metalyse wird angewendet bei Erwachsenen zur thrombolytischen Therapie bei Verdacht auf akuten

Herzinfarkt mit andauernder ST-Streckenhebung oder frischem Linksschenkelblock innerhalb6 Stunden nach Symptombeginn eines akuten Herzinfarkts.

Metalyse sollte von einem mit der Thrombolyse erfahrenen Arzt verordnet werden und die Therapiemuss entsprechend überwacht werden.

Die Anwendung von Metalyse sollte so früh wie möglich nach Symptombeginn erfolgen.

Die angemessene Darreichungsform eines Tenecteplase-Präparats sollte sorgfältig und in

Übereinstimmung mit dem Anwendungsgebiet gewählt werden. Die Darreichungsformen mit 40 mgund 50 mg sind nur für die Anwendung beim akuten Myokardinfarkt vorgesehen.

Metalyse muss körpergewichtsbezogen verabreicht werden, mit einer maximalen Dosis von 10 000 U(50 mg Tenecteplase). Das Volumen zur Verabreichung der richtigen Dosis kann mittels desfolgenden Schemas ermittelt werden:

Körpergewichtsbereich Tenecteplase Tenecteplase Entsprechendesdes Patienten (kg) (U) (mg) Volumen derrekonstituierten Lösung(ml)< 60 6 000 30 6≥ 60 bis < 70 7 000 35 7≥ 70 bis < 80 8 000 40 8≥ 80 bis < 90 9 000 45 9≥ 90 10 000 50 10

Weitere Informationen siehe Abschnitt 6.6: Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigungund sonstige Hinweise zur Handhabung

Ältere Patienten (≥ 75 Jahre)

Aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos sollte Metalyse bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre) mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Informationen zu Blutungen in Abschnitt 4.4 und zur

STREAM-Studie in Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Metalyse bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Begleittherapie

Eine antithrombotische Begleittherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und

Antikoagulanzien sollte nach Maßgabe der aktuellen relevanten Richtlinien für die Behandlung des

ST-Hebungsinfarktes erfolgen.

Zur Koronarintervention siehe Abschnitt 4.4.

In klinischen Studien mit Metalyse wurden nichtfraktioniertes Heparin und Enoxaparin alsantithrombotische Begleittherapie verwendet.

Sobald als möglich nach Symptombeginn sollte eine Therapie mit Acetylsalicylsäure begonnen undlebenslang beibehalten werden, es sei denn, sie ist kontraindiziert.

Die rekonstituierte Lösung sollte intravenös verabreicht werden und ist zur sofortigen Anwendungbestimmt. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Die erforderliche Dosis sollte als intravenöser Einfach-Bolus innerhalb ca. 10 Sekunden verabreichtwerden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen Gentamicin (Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess). Wird die

Behandlung mit Metalyse dennoch als notwendig erachtet, sollte für den Notfall die Ausstattung zursofortigen Reanimation bereitstehen.

Da eine thrombolytische Therapie das Blutungsrisiko erhöht, ist Metalyse außerdem in folgenden

Situationen kontraindiziert:

- Schwerwiegende Blutung (akut oder innerhalb der vergangenen 6 Monate)

- Patienten, die eine wirksame orale Antikoagulanzientherapie erhalten, z. B. Warfarinnatrium(INR > 1,3) (siehe Abschnitt 4.4, Unterabschnitt 'Blutungen“)

- Jede Erkrankung des zentralen Nervensystems (z. B. Neoplasma, Aneurysma, intrakranielleoder intraspinale Operation) in der Anamnese

- Bekannte hämorrhagische Diathese

- Schwere, nicht kontrollierbare Hypertonie

- Große Operation, Biopsie eines parenchymatösen Organs oder schweres Trauma in den letztenzwei Monaten (einschließlich jeglicher mit dem akuten Herzinfarkt zusammenhängender

Traumen)

- Kürzlich erlittene Kopf- oder Schädelverletzungen

- Länger andauernde Wiederbelebungsmaßnahmen (> 2 Minuten) in den letzten zwei Wochen

- Akute Perikarditis und/oder subakute bakterielle Endokarditis

- Akute Pankreatitis

- Schwere Leberfunktionsstörung einschließlich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck(Ösophagusvarizen) und aktive Hepatitis

- Aktive peptische Ulzera

- Arterielles Aneurysma und bekannte arteriovenöse Missbildungen

- Neoplasma mit erhöhtem Blutungsrisiko

- Hämorrhagischer Schlaganfall oder Schlaganfall unklarer Genese in der Anamnese

- Bekannter ischämischer Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke in den vergangenen6 Monaten

- Demenz

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Koronarintervention

Falls eine primäre perkutane Koronarintervention (PCI) entsprechend gegenwärtig geltender

Behandlungsleitlinien durchgeführt werden soll, sollte Tenecteplase nicht eingesetzt werden (siehe

Abschnitt 5.1 ASSENT-4-Studie).

