MEPACT 4mg pulver zur herstellung einer infusionssuspension merkblatt medikamente

MEPACT 4 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion

Eine Durchstechflasche enthält 4 mg Mifamurtid*.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension in der Durchstechflasche 0,08 mg

Mifamurtid.

*vollsynthetisches Analogon eines Zellwandbestandteils von Mycobacterium sp.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion.

Weißer bis weißgrauer homogener Kuchen oder Pulver.

MEPACT ist geeignet zur Behandlung nicht metastasierter, resezierbarer hochmaligner('high-grade“) Osteosarkome bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Anschlussan eine makroskopisch vollständige Tumorresektion. Es wird im Rahmen einer postoperativen

Kombinationschemotherapie eingesetzt. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden in Studien an

Patienten im Alter von 2 bis 30 Jahren bei Diagnosestellung geprüft (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Mifamurtid sollte von spezialisierten Ärzten eingeleitet und überwachtwerden, die über Erfahrung in der Diagnose und Therapie des Osteosarkoms verfügen.

Die empfohlene Mifamurtid-Dosis beträgt für alle Patientengruppen 2 mg/m2 Körperoberfläche.

Es wird zur adjuvanten Therapie im Anschluss an die Tumorresektion eingesetzt: 12 Wochen langzweimal wöchentlich im Abstand von jeweils mindestens 3 Tagen sowie weitere 24 Wochen langeinmal wöchentlich, sodass die Therapie insgesamt 48 Infusionen innerhalb eines Zeitraums von36 Wochen umfasst.

Erwachsene > 30 Jahre

In den Osteosarkom-Studien wurden keine Patienten aus der Altersgruppe 65 Jahre und älterbehandelt, da an der randomisierten Phase-III-Studie nur Patienten im Alter von bis zu 30 Jahrenteilnahmen. Es liegen daher keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von MEPACT bei

Patienten > 30 Jahren empfehlen zu können.

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Leichte bis mittelschwere Nieren- (Kreatinin-Clearance (ClKr) ≥ 30 ml/min) oder

Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse A oder B) haben keine klinisch relevanten

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mifamurtid; daher sind keine Dosisanpassungen fürdiese Patienten erforderlich. Allerdings ist die Variabilität der Pharmakokinetik von Mifamurtidbei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung größer (siehe Abschnitt 5.2) und es liegennur begrenzte Daten zur Sicherheit bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung vor,weshalb bei Verabreichung von Mifamurtid an Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung zu Vorsicht geraten wird.

Da keine Daten zur Pharmakokinetik von Mifamurtid bei Patienten mit schwerer Nieren- oder

Leberfunktionsstörung vorliegen, wird bei Verabreichung von Mifamurtid an diese Patienten zu

Vorsicht geraten.

Wenn Mifamutid über die Dauer der Chemotherapie hinaus angewendet wird, empfiehlt sich diekontinuierliche Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion bis zum Abschluss aller

Therapiemaßnahmen.

Kinder unter 2 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mifamurtid bei Kindern im Alter von 0 bis 2 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

MEPACT wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht.

MEPACT darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.

Weitere Hinweise zur Rekonstitution, Filtration über den beiliegenden Filter und Verdünnung des

Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder anderen Calcineurin-Inhibitoren (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von hoch dosierten nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID,

Cyclooxygenase-Inhibitoren) (siehe Abschnitt 4.5).

Atemwegsobstruktion

Bei Patienten mit bekanntem Asthma bronchiale oder sonstigen chronisch-obstruktiven

Lungenerkrankungen sollte die prophylaktische Anwendung eines Bronchodilatators erwogenwerden, da es in zwei Fällen bei Patienten mit vorbestehendem Asthma bronchiale unter der

Behandlung mit Mifamurtid zu leicht- bis mittelgradigen Atembeschwerden kam (siehe

Abschnitt 4.8). Sollten schwere respiratorische Nebenwirkungen auftreten, muss die Anwendungvon Mifamurtid beendet und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Eine reversible Neutropenie entwickelte sich unter Behandlung mit Mifamurtid häufig, in der

Regel in Verbindung mit einer Chemotherapie. Episoden einer febrilen Neutropenie solltenangemessen überwacht und behandelt werden. Die Anwendung von Mifamurtid kann inneutropenischen Phasen zwar fortgesetzt werden; jedoch sind die Patienten in diesem Fallengmaschig auf das Auftreten von therapiebedingtem Fieber hin zu überwachen. Tritt nach Gabevon Mifamurtid Fieber oder Schüttelfrost von über 8 Stunden Dauer auf, sollte eine

Sepsisabklärung erfolgen.

