MEKINIST 0.5mg tablets merkblatt medikamente

Mekinist 0,5 mg Filmtabletten

Mekinist 2 mg Filmtabletten

Mekinist 0,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Trametinib-Dimethylsulfoxid (1:1), entsprechend 0,5 mg Trametinib.

Mekinist 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Trametinib-Dimethylsulfoxid (1:1), entsprechend 2 mg Trametinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Mekinist 0,5 mg Filmtabletten

Gelbe, annähernd ovale, bikonvexe Filmtabletten, ungefähr 5,0 x 9,0 mm, mit dem Firmenlogo auf dereinen Seite und 'TT“ auf der gegenüberliegenden Seite.

Mekinist 2 mg Filmtabletten

Rosafarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten, ungefähr 7,6 mm, mit dem Firmenlogo auf der einen

Seite und 'LL“ auf der gegenüberliegenden Seite.

Trametinib ist angezeigt als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung vonerwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer

BRAF-V600-Mutation (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Eine Trametinib-Monotherapie hat keine klinische Aktivität bei Patienten gezeigt, deren Erkrankungauf eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt (siehe Abschnitt 5.1).

Adjuvante Melanom-Behandlung

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen

Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion.

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patientenmit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation.

Die Behandlung mit Trametinib sollte nur von einem in der Anwendung von antineoplastischen

Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Vor der Einnahme von Trametinib muss bei Patienten die BRAF-V600-Mutation durch einenvalidierten Test nachgewiesen worden sein.

Die empfohlene Dosis von Trametinib, sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit

Dabrafenib, beträgt 2 mg einmal täglich. Die empfohlene Dabrafenib-Dosis in Kombination mit

Trametinib beträgt 150 mg zweimal täglich.

Es wird empfohlen, dass Patienten die Behandlung mit Trametinib so lange weiterführen, bis die

Patienten keinen Nutzen mehr davon haben oder inakzeptable Toxizitäten auftreten (siehe Tabelle 2).

In der adjuvanten Melanom-Therapie sollten die Patienten über einen Zeitraum von 12 Monatenbehandelt werden, außer bei Auftreten eines Rezidivs oder inakzeptabler Toxizität.

Falls eine Trametinib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann eingenommen werden, wenndie Zeit bis zur nächsten planmäßigen Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt.

Falls eine Dabrafenib-Dosis vergessen wurde, sollte bei Gabe von Trametinib in Kombination mit

Dabrafenib die Dabrafenib-Dosis nur dann eingenommen werden, wenn die Zeit bis zur nächstenplanmäßigen Einnahme mehr als 6 Stunden beträgt.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen können Dosisreduktionen, eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe Tabellen 1 und 2).

Bezüglich der Nebenwirkungen kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) oder Auftreten neuerprimärer Melanome werden keine Dosisreduktionen empfohlen (weitere Informationen siehe

Fachinformation von Dabrafenib).

Tabelle 1 Empfohlene Dosisreduktionen

Dosisstufe Trametinib-Dosis Dabrafenib-Dosis*bei Anwendung als Monotherapie nur bei Anwendung in Kombination mitoder in Kombination mit Trametinib

Dabrafenib

Anfangsdosis 2 mg einmal täglich 150 mg zweimal täglich

Erste 1,5 mg einmal täglich 100 mg zweimal täglich

Dosis-Reduktion

Zweite 1 mg einmal täglich 75 mg zweimal täglich

Dosis-Reduktion

Dritte 1 mg einmal täglich 50 mg zweimal täglich

Dosis-Reduktion(nur Kombination)

Eine Reduktion der Trametinib-Dosis unter 1 mg einmal täglich wird weder für die Monotherapienoch in Kombination mit Dabrafenib empfohlen. Eine Reduktion der Dabrafenib-Dosis unter 50 mgzweimal täglich in Kombination mit Trametinib wird nicht empfohlen.

* Dosierungsangaben für die Dabrafenib-Monotherapie siehe Fachinformation von Dabrafenib, Dosierungund Art der Anwendung

Tabelle 2 Dosisanpassungsschema, basierend auf dem Grad der Nebenwirkungen(ausgenommen Pyrexie)

Grad (CTCAE)* Empfohlene Dosisanpassungen für Trametinibbei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib

Grad 1 oder Grad 2 Fortsetzung der Behandlung und Überwachung des Patienten, wie(tolerierbar) klinisch angezeigt.

Grad 2 (nicht Unterbrechung der Therapie, bis sich die Toxizität auf Grad 0 bis 1tolerierbar) oder Grad 3 verbessert hat, und Wiederaufnahme der Therapie mit um eine Stufereduzierter Dosis.

Grad 4 Dauerhafter Behandlungsabbruch oder Unterbrechung der Therapie, bissich die Toxizität auf Grad 0 bis 1 verbessert hat, und Wiederaufnahmeder Therapie mit um eine Stufe reduzierter Dosis.

* Einteilung des Schweregrades klinischer Nebenwirkungen nach den “Common Terminology Criteria for

Adverse Events (CTCAE)“

Wenn bei einem Patienten die Nebenwirkungen unter Kontrolle sind, kann eine Dosis-Re-Eskalationnach dem gleichen Dosisanpassungsschema wie bei der Reduktion erwogen werden. Die

Trametinib-Dosis darf 2 mg einmal täglich nicht überschreiten.

Pyrexie

Wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥ 38 °C beträgt, sollte die Therapie unterbrochen werden(Trametinib bei Monotherapie und sowohl Trametinib als auch Dabrafenib bei Gabe in Kombination).

Im Falle eines Wiederauftretens kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexieunterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie Ibuprofen oder Paracetamol sollteeingeleitet werden. Die Gabe oraler Kortikosteroide sollte für solche Fälle in Betracht gezogenwerden, in denen Antipyretika nicht ausreichend sind. Die Patienten sollten auf Anzeichen und

Symptome einer Infektion hin untersucht und falls erforderlich entsprechend lokaler Praxis behandeltwerden (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung mit Trametinib oder sowohl mit Trametinib als auchmit Dabrafenib bei Gabe in Kombination sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient fürmindestens 24 Stunden symptomfrei ist, entweder (1) in der gleichen Dosisstufe oder (2) um eine

Dosisstufe reduziert, wenn die Pyrexie rezidivierend ist und/oder von anderen schwerwiegenden

Symptomen wie Dehydratation, Hypotonie oder Nierenversagen begleitet war.

Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Trametinib in Kombination mit Dabrafenibsollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oderabgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für eines der beiden Arzneimittelerforderlich sind, werden weiter unten für Uveitis, nicht-kutane maligne Erkrankungen mit

RAS-Mutation (in erster Linie in Zusammenhang mit Dabrafenib stehend), Verringerung derlinksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), Netzhautvenenverschluss (RVO), Ablösung des

Netzhautpigmentepithels (RPED) und interstitieller Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis (in erster

Linie in Zusammenhang mit Trametinib stehend) beschrieben.

Ausnahmen bezüglich Dosisanpassungen bei ausgewählten Nebenwirkungen (bei denen nur die Dosiseines der beiden Arzneimittel reduziert werden muss)

Bei Uveitis sind keine Dosisanpassungen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen

Lokaltherapien kontrolliert werden kann. Wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapie anspricht,sollte die Dabrafenib-Behandlung bis zum Abklingen der Augenentzündung unterbrochen und danachin um eine Stufe reduzierter Dosis erneut aufgenommen werden. Bei Gabe in Kombination mit

Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation

Bei Patienten mit nicht-kutanen malignen Erkrankungen, die eine RAS-Mutation aufweisen, muss voreiner Weiterbehandlung mit Dabrafenib eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Bei Gabe in

Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich.

Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF [left ventricular ejectionfraction])/Linksventrikuläre Dysfunktion

Die Behandlung mit Trametinib sollte bei asymptomatischen Patienten mit einer absoluten

Verringerung der LVEF um > 10 % im Vergleich zum Ausgangswert und einer Auswurffraktionunterhalb der unteren Grenze des Normalbereichs (LLN) der jeweiligen Einrichtung unterbrochenwerden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist keine

Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich. Wenn die LVEF sich wieder normalisiert hat, kann die

Behandlung mit Trametinib unter sorgfältiger Kontrolle wieder aufgenommen werden, die Dosis solltejedoch um eine Stufe reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit einer linksventrikulären Dysfunktion vom Grad 3 oder 4 oder bei ausbleibender

Verbesserung einer klinisch signifikanten Verringerung der LVEF innerhalb von 4 Wochen sollte

Trametinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]) und Ablösung des Netzhautpigmentepithels(RPED [retinal pigment epithelial detachment])

Falls Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Trametinib-Therapie über neue Sehstörungen wievermindertes zentrales Sehvermögen, verschwommenes Sehen oder Verlust des Sehvermögensberichten, wird eine umgehende augenärztliche Beurteilung empfohlen. Bei Patienten mit der

Diagnose eines RVO sollte die Behandlung mit Trametinib, sowohl als Monotherapie als auch bei

Gabe in Kombination mit Dabrafenib dauerhaft abgesetzt werden. Bei Gabe von Trametinib in

Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich. Wenn eine RPEDdiagnostiziert wird, sollte das unten in der Tabelle 3 beschriebene Dosismodifikationsschema für

Trametinib angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 3 Empfohlene Dosismodifikationen für Trametinib bei RPED

RPED vom Grad 1 Fortsetzung der Behandlung mit monatlicher

Untersuchung der Netzhaut bis zum Abklingen. Wennsich die RPED verschlechtert, sind die untenangegebenen Anweisungen zu befolgen und die

Behandlung mit Trametinib für bis zu 3 Wochen zuunterbrechen.

RPED der Grade 2 bis 3 Unterbrechung der Behandlung mit Trametinib für biszu 3 Wochen.

RPED der Grade 2 bis 3, die sich auf Wiederaufnahme der Behandlung mit Trametinib indie Grade 0 bis 1 innerhalb von einer niedrigeren Dosis (um 0,5 mg reduziert) oder3 Wochen verbessert hat Absetzen von Trametinib bei Patienten, die 1 mg

Trametinib täglich einnehmen.

RPED der Grade 2 bis 3, die sich nicht Dauerhaftes Absetzen von Trametinib.

mindestens auf Grad 1 innerhalb von3 Wochen verbessert hat

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis

Die Behandlung mit Trametinib muss ausgesetzt werden bei Patienten mit Verdacht auf ILK oder

Pneumonitis, einschließlich Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und

Befunden einschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, die weiterer

Untersuchungen bedürfen. Trametinib muss bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILKoder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden. Bei ILK oder Pneumonitis ist bei

Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib keine Dosisanpassung von Dabrafeniberforderlich.

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen vor; daher kann die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung nichtbestimmt werden. Trametinib, als Monotherapie oder bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib, solltebei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dieverfügbaren Daten einer klinischen Pharmakologie-Studie weisen auf einen geringen Einfluss mäßigerbis schwerer Leberfunktionsstörungen auf die Trametinib-Exposition hin (siehe Abschnitt 5.2).