Patienten, bei denen nicht innerhalb einer Stunde, wie von Leitlinien empfohlen, eine primäreperkutane Koronarintervention (PCI) durchgeführt werden kann, und die Tenecteplase als primäre

Behandlung zur koronaren Rekanalisation erhalten, sollten unverzüglich in eine für eine

Koronarintervention geeignete Einrichtung verlegt werden. So kann innerhalb von 6-24 Stunden oder,falls medizinisch angezeigt, früher eine Angiographie und eine rechtzeitige, damit verbundene

Koronarintervention durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1 STREAM-Studie).

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung unter Tenecteplase sind Blutungen. Die Begleittherapiemit Heparin zur Antikoagulation kann hierbei mitverantwortlich sein. Da die Therapie mit

Tenecteplase zu einer Auflösung von Fibrin führt, kann es zu Blutungen aus frischen Punktionsstellenkommen. Während der thrombolytischen Therapie müssen deshalb mögliche Blutungsquellensorgfältig beobachtet werden (dies schließt Zugänge für Katheter, arterielle und venöse

Punktionsstellen, Abbindestellen und Einstichstellen ein). Die Anwendung starrer Katheter,intramuskuläre Injektionen und nicht unbedingt erforderliche Maßnahmen am Patienten solltenwährend der Therapie mit Tenecteplase unterbleiben.

Am häufigsten werden Blutungen an der Injektionsstelle, gelegentlich Blutungen im Urogenitaltraktund Zahnfleischbluten beobachtet.

Bei schwerwiegenden Blutungen, besonders bei zerebralen Blutungen, muss eine Begleittherapie mit

Heparin sofort beendet werden. Sofern Heparin innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutunggegeben wurde, muss die Gabe von Protamin erwogen werden. Falls in seltenen Fällen die Blutungmit dieser konservativen Therapie nicht zum Stillstand gebracht wird, kann die Gabe von

Blutprodukten gerechtfertigt sein. Die Transfusion von Gerinnungsfaktoren, Frischplasma (freshfrozen plasma) und Thrombozytenkonzentraten muss erwogen werden und eine klinische undlabormedizinische Beurteilung muss nach jeder Gabe erfolgen. Durch die Infusion der

Gerinnungsfaktoren ist ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l anzustreben. Als weitere Alternative kann die

Gabe von Antifibrinolytika erwogen werden. Die Anwendung von Tenecteplase muss in folgenden

Fällen wegen des möglicherweise erhöhten Risikos sorgfältig hinsichtlich des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses abgewogen werden:

- Systolischer Blutdruck > 160 mm Hg, siehe Abschnitt 4.3

- Zerebrovaskuläre Erkrankung

- Kurz zurückliegende gastrointestinale oder urogenitale Blutung (in den vergangenen 10 Tagen)

- Hochwahrscheinlicher Linksherzthrombus, z. B. Mitralklappenstenose mit Vorhofflimmern

- Jegliche bekannte kürzlich (in den vergangenen beiden Tagen) erfolgte intramuskuläre Injektion

- Höheres Alter, d. h. Patienten über 75 Jahre

- Niedriges Körpergewicht < 60 kg

- Mit oralen Antikoagulanzien behandelte Patienten: Eine Anwendung von Metalyse kann in

Erwägung gezogen werden, wenn Dosierung und Zeitpunkt der letzten Einnahme von

Antikoagulanzien keine Restwirkung erwarten lassen und wenn (ein) geeignete(r) Test(s) zur

Bestimmung der gerinnungshemmenden Aktivität des (der) betreffenden Arzneimittel(s) ergibt(ergeben), dass keine klinisch relevante Aktivität auf das Gerinnungssystem vorliegt (z. B.

INR ≤ 1,3 für Vitamin-K-Antagonisten oder entsprechende Tests für andere orale

Antikoagulanzien liegen unterhalb des jeweiligen oberen Grenzwertes).

Arrhythmien

Durch die Thrombolyse eines akuten Myokardinfarkts kann es zu Reperfusionsarrhythmien kommen.