Entzündliche Reaktionen

Gelegentlich traten im Zusammenhang mit der Anwendung von Mifamurtid ausgeprägte

Entzündungsreaktionen mit z. B. Perikarditis oder Pleuritis auf. Es sollte daher bei Patienten mitanamnestisch bekannten Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen oder

Kollagenosen mit Vorsicht angewendet werden. Während der Gabe von Mifamurtid sollten die

Patienten im Hinblick auf auffällige Symptome (wie z. B. Arthritis oder Synovitis), die aufunkontrollierte Entzündungsreaktionen hindeuten könnten, überwacht werden.

Kardiovaskuläre Störungen

Patienten mit bekannten venösen Thrombosen, Vaskulitiden oder instabilen kardiovaskulären

Erkrankungen sollten während der Behandlung mit Mifamurtid engmaschig überwacht werden.

Wenn Symptome anhaltend und verstärkt auftreten, sollte die Gabe aufgeschoben bzw.

abgebrochen werden. Im Tierversuch wurden bei sehr hoch dosierter Anwendung Blutungenbeobachtet. Diese sind unter der empfohlenen Dosierung zwar nicht zu erwarten, dennochempfiehlt es sich, die Gerinnungsparameter nach der ersten Gabe sowie erneut nach mehreren

Gaben zu kontrollieren.

Gelegentlich traten unter Behandlung mit Mifamurtid allergische Reaktionen (z. B. Hautausschlag,

Kurzatmigkeit, Hypertonie 4. Grades) auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese allergischen Reaktionensind nicht sicher von übersteigerten entzündlichen Reaktionen abzugrenzen, doch sollten die

Patienten auf Zeichen einer allergischen Reaktion hin beobachtet werden.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit treten sehr häufig als Nebenwirkungen von Mifamurtid(siehe Abschnitt 4.8) auf. Die gastrointestinale Toxizität ist bei Anwendung von Mifamurtid im

Rahmen einer hoch dosierten Kombinationschemotherapie gegebenenfalls verstärkt und machteden vermehrten Einsatz parenteraler Ernährungsmaßnahmen erforderlich.

MEPACT enthält Natrium.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit.

Zum Einfluss von Mifamurtid auf die Chemotherapie wurden nur wenige Studien durchgeführt,aus denen sich keine abschließende Beurteilung ableiten lässt. Bisher ergaben sich jedoch keine

Hinweise auf eine Beeinträchtigung der tumorhemmenden Wirkung der Chemotherapie durch

Mifamurtid (und umgekehrt).

Sofern ein Chemotherapieregime die Anwendung von Mifamurtid und Doxorubicin oder anderenlipophilen Substanzen vorsieht, wird empfohlen, diese Arzneimittel zeitlich getrennt zuverabreichen.

Die gemeinsame Anwendung von Mifamurtid und Ciclosporin sowie anderen

Calcineurin-Inhibitoren ist kontraindiziert, da theoretisch Auswirkungen auf die Funktion der

Milzmakrophagen und mononukleären Phagozyten auftreten können (siehe Abschnitt 4.3).

Darüber hinaus wurde in vitro gezeigt, dass NSAID (Cyclooxygenase-Inhibitoren) in hoher

Dosierung die Makrophagen-aktivierende Wirkung von liposomalem Mifamurtid hemmenkönnen. Daher ist die hoch dosierte Anwendung von NSAID kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Da die Wirkung von Mifamurtid auf der Anregung des Immunsystems beruht, sollte einelängerfristige oder Daueranwendung von Kortikoiden während der Behandlung mit Mifamurtidvermieden werden.

In In-vitro-Wechselwirkungsstudien wurde die Stoffwechselaktivität des

Zytochrom-P450-Systems in gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weder durch liposomalenoch durch nichtliposomale Zubereitungen von Mifamurtid gehemmt. In Primärkulturen frischisolierter menschlicher Hepatozyten wurde die metabolische Aktivität oder Transkription von

Zytochrom-P450-Enzymen durch liposomale und nichtliposomale Zubereitungen von Mifamurtidnicht induziert. Daher sind keine Wechselwirkungen von Mifamurtid im Hinblick auf den Abbauvon Substanzen zu erwarten, deren Abbau über die Zytochrom-P450-Enzyme verläuft.

In einer großen kontrollierten, randomisierten Studie wurde Mifamurtid gemeinsam mit anderen

Arzneimitteln mit bekannter renaler (Cisplatin, Ifosfamid) oder hepatischer (hochdosiertes

Methotrexat, Ifosfamid) Toxizität eingesetzt. Die Toxizität dieser Substanzen wurde durch

Mifamurtid in der empfohlenen Dosierung nicht verstärkt und es ergab sich auch keine

Notwendigkeit zur Anpassung der Mifamurtid-Dosis.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Mifamurtid bei Schwangeren vor. Tierstudien zur

Reproduktionstoxizität sind unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Mifamurtidwährend der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Mifamurtid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Der Übergang indie Milch wurde beim Tier nicht untersucht. Die Entscheidung über Fortsetzung oder Abbruch des

Stillens bzw. der Therapie sollte unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und der

Vorteile der Behandlung der Mutter mit Mifamurtid getroffen werden.