Trametinib, als Monotherapie oder bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib, sollte bei Patienten mitmäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten nicht-kaukasischer Abstammung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trametinib bei Patienten nicht-kaukasischer Abstammung istnicht erwiesen. Es liegen keine klinischen Daten vor.

Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten im

Alter von > 65 Jahren können jedoch häufigere Dosisanpassungen (siehe Tabellen 1 und 2 weiteroben) erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trametinib Tabletten bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre)ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Studien an juvenilen Tieren haben unerwünschte

Wirkungen von Trametinib gezeigt, die nicht bei erwachsenen Tieren beobachtet worden sind (siehe

Abschnitt 5.3).

Trametinib sollte mit einem vollen Glas Wasser eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nichtzerkaut oder zerdrückt werden und sie sollten nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden,sondern mindestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit.

Es wird empfohlen, die Dosis von Trametinib jeden Tag zum gleichen Zeitpunkt einzunehmen. Beikombinierter Einnahme von Trametinib und Dabrafenib sollte die einmal tägliche Trametinib-Dosisjeden Tag zur gleichen Zeit und zwar entweder mit der morgendlichen oder mit der abendlichen

Dabrafenib-Dosis eingenommen werden.

Falls ein Patient nach Einnahme von Trametinib erbrechen muss, soll der Patient die Dosis nichtnochmals einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.

Für Hinweise zur Anwendung von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib siehe die

Fachinformation von Dabrafenib.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wenn Trametinib in Kombination mit Dabrafenib gegeben wird, muss vor Einleitung der

Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Dabrafenib zu Rate gezogen werden. Zusätzliche

Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit der

Dabrafenib-Behandlung siehe Fachinformation von Dabrafenib.

Bestimmung des BRAF-V600-Status

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Trametinib wurde bei Patienten mit Melanom, das bezüglich der

BRAF-V600-Mutation negativ getestet wurde, nicht geprüft.

Trametinib-Monotherapie im Vergleich zu einem BRAF-Inhibitor

Die Trametinib-Monotherapie wurde nicht in einer klinischen Studie mit einem BRAF-Inhibitor bei

Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem malignen Melanom und der

BRAF-V600-Mutation verglichen. Basierend auf Vergleichen zwischen Studien erscheinen die Datenzum Gesamt-Überleben und zum progressionsfreien Überleben eine ähnliche Wirksamkeit von

Trametinib im Vergleich zu BRAF-Inhibitoren zu zeigen; bei mit Trametinib behandelten Patientenwaren die Gesamt-Ansprechraten jedoch niedriger als bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten

Patienten.

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit Melanom, deren Erkrankung unter einervorhergehenden Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt

Es gibt nur begrenzte Daten für die Kombination von Trametinib und Dabrafenib bei Patienten deren

Erkrankung unter einer vorhergehenden Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt. Diese Datenzeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist (siehe Abschnitt 5.1).

Deshalb sollten in dieser mit einem BRAF-Inhibitor vorbehandelten Population andere

Behandlungsoptionen vor der Behandlung mit der Kombination in Betracht gezogen werden. Die

Behandlungssequenz nach Progression unter einem BRAF-Inhibitor ist nicht etabliert.

Neue maligne Erkrankungen

Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib können neue kutane und nicht-kutanemaligne Erkrankungen auftreten.

Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)

Fälle von cuSCC (einschließlich Keratoakanthom) wurden bei mit Trametinib in Kombination mit

Dabrafenib behandelten Patienten berichtet. Fälle von cuSCC können mittels dermatologischer

Exzision behandelt werden und erfordern keine Anpassung der Behandlung. Siehe Fachinformationvon Dabrafenib (Abschnitt 4.4).

Neue primäre Melanome

Über Fälle neu aufgetretener primärer Melanome wurde bei mit Trametinib in Kombination mit

Dabrafenib behandelten Patienten berichtet. Neu aufgetretene primäre Melanome können mittelsdermatologischer Exzision behandelt werden und erfordern keine Anpassung der Behandlung. Siehe

Fachinformation von Dabrafenib (Abschnitt 4.4).

Auf Basis des Wirkmechanismus kann Dabrafenib in Gegenwart von RAS-Mutationen das Risiko fürnicht-kutane maligne Erkrankungen erhöhen. Zur Gabe von Trametinib in Kombination mit

Dabrafenib siehe Fachinformation von Dabrafenib (Abschnitt 4.4). Bei malignen Erkrankungen mitpositiver RAS-Mutation ist keine Dosisanpassung von Trametinib bei Einnahme in Kombination mit

Dabrafenib erforderlich.

Hämorrhagische Ereignisse, einschließlich größere hämorrhagische Ereignisse und tödlich verlaufende

Blutungen, sind bei Patienten nach Einnahme von Trametinib als Monotherapie und in Kombinationmit Dabrafenib aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Das Potenzial für solche Ereignisse wurde bei

Patienten mit niedrigen Thrombozytenwerten (< 75 000) nicht ermittelt, da diese Patienten in denklinischen Studien ausgeschlossen wurden. Das Blutungsrisiko kann bei gleichzeitiger Gabe einerantithrombotischen Therapie oder von Antikoagulanzien erhöht sein. Wenn Blutungen auftreten,sollten die Patienten wie klinisch indiziert behandelt werden.

Verringerung der LVEF/linksventrikuläre Dysfunktion

Über eine Verringerung der LVEF durch Trametinib wurde bei Gabe als Monotherapie oder in

Kombination mit Dabrafenib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien betrug die mediane

Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer linksventrikulären Dysfunktion, einer Herzinsuffizienz sowieeiner Verringerung der LVEF im Mittel zwischen 2 bis 5 Monate.

Trametinib sollte bei Patienten mit beeinträchtigter linksventrikulärer Funktion nur mit Vorsichtangewendet werden. Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz der

Schweregrade II, III oder IV gemäß der Einteilung der 'New York Heart Association“, akutem

Koronarsyndrom innerhalb der letzten 6 Monate, klinisch signifikanten unkontrollierten Arrhythmienund nicht eingestelltem Bluthochdruck wurden in den klinischen Studien ausgeschlossen; die

Sicherheit der Anwendung in dieser Population ist daher nicht bekannt. Die LVEF sollte bei allen

Patienten vor Einleitung der Trametinib-Behandlung, einen Monat nach Einleitung der Therapie unddanach in ungefähr 3-monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe

Abschnitt 4.2 bezüglich Dosisanpassungen).

Bei Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhalten, wurde gelegentlich über akute,schwere linksventrikuläre Dysfunktion infolge einer Myokarditis berichtet. Bei Absetzen der

Behandlung wurde eine vollständige Wiederherstellung beobachtet. Ärzte sollten wachsam seinbezüglich der Möglichkeit einer Myokarditis bei Patienten, die kardiale Anzeichen oder Symptomeneu entwickeln oder bei denen sich diese verschlechtern.

Pyrexie

Über Pyrexie wurde in klinischen Studien mit Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit

Dabrafenib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren unter der

Kombinationstherapie erhöht (siehe auch Fachinformation von Dabrafenib, Abschnitt 4.4). Bei

Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhalten, kann eine Pyrexie von schwerem

Rigor, Dehydration und niedrigem Blutdruck, der in einigen Fällen zu akuter Niereninsuffizienzführen kann, begleitet sein.

Die Therapie (Trametinib bei Monotherapie und sowohl Trametinib als auch Dabrafenib bei Gabe in

Kombination) sollte unterbrochen werden, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥ 38 °C beträgt(siehe Abschnitt 5.1). Im Falle eines Wiederauftretens kann die Therapie auch beim ersten Symptomeiner Pyrexie unterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie Ibuprofen oder

Paracetamol sollte eingeleitet werden. Die Gabe oraler Kortikosteroide sollte für solche Fälle in

Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichend sind. Die Patienten sollten auf

Anzeichen und Symptome einer Infektion hin untersucht werden. Wenn das Fieber abgeklungen ist,kann die Therapie erneut begonnen werden. Wenn das Fieber mit anderen ernsthaften Anzeichen oder

Symptomen verbunden ist, sollte die Therapie in reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden,sobald das Fieber abklingt und wie klinisch geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Bluthochdruck

Über Blutdruckerhöhungen wurde in Zusammenhang mit der Behandlung mit Trametinib als

Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit oder ohne vorbestehenden

Bluthochdruck berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte vor Beginn und während der

Behandlung mit Trametinib gemessen und, soweit erforderlich, mittels Standardtherapie eingestelltwerden.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis

In einer Phase-III-Studie entwickelten 2,4 % (5/211) der Patienten unter der Monotherapie mit

Trametinib eine ILK oder Pneumonitis, wobei bei allen fünf Patienten eine Hospitalisierungerforderlich war. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer ILK oder Pneumonitis betrug160 Tage (Streubreite 60 bis 172 Tage). In den Studien MEK115306 und MEK116513 entwickelten< 1 % (2/209) beziehungsweise 1 % (4/350) der mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenibbehandelten Patienten eine Pneumonitis oder ILK (siehe Abschnitt 4.8).

Die Behandlung mit Trametinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis,einschließlich Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befundeneinschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, die weiterer Untersuchungenbedürfen, ausgesetzt werden. Trametinib muss bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILKoder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Gabe von

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib kann die Dabrafenib-Therapie in unveränderter Dosisfortgesetzt werden.

Mit Sehstörungen verbundene Erkrankungen einschließlich Ablösung des Netzhautpigmentepithels(RPED [retinal pigment epithelial detachment]) und Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal veinocclusion]) können unter Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib auftreten.

Über Symptome wie verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe und andere visuelle Störungenist in klinischen Studien mit Trametinib berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Außerdem wurde inklinischen Studien bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandeltwurden, über Uveitis und Iridozyklitis berichtet.

Trametinib wird bei Patienten mit einem Netzhautvenenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte nichtempfohlen. Die Sicherheit von Trametinib bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für einen

RVO, einschließlich nicht kontrolliertem Glaukom oder erhöhtem Augeninnendruck, nichteingestelltem Bluthochdruck, nicht eingestelltem Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder

Hyperkoagulabilitätssyndromen in der Vorgeschichte ist nicht bestimmt worden.

Falls Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Trametinib-Therapie über neue Sehstörungen wievermindertes zentrales Sehvermögen, verschwommenes Sehen oder Verlust des Sehvermögensberichten, wird eine umgehende augenärztliche Beurteilung empfohlen. Wenn eine RPEDdiagnostiziert wird, sollte das Dosismodifikationsschema in der Tabelle 3 befolgt werden (siehe

Abschnitt 4.2). Im Falle einer Uveitis-Diagnose soll die Fachinformation von Dabrafenib(Abschnitt 4.4) zu Rate gezogen werden. Bei Patienten, bei denen ein RVO diagnostiziert wurde, mussdie Behandlung mit Trametinib dauerhaft abgesetzt werden. Bei Einnahme in Kombination mit

Trametinib ist im Falle einer RVO- oder RPED-Diagnose keine Dosisanpassung von Dabrafeniberforderlich. Bei Einnahme in Kombination mit Dabrafenib ist im Falle einer Uveitis-Diagnose keine

Dosisanpassung von Trametinib erforderlich.