Reperfusionsarrhythmien können zu Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und die Anwendungkonventioneller antiarrhythmischer Therapien erforderlich machen. Es wird empfohlen, dass

Therapiemaßnahmen zur Beherrschung von Bradykardien und/oder ventrikulären Tachyarrhythmien(Schrittmacher, Defibrillator) bei einer Gabe von Tenecteplase verfügbar sind.

GP-IIb/IIIa-Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.

Überempfindlichkeit/wiederholte Anwendung

Eine anhaltende Bildung von Antikörpern gegen Tenecteplase wurde nach der Behandlung nichtbeobachtet. Es liegen jedoch keine systematischen Erfahrungen zu einer wiederholten Anwendungvor. Es ist besondere Vorsicht geboten, wenn Tenecteplase bei Patienten mit bekannter

Überempfindlichkeit (anderen als anaphylaktischen Reaktionen) gegen den Wirkstoff, einen dersonstigen Bestandteile oder Gentamicin (Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess) angewendetwird. Sollte eine anaphylaktische Reaktion auftreten, ist die Injektion sofort abzubrechen und eineentsprechende Therapie einzuleiten. Eine wiederholte Gabe von Tenecteplase sollte keinesfalls voreiner Bestimmung der Gerinnungsfaktoren wie Fibrinogen, Plasminogen und 2-Antiplasminerfolgen.

Metalyse wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren)aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Tenecteplase mit

Arzneimitteln, die üblicherweise bei Patienten mit akutem Herzinfarkt eingesetzt werden,durchgeführt. Die Auswertung der Daten von über 12 000 Patienten, die in den Phasen I, II und IIIbehandelt wurden, ergaben jedoch keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, dieüblicherweise Patienten mit akutem Herzinfarkt verabreicht werden und gleichzeitig mit Tenecteplasegegeben wurden.

Arzneimittel mit Einfluss auf Blutgerinnung/Thrombozytenfunktion

Arzneimittel, welche die Blutgerinnung beeinflussen oder die Thrombozytenfunktion verändern (z. B.

Ticlopidin, Clopidogrel, niedermolekulares Heparin), können die Blutungsgefahr vor, während odernach einer Behandlung mit Tenecteplase erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Metalyse bei Schwangeren vor.

In mit Tenecteplase durchgeführten präklinischen Studien wurden bei Muttertieren Blutungen und als

Sekundärfolge Todesfälle aufgrund der bekannten pharmakologischen Aktivität des Wirkstoffesbeobachtet. In einigen Fällen kam es zu Fehlgeburten und zur Resorption der Feten (diese Wirkungenwurden nur bei Mehrfachgabe beobachtet). Tenecteplase wird nicht als teratogen angesehen (siehe

Abschnitt 5.3).

Bei einem Herzinfarkt während der Schwangerschaft muss der Nutzen der Therapie gegenüber denpotenziellen Risiken abgewogen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Tenecteplase in die Muttermilch übergeht.

Vorsicht ist geboten, wenn Metalyse einer stillenden Frau verabreicht wird. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der

Verabreichung von Metalyse zu unterbrechen ist.

Für Tenecteplase (Metalyse) liegen weder klinische Daten noch präklinische Studien zur Fertilität vor.

Nicht zutreffend.

Blutungen sind eine sehr häufig beobachtete Nebenwirkung unter Tenecteplase. Überwiegend handeltes sich um oberflächliche Blutungen an der Injektionsstelle. Blutergüsse sind häufig, bedürfen im

Allgemeinen jedoch keiner spezifischen Therapie. Bei Patienten, die einen Schlaganfall (einschließlichintrakranialer Blutungen) oder andere schwerwiegende Blutungen erlitten, wurden Todesfälle undbleibende Behinderungen berichtet.

Die nachfolgenden Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und nach Systemorganklassen geordnet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der Nebenwirkungen

Systemorganklassen Nebenwirkung

Selten anaphylaktoide Reaktion (einschließlich Ausschlag,

Urtikaria, Bronchospasmus, Larynxödem)

Gelegentlich intrakraniale Blutung (z. B. Hirnblutung,

Zerebralhämatom, hämorrhagischer Schlaganfall,hämorrhagische Transformation eines Hirninfarktes,intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung)einschließlich Begleitsymptome wie Somnolenz, Aphasie,

Hemiparese und Konvulsion

Gelegentlich Augenblutung

Gelegentlich Reperfusionsarrhythmien (z. B. Asystolie, akzelerierteidioventrikuläre Arrhythmie, Arrhythmie, Extrasystolen,

Vorhofflimmern, AV-Block ersten Grades bis zumkompletten AV-Block, Bradykardie, Tachykardie,ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre

Tachykardie) treten in engem zeitlichen Zusammenhangmit einer Tenecteplase-Behandlung auf.