Es wurden keine dedizierten Fertilitätsstudien mit Mifamurtid durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

MEPACT hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Benommenheit, Drehschwindel, Müdigkeit und Verschwommensehen haben sich alssehr häufige oder häufige unerwünschte Nebenwirkungen einer Behandlung mit Mifamurtiderwiesen.

Mifamurtid wurde als Monotherapie bei 248 Patienten mit überwiegend fortgeschrittenen

Tumorerkrankungen in einarmigen Phase I und II Studien der Frühphase untersucht. Diehäufigsten Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Tachykardie und

Kopfschmerzen. Es wird davon ausgegangen, dass viele der sehr häufigen Nebenwirkungen (siehedie folgende tabellarische Zusammenfassung) im Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismusvon Mifamurtid stehen (siehe Tabelle 1). In der Mehrzahl der Fälle wurden die Ereignisse alsleicht- oder mittelgradig beschrieben.

Nebenwirkungen werden nach Organsystem und Häufigkeit klassifiziert. Bei den

Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig ( 1/10), häufig( 1/100 < 1/10), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeits- Nebenwirkung (bevorzugte

Bezeichnung)kategorie

Infektionen und parasitäre Häufig Sepsis, Zellulitis, Nasopharyngitis,

Erkrankungen Katheterinfektion, Infektion des oberen

Atemtrakts, Harnwegsinfektion,

Pharyngitis, Herpes-simplex-Infektion

Gutartige, bösartige und Häufig Tumorschmerzenunspezifische Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig Anämie

Lymphsystems

Häufig Leukopenie, Thrombopenie,

Granulozytopenie, febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und Sehr häufig Anorexie

Ernährungsstörungen

Häufig Dehydration, Hypokaliämie,

Appetitlosigkeit

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Verwirrtheit, Depression,

Schlafstörungen, Angstzustände

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindel

Häufig Parästhesien, Hypästhesien, Tremor,

Somnolenz, Lethargie

Augenerkrankungen Häufig Verschwommensehen

Erkrankungen des Ohrs und des Häufig Drehschwindel, Tinnitus, Hörstörungen

Labyrinths

Herzerkrankungen Sehr häufig Tachykardie

Häufig Zyanose, Palpitationen

Nicht bekannt Perikarderguss

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypertonie, Hypotonie

Häufig Phlebitis, Hitzewallungen, Blässe

Systemorganklasse Häufigkeits- Nebenwirkung (bevorzugte

Bezeichnung)kategorie

Erkrankungen der Atemwege, des Sehr häufig Dyspnoe, Tachypnoe, Husten

Brustraums und Mediastinums

Häufig Pleuraerguss, verstärkte Dyspnoe,produktiver Husten, Hämoptysen,

Atemnot, Nasenbluten,

Belastungsdyspnoe,

Nasennebenhöhlenaffektionen, verstopfte

Nase, pharyngolaryngeale Schmerzen

Erkrankungen des Sehr häufig Erbrechen, Diarrhö, Verstopfung,

Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen, Übelkeit

Häufig Oberbauchschmerzen,

Verdauungsstörungen, aufgetriebenes

Abdomen, Unterbauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Schmerzen im Bereich der Leber

Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig vermehrtes Schwitzen

Unterhautzellgewebes

Häufig Hautausschlag, Juckreiz, Erythem,

Haarausfall, trockene Haut

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Myalgien, Arthralgien,

Bindegewebs- und Rückenschmerzen, Gliederschmerzen

Knochenerkrankungen

Häufig Muskelkrämpfe, Schmerzen in

Nackenregion, Leistenregion, Knochen,

Schulter und Thoraxwand, Muskel- und

Gelenksteifigkeit

Erkrankungen der Nieren und Häufig Hämaturie, Dysurie, Pollakisurie

Harnwege

Erkrankungen der Häufig Dysmenorrhoe

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit,

Beschwerden am Verabreichungsort Hypothermie, Schmerzen,

Krankheitsgefühl, Asthenie, thorakale

Häufig periphere Ödeme, Ödeme, Mukositis,

Rötung an der Infusionsstelle, Reaktionan der Infusionsstelle, Schmerzen an der

Kathetereinstichstelle, thorakale

Missempfindungen, Kältegefühl

Untersuchungen Häufig Gewichtsabnahme

Chirurgische und medizinische Häufig Schmerzen nach einem Eingriff

Eingriffe

Anämien wurden sehr häufig beschrieben, wenn Mifamurtid in Verbindung mit Zytostatikaangewendet wurde. In einer randomisierten, kontrollierten Studie entsprach die Inzidenz maligner

Knochenmarkerkrankungen (akute myeloische Leukämie, myelodysplastische Syndrome) bei

Patienten unter MEPACT plus Chemotherapie derjenigen bei Patienten, die nur Zytostatikaerhielten (2,1 %).