Hautausschlag ist bei etwa 60 % der Patienten in Monotherapie-Studien mit Trametinib und bei etwa24 % der Patienten bei Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib beobachtetworden (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrheit dieser Fälle war vom Grad 1 oder 2 und erforderte keine

Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion.

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse ist bei Patienten, die Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit

Dabrafenib einnahmen, berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen waren die Patientenin der Lage, Trametinib weiter einzunehmen. In schwereren Fällen waren Hospitalisierung,

Unterbrechung oder dauerhaftes Absetzen von Trametinib oder der Kombination von Trametinib und

Dabrafenib erforderlich. Anzeichen und Symptome einer Rhabdomyolyse erfordern eine geeigneteklinische Abklärung und eine Behandlung wie indiziert.

Über Nierenversagen wurde bei Patienten, die in klinischen Studien mit Trametinib in Kombinationmit Dabrafenib behandelt wurden, berichtet. Siehe auch Fachinformation von Dabrafenib(Abschnitt 4.4).

Über Pankreatitis wurde bei Patienten, die in klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit

Dabrafenib behandelt wurden, berichtet. Siehe auch Fachinformation von Dabrafenib (Abschnitt 4.4).

Hepatische Ereignisse

Nebenwirkungen in Bezug auf die Leberfunktion sind in klinischen Studien mit Trametinib als

Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Es wirdempfohlen, bei Patienten, die Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafeniberhalten, die Leberfunktion 6 Monate lang nach Beginn der Trametinib-Behandlung alle vier Wochenzu kontrollieren. Danach kann die Kontrolle der Leberfunktion weitergeführt werden wie klinischindiziert.

Da Metabolisierung und biliäre Exkretion die primären Eliminierungswege von Trametinib darstellen,sollte die Gabe von Trametinib bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen mit

Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Tiefe Venenthrombose (TVT)/Lungenembolie (LE)

Nach Gabe von Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib kann eine

Lungenembolie oder eine tiefe Venenthrombose auftreten. Wenn Patienten Symptome einer

Lungenembolie oder einer tiefen Venenthrombose, wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen oder

Schwellungen der Arme oder Beine, entwickeln, müssen sie unverzüglich medizinische Hilfeeinholen. Trametinib und Dabrafenib müssen bei lebensbedrohlichen Lungenembolien dauerhaftabgesetzt werden.

Schwere kutane Nebenwirkungen

Bei der Anwendung einer Dabrafenib/Trametinib-Kombinationstherapie wurde vereinzelt vonschweren kutanen Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich

Stevens-Johnson-Syndrom, und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) berichtet, welche lebensbedrohlichoder tödlich sein können. Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten über die Anzeichen und

Symptome informiert werden und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn

Anzeichen und Symptome für SCARs auftreten, sollte die Therapie mit Dabrafenib und Trametinibbeendet werden.

Gastrointestinale Störungen

Es wurde bei Patienten, die Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenibeinnahmen, über Kolitis und gastrointestinale Perforation, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit

Dabrafenib sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für gastrointestinale Perforation, einschließlicheiner Vorgeschichte von Divertikulitis, Metastasen des Gastrointestinaltrakts und gleichzeitiger

Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das Risiko einer gastrointestinalen Perforationmit sich bringen, mit Vorsicht angewendet werden.

Sarkoidose

Es wurde bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, über

Fälle von Sarkoidose berichtet. Betroffen waren vor allem Haut, Lungen, Augen und Lymphknoten. Inden meisten Fällen wurde die Behandlung mit Trametinib und Dabrafenib fortgesetzt. Wird die

Diagnose Sarkoidose gestellt, sollte eine entsprechende Behandlung in Erwägung gezogen werden. Esist wichtig, Sarkoidose nicht mit einem Fortschreiten der Grunderkrankung zu verwechseln.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenibbehandelt wurden, hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) beobachtet. Vorsicht ist geboten,wenn Trametinib in Kombination mit Dabrafenib gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, sollte die

Gabe von Trametinib und Dabrafenib abgebrochen und die Behandlung von HLH eingeleitet werden.

Das Auftreten eines TLS, welches potenziell tödlich verlaufen kann, wurde mit der Verwendung von

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zu den

Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, eine bereits bestehende chronische

Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Patienten mit Risikofaktorenfür TLS sollten engmaschig überwacht werden und eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr sollteerwogen werden. Das TLS sollte je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Trametinib

Da Trametinib vorwiegend durch Deacetylierung mittels hydrolytischer Enzyme (z. B.

Carboxylesterasen) verstoffwechselt wird, ist es unwahrscheinlich, dass seine Pharmakokinetik durchandere Arzneimittel über metabolische Wechselwirkungen beeinflusst wird (siehe Abschnitt 5.2).

Arzneimittelwechselwirkungen über diese hydrolytischen Enzyme können jedoch nichtausgeschlossen werden und könnten die Trametinib-Exposition beeinflussen.

Trametinib ist ein Substrat des Efflux-Transportsystems P-gp in vitro. Da nicht ausgeschlossen werdenkann, dass eine starke P-gp-Hemmung in der Leber zu erhöhten Trametinib-Konzentrationen führenkann, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Trametinib mit Arzneimitteln, die starke Inhibitorenvon P-gp sind (z. B. Verapamil, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Itraconazol) Vorsicht geboten.

Wirkung von Trametinib auf andere Arzneimittel

Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Daten ist es unwahrscheinlich, dass Trametinib die

Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über eine Wechselwirkung mit CYP-Enzymen oder

Transportsystemen beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2). Trametinib kann eine vorübergehende Inhibitionvon BCRP-Substraten (z. B. Pitavastatin) im Darm zur Folge haben, die durch eine versetzte Gabe(2 Stunden Abstand) dieser Arzneimittel und Trametinib minimiert werden kann.

Basierend auf klinischen Daten ist kein Wirksamkeitsverlust hormoneller Kontrazeptiva zu erwarten,wenn sie gleichzeitig mit einer Trametinib-Monotherapie angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kombination mit Dabrafenib

Bei Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 der

Fachinformation von Dabrafenib zu Wechselwirkungen.

Einfluss von Nahrung auf Trametinib

Die Patienten sollten Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib wegen des

Einflusses von Nahrung auf die Resorption von Trametinib mindestens eine Stunde vor oder zwei

Stunden nach einer Mahlzeit einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, wirksame Verhütungsmethoden währendder Behandlung mit Trametinib und für 16 Wochen nach Behandlungsende anzuwenden.

Die Anwendung mit Dabrafenib kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern; dahersollten andere Verhütungsmethoden wie eine Barrieremethode angewendet werden, wenn Trametinibin Kombination mit Dabrafenib angewendet wird. Weitere Informationen siehe Fachinformation von

Dabrafenib.

Es liegen keine ausreichenden und kontrollierten Studien mit Trametinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Trametinib sollte schwangeren Frauen nicht gegeben werden. Wenn Trametinib während der

Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn die Patientin während der Einnahme von Trametinibschwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Es ist nicht bekannt, ob Trametinib in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die

Muttermilch übergehen, kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Trametinibsollte stillenden Müttern nicht gegeben werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das

Stillen oder ob die Behandlung mit Trametinib zu unterbrechen ist, wobei sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden soll.

Es liegen für Trametinib keine Daten am Menschen vor, weder für die Monotherapie noch für die

Kombination mit Dabrafenib. An Tieren wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt, es wurdenjedoch Nebenwirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Trametinib kann die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen.

Männliche Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib einnehmen

Bei Tieren, denen Dabrafenib gegeben wurde, wurden Wirkungen auf die Spermatogenese beobachtet.

Männliche Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib einnehmen, sollten über dasmögliche Risiko einer verminderten Spermatogenese, die irreversibel sein kann, informiert werden.

Weitere Informationen siehe Fachinformation von Dabrafenib.

Trametinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil sollten bei der

Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, motorischeoder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten daraufhingewiesen werden, dass das mögliche Auftreten von Müdigkeit, Schwindel und Augenbeschwerdendiese Aktivitäten beeinträchtigen kann.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die Sicherheit von Trametinib als Monotherapie basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von329 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation,die mit Trametinib 2 mg einmal täglich in den Studien MEK114267, MEK113583 und MEK111054behandelt wurden. 211 dieser Patienten wurden in der randomisierten offenen Phase-III-Studie

MEK114267 (METRIC) mit Trametinib gegen Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation behandelt(siehe Abschnitt 5.1). Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %) unter Trametinib waren

Hautausschlag, Durchfall, Fatigue, peripheres Ödem, Übelkeit und akneiforme Dermatitis.

Die Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde anhand der integrierten

Sicherheitspopulation von 1 076 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom miteiner BRAF-V600-Mutation, Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nachvollständiger Resektion (adjuvante Therapie) und fortgeschrittenem NSCLC, die mit 2 mg Trametinibeinmal täglich und mit 150 mg Dabrafenib zweimal täglich behandelt wurden, beurteilt. Bei 559 dieser

Patienten wurde die Kombination in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d)und MEK116513 (COMBI-v) gegen Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation eingesetzt,435 Patienten wurden zur adjuvanten Behandlung von Melanom im Stadium III mit einer

BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion in der randomisierten Phase-III-Studie

BRF115532 (COMBI-AD) mit der Kombination behandelt, und 82 Patienten wurden in der mehr-kohortigen, nicht-randomisierten Phase-II-Studie BRF113928 mit der Kombination gegen NSCLC miteiner BRAF-V600-Mutation behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib (Inzidenz ≥ 20 %)waren: Pyrexie, Fatigue, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und

Die aus klinischen Studien und der Überwachung nach der Markteinführung im Zusammenhang mit

Trametinib berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend für die Trametinib-Monotherapie(Tabelle 4) und Trametinib in Kombination mit Dabrafenib (Tabelle 5) tabellarisch aufgeführt.

Nebenwirkungen sind weiter unten nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet.