Selten perikardiale Blutung

Sehr häufig Blutung

Selten Embolie (thrombotische Embolisierung)

Häufig Epistaxis

Selten pulmonale Blutungen

Häufig gastrointestinale Blutung (z. B. Magenblutung,

Magenulkus-Blutung, Rektalblutung, Hämatemesis,

Meläna, Blutung im Mund)

Gelegentlich retroperitoneale Blutung (z. B. Retroperitonealhämatom)

Nicht bekannt Übelkeit, Erbrechen

Häufig Bluterguss

Häufig urogenitale Blutung (z. B. Hämaturie, Harnwegsblutung)

Häufig Blutung an der Injektionsstelle, Blutung an der

Punktionsstelle

Untersuchungen

Selten erniedrigter Blutdruck

Nicht bekannt erhöhte Körpertemperatur

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Nicht bekannt Fettembolie, die zu entsprechenden Folgen in denbetroffenen Organen führen kann

Wie bei anderen Thrombolytika wurden folgende Ereignisse als Folge des Herzinfarkts und/oder derthrombolytischen Therapie berichtet: sehr häufig: Hypotonie, Herzfrequenz- und Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris häufig: erneute Ischämie, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kardiogener Schock, Perikarditis,

Lungenödem gelegentlich: Herzstillstand, Mitralklappeninsuffizienz, Perikarderguss, Venenthrombose,

Herzbeuteltamponade, Myokardruptur selten: Lungenembolie

Diese kardiovaskulären Ereignisse können lebensbedrohlich sein und zum Tod führen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung könnte eine erhöhte Blutungsgefahr bestehen.

Bei schweren, langanhaltenden Blutungen kann eine Substitutionstherapie (Plasma, Plättchen)erwogen werden. Siehe hierzu auch Abschnitt 4.4.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Enzyme; ATC-Code: B01A D11

Tenecteplase ist ein rekombinanter fibrinspezifischer Plasminogen-Aktivator, der durch Modifizierungvon natürlichem t-PA an drei Stellen der Proteinstruktur entsteht. Er bindet an den Fibrinbestandteileines Thrombus (Blutgerinnsel) und überführt selektiv an den Thrombus gebundenes Plasminogen in

Plasmin, welches das Fibringerüst des Thrombus abbaut. Tenecteplase weist eine höhere

Fibrinspezifität als natürliches t-PA auf und wird weniger durch den endogenen Inhibitor (PAI-1)inaktiviert.

Nach Gabe von Tenecteplase wurde ein dosisabhängiger Verbrauch von 2-Antiplasmin (demplasmatischen Inhibitor des Plasmins) mit gleichzeitiger Zunahme einer systemischen Plasminbildungbeobachtet. Diese Beobachtung stimmt mit einer erwarteten Plasminogenaktivierung überein. In

Vergleichsstudien wurde bei Patienten, die mit der Maximaldosis von Tenecteplase (10 000 U,entsprechend 50 mg) behandelt wurden, ein Abfall des Fibrinogens um weniger als 15 % und des

Plasminogens um weniger als 25 % beobachtet. Demgegenüber kam es unter Alteplase zu einem

Abfall der Fibrinogen- und Plasminogenspiegel um ca. 50 %. Eine klinisch relevante

Antikörperbildung wurde bis Tag 30 nicht beobachtet.

Daten zur Durchgängigkeit der Koronararterien in angiographisch kontrollierten Phase-I- und

II-Studien zeigen, dass Tenecteplase als intravenöser Einfach-Bolus dosisabhängig Thromben in der

Infarktarterie von Patienten mit akutem Herzinfarkt wirksam auflöst.

ASSENT-2

Eine große Mortalitätsstudie (ASSENT-2) mit etwa 17 000 Patienten zeigte, dass Tenecteplase zu

Alteplase hinsichtlich der Mortalitätssenkung therapeutisch äquivalent ist (6,2 % in beiden

Therapiegruppen nach 30 Tagen, die Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls (KI) des relativen

Risikoverhältnisses beträgt 1,124), und dass es unter Tenecteplase zu signifikant wenigernicht-intrakranialen Blutungen kommt (26,4 % versus 28,9 %, p = 0,0003). Dies bedingt einesignifikant geringere Bluttransfusionsrate (4,3 % versus 5,5 %, p = 0,0002). Die intrakraniale

Blutungsrate betrug 0,93 % für Tenecteplase bzw. 0,94 % für Alteplase.