Eine Anorexie (21 %) trat in Phase I und II Studien zur Anwendung von Mifamurtid sehr häufigauf.

Im Einklang mit sonstigen Allgemeinsymptomen waren die sehr häufigen Störungen im Bereichdes Nervensystems Kopfschmerzen (50 %) und Schwindel (17 %). Bei einem Patienten einer

Phase III Studie traten unter der Studienmedikation mit Chemotherapie und Mifamurtid 2epileptische Anfälle des Grads 4 auf. Die Behandlung mit Mifamurtid wurde für die restliche

Dauer der Studie ohne Wiederholung von Anfällen fortgesetzt.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Bisher ist nicht geklärt, ob Hörstörungen auf die ototoxische Chemotherapie (mit z. B. Cisplatin)zurückzuführen sind oder bei Anwendung von MEPACT in Verbindung mit einer

Kombinationschemotherapie verstärkt auftreten.

In der Phase-III-Studie (Studienbeschreibung siehe Abschnitt 5.1) wurden objektive undsubjektive Hörstörungen insgesamt in einem höheren Prozentsatz unter MEPACT plus

Chemotherapie (12 % bzw. 4 %) als unter Chemotherapie allein (7 % bzw. 1 %) beobachtet. Alle

Patienten erhielten dabei eine Gesamtdosis von 480 mg/m2 Cisplatin im Rahmen ihres(neoadjuvanten) Induktions- und/oder (adjuvanten) Erhaltungschemotherapieregimes.

Herz- und Gefäßerkrankungen

Leicht- bis mittelgradige Tachykardie (50 %), Hypertonie (26 %) oder Hypotonie (29 %) wurdenin unkontrollierten Studien zu Mifamurtid sehr häufig beobachtet. In den frühen Studien wurde einschwerwiegendes Ereignis (subakute Thrombose) beschrieben, in der großen randomisierten,kontrollierten Studie traten unter Mifamurtid jedoch keine schwerwiegenden kardialen Ereignisseauf (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege

Respiratorische Störungen einschließlich Dyspnoe (21 %), Husten (18 %) und Tachypnoe (13 %)wurden sehr häufig beschrieben. In einer Phase-II-Studie entwickelten 2 Patienten mitvorbestehendem Asthma bronchiale unter Behandlung mit MEPACT eine leicht- bis mittelgradige

Atemnot.

Gastrointestinale Störungen traten im Zusammenhang mit der Gabe von Mifamurtid oft auf.

Übelkeit (57 %) und Erbrechen (44 %) wurden bei etwa der Hälfte aller Patienten beobachtet;weitere sehr häufige Nebenwirkungen waren Verstopfung (17 %), Diarrhö (13 %) und

Bauchschmerzen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

In den unkontrollierten Studien wurde sehr häufig vermehrtes Schwitzen (11 %) unter Behandlungmit Mifamurtid beschrieben.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Leichte Schmerzzustände waren unter Behandlung mit Mifamurtid sehr häufig und wurden als

Myalgien (31 %), Rückenschmerzen (15 %), Gliederschmerzen (12 %) oder Arthralgien (10 %)beschrieben.

Die meisten Patienten leiden unter Schüttelfrost (89 %), Fieber (85 %) und Müdigkeit (53 %).

Diese Nebenwirkungen sind in der Regel leicht- bis mittelgradig und vorübergehend und sprechenauf eine symptomatische Behandlung (z. B. mit Paracetamol bei Fieber) gut an. Sonstige sehrhäufige, leicht- bis mittelgradig ausgeprägte Allgemeinsymptome sind Hypothermie (23 %),

Krankheitsgefühl (13 %), Schmerzen (15 %), Asthenie (13 %) und thorakale Schmerzen (11 %).

Ödeme, thorakale Missempfindungen, Reaktionen an der Infusions- oder Kathetereinstichstelleund 'Kältegefühl“ waren weniger häufig und traten hauptsächlich in Spätstadien der

Tumorerkrankung auf.

Untersuchungen

In einer Phase II Studie kam es bei einem Patienten mit Osteosarkom, der bereits bei

Sudieneinschluss hohe Kreatininwerte aufwies, unter Anwendung von Mifamurtid zu einem

Anstieg des Harnstoff- und Kreatinin-Spiegels im Blut.