Zur Einteilung der Häufigkeiten wurde folgende Konvention zugrunde gelegt:

Sehr häufig ≥1/10

Häufig ≥1/100, <1/10

Gelegentlich ≥1/1 000, <1/100

Selten ≥1/10 000, <1/1 000

Sehr selten <1/10 000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Kategorien wurden auf Basis der absoluten Häufigkeiten in den klinischen Studien zugeordnet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 4 Nebenwirkungen unter Trametinib-Monotherapie

Systemorganklasse Häufigkeit (alle Grade) Nebenwirkungen

Follikulitis

Infektionen und parasitäre Nagelbettentzündung

Häufig

Erkrankungen Zellulitis

Pustulärer Hautausschlag

Erkrankungen des Blutes

Häufig Anämieund des Lymphsystems

Erkrankungen des

Häufig Überempfindlichkeita

Immunsystems

Stoffwechsel- und

Häufig Dehydratation

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des

Häufig (einschließlich sensorische und

Nervensystemsmotorische Neuropathie)

Verschwommenes Sehen

Häufig Periorbitales Ödem

Sehstörung

Augenerkrankungen Chorioretinopathie

Papillenödem

Gelegentlich

Netzhautablösung

Netzhautvenenverschluss

Häufig Verringerte Auswurffraktion

Herzerkrankungen Bradykardie

Gelegentlich Herzinsuffizienz

Nicht bekannt Atrioventrikulärer Blockb

Bluthochdruck

Sehr häufig

Gefäßerkrankungen Hämorrhagiec

Häufig Lymphödem

Husten

Sehr häufig

Erkrankungen der Atemnot

Atemwege, des Brustraums Häufig Pneumonitisund Mediastinums Interstitielle

Gelegentlich

Lungenerkrankung

Durchfall

Übelkeit

Sehr häufig

Verstopfung

Erkrankungen des

Bauchschmerzen

Gastrointestinaltrakts

Mundtrockenheit

Häufig Stomatitis

Gelegentlich Gastrointestinale Perforation

Sehr häufig Trockene Haut

Juckreiz

Erkrankungen der Haut und Haarausfalldes Unterhautgewebes Erythem

Palmar-plantares

Häufig Erythrodysästhesie-Syndrom

Hautfissuren

Aufgesprungene Haut

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und Gelegentlich Rhabdomyolyse

Knochenerkrankungen

Sehr häufig Peripheres Ödem

Allgemeine Erkrankungen

Pyrexieund Beschwerden am

Gesichtsödem

Verabreichungsort

Häufig Schleimhautentzündung

Asthenie

Anstieg der Aspartat-

Sehr häufig

Aminotransferase

Anstieg der Alanin-

Aminotransferase

Untersuchungen

Anstieg der alkalischen

Häufig

Phosphatase im Blut

Anstieg der Kreatin-

Phosphokinase im Bluta Kann mit Symptomen wie Fieber, Hautausschlag, Erhöhungen der Lebertransaminasen und

Sehstörungen einhergehen.b einschließlich kompletter atrioventrikulärer Block.c Ereignisse beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf: Nasenbluten, Blut im Stuhl, Zahnfleischblutung,

Hämaturie und Rektum-, Hämorrhoiden-, Magen-, Vaginal-, Bindehaut-, intrakranielle und postoperative

Tabelle 5 Nebenwirkungen unter Trametinib in Kombination mit Dabrafenib

Systemorganklasse Häufigkeit (alle Grade) Nebenwirkungen

Sehr häufig Nasopharyngitis

Harnwegsinfekt

Infektionen und parasitäre Zellulitis

Erkrankungen Häufig Follikulitis

Nagelbettentzündung

Pustulärer Hautausschlag

Kutanes Plattenepithelkarzinoma

Gutartige, bösartige und

Häufig Papillombnicht spezifizierte

Seborrhoische Keratose

Neubildungen (einschl.

Neues primäres Melanomc

Zysten und Polypen) Gelegentlich

Akrochordon (Saitenwarze)

Erkrankungen des Blutes Anämie

Häufigund des Lymphsystems Thrombozytopenie

Leukopenie

Überempfindlichkeitd

Gelegentlich

Erkrankungen des Sarkoidose

Immunsystems Hämophagozytische

Selten

Lymphohistiozytose

Sehr häufig Verminderter Appetit

Dehydration

Stoffwechsel- und Hyponatriämie

Häufig

Ernährungsstörungen Hypophosphatämie

Nicht bekannt Tumorlyse-Syndrom

Kopfschmerz

Sehr häufig

Schwindel

Erkrankungen des

Periphere Neuropathie (einschließlich

Nervensystems

Häufig sensorische und motorische

Neuropathie)

Verschwommenes Sehen

Häufig Sehstörung

Chorioretinopathie

Gelegentlich Netzhautablösung

Periorbitales Ödem

Häufig Verringerte Auswurffraktion

Atrioventrikulärer Blocke

Herzerkrankungen Gelegentlich

Nicht bekannt Myokarditis

Bluthochdruck

Sehr häufig

Hämorrhagief

Niedriger Blutdruck

Häufig

Lymphödem

Erkrankungen der Sehr häufig Husten

Atemwege, des Brustraums Häufig Atemnotund Mediastinums Gelegentlich Pneumonitis

Bauchschmerzeng

Verstopfung

Sehr häufig Durchfall

Übelkeit

Erkrankungen des Erbrechen

Gastrointestinaltrakts Mundtrockenheit

Häufig

Stomatitis

Gelegentlich

Selten Gastrointestinale Perforation

Trockene Haut

Juckreiz

Sehr häufig

Erythemh

Aktinische Keratose

Nachtschweiß

Hyperkeratose

Haarausfall

Palmar-plantares

Häufig

Erkrankungen der Haut und Erythrodysästhesie-Syndromdes Unterhautgewebes Hautläsion

Hyperhidrose

Pannikulitis

Hautfissuren

Gelegentlich Akute febrile neutrophile Dermatose

Stevens-Johnson-Syndrom

Arzneimittelexanthem mit

Nicht bekannt Eosinophilie und systemischen

Symptomen

Generalisierte exfoliative Dermatitis

Skelettmuskulatur-,

Myalgie

Bindegewebs- und Sehr häufig

Schmerzen in den Extremitäten

Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfei

Erkrankungen der Nieren Nierenversagen

Gelegentlichund Harnwege Nephritis

Schüttelfrost

Asthenie

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig

Peripheres Ödemund Beschwerden am

Pyrexie

Verabreichungsort

Grippeartige Erkrankung

Schleimhautentzündung

Häufig

Gesichtsödem

Anstieg der Alanin-Aminotransferase

Sehr häufig

Anstieg der Aspartat-Aminotransferase

Anstieg der alkalischen Phosphataseim Blut

Untersuchungen

Anstieg der

Häufig

Gamma-Glutamyl-Transferase

Anstieg der Kreatin-Phosphokinase im

Blut

Das Sicherheitsprofil aus MEK116513 ist im Allgemeinen ähnlich dem aus MEK115306 mit den folgenden

Ausnahmen: 1) Die folgenden Nebenwirkungen haben eine höhere Häufigkeitskategorie im Vergleich zu

MEK115306: Muskelkrämpfe (sehr häufig); Nierenversagen und Lymphödem (häufig); akutes Nierenversagen(gelegentlich); 2) Die folgenden Nebenwirkungen traten in MEK116513, aber nicht in MEK115306 auf:

Herzversagen, linksventrikuläre Dysfunktion, interstitielle Lungenerkrankung (gelegentlich); 3) Die folgenden

Nebenwirkungen traten in MEK116513 und BRF115532, aber nicht in MEK115306 und BRF113928 auf:

Rhabdomyolyse (gelegentlich).a Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC): Plattenepithelkarzinom (SCC), SCC der Haut, SCC in situ (Morbus

Bowen) und Keratoakanthomb Papillom, Papillom der Hautc Malignes Melanom, metastasiertes malignes Melanom und sich oberflächlich ausbreitendes Melanom des

Stadiums IIId einschließlich Arzneimittelüberempfindlichkeite einschließlich kompletter atrioventrikulärer Block.f Blutungen an verschiedenen Stellen, einschließlich intrakraniellen Blutungen und tödlich verlaufenden

Blutungeng Oberbauch- und Unterleibsschmerzenh Erythem, generalisiertes Erythemi Muskelkrämpfe, muskuloskelettale Steifheit

Neue maligne Erkrankungen

Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib können neue kutane und nicht-kutanemaligne Erkrankungen auftreten. Siehe auch Fachinformation von Dabrafenib.

Hämorrhagische Ereignisse, einschließlich größere hämorrhagische Ereignisse und tödlich verlaufende

Blutungen, sind bei Patienten nach Einnahme von Trametinib als Monotherapie oder in Kombinationmit Dabrafenib aufgetreten. Die Mehrzahl der Blutungsereignisse war leichter Natur. In derintegrierten Sicherheitspopulation von Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenibbehandelt wurden, sind tödlich verlaufende intrakranielle Blutungen bei < 1 % (8/1 076) der Patientenaufgetreten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten hämorrhagischer Ereignisse unter der

Kombination von Trametinib und Dabrafenib betrug 94 Tage in den Phase-III-Studien beim Melanomund 75 Tage in der Studie bei Patienten mit NSCLC, die bereits eine vorherige Therapie gegen ihre

Krebserkrankung erhalten hatten.

Das Blutungsrisiko kann bei gleichzeitiger Gabe von antithrombotischer Therapie oder

Antikoagulanzien erhöht sein. Wenn eine Blutung auftritt, sollten die Patienten behandelt werden wieklinisch indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Verringerung der LVEF/linksventrikuläre Dysfunktion

Über eine Verringerung der LVEF durch Trametinib wurde bei Gabe als Monotherapie oder in

Kombination mit Dabrafenib berichtet. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zumerstmaligen Auftreten einer linksventrikulären Dysfunktion, einer Herzinsuffizienz sowie einer

Verringerung der LVEF zwischen 2 und 5 Monate. In der integrierten Sicherheitspopulation von

Patienten unter Behandlung mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde über eine

Verringerung der LVEF bei 6 % (65/1 076) der Patienten berichtet, die in den meisten Fällenasymptomatisch und reversibel war. Patienten mit einer LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts fürden Normbereich der jeweiligen Einrichtung wurden nicht in klinische Studien mit Trametinibeingeschlossen. Trametinib sollte bei Patienten mit Zuständen, die die linksventrikuläre Funktionbeeinträchtigen können, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pyrexie

Über Pyrexie ist in klinischen Studien mit Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit

Dabrafenib berichtet worden. Die Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren jedoch unter der

Kombinationstherapie erhöht. Siehe Fachinformation von Dabrafenib (Abschnitte 4.4 und 4.8).

Hepatische Ereignisse

Über hepatische Nebenwirkungen ist in klinischen Studien mit Trametinib als Monotherapie und in

Kombination mit Dabrafenib berichtet worden. Von den hepatischen Nebenwirkungen waren ALAT(GPT)- und ASAT (GOT)-Erhöhungen die häufigsten Ereignisse. Die Mehrzahl davon war entwedervom Grad 1 oder 2. Unter der Trametinib-Monotherapie traten mehr als 90 % dieser hepatischen

Ereignisse innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf. Hepatische Ereignisse wurden inklinischen Studien durch Kontrollen alle vier Wochen erfasst. Es wird empfohlen, bei Patienten, die

Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib erhalten, die Leberfunktion alle4 Wochen für 6 Monate zu kontrollieren. Leberfunktionskontrollen sollen danach wie klinischindiziert weitergeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bluthochdruck

Über Blutdruckanstiege im Zusammenhang mit Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit

Dabrafenib wurde bei Patienten mit oder ohne vorbestehenden Bluthochdruck berichtet. Die

Blutdruckwerte sollten vor Beginn der Behandlung und während der Behandlung gemessen werden,gegebenenfalls unter entsprechender Kontrolle des Blutdrucks mittels Standardtherapie (siehe

Abschnitt 4.4).