Aus Daten zur Durchgängigkeit der Koronararterien und begrenzt verfügbaren klinischen Daten gehthervor, dass Patienten mit akutem Herzinfarkt auch bei einer Symptomdauer von über 6 Stundenerfolgreich behandelt werden konnten.

ASSENT-4

Die ASSENT-4-PCI-Studie sollte an 4 000 Patienten mit ausgedehntem Myokardinfarkt die

Überlegenheit der Vorbehandlung mit der vollen Dosis Tenecteplase und der gleichzeitigeneinmaligen Bolusgabe von 4 000 I.E. unfraktioniertem Heparin vor der innerhalb von 60-180 mindurchzuführenden PCI im Vergleich zur primären PCI allein zeigen. Die Studie wurde bei einer Zahlvon 1 667 randomisierten Patienten vorzeitig wegen höherer Mortalität im PCI-Arm, in dem Patientenmit Tenecteplase vorbehandelt wurden ('facilitated“ PCI), abgebrochen. Der primäre

Endpunkt - zusammengesetzt aus Tod oder kardiogenem Schock oder Herzinsuffizienz innerhalb von90 Tagen - wurde signifikant häufiger in der Gruppe, die vor der sofortigen PCI mit Tenecteplasevorbehandelt wurde, beobachtet: 18,6 % (151/810) gegenüber 13,4 % (110/819) in der Gruppe mit

PCI allein, p = 0,0045. Dieser signifikante Unterschied zwischen den Gruppen im primären Endpunktnach 90 Tagen zeigte sich bereits während der Hospitalzeit und nach 30 Tagen.

Numerisch zeigten alle Komponenten des zusammengesetzten klinischen Endpunktes einen Trendzugunsten der PCI allein: Tod: 6,7 % im Vergleich zu 4,9 % (p = 0,14); kardiogener Schock: 6,3 % im

Vergleich zu 4,8 % (p = 0,19); Herzinsuffizienz: 12,0 % im Vergleich zu 9,2 % (p = 0,06). Diesekundären Endpunkte Reinfarkt und neuerliche Revaskulation des Zielgefäßes waren in der mit

Tenecteplase vorbehandelten Gruppe signifikant erhöht: Reinfarkt: 6,1 % versus 3,7 % (p = 0,0279);neuerliche Revaskulation des Zielgefäßes: 6,6 % versus 3,4 % (p = 0,0041).

Die folgenden Nebenwirkungen traten in der mit Tenecteplase vorbehandelten PCI-Gruppe häufigerauf: Intrakraniale Blutung: 1 % versus 0 % (p = 0,0037); Schlaganfall: 1,8 % versus 0 % (p < 0,0001);stärkere Blutungen: 5,6 % versus 4,4 % (p = 0,3118); leichte Blutungen: 25,3 % versus 19,0 %(p = 0,0021), Bluttransfusionen: 6,2 % versus 4,2 % (p = 0,0873); plötzlicher Gefäßverschluss: 1,9 %versus 0,1 % (p = 0,0001).

STREAM-Studie

Die STREAM-Studie diente zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit einerpharmako-invasiven Strategie im Vergleich zu einer Strategie mit einer primären Standard-PCI bei

Patienten mit akutem Herzinfarkt mit ST-Hebung, bei denen der Symptombeginn nicht länger als3 Stunden zurücklag und bei denen innerhalb einer Stunde nach dem ersten Arztkontakt keine primäre

PCI durchgeführt werden konnte. Die pharmako-invasive Strategie bestand aus der frühzeitigenfibrinolytischen Behandlung mit Tenecteplase-Bolus und einer zusätzlichen Therapie mit

Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien, gefolgt von einer Angiographie innerhalbvon 6-24 Stunden oder einer Rescue-Koronarintervention.

Die Studienpopulation bestand aus 1 892 Patienten, die mit Hilfe eines Sprachdialogsystemsrandomisiert wurden. Der primäre Endpunkt - zusammengesetzt aus Tod oder kardiogenem Schockoder Herzinsuffizienz oder Reinfarkt innerhalb von 30 Tagen - wurde bei 12,4 % (116/939) der

Patienten mit der pharmako-invasiven Strategie beobachtet, dagegen bei 14,3 % (135/943) der

Patienten mit der primären PCI (relatives Risiko 0,86 (0,68-1,09).