In einer Phase I Studie wurde über eine schwere allergische Reaktion berichtet, die nach der ersten

Infusion von Mifamurtid in einer Dosierung von 6 mg/m2 auftrat. Der Patient litt unter Zittern,

Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, unkontrollierbarem Husten, Atemnot, zyanotischen

Lippen, Schwindel, Schwäche, Hypotonie, Tachykardie, Hypertonie und Hypothermie, die zum

Studienabbruch führten. In einer Phase III Studie wurde über eine allergische Reaktion(Hypertonie) des Grads 4 berichtet, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die maximal tolerierte Dosis lag in den Phase-I-Studien bei 4 - 6 mg/m2 und ging mit sehrunterschiedlich ausgeprägten Nebenwirkungen einher. Die unter hohen Dosen auftretenden bzw.

dosislimitierenden Symptome und Veränderungen wie Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Übelkeit,

Erbrechen, Kopfschmerzen und Hyper- oder Hypotonie verliefen nicht lebensbedrohlich.

Ein gesunder erwachsener Proband erhielt versehentlich eine Einzeldosis von 6,96 mg Mifamurtidund erlitt eine reversible, mit der Behandlung in Zusammenhang stehende, orthostatische

Bei einer Überdosierung ist eine geeignete supportive Therapie einzuleiten, die sich nach denvorliegenden Symptomen und nach den Leitlinien der jeweiligen Institution richten sollte.

Beispielsweise können Paracetamol bei Fieber, Schüttelfrost oder Kopfschmerzen und

Antiemetika (außer Kortikoide) bei Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, Andere Immunstimulanzien,

ATC-Code: L03AX15

Mifamurtid (Muramyltripeptid-Phosphatidylethanolamin, MTP-PE) ist ein vollsynthetisches

Analogon von Muramyldipeptid (MDP), dem kleinsten natürlich vorkommendenimmunstimulierenden Bestandteil der Zellwand von Mycobacterium sp. MTP-PE hat ähnlicheimmunstimulierende Eigenschaften wie das natürliche MDP. MEPACT ist eine liposomale

Zubereitung, die in vivo nach intravenöser Infusion gezielt von Makrophagen aufgenommen wird.

MTP-PE bindet spezifisch an NOD2, einen hauptsächlich auf Monozyten, dendritischen Zellenund Makrophagen vorhandenen Rezeptor, und ist ein stark wirksamer Monozyten- und

Makrophagenaktivator. Bei Aktivierung menschlicher Makrophagen durch Mifamurtid werden

Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF-), Interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-8 und IL-12 sowie

Adhäsionsmoleküle wie das Lymphozytenfunktions-assoziierte Antigen-1 (LFA-1) und dasinterzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) gebildet. In vitro behandelte menschliche

Monozyten töteten allogene und autologe Tumorzellen (u.a. von Melanomen, Ovarial-,

Colon- und Nierenzellkarzinomen) ab, ohne toxisch auf die normalen Zellen zu wirken.

Die Anwendung von Mifamurtid in vivo bewirkte eine Hemmung des Tumorwachstums von

Lungenmetastasen, Haut- und Lebertumoren sowie Fibrosarkomen in Maus- und Rattenmodellen.

Eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens wurde auch bei der adjuvanten

Behandlung von Osteosarkomen und Hämangiosarkomen bei Hunden gezeigt. Der genaue

Wirkungsmechanismus, über den die Aktivierung von Monozyten und Makrophagen zurtumorhemmenden Wirkung von Mifamurtid bei Menschen und Versuchstieren führt, ist noch nichtbekannt.

Klinische Sicherheit und Wirksamkeit

Die Sicherheit der liposomalen Zubereitung von Mifamurtid wurde an über 700 Patienten mitverschiedenen Tumorarten und -stadien sowie an 21 gesunden Erwachsenen untersucht (siehe

Abschnitt 4.8).

In einer randomisierten Phase-III-Studie an 678 Patienten im Alter von 1,4 - 30,6 Jahren mit frischdiagnostizierten resezierbaren hochmalignen Osteosarkomen wurde durch Zusatz von Mifamurtidzur adjuvanten Chemotherapie (Doxorubicin/Cisplatin/Methotrexat mit oder ohne Ifosfamid) einsignifikant erhöhtes Gesamtüberleben nach 6 Jahren sowie eine relative Reduktion des

Sterberisikos von 28 % erzielt (p=0,0313; Hazard Ratio (HR) = 0,72 [95 %-Konfidenzintervall(KI)=0,53; 0,97]).

Auf der Grundlage der Prävalenz der Erkrankung wurden Kinder und junge Erwachsene in der

Zulassungsstudie untersucht. Es gibt jedoch keine speziellen Teilmengenanalysen zur

Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren und ≥ 18 Jahren.

Die Pharmakokinetik von Mifamurtid wurde bei gesunden erwachsenen Probanden nachintravenöser Infusion von 4 mg sowie bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit

Osteosarkom nach intravenöser Infusion von 2 mg/m2 charakterisiert.