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis

Patienten können unter der Behandlung mit Trametinib oder in Kombination mit Dabrafenib eine ILKoder Pneumonitis entwickeln. Die Behandlung mit Trametinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf

ILK oder Pneumonitis, einschließlich Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen

Symptomen und Befunden einschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, dieweiterer Untersuchungen bedürfen, ausgesetzt werden. Trametinib muss bei Patienten, bei denen einebehandlungsbedingte ILK oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Mit Sehstörungen, einschließlich RPED und RVO verbundene Erkrankungen sind unter Trametinibbeobachtet worden. Über Symptome wie verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe und anderevisuelle Störungen ist in den klinischen Studien mit Trametinib berichtet worden (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Hautausschlag ist bei etwa 60 % der Patienten unter Trametinib als Monotherapie und bei etwa 24 %der Patienten in den Trametinib-Dabrafenib-Kombinationsstudien in der integrierten

Sicherheitspopulation beobachtet worden. Die Mehrheit dieser Fälle waren vom Grad 1 oder 2 underforderten keine Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse wurde bei Patienten unter Trametinib allein oder in Kombination mit

Dabrafenib berichtet. Anzeichen und Symptome einer Rhabdomyolyse erfordern eine geeigneteklinische Abklärung und eine Behandlung wie indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Über Pankreatitis wurde bei Patienten unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet.

Siehe Fachinformation von Dabrafenib.

Über Nierenversagen wurde bei Patienten unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet.

Siehe Fachinformation von Dabrafenib.

In der Phase-III-Studie mit Trametinib bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem

Melanom (n = 211) hatten 49 Patienten (23 %) ein Alter von ≥ 65 Jahren und 9 Patienten (4 %) ein

Alter von ≥ 75 Jahren. Der Anteil an Studienteilnehmern, bei denen Nebenwirkungen (AR) oderschwerwiegende Nebenwirkungen (SAR) auftraten, war bei den Studienteilnehmern, die < 65 Jahre altwaren, im Vergleich zu denen, die ≥ 65 Jahre alt waren, ähnlich. Patienten im Alter von ≥ 65 Jahrenhatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen des

Arzneimittels, einer Dosisreduktion oder einer Unterbrechung der Behandlung geführt haben, zuerleiden als solche, die < 65 Jahre alt waren.

In der integrierten Sicherheitspopulation von Patienten unter Behandlung mit Trametinib in

Kombination mit Dabrafenib (n = 1 076) waren 265 Patienten (25 %) mindestens 65 Jahre und62 Patienten (6 %) mindestens 75 Jahre alt. Der Anteil an Patienten, bei denen Nebenwirkungenauftraten, war in allen Studien bei Patienten unter 65 Jahren vergleichbar mit Patienten ab 65 Jahren.

Patienten im Alter ab 65 Jahre hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, schwerwiegende

Nebenwirkungen zu bekommen sowie Nebenwirkungen zu erleiden, die zu einem dauerhaften

Absetzen des Arzneimittels, einer Dosisreduktion oder einer Unterbrechung der Behandlung führenkönnen, als Patienten unter 65 Jahren.

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Trametinib sollte bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Trametinib sollte bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit Hirnmetastasen

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination Trametinib und Dabrafenib wurden in einermehrkohortigen, offenen Phase-II-Studie bei Patienten mit Melanom mit BRAF-V600-Mutation und

Hirnmetastasen untersucht. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil scheint mit demintegrierten Sicherheitsprofil der Kombination übereinzustimmen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien mit Trametinib als Monotherapie wurde ein Fall einer versehentlichen

Überdosierung berichtet; eine Einzeldosis von 4 mg. Es wurde über keine Nebenwirkungen als Folgedieser Trametinib-Überdosierung berichtet. In klinischen Studien mit der Kombination von Trametinibund Dabrafenib berichteten 11 Patienten über eine Überdosierung mit Trametinib (4 mg);schwerwiegende Nebenwirkungen wurden jedoch nicht berichtet. Es gibt keine spezifische

Behandlung bei Überdosierung. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandeltwerden, falls erforderlich unter angemessener Überwachung.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MEK)-Inhibitoren, ATC-Code: L01EE01.

Trametinib ist ein reversibler, hochselektiver allosterischer Inhibitor der Aktivierung der

Mitogen-aktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen 1 (MEK1) und 2 (MEK2) sowiederen Kinaseaktivität. MEK-Proteine sind Bestandteile des mit extrazellulären Signalen verbundenen

Kinase-Signalübertragungswegs (ERK). Bei Melanomen und anderen Krebsarten ist dieser

Signalübertragungsweg häufig aktiviert durch mutierte BRAF-Formen, die MEK aktivieren.

Trametinib hemmt die Aktivierung von MEK durch BRAF und inhibiert die Aktivität der

MEK-Kinasen. Trametinib hemmt das Wachstum von Melanom-Zelllinien mit der

BRAF-V600-Mutation und zeigt Antitumorwirkungen in Melanom-Tiermodellen mit der

BRAF-V600-Mutation.

Kombination mit Dabrafenib

Dabrafenib ist ein Inhibitor der RAF-Kinasen. Onkogene Mutationen im BRAF-Gen führen zurkonstitutiven Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalübertragungsweges. Damit hemmen

Trametinib und Dabrafenib zwei Kinasen dieses Signalübertragungsweges, MEK und RAF; die

Kombination ermöglicht somit eine gleichzeitige Inhibierung dieses Signalübertragungsweges. An

Melanom-Zelllinien mit der BRAF-V600-Mutation hat die Kombination von Trametinib mit

Dabrafenib in vitro eine Anti-Tumor-Wirkung gezeigt und verlängert in vivo die Zeit bis zum

Auftreten von Resistenzen bei Melanom-Xenografts mit der BRAF-V600-Mutation.

Vor der Einnahme von Trametinib oder der Kombination mit Dabrafenib muss bei Patienten ein

BRAF-V600-Mutation-positiver Tumorstatus durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein.

In klinischen Studien wurde eine zentrale Testung auf BRAF-V600-Mutationen am letztenverfügbaren Tumorblock mittels eines BRAF-V600-Mutationstests durchgeführt. Primäre Tumoreoder Metastasen wurden mittels eines validierten Polymerase-Kettenreaktionstests (PCR), der von der

Firma Response Genetics Inc. entwickelt wurde, getestet. Der Test wurde spezifisch entwickelt, umzwischen V600E- und V600K-Mutationen unterscheiden zu können. Nur Patienten mit Tumoren miteiner BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation durften in die Studien aufgenommen werden.

In der Folge wurden alle Proben von den Patienten mit dem validierten, CE-zertifizierten(bMx)-THxID-BRAF-Test von BioMerieux erneut getestet. Der (bMx)-THxID-BRAF-Test ist ein

Allel-spezifischer PCR-Test, der an aus FFPE-Tumorgewebe extrahierter DNA durchgeführt wird.

Dieser Test wurde entwickelt, um die BRAF-V600E- und -V600K-Mutationen mit hoher Sensitivität(bis herunter zu 5 % V600E- und V600K-Sequenzen vor einem Hintergrund einer Wildtyp-Sequenzunter Verwendung von aus FFPE-Gewebe extrahierter DNA) detektieren zu können. Präklinische undklinische Studien mit retrospektiver bidirektionaler Sequenzanalyse nach Sanger haben gezeigt, dassdieser Test auch die weniger verbreiteten BRAF-V600D- und -V600E/K601E-Mutationen mitniedrigerer Sensitivität detektieren kann. Über alle Proben aus den präklinischen und klinischen

Studien (n = 876) hinweg, die laut THxID-BRAF-Test mutationspositiv waren und anschließendmittels der Referenzmethode sequenziert wurden, betrug die Spezifität des Tests 94 %.

Trametinib supprimierte die Spiegel an phosphoryliertem ERK bei Melanom-Tumorzelllinien mit der

BRAF-Mutation und an Melanom-Transplantationstumor-Modellen.

Bei Patienten mit BRAF- und NRAS-mutationspositivem Melanom führte die Gabe von Trametinib zudosisabhängigen Veränderungen von Tumor-Biomarkern einschließlich der Hemmung vonphosphoryliertem ERK, Hemmung von Ki67 (einem Marker für die Zellproliferation) und Anstieg vonp27 (einem Marker für die Apoptose). Die mittlere Trametinib-Konzentration nach wiederholter Gabevon 2 mg einmal täglich überstieg die präklinische Zielkonzentration über das24-Stunden-Dosierungsintervall, wodurch eine anhaltende Hemmung des

MEK-Signalübertragungswegs sichergestellt ist.

Nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom

In klinischen Studien wurden nur Patienten mit kutanen Melanomen untersucht. Die Wirksamkeit bei

Patienten mit okulären oder mukosalen Melanomen ist nicht beurteilt worden.

* Trametinib in Kombination mit Dabrafenib

Nicht vorbehandelte Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Trametinib-Dosis (2 mg einmal täglich) in

Kombination mit Dabrafenib (150 mg zweimal täglich) zur Behandlung von erwachsenen Patientenmit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation wurde in zwei

Phase-III-Studien und einer unterstützenden Phase-I/II-Studie geprüft:

Studie MEK115306 (COMBI-d):

Die Studie MEK115306 war eine randomisierte doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der

Kombination von Dabrafenib und Trametinib gegen Dabrafenib und Placebo in der

Erstlinien-Therapie von Patienten mit nicht-resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem(Stadium IV) Melanom der Haut mit der BRAF-V600E/K-Mutation. Primärer Endpunkt der Studiewar das progressionsfreie Überleben (PFS) mit dem Gesamtüberleben (OS) als wesentlichensekundären Endpunkt. Die Patienten wurden nach dem Laktat-Dehydrogenase (LDH)-Wert (> deroberen Grenze des Normalwerts (ULN) versus ≤ ULN) und der BRAF-Mutation (V600E versus

V600K) stratifiziert.

Insgesamt wurden 423 Studienteilnehmer 1:1 randomisiert, entweder in den

Kombinationstherapie-Arm (n = 211) oder in den Monotherapie-Arm mit Dabrafenib (n = 212). Diemeisten Studienteilnehmer waren kaukasischer Abstammung (> 99 %) und männlich (53 %), miteinem medianen Alter von 56 Jahren (28 % waren 65 Jahre und älter). Die Mehrheit der

Studienteilnehmer hatte eine Erkrankung im Stadium IVM1c (67 %). Die meisten Studienteilnehmerhatten einen LDH-Wert ≤ULN (65 %), einen Allgemeinzustand (PS) von 0 nach Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) (72 %) und eine viszerale Erkrankung (73 %) vor Beginn der Behandlung.

Die Mehrheit der Studienteilnehmer hatte eine BRAF-V600E-Mutation (85 %). Es wurden keine

Patienten mit Hirnmetastasen in die Studie eingeschlossen.

Das mediane OS und die geschätzten 1-Jahres-, 2-Jahres-, 3-Jahres-, 4-Jahres- und5-Jahres-Überlebensraten sind in Tabelle 6 dargestellt. In einer OS-Analyse nach 5 Jahren war dasmediane OS im Kombinationstherapie-Arm ungefähr 7 Monate länger als unter

Dabrafenib-Monotherapie (25,8 Monate bzw. 18,7 Monate) mit 5-Jahres-Überlebensraten von 32 %unter Kombinationstherapie beziehungsweise 27 % unter Dabrafenib-Monotherapie (Tabelle 6,

Abbildung 1). Die Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben scheint sich zwischen 3 und 5 Jahrenzu stabilisieren (siehe Abbildung 1). Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 40 % (95 %-KI: 31,2; 48,4)im Kombinationstherapie-Arm beziehungsweise 33 % (95 %-KI: 25,0; 41,0) im

Dabrafenib-Monotherapie-Arm bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung einen normalen

Lactat-Dehydrogenase-Wert hatten, und 16 % (95 %-KI: 8,4; 26,0) im Kombinationstherapie-Armbeziehungsweise 14 % (95 %-KI: 6,8; 23,1) im Dabrafenib-Monotherapie-Arm bei Patienten miterhöhtem Lactat-Dehydrogenase-Wert vor Beginn der Behandlung.