Für die einzelnen Komponenten des zusammengesetzten primären Endpunkts wurden mit derpharmako-invasiven Strategie bzw. mit der primären PCI folgende Häufigkeiten beobachtet:

Pharmako-invasiv Primäre PCI p(n = 944) (n = 948)

Zusammengesetzt aus Tod, Schock,

Herzinsuffizienz, Reinfarkt 116/939 (12,4 %) 135/943 (14,3 %) 0,21

Mortalität aller Ursachen 43/939 (4,6 %) 42/946 (4,4 %) 0,88

Kardiogener Schock 41/939 (4,4 %) 56/944 (5,9 %) 0,13

Herzinsuffizienz 57/939 (6,1 %) 72/943 (7,6 %) 0,18

Reinfarkt 23/938 (2,5 %) 21/944 (2,2 %) 0,74

Kardiale Mortalität 31/939 (3,3 %) 32/946 (3,4 %) 0,92

Die beobachtete Inzidenz stärkerer und leichter nicht-intrakranialer Blutungen war in beiden Gruppenvergleichbar:

Pharmako-invasiv Primäre PCI p(n = 944) (n = 948)

Stärkere nicht-intrakraniale Blutungen 61/939 (6,5 %) 45/944 (4,8 %) 0,11

Leichte nicht-intrakraniale Blutungen 205/939 (21,8 %) 191/944 (20,2 %) 0,40

Gesamtinzidenz von Schlaganfällen und intrakranialen Blutungen:

Pharmako-invasiv Primäre PCI p(n = 944) (n = 948)

Schlaganfälle insgesamt (alle Typen) 15/939 (1,6 %) 5/946 (0,5 %) 0,03*

Intrakraniale Blutung 9/939 (0,96 %) 2/946 (0,21 %) 0,04**

Intrakraniale Blutungen nach der

Protokoll-Änderung auf die halbe

Dosis bei Patienten ≥ 75 Jahren: 4/747 (0,5 %) 2/758 (0,3 %) 0,45

* Die Inzidenzen in beiden Gruppen entsprechen den bei Patienten mit STEMI zu erwartenden

Inzidenzen, wenn sie mit Fibrinolytika oder einer primären PCI behandelt werden (wie sie infrüheren Studien beobachtet wurden).

** Die Inzidenz in der mit der pharmako-invasiven Strategie behandelten Gruppe entspricht der füreine Fibrinolyse mit Tenecteplase erwarteten Inzidenz (wie sie in früheren Studien beobachtetwurde).

Nach der Halbierung der Tenecteplase-Dosis bei Patienten ≥ 75 Jahren traten keine weiterenintrakranialen Blutungen auf (0 von 97 Patienten) (95 %-KI: 0,0-3,7) versus 8,1 % (3 von37 Patienten) (95 %-KI: 1,7-21,9) vor der Dosisreduktion. Die Grenzen des Konfidenzintervalls dervor und nach der Dosisreduktion beobachteten Inzidenzen überschneiden sich.

Bei Patienten ≥ 75 Jahren wurde mit der pharmako-invasiven Strategie bzw. der primären PCIfolgende Inzidenz für den zusammengesetzten primären Wirksamkeitsendpunkt beobachtet: vor der

Dosisreduktion 11/37 (29,7 %) (95 %-KI: 15,9-47,0) versus 10/32 (31,3 %) (95 %-KI: 16,1-50,0),nach der Dosisreduktion 25/97 (25,8 %) (95 %-KI: 17,4-35,7) versus 25/88 (24,8 %) (95 %-KI:19,3-39,0). In beiden Gruppen überschnitten sich die Grenzen des Konfidenzintervalls der vor undnach der Dosisreduktion beobachteten Inzidenzen.

Tenecteplase ist ein intravenös verabreichtes rekombinantes Protein, das Plasminogen aktiviert.

Nach Verabreichung von 30 mg Tenecteplase als intravenöser Bolus an Patienten mit akutem

Herzinfarkt betrug die initiale geschätzte Plasmakonzentration von Tenecteplase 6,45 ± 3,60 µg/ml(Mittelwert ± SD). Die Verteilungsphase macht 31 % ± 22 % bis 69 % ± 15 % (Mittelwert ± SD) der

Gesamt-AUC nach Verabreichung von Dosen im Bereich von 5 bis 50 mg aus.