Bei 21 gesunden erwachsenen Probanden wurde Mifamurtid rasch (in Minuten), mit einer

Halbwertszeit von 2,05 ± 0,40 Stunden, aus dem Serum entfernt und die

Serumgesamtkonzentrationen (der liposomalen und der freien Fraktion) waren sehr gering. Diemittlere Fläche Unter der Kurve (AUC) betrug im Mittel 17,0 ± 4,86 h  nM, Cmax(Höchstkonzentration) lag bei15,7 ± 3,72 nM.

Bei 28 Patienten mit Osteosarkom im Alter von 6 bis 39 Jahren sanken die

Mifamurtid-Serumgesamtkonzentrationen (der liposomalen und der freien Fraktion) rasch miteiner mittleren Halbwertszeit von 2,04 ± 0,456 Stunden. Die auf die Körperoberflächenormalisierte Clearance und Halbwertszeit waren über die Altersgruppen hinweg vergleichbar undentsprachen den Werten, die bei gesunden erwachsenen Probanden bestimmt wurden; diesbestätigt die empfohlene Dosis von 2 mg/m2.

In einer anderen Studie wurden die mittleren Serumkonzentrations-Zeit-Kurven für die

Gesamtmenge und für die freie Fraktion von Mifamurtid an 14 Patienten ermittelt. Die nach derersten Mifamurtid-Infusion gefundene Kurve war nahezu deckungsgleich mit der 11 oder12 Wochen später nach der letzten Infusion gefundenen, und auch die mittlere AUC für das freie

Mifamurtid war nach der ersten und der letzten Infusion vergleichbar. Aus diesen Daten gehthervor, dass es weder in Bezug auf die Gesamtkonzentration noch auf die freie Fraktion zu einer

Kumulation von Mifamurtid im Verlauf der Behandlungsdauer kommt.

Sechs Stunden nach der Injektion von radioaktiv markierten Liposomen mit 1 mg Mifamurtidwurde Radioaktivität in Leber, Milz, Nasopharynx und Schilddrüse sowie in geringerem Ausmaßauch in der Lunge nachgewiesen. Die Liposomen wurden von Zellen des retikuloendothelialen

Systems phagozytiert. Bei zwei der vier Patienten mit Lungenmetastasen fand sich die

Radioaktivität im Bereich der Lungenmetastasen.

Der Metabolismus von liposomalem MTP-PE wurde beim Menschen nicht untersucht.

Nach Injektion radioaktiv markierter Liposomen, die Mifamurtid enthielten, war die mittlere

Halbwertszeit des radioaktiven Materials biphasisch und umfasste eine α-Phase mit einer

Halbwertszeit von etwa 15 Minuten sowie eine terminale Halbwertszeit von etwa 18 Stunden.

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid nach einer 1-stündigen intravenösen

Infusion wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (n = 9) oder mittelschwerer (n = 8)

Nierenfunktionsstörung und bei gesunden, in Alter, Geschlecht und Gewicht entsprechenden,

Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (n = 16) untersucht. Es gab keine Auswirkungen vonleichter (50 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [ClKr] ≤ 80 ml/min) oder mittelschwerer(30 ml/min ≤ ClKr < 50 ml/min) Niereninsuffizienz auf die Clearance des Gesamt-MTP-PE, im

Vergleich zu der, die bei gesunden erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion(ClKr > 80 ml/min) beobachtet wurde. Darüber hinaus war die systemische Exposition AUC von

Null bis unendlich (AUCinf) des freien (nicht-Liposom-gebundenen) MTP-PE bei leichter odermittelschwerer Niereninsuffizienz ähnlich der, die bei gesunden erwachsenen Probanden mitnormaler Nierenfunktion beobachtet wurde.

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid nach einer 1-stündigen intravenösen

Infusion wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (Child-Pugh Klasse A; n = 9) odermittelschwerer (Child-Pugh Klasse B; n = 8) Leberfunktionsstörung und bei gesunden, in Alter,

Geschlecht und Gewicht entsprechenden, Erwachsenen mit normaler Leberfunktion (n = 19)untersucht. Es gab keine Auswirkungen von leichter Leberfunktionsstörung auf die systemische

Exposition (AUCinf) des Gesamt-MTP-PE. Mittelschwere Leberfunktionsstörungen führten zueinem kleinen Anstieg der AUCinf des Gesamt-MTP-PE, das Verhältnis der geometrischen

Mittelwerte basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate (ausgedrückt in %) fürmittelschwere Leberfunktionsstörungen in Bezug auf die entsprechende Gruppe mit normaler

Leberfunktion betrug 119 % (90 % Konfidenzintervall [KI]: 94,1 % - 151 %). Diepharmakokinetische Variabilität war in der Gruppe mit mittelschwerer Leberfunktionsstörunggrößer (Variationskoeffizient der systemischen Exposition [AUCinf] betrug 50 % gegenüber< 30 % in den anderen Gruppen).