Tabelle 6 Ergebnisse zum Gesamtüberleben für die Studie MEK115306 (COMBI-d)

OS-Analyse OS-Analyse nach 5 Jahren(Stichtag: 12-Jan-2015) (Stichtag: 10-Dez-2018)

Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib +

Trametinib Placebo Trametinib Placebo(n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212)

Zahl der Patienten

Tod (Ereignis),99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71)n (%)

Schätzwerte für OS (Monate)25,1 18,7 25,8 18,7

Median (95 %-KI)(19,2; NR) (15,2; 23,7) (19,2; 38,2) (15,2; 23,1)

Hazard-Ratio 0,71 0,80(95 %-KI) (0,55; 0,92) (0,63; 1,01)p-Wert 0,011 NA

Schätzwert zum

Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo

Gesamtüberleben, %(n = 211) (n = 212)(95 %-KI)

Nach 1 Jahr 74 (66,8; 79,0) 68 (60,8; 73,5)

Nach 2 Jahren 52 (44,7; 58,6) 42 (35,4; 48,9)

Nach 3 Jahren 43 (36,2; 50,1) 31 (25,1; 37,9)

Nach 4 Jahren 35 (28,2; 41,8) 29 (22,7; 35,2)

Nach 5 Jahren 32 (25,1; 38,3) 27 (20,7; 33,0)

NR = Nicht erreicht (not reached), NA = Nicht anwendbar (not applicable)

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben für die Studie MEK115306(ITT-Population)1,0

Dabrafenib + Trametinib

Dabrafenib + Placebo0,80,60,40,20,00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Patienten unter Risiko:

Dabrafenib + Trametinib 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0

Dabrafenib + Placebo 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0

Geschätzte Überlebensfunktion

Die Verbesserungen im Kombinationstherapie-Arm gegenüber dem Dabrafenib-Monotherapie-Armwurden für den primären Endpunkt PFS über einen Zeitraum von 5 Jahren aufrechterhalten.

Verbesserungen wurden auch bezüglich der Gesamt-Ansprechrate (ORR, overall response rate) undeiner längeren Dauer des Ansprechens (DoR, duration of response) im Kombinationstherapie-Arm im

Vergleich zur Dabrafenib-Monotherapie beobachtet (Tabelle 7).

Tabelle 7 Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MEK115306 (COMBI-d)

Primäranalyse Aktualisierte Analyse 5-Jahres-Analyse(Stichtag: 26-Aug-2013) (Stichtag: 12-Jan-2015) (Stichtag: 10-Dez-2018)

Endpunkt Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib+ + + + + +

Trametinib Placebo Trametinib Placebo Trametinib Placebo(n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212)

PFSa

Progression oder 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78)

Tod, n (%)

Medianes PFS 9,3 8,8 11,0 8,8 10,2 8,8(Monate) (7,7; 11,1) (5,9; 10,9) (8,0; 13,9) (5,9; 9,3) (8,1; 12,8) (5,9; 9,3)(95 %-KI)

Hazard-Ratio 0,75 0,67 0,73(95 %-KI) (0,57; 0,99) (0,53; 0,84) (0,59; 0,91)p-Wert 0,035 < 0,001f NA

ORRb 67 51 69 53 69 54% (95 %-KI) (59,9; 73,0) (44,5; 58,4) (61,8; 74,8) (46,3; 60,2) (62,5; 75,4) (46,8; 60,6)

Differenz ORR 15e 15e NA(95 %-KI) (5,9; 24,5) (6,0; 24,5)p-Wert 0,0015 0,0014f NA

DoRc (Monate)

Median 9,2d 10,2d 12,9 10,6 12,9 10,2(95 %-KI) (7,4; NR) (7,5; NR) (9,4; 19,5) (9,1; 13,8) (9,3; 18,4) (8,3; 13,8)a - Progressionsfreies Überleben (Progression-free survival) (nach Einschätzung der Prüfärzte)b - Gesamt-Ansprechrate (Overall Response Rate) = Komplettremission + Teilremissionc - Dauer des Ansprechens (Duration of Response)d - Zum Berichtszeitpunkt hielt das Ansprechen nach Einschätzung der Prüfärzte in der Mehrzahl der Fälle(≥ 59 %) noch ane - Berechnete Differenz in der Gesamt-Ansprechrate, basierend auf den nicht gerundeten Ergebnissen der

Gesamt-Ansprechratenf - Aktualisierte Analyse war nicht im Voraus geplant und p-Wert war nicht für multiple Testung adjustiert

NR = Nicht erreicht (not reached)

NA = Nicht anwendbar (not applicable)

Studie MEK116513 (COMBI-v):

Die Studie MEK116513 war eine 2-armige randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich der

Kombination von Dabrafenib und Trametinib gegen die Monotherapie mit Vemurafenib beimnicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation. Primärer Endpunktder Studie war das Gesamt-Überleben (OS) mit progressionsfreiem Überleben (PFS) als wesentlichensekundären Endpunkt. Die Patienten wurden nach dem Laktat-Dehydrogenase (LDH)-Wert (> deroberen Grenze des Normalwerts (ULN) versus  ULN) und der BRAF-Mutation (V600E versus

V600K) stratifiziert.

Insgesamt wurden 704 Studienteilnehmer 1:1 randomisiert, entweder in den

Kombinationstherapie-Arm oder in den Vemurafenib-Arm. Die meisten Studienteilnehmer warenkaukasischer Abstammung (> 96 %) und männlich (55 %), mit einem medianen Alter von 55 Jahren(24 % waren ≥ 65 Jahre). Die Mehrheit der Studienteilnehmer hatte eine Erkrankung im Stadium

IVM1c (61 % insgesamt). Die meisten Studienteilnehmer hatten einen LDH-Wert ≤ ULN (67 %),einen Allgemeinzustand (PS) von 0 nach ECOG (70 %) und eine viszerale Erkrankung (78 %) vor

Beginn der Behandlung. Insgesamt hatten 54 % der Studienteilnehmer weniger als3 Krankheitslokalisationen. Die Mehrheit der Studienteilnehmer wies eine BRAF-V600E-Mutation(89 %) auf. Es wurden keine Patienten mit Hirnmetastasen in die Studie eingeschlossen.

Das mediane OS und die geschätzten 1-Jahres-, 2-Jahres-, 3-Jahres-, 4-Jahres- und5-Jahres-Überlebensraten sind in Tabelle 8 dargestellt. In einer OS-Analyse nach 5 Jahren war dasmediane OS im Kombinationstherapie-Arm ungefähr 8 Monate länger als das mediane OS unter

Vemurafenib-Monotherapie (26,0 Monate bzw. 17,8 Monate) mit 5-Jahres-Überlebensraten von 36 %unter Kombinationstherapie beziehungsweise 23 % unter Vemurafenib-Monotherapie (Tabelle 8,

Abbildung 2). Die Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben scheint sich zwischen 3 und 5 Jahrenzu stabilisieren (siehe Abbildung 2). Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 46 % (95 %-KI: 38,8; 52,0)im Kombinationstherapie-Arm beziehungsweise 28 % (95 %-KI: 22,5; 34,6) im

Vemurafenib-Monotherapie-Arm bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung einen normalen

Lactat-Dehydrogenase-Wert hatten, und 16 % (95 %-KI: 9,3; 23,3) im Kombinationstherapie-Armbeziehungsweise 10 % (95 %-KI: 5,1; 17,4) im Vemurafenib-Monotherapie-Arm bei Patienten miterhöhtem Lactat-Dehydrogenase-Wert vor Beginn der Behandlung.

Tabelle 8 Ergebnisse zum Gesamtüberleben für die Studie MEK116513 (COMBI-v)

OS-Analyse OS-Analyse nach 5 Jahren(Stichtag: 13-Mär-2015) (Stichtag: 08-Okt-2018)

Dabrafenib + Dabrafenib +

Vemurafenib Vemurafenib

Trametinib Trametinib(n = 352) (n = 352)(n = 352) (n = 352)

Zahl der Patienten

Tod (Ereignis),155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70)n (%)

Schätzwerte für OS (Monate)

Median (95 %-KI)25,6 18,0 26,0 17,8(22,6; NR) (15,6; 20,7) (22,1; 33,8) (15,6; 20,7)

Adjustierte Hazard 0,66 0,70

Ratio (95 %-KI) (0,53; 0,81) (0,58; 0,84)p-Wert <0,001 NA

Schätzwert zum

Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib

Gesamtüberleben, %(n = 352) (n = 352)(95 %-KI)

Nach 1 Jahr 72 (67; 77) 65 (59; 70)

Nach 2 Jahren 53 (47,1; 57,8) 39 (33,8; 44,5)

Nach 3 Jahren 44 (38,8; 49,4) 31 (25,9; 36,2)

Nach 4 Jahren 39 (33,4; 44,0) 26 (21,3; 31,0)

Nach 5 Jahren 36 (30,5; 40,9) 23 (18,1; 27,4)

NR = Nicht erreicht (not reached), NA = Nicht anwendbar (not applicable)

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven zum aktualisierten Gesamtüberleben für die Studie

MEK1165131,0

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib0,80,60,40,20,00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Patienten unter Risiko:

Dabrafenib + Trametinib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0

Vemurafenib 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0

Geschätzte Überlebensfunktion

Die Verbesserungen im Kombinationstherapie-Arm gegenüber der Vemurafenib-Monotherapiewurden für den sekundären Endpunkt PFS über einen Zeitraum von 5 Jahren aufrechterhalten.

Verbesserungen wurden auch bezüglich der ORR und einer längeren DoR im

Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zur Vemurafenib-Monotherapie beobachtet (Tabelle 9).

Tabelle 9 Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MEK116513 (COMBI-v)

Primäranalyse 5-Jahres-Analyse(Stichtag: 17-Apr-2014) (Stichtag: 08-Okt-2018)

Endpunkt Dabrafenib + Vemurafenib Dabrafenib + Vemurafenib

Trametinib (n = 352) Trametinib (n = 352)(n = 352) (n = 352)

PFSa

Progression oder 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74)

Tod,n (%)

Medianes PFS 11,4 7,3 12,1 7,3(Monate) (9,9; 14,9) (5,8; 7,8) (9,7; 14,7) (6,0; 8,1)(95 %-KI)

Hazard-Ratio 0,56 0,62(95 %-KI) (0,46; 0,69) (0,52; 0,74)p-Wert < 0,001 NA

ORRb % 64 51 67 53(95 %-KI) (59,1; 69,4) (46,1; 56,8) (62,2; 72,2) (47,2; 57,9)

Differenz ORR 13 NA(95 %-KI) (5,7; 20,2)p-Wert 0,0005 NA

DoRc (Monate)

Median 13,8d 7,5d 13,8 8,5(95 %-KI) (11,0; NR) (7,3; 9,3) (11,3; 18,6) (7,4; 9,3)a - Progressionsfreies Überleben (Progression-free survival) (nach Einschätzung der Prüfärzte)b - Gesamtansprechrate (Overall Response Rate) = Komplettremission + Teilremissionc - Dauer des Ansprechens (Duration of response)d - Zum Berichtszeitpunkt hielt das Ansprechen nach Einschätzung der Prüfärzte in der Mehrzahl der Fälle(59 % für Dabrafenib + Trametinib und 42 % für Vemurafenib) noch an

NR = Nicht erreicht (not reached)

NA = Nicht anwendbar (not applicable)

Vorhergegangene BRAF-Inhibitor-Therapie

Es gibt begrenzte Daten für die Kombination Trametinib und Dabrafenib bei Patienten, deren

Erkrankung unter einer vorausgegangenen Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt.