Daten zur Verteilung im Gewebe sind in Studien an Ratten mit radioaktiv markierter Tenecteplasegemessen worden. Tenecteplase ist dabei hauptsächlich in der Leber gefunden worden. Ob undinwieweit Tenecteplase beim Menschen an Plasmaproteine gebunden wird, ist nicht bekannt. Diemittlere Verweildauer (MRT) im Körper beträgt etwa 1 h und das mittlere (± SD) Verteilungsvolumenim Steady State (Vss) reicht von 6,3 ± 2 l bis 15 ± 7 l.

Aus dem Kreislauf wird Tenecteplase durch Bindung an spezifische Leberrezeptoren undnachfolgende Spaltung in kleine Peptide eliminiert. Im Vergleich zu natürlichem t-PA ist die Bindungan die Leberrezeptoren jedoch weniger stark ausgeprägt, was zu einer verlängerten Halbwertszeitführt.

Nach einem intravenösen Einfach-Bolus von Tenecteplase bei Patienten mit akutem Herzinfarkt ergibtsich für Tenecteplase-Antigen eine biphasische Elimination aus dem Plasma. Im therapeutischen

Dosisbereich findet sich keine Dosisabhängigkeit für die Elimination von Tenecteplase. Die initiale,dominante Halbwertszeit beträgt 24 ± 5,5 min (Mittelwert ± SD), entsprechend einer fünffachen

Verlängerung im Vergleich zu natürlichem t-PA. Die terminale Halbwertszeit beträgt 129 ± 87 minund die Plasmaclearance 119 ± 49 ml/min.

Mit steigendem Körpergewicht nimmt die Clearance von Tenecteplase etwas zu, höheres Alter führtzu einer etwas niedrigeren Clearance. Frauen weisen im Allgemeinen eine niedrigere Clearance als

Männer auf, was sich durch das allgemein niedrigere Körpergewicht erklären lässt.

Die auf der AUC basierende Analyse der Dosislinearität ergab, dass Tenecteplase im untersuchten

Dosisbereich, d. h. von 5 bis 50 mg, eine nichtlineare Pharmakokinetik aufweist.

Da die Elimination von Tenecteplase über die Leber erfolgt, ist nicht zu erwarten, dass die

Pharmakokinetik durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Dies wird auch durchtierexperimentelle Daten gestützt. Die Auswirkungen einer Nieren- oder Leberinsuffizienz auf die

Pharmakokinetik von Tenecteplase beim Menschen wurden jedoch nicht spezifisch untersucht. Daherkönnen keine Empfehlungen für die Anpassung der Tenecteplase-Dosis bei Patienten mit Leber- odermit schwerer Niereninsuffizienz gegeben werden.

Eine intravenöse Einmalgabe führte bei Ratten, Kaninchen und Hunden lediglich zu einerdosisabhängigen und reversiblen Beeinflussung der Gerinnungsparameter mit lokaler Blutung an der

Injektionsstelle, was als Folge der pharmakodynamischen Wirkung von Tenecteplase anzusehen ist.

Studien mit Mehrfachgabe zur Untersuchung der Toxizität an Ratten und Hunden bestätigten dieobigen Beobachtungen. Aufgrund der Bildung von Antikörpern gegen das humane Protein

Tenecteplase, die zu anaphylaktischen Reaktionen führten, begrenzte sich die Studiendauer jedoch aufzwei Wochen.

Pharmakologische Daten zur Sicherheit bei Affen (Cynomolgus) zeigten Blutdruckabfall undnachfolgende Veränderungen im EKG, allerdings bei Expositionen, welche die in der Klinikverwendeten deutlich überstiegen.

Im Hinblick auf das Anwendungsgebiet und die Einmalgabe beim Menschen wurde die Untersuchungder Reproduktionstoxizität lediglich in Form einer Embryotoxizitätsstudie an Kaninchen als sensitiver

Tierspezies durchgeführt. Tenecteplase führte zum Absterben aller Föten im mittleren

Embryonalstadium. Wurde Tenecteplase im mittleren oder späten Embryonalstadium gegeben, tratenbei den Muttertieren am Tag nach der ersten Dosis vaginale Blutungen auf. Nach 1-2 Tagen kam es als

Sekundärfolge zu Todesfällen. Daten über die fötale Periode liegen nicht vor.

Diese Klasse der rekombinanten Proteine wird weder als mutagen noch als karzinogen eingestuft unddaher wurde auf Untersuchungen zur Genotoxizität und Karzinogenität verzichtet.

Weder nach intravenöser noch nach intraarterieller oder nach paravenöser Gabe der endgültigen

Formulierung von Tenecteplase kam es zu lokalen Reizungen der Blutgefäße.