Bei leichter Leberfunktionsstörung betrugen die mittleren Halbwertszeiten des gesamten undfreien MTP-PE 2,02 Stunden bzw. 1,99 Stunden und waren vergleichbar mit denen bei Probandenmit normaler Leberfunktion (2,15 Stunden bzw. 2,26 Stunden). Bei mittelschwerer

Leberfunktionsstörung betrugen die mittleren Halbwertszeiten des gesamten und freien MTP-PE3,21 Stunden bzw. 3,15 Stunden. Darüber hinaus war die mittlere Plasma AUCinf (geometrisches

Mittel) des freien (nicht-Liposom-gebundenen) MTP-PE bei leichter und mittelschwerer

Leberfunktionsstörung 47 % höher als die korrespondierenden Werte der entsprechenden Gruppenmit normaler Leberfunktion. Diese Unterschiede wurden als nicht klinisch relevant erachtet, da diemaximal tolerierte Dosis (4 -6 mg/m2) von Mifamurtid das 2 - 3-Fache der empfohlenen Dosis(2 mg/m2) beträgt.

In empfindlichen Spezies (Kaninchen und Hunde) betrug die höchste Tagesdosis, die keine

Nebenwirkungen hervorrief, 0,1 mg/kg (entsprechend 1,2 bzw. 2 mg/m2) liposomales Mifamurtid.

Dieser No-Adverse-Effect-Level (NOAEL) bei Tieren entspricht in etwa der für Mifamurtidempfohlenen Dosis von 2 mg/m2 beim Menschen.

Daten aus einer 6-monatigen Studie an Hunden, die täglich eine intravenöse Injektion von bis zu0,5 mg/kg (10 mg/m2) Mifamurtid erhielten, zeigen gegenüber der empfohlenen klinischen Dosisbeim Menschen einen, zur kumulativen Exposition, 8- bis 19-fachen Sicherheitsabstand in Bezugauf die ersichtliche Toxizität. Die wesentlichen toxischen Wirkungen, die unter diesen hohen

Tages- und kumulativen Dosen auftraten, stellten in der Hauptsache übersteigertepharmakologische Wirkungen von Mifamurtid dar und umfassten Pyrexie, Zeichen einer starken

Entzündungsreaktion wie Synovitis, Bronchopneumonie und Perikarditis sowie entzündliche

Nekrosen in Leber und Knochenmark. Daneben wurden folgende Ereignisse beobachtet:

Blutungen und verlängerte Gerinnungszeiten, Infarkte, morphologische Wandveränderungen inkleinen Arterien, Ödeme und Stauungen im Zentralnervensystem, geringfügige kardiale

Wirkungen sowie leichte Hyponatriämie. Mifamurtid war nicht mutagen und verursachte keineteratogenen Wirkungen bei Ratten und Kaninchen. Embryotoxische Wirkungen traten nur inmaternal toxischen Dosierungen auf.

Die Ergebnisse der Studien zur allgemeinen Toxizität lassen nicht auf schädliche Wirkungen aufdie männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane schließen. Gezielte Studien zur

Reproduktionsfähigkeit, perinatalen Toxizität oder Karzinogenität wurden jedoch nichtdurchgeführt.

2-Oleoyl-1-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (POPC)1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serin-Mononatriumsalz (OOPS)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Pulver in der ungeöffneten Durchstechflasche3 Jahre

Rekonstituierte Suspension

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei bis zu 25 °C für 6 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht wird eine sofortige Verwendung empfohlen.

Falls nach Anbruch nicht sofort verwendet, darf die rekonstituierte, gefilterte und verdünnte

Lösung nicht länger als 6 Stunden bei 25 °C vor der Benutzung der rekonstituierten Lösungaufbewahrt werden. Die Lösung nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

50-ml-Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit grauem Butylgummistopfen, Aluminiumbördelringund Flip-Off-Kunststoffschnappdeckel; sie enthält 4 mg Mifamurtid.

Jede Faltschachtel enthält 1 Durchstechflasche sowie 1 apyrogenen, sterilen Einmalfilter für

MEPACT in einer PVC-Blisterpackung.

Rekonstitution, Filtration über den beiliegenden Filter und Verdünnung von MEPACT müssen vorder Anwendung unter aseptischen Kautelen vorgenommen werden.

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird mit 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9 %(9 mg/ml) zur Injektion rekonstituiert. Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension in der

Durchstechflasche 0,08 mg Mifamurtid. Die der berechneten Dosis entsprechende Menge derrekonstituierten Suspension wird entsprechend den nachfolgend beschriebenen Einzelschrittenüber den beigefügten Filter aufgezogen und mit weiteren 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung0,9 % (9 mg/ml) zur Injektion verdünnt.

Die rekonstituierte, filtrierte und verdünnte Infusionssuspension ist eine homogene, weiße bisweißgraue, undurchsichtige liposomale Suspension, ohne sichtbare Partikel und ohne Schaum oder

Lipidklumpen.