Teil B der Studie BRF113220 beinhaltete eine Kohorte von 26 Patienten, die unter der Behandlungmit einem BRAF-Inhibitor progredient waren. Die Kombination aus 2 mg Trametinib einmal täglichund 150 mg Dabrafenib zweimal täglich zeigte eine begrenzte klinische Aktivität bei Patienten, dieunter der Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor progredient waren (siehe Abschnitt 4.4). Diebestätigte Ansprechrate nach Einschätzung der Prüfärzte betrug 15 % (95 %-KI: 4,4; 34,9) und dasmediane PFS 3,6 Monate (95 %-KI: 1,9; 5,2). Ähnliche Ergebnisse wurden im Teil C dieser Studie beiden 45 Patienten, die aus dem Dabrafenib-Monotherapie-Arm in den Kombinationsarm mit 2 mg

Trametinib einmal täglich und 150 mg Dabrafenib zweimal täglich gewechselt waren, gesehen. Beidiesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13 % (95 %-KI: 5,0; 27,0) mit einemmedianen PFS von 3,6 Monaten (95 %-KI: 2; 4) beobachtet.

Patienten mit Hirnmetastasen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit

Melanom mit positiver BRAF-V600-Mutation, das im Gehirn Metastasen gebildet hat, wurde in einernicht-randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-II-Studie (COMBI-MB-Studie) untersucht.

Insgesamt wurden 125 Patienten in vier Kohorten aufgenommen:

* Kohorte A: Patienten mit Melanom mit BRAF-V600E-Mutation und asymptomatischen

Hirnmetastasen ohne vorherige lokale, auf das Gehirn gerichtete Therapie und ECOG-

Performance-Status von 0 oder 1.

* Kohorte B: Patienten mit Melanom mit BRAF-V600E-Mutation und asymptomatischen

Hirnmetastasen mit vorheriger lokaler, auf das Gehirn gerichteter Therapie und ECOG-

Performance-Status von 0 oder 1.

* Kohorte C: Patienten mit Melanom mit BRAF-V600D/K/R-Mutation mit asymptomatischen

Hirnmetastasen, mit oder ohne vorherige lokale, auf das Gehirn gerichtete Therapie und ECOG-

Performance-Status von 0 oder 1.

* Kohorte D: Patienten mit Melanom mit BRAF-V600D/E/K/R-Mutation mit symptomatischen

Hirnmetastasen, mit oder ohne vorherige lokale, auf das Gehirn gerichtete Therapie und ECOG-

Performance-Status von 0 oder 1 oder 2.

Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der

Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom Prüfer anhandder modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 bewertetwurde. Intrakranielles Ansprechen, jeweils in den Kohorten B, C und D vom Prüfer beurteilt, warensekundäre Endpunkte der Studie. Aufgrund des geringen Stichprobenumfangs, der durch das breite95 %-KI widergespiegelt wird, sollten die Ergebnisse in den Kohorten B, C und D mit Vorsichtinterpretiert werden. Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10 Daten zur Wirksamkeit nach Einschätzung der Prüfärzte aus der COMBI-MB-

Studie

Gesamte behandelte Patientenpopulation

Endpunkte/ Kohorte A Kohorte B Kohorte C Kohorte D

Bewertung n = 76 n = 16 n = 16 n = 17

Intrakranielle Ansprechrate, % (95 %-KI)59 % 56 % 44 % 59 %(47,3; 70,4) (29,9; 80,2) (19,8; 70,1) (32,9; 81,6)

Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Median, Monate (95 %-KI)6,5 7,3 8,3 4,5(4,9; 8,6) (3,6; 12,6) (1,3; 15,0) (2,8; 5,9)

Gesamt-Ansprechrate, % (95 %-KI)59 % 56 % 44 % 65 %(47,3; 70,4) (29,9; 80,2) (19,8; 70,1) (38,3; 85,8)

Progressionsfreies Überleben, Median, Monate (95 %-KI)5,7 7,2 3,7 5,5(5,3; 7,3) (4,7; 14,6) (1,7; 6,5) (3,7; 11,6)

Gesamtüberleben, Median, Monate (95 %-KI)10,8 24,3 10,1 11,5(8,7; 17,9) (7,9; NR) (4,6; 17,6) (6,8; 22,4)

KI = Konfidenzintervall

NR = Nicht erreicht (not reached)

* Monotherapie mit Trametinib

Nicht vorbehandelte Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Trametinib wurde bei Patienten mit nicht-resezierbarem odermetastasiertem Melanom und der BRAF-Mutation (V600E und V600K) in einer randomisiertenoffenen Phase-III-Studie (MEK114267 [METRIC]) geprüft. Für diese Studie war die Bestimmung des

BRAF-V600-Mutationsstatus erforderlich.

Nicht vorbehandelte oder mit einer Chemotherapie vorbehandelte Patienten (n = 322) in dermetastasierten Situation [Intent-to-Treat-Population (ITT)] erhielten 2:1 randomisiert entweder 2 mg

Trametinib einmal täglich oder Chemotherapie (1 000 mg/m² Dacarbazin alle 3 Wochen oder175 mg/m² Paclitaxel alle 3 Wochen). Die Behandlung wurde für alle Patienten bis zum Progress, Tododer Absetzen der Therapie fortgesetzt.

Primärer Endpunkt der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit von Trametinib im Vergleich zur

Chemotherapie bezüglich PFS bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Melanom und der

BRAF-V600E/K-Mutation ohne Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (n = 273), die die primäre

Wirksamkeitspopulation darstellen. Sekundäre Endpunkte waren PFS in der ITT-Population sowie

OS, ORR und DoR in der primären Wirksamkeitspopulation und der ITT-Population. Die Patienten im

Chemotherapie-Arm durften nach unabhängiger Bestätigung einer Progression in den Trametinib-Armwechseln. Von den Patienten mit bestätigter Progression der Erkrankung im Chemotherapie-Armwechselten insgesamt 51 (47 %) auf Trametinib.

In der primären Wirksamkeitspopulation und der ITT-Population waren die Ausgangsmerkmale in den

Behandlungsarmen ausgewogen. In der ITT-Population waren 54 % der Patienten männlichen

Geschlechts und alle waren kaukasischer Abstammung. Das mediane Alter betrug 54 Jahre (22 %waren ≥ 65 Jahre); der Allgemeinzustand aller Patienten nach ECOG lag bei 0 oder 1, und 3 % der

Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte. Die Mehrzahl der Patienten (87 %) in der

ITT-Population hatte eine BRAF-V600E-Mutation sowie 12 % der Patienten eine

BRAF-V600K-Mutation. Die Mehrzahl der Patienten (66 %) hatte keine vorangegangene

Chemotherapie ihrer fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung erhalten.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in der primären Wirksamkeitspopulation stimmten mit denen in der

ITT-Population überein; deshalb sind nur die Wirksamkeitsdaten der ITT-Population in Tabelle 11dargestellt. Kaplan-Meier-Kurven zum OS nach Einschätzung der Prüfärzte (Post-hoc-Analyse vom20. Mai 2013) sind in Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 11 Ergebnisse zur Wirksamkeit nach Einschätzung der Prüfärzte (ITT-Population)

Endpunkt Trametinib Chemotherapiea

Progressionsfreies Überleben (n = 214) (n = 108)

Medianes PFS (Monate) 4,8 1,5(95 %-KI) (4,3; 4,9) (1,4; 2,7)

Hazard-Ratio 0,45(95 %-KI) (0,33; 0,63)p-Wert <0,0001

Gesamt-Ansprechrate (%) 22 8

ITT = Intent to Treat; PFS = Progressionsfreies Überleben; KI = Konfidenzintervall.a Chemotherapie beinhaltete Patienten auf 1 000 mg/m2 Dacarbazin (DTIC) alle 3 Wochen oder175 mg/m2 Paclitaxel alle 3 Wochen.

Das Ergebnis des PFS war in der Subgruppe der Melanom-Patienten mit der V600K-Mutationvergleichbar (HR = 0,50 [95 %-KI: 0,18; 1,35], p=0,0788).

Eine zusätzliche Analyse zum OS wurde auf Basis des Datenschnitts zum 20. Mai 2013 durchgeführt,siehe Tabelle 12.

Zum Oktober 2011 waren 47 % der Studienteilnehmer aus dem Chemotherapie-Arm auf Trametinibgewechselt, zum Mai 2013 65 % der Studienteilnehmer.

Tabelle 12 Überlebensdaten aus den primären und Post-hoc-Analysen

Datenschnitte Behandlung Anzahl Medianes OS Hazard-Ratio % Überleben

Todesfälle Monate (95 %-KI) nach(%) (95 %-KI) 12 Monaten(95 %-KI)26. Oktober Chemotherapie 29 (27) NR NR2011 (n = 108) 0,54 (0,32; 0,92)

Trametinib 35 (16) NR NR(n = 214)20. Mai 2013 Chemotherapie 67 (62) 11,3 (7,2; 50 (39; 59)(n = 108) 14,8) 0,78 (0,57; 1,06)

Trametinib 137 (64) 15,6 (14,0; 61 (54; 67)(n = 214) 17,4)

NR = nicht erreicht

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamt-Überleben (OS-Ad-hoc-Analyse 20. Mai2013)

Vorhergegangene BRAF-Inhibitor-Therapie

In einer einarmigen Phase-II-Studie (MEK113583), die dazu entwickelt wurde, die objektive

Ansprechrate, Sicherheit und Pharmakokinetik nach Gabe von Trametinib in einer Dosis von 2 mgeinmal täglich bei Patienten mit metastasiertem Melanom und einer BRAF-V600E-, -V600K-oder -V600D-Mutation zu prüfen, erfolgte die Rekrutierung in zwei getrennten Kohorten: Kohorte A:

Patienten mit vorausgegangener Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor entweder mit oder ohneweiterer vorausgegangener Therapie, Kohorte B: Patienten mit mindestens 1 vorausgegangenen

Chemotherapie oder Immuntherapie, ohne vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor.

In der Kohorte A dieser Studie zeigte Trametinib keine klinische Aktivität bei Patienten, die nachvorausgegangener Therapie mit einem BRAF-Inhibitor progredient waren.