Arginin

Phosphorsäure 85 %

Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess: Gentamicin

Wasser für Injektionszwecke

Metalyse ist mit Glucoseinfusionslösungen nicht kompatibel.

Haltbarkeit bei handelsüblicher Verpackung3 Jahre

Chemische und physikalische gebrauchsfertige Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für8 Stunden bei 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden. Andernfallsliegen die Aufbewahrungsdauer und Lagerbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor der

Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten üblicherweise 24 Stunden bei 2-8 °Cnicht überschreiten.

Nicht über 30 °C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Aufbewahrungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Metalyse 8 000 U (40 mg) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung20-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit beschichtetem (B2-42) grauem Gummistopfen und

Flip-off-Schutzkappe, gefüllt mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Jede

Durchstechflasche enthält 40 mg Tenecteplase.10-ml-Kunststoff-Fertigspritze mit 8 ml Lösungsmittel.

Steriler Durchstechflaschen-Adapter.

Metalyse 10 000 U (50 mg) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung20-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit beschichtetem (B2-42) grauem Gummistopfen und

Flip-off-Schutzkappe, gefüllt mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Jede

Durchstechflasche enthält 50 mg Tenecteplase.10-ml-Kunststoff-Fertigspritze mit 10 ml Lösungsmittel.

Steriler Durchstechflaschen-Adapter.

Metalyse wird rekonstituiert, indem die gesamte Menge Lösungsmittel aus der Fertigspritze in die

Durchstechflasche mit dem Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zugegeben wird.

1. Versichern Sie sich, dass die Durchstechflasche mit der dem Körpergewicht des Patientenentsprechenden Wirkstärke gewählt wurde.

Körpergewicht des Volumen der Tenecteplase Tenecteplase

Patienten rekonstituierten Lösung (U) (mg)(kg) (ml)< 60 6 6 000 30≥ 60 bis < 70 7 7 000 35≥ 70 bis < 80 8 8 000 40≥ 80 bis < 90 9 9 000 45≥ 90 10 10 000 502. Prüfen Sie die Unversehrtheit der Schutzkappe der Durchstechflasche.3. Entfernen Sie die Flip-off-Schutzkappe von der Durchstechflasche.4. Öffnen Sie die Oberseite des Durchstechflaschen-Adapters. Entfernen Sie die Schutzkappe vonder Fertigspritze mit dem Lösungsmittel. Schrauben Sie gleich danach die Fertigspritze fest aufden Durchstechflaschen-Adapter, durchbohren Sie mit dem Dorn des

Durchstechflaschen-Adaptors den Stopfen der Durchstechflasche in der Mitte.

5. Injizieren Sie langsam zur Vermeidung von Schaumbildung das Lösungsmittel in die

Durchstechflasche, indem Sie den Spritzenstempel runterdrücken.

6. Belassen Sie die Spritze auf dem Durchstechflaschen-Adapter und rekonstituieren Sie durchvorsichtiges Schwenken.7. Die rekonstituierte Injektionslösung ist eine farblose bis schwach gelbliche und klare Lösung.

Nur klare, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.8. Drehen Sie die Durchstechflasche samt Spritze unmittelbar vor Gabe der Lösung um, so dasssich nun die Spritze unter der Durchstechflasche befindet.9. Ziehen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Metalyse-Lösung in die Spritze auf,entsprechend dem Körpergewicht des Patienten.10. Schrauben Sie die Spritze vom Durchstechflaschen-Adapter ab.11. Ein liegender intravenöser Zugang darf zur Gabe von Metalyse in 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchloridlösung verwendet werden. Andere Arzneimittel dürfen der Injektionslösungnicht zugemischt werden.

12. Metalyse wird intravenös innerhalb etwa 10 Sekunden verabreicht. Die Anwendung darf nichtüber einen Katheter erfolgen, der Glucose enthält, da Metalyse mit Glucoselösung inkompatibelist.

13. Der Zugang sollte nach der Injektion von Metalyse gespült werden, um eine ordnungsgemäße

Verabreichung sicherzustellen.

14. Nicht verbrauchte rekonstituierte Lösung muss verworfen werden.

Alternativ kann die Rekonstitution auch mit Hilfe einer Nadel anstelle des beigefügten

Durchstechflaschen-Adapters vorgenommen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Straße 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

Metalyse 8 000 U (40 mg) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/00/169/005

Metalyse 10 000 U (50 mg) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/00/169/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Februar 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Februar 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.