Hinweise zur Zubereitung von MEPACT zur intravenösen Infusion

Beiliegende Materialien je Packung:

* MEPACT Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion(Durchstechflasche)

* Filter für MEPACT

Weitere erforderliche Materialien, die nicht beiliegen:

* Isotonische Natriumchloridlösung 0,9 % (9 mg/ml) zur Injektion, 100 ml-Beutel

* 1 sterile Einmalspritze 60 ml oder 100 ml mit Luer-Anschluss

* 2 mittelstarke (18G) sterile Injektionsnadeln

Es wird empfohlen, die Rekonstitution der liposomalen Suspension in einer Laminar-Flow-Kabinemit sterilen Handschuhen und unter aseptischen Kautelen vorzunehmen.

Das gefriergetrocknete Pulver sollte vor der Rekonstitution, Filtration mit dem beigefügten Filterund Verdünnung eine Temperatur von etwa 20 °C - 25 °C annehmen. Dies ist nach etwa30 Minuten der Fall.

1. Den Schnappdeckel der Durchstechflasche entfernen und Stopfen mit Alkoholtupfer reinigen.

2. Den Filter aus der Blisterpackung entnehmen, und den Dorn des Filters nach Abziehen der

Kappe fest durch das Septum der Durchstechflasche stechen, bis der Filter aufsitzt. Die Kappeauf dem Luer-Anschluss des Filters sollte noch nicht abgezogen werden.

3. Einen Beutel mit 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9 % (9 mg/ml) zur Injektion,

Nadel und Spritze bereitlegen (nicht in der Packung enthalten).

4. Vorgesehene Einstichstelle des Beutels mit der isotonischen Natriumchloridlösung 0,9 %(9 mg/ml) zur Injektion mit einem Alkoholtupfer abwischen.

5. 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9 % (9 mg/ml) zur Injektion mit Nadel und Spritzeaus dem Beutel aufziehen.

6. Nadel von der Spritze abziehen, Kappe am Luer-Anschluss des Filters öffnen und Spritze aufden Luer-Anschluss des Filters aufsetzen (Abb. 1).

Abbildung 17. Isotonische Natriumchloridlösung 0,9 % (9 mg/ml) zur Injektion durch festen Druck auf den

Spritzenkolben langsam in die Durchstechflasche geben. Filter und Spritze nicht aus der

Durchstechflasche ziehen.

8. Durchstechflasche etwa 1 Minute lang ruhig stehen lassen, damit die Trockensubstanzvollständig durchfeuchtet wird.

9. Anschließend Durchstechflasche mit aufgesetztem Filter und Spritze 1 Minute langkräftig schütteln. Dadurch kommt es zur spontanen Ausbildung der Liposomen (Abb. 2).

Abbildung 210. Durchstechflasche über Kopf drehen und die gewünschte Dosis durch langsames

Zurückziehen des Spritzenkolbens aufziehen (Abb. 3). Jeder ml der rekonstituierten Lösungenthält 0,08 mg Mifamurtid. Das aufzuziehende Volumen je Dosis wird folgendermaßenberechnet:

Aufzuziehendes Volumen = [12,5  berechnete Dosis (mg)] ml

Der Einfachheit halber zeigt die folgende Tabelle einige Übereinstimmungen:

Dosis Volumen1,0 mg 12,5 ml2,0 mg 25 ml3,0 mg 37,5 ml4,0 mg 50 ml

Abbildung 311. Gefüllte Spritze vom Filter abziehen und eine frische Nadel aufsetzen. Vorgesehene

Injektionsstelle am Beutel mit einem Alkoholtupfer abwischen und die Suspension aus der

Spritze in den Originalbeutel mit der restlichen isotonischen Natriumchloridlösung 0,9 %(9 mg/ml) zur Injektion injizieren (Abb. 4).

Abbildung 412. Lösung durch vorsichtiges Schwenken des Beutels durchmischen.

13. Patientenangaben, Datum und Uhrzeit auf dem Etikett des Beutels mit der rekonstituierten,filtrierten und verdünnten liposomalen Suspension vermerken.

14. Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Raumtemperatur (etwa 20 °C - 25 °C)für 6 Stunden nachgewiesen.

15. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Suspension sofort verwendet werden. Falls diese nichtsofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrungbis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 6 Stunden Raumtemperatur nichtüberschreiten sollte.

16. Aufgrund der liposomalen Natur des Produkts wird die Verwendung eines Infusionssets mitvorgeordnetem Filter während der Verabreichung nicht empfohlen.

17. Die liposomale Suspension wird über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde infundiert.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Takeda France SAS16 Place de l’Iris92400 Courbevoie

FrankreichmedinfoEMEA@takeda.com

EU/1/08/502/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 6. März 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Februar 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.