Adjuvante Behandlung des Melanoms im Stadium III

BRF115532 (COMBI-AD)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurden in einermultizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bei Patientenmit Melanom der Haut im Stadium III (Stadien IIIA [Lymphknotenmetastase >1 mm], IIIB oder IIIC)mit einer BRAF-V600E/K-Mutation nach vollständiger Resektion untersucht.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 12 Monaten entwederdie Kombinationstherapie (Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich)oder zwei Placebos. Voraussetzung für den Studieneinschluss war eine vollständige Resektion des

Melanoms mit vollständiger Lymphadenektomie innerhalb eines Zeitraums von 12 Wochen vor

Randomisierung. Es war keine vorherige systemische Krebsbehandlung, einschließlich Radiotherapie,zulässig. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte durften in die Studieaufgenommen werden, wenn sie für mindestens 5 Jahre krankheitsfrei waren. Patienten, die sich mit

Malignitäten mit bestätigten aktivierenden RAS-Mutationen vorstellten, durften nicht eingeschlossenwerden. Die Patienten wurden stratifiziert nach BRAF-Mutationsstatus (V600E beziehungsweise

V600K) und Stadium der Erkrankung vor dem chirurgischen Eingriff gemäß der American Joint

Committee on Cancer (AJCC, 7. Edition)-Klassifikation des Melanoms (nach Unterstadien des

Stadiums III, unter Angabe verschiedener Levels der Lymphknotenbeteiligung sowie primäre

Tumorgröße und Ulzeration). Der primäre Endpunkt war das rezidiv-freie Überleben (RFS,relapse-free survival) nach Einschätzung des Prüfarztes, definiert als Zeit von der Randomisierung biszum Wiederauftreten der Erkrankung oder Tod jeglicher Ursache. Eine radiologische

Tumorbeurteilung wurde in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate durchgeführt, danach alle 6 Monate,bis das erste Rezidiv beobachtet wurde. Sekundäre Endpunkte beinhalten das Gesamtüberleben (OS,overall survival; wesentlicher sekundärer Endpunkt), Rezidivfreiheit (FFR, freedom from relapse) unddas Fernmetastasen-freie Überleben (DMFS, distant metastasis-free survival).

Insgesamt wurden 870 Patienten randomisiert, entweder in den Kombinationstherapie-Arm (n = 438)oder den Placebo-Arm (n = 432). Die meisten Patienten waren kaukasischer Abstammung (99 %) undmännlich (55 %), mit einem medianen Alter von 51 Jahren (18 % waren ≥ 65 Jahre). Die Studieschloss Patienten aller Unterstadien der Erkrankung des Stadiums III vor Resektion ein; bei 18 %dieser Patienten war die Lymphknotenbeteiligung nur mikroskopisch identifizierbar, und sie hattenkeine primäre Tumorulzeration. Die Mehrheit der Patienten wies eine BRAF-V600E-Mutation (91 %)auf.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug zum Zeitpunkt der Primäranalyse 2,83 Jahre im

Kombinationsarm mit Dabrafenib und Trametinib und 2,75 Jahre im Placebo-Arm.

Die Ergebnisse der Primäranalyse bezüglich RFS werden in Tabelle 13 dargestellt. Die Studie zeigteeinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen bezüglich des primären

Endpunkts RFS nach Beurteilung des Prüfarztes, mit einem medianen RFS von 16,6 Monaten im

Placebo-Arm und einem noch nicht erreichten medianen RFS im Kombinationstherapie-Arm (HR:

0,47; 95 %-Konfidenzintervall: (0,39; 0,58); p = 1,53×10-14). Der beobachtete Vorteil bezüglich des

RFS wurde konsistent über alle Subgruppen der Patienten hinweg, einschließlich Alter, Geschlechtund ethnischer Gruppe, bewiesen. Die Ergebnisse waren auch über die Stratifizierungsfaktoren

Krankheitsstadium und BRAF-V600-Mutationstyp hinweg konsistent.

Tabelle 13 RFS nach Beurteilung des Prüfarztes für die Studie BRF115532 (COMBI-AD

Primäranalyse)

Dabrafenib + Trametinib Placebo

RFS-Parameter n = 438 n = 432

Zahl der Ereignisse, n (%) 166 (38 %) 248 (57 %)

Rezidiv 163 (37 %) 247 (57 %)

Rezidiv mit Fernmetastasen 103 (24 %) 133 (31 %)

Tod 3 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Median (Monate) NE 16,6(95 %-KI) (44,5; NE) (12,7; 22,1)

Hazard-Ratio[1] 0,47(95 %-KI) (0,39; 0,58)p-Wert[2] 1,53×10-141-Jahres-Rate (95 %-KI) 0,88 (0,85; 0,91) 0,56 (0,51; 0,61)2-Jahres-Rate (95 %-KI) 0,67 (0,63; 0,72) 0,44 (0,40; 0,49)3-Jahres-Rate (95 %-KI) 0,58 (0,54; 0,64) 0,39 (0,35; 0,44)[1] Die Hazard-Ratio wird nach dem stratifizierten Pike-Modell ermittelt.[2] Der p-Wert wird nach dem zweiseitigen, stratifizierten Log-Rank-Test ermittelt (Stratifizierung nach

Krankheitsstadium (IIIA bzw. IIIB bzw. IIIC) und BRAF-V600-Mutationstyp (V600E bzw. V600K))

NE = nicht einschätzbar (not estimable)

Basierend auf aktualisierten Daten mit zusätzlichen 29 Monaten Nachbeobachtung im Vergleich zur

Primäranalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 59 Monate) wurde der RFS-Vorteil mit einergeschätzten HR von 0,51 (95 %-KI: 0,42; 0,61) beibehalten (Abbildung 4). Die 5-Jahres-RFS-Ratebetrug 52 % (95 %-KI: 48; 58) im Kombinationsarm im Vergleich zu 36 % (95 %-KI: 32; 41) im

Placebo-Arm.

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurven zum RFS für die Studie BRF115532 (ITT-Population,aktualisierte Ergebnisse)1,00,90,80,70,60,50,40,30,2 Gruppe N Ereignisse Median, Monate (95 %-KI)

Dabrafenib + T rametinib 438 190 NA (47,9; NA)0,1 Placebo 432 262 16,6 (12,7; 22,1)

HR für Rezidiv = 0,510,0 95 %-KI (0,42; 0,61)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80

Zeit nach Randomisierung (Monate)

Patienten unter Risiko

Dabrafenib+ T rametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 80 45 38 17 8 6 2 0

Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 56 35 26 13 1 1 2 0

Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,3 Jahre im

Kombinationsarm und 6,9 Jahre im Placebo-Arm. Der beobachtete Unterschied bezüglich des OS warmit 125 Ereignissen (29 %) im Kombinationsarm und 136 Ereignissen (31 %) im Placebo-Arm nichtstatistisch signifikant (HR: 0,80; 95 %-KI: 0,62; 1,01). Die geschätzten 5-Jahres-OS-Raten betrugen79 % im Kombinationsarm und 70 % im Placebo-Arm, und die geschätzten 10-Jahres-OS-Ratenbetrugen 66 % im Kombinationsarm und 63 % im Placebo-Arm.

Studie BRF113928

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde in einermultizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie mit 3 Kohorten untersucht, bei der

Patienten mit NSCLC im Stadium IV mit einer BRAF-V600E-Mutation eingeschlossen wurden.

Primärer Endpunkt war die Gesamt-Ansprechrate (ORR) unter Berücksichtigung der RECIST 1.1,beurteilt durch den Prüfarzt. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Dauer des Ansprechens (DoR),progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamt-Überleben (OS), Sicherheit und

Populationspharmakokinetik. ORR, DoR und PFS wurden im Rahmen der Sensitivitätsanalyse auchdurch ein unabhängiges Bewertungsgremium (IRC, Independent Review Committee) beurteilt.

Die Kohorten wurden sequentiell rekrutiert:

* Kohorte A: Monotherapie (Dabrafenib 150 mg zweimal täglich), 84 Patienten rekrutiert.

78 Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung für ihre metastasierte Erkrankungerhalten.

* Kohorte B: Kombinationstherapie (Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mgeinmal täglich), 59 Patienten rekrutiert. 57 Patienten hatten zuvor 1 bis 3 Linien einersystemischen Behandlung für ihre metastasierte Erkrankung erhalten. 2 Patienten hatten keinevorherige systemische Behandlung erhalten und wurden in die Analyse der in Kohorte Crekrutierten Patienten eingeschlossen.

* Kohorte C: Kombinationstherapie (Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mgeinmal täglich), 34 Patienten. Alle Patienten erhielten das Studienmedikament als

Erstlinien-Therapie für ihre metastasierte Erkrankung.

Anteil der überlebenden und rezidivfreien Patienten

Unter den insgesamt 93 Patienten, die in den Kohorten B und C für die Kombinationstherapierekrutiert wurden, waren die meisten Patienten Kaukasier (> 90 %) und zu einem ähnlichen Anteilweiblich beziehungsweise männlich (54 % beziehungsweise 46 %), mit einem medianen Alter von64 Jahren in der zweiten oder späteren Therapielinie, und von 68 Jahren bei Patienten in der ersten

Therapielinie. Die meisten (94 %) der für die mit Kombinationstherapie behandelten Kohortenrekrutierten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. 26 Patienten (28 %)hatten niemals geraucht. Die Mehrheit der Patienten hatte eine nicht-plattenepitheliale Histologie. Inder vorbehandelten Population hatten 38 Patienten (67 %) eine systemische Therapielinie für ihremetastasierte Erkrankung erhalten.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug der primäre Endpunkt, nämlich die durch die Prüfärztebewertete ORR, in der Erstlinien-Population 61,1 % (95 %-KI, 43,5 %; 76,9 %) und in dervorbehandelten Population 66,7 % (95 %-KI, 52,9 %; 78,6 %). Damit wird statistische Signifikanz zur

Ablehnung der Nullhypothese, dass die ORR für Dabrafenib in Kombination mit Trametinib in dieser

Population mit NSCLC kleiner oder gleich 30 % beträgt, erreicht. Die Ergebnisse der ORR nach

Bewertung des IRC waren konsistent mit der Einschätzung der Prüfärzte. Die finale Auswertung zur

Wirksamkeit, die 5 Jahre nachdem der letzte Studienteilnehmer die erste Dosis erhalten hattedurchgeführt wurde, ist in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14 Zusammenfassung der Wirksamkeit in den Kohorten mit Kombinationstherapie,basierend auf Beurteilung durch den Prüfarzt und unabhängiger radiologischer

Beurteilung

Endpunkt Analyse Kombination Kombination

Erstlinienbehandlung Zweitlinienbehandlungn = 361 Plusn = 571

Bestätigte Durch den Prüfarzt 23 (63,9 %) 39 (68,4 %)

Gesamt-Ansprechrat (46,2; 79,2) (54,8; 80,1)e n (%)

Durch das IRC 23 (63,9 %) 36 (63,2 %)(95 %-KI)(46,2; 79,2) (49,3; 75,6)

Mediane DoR Durch den Prüfarzt 10,2 (8,3; 15,2) 9,8 (6,9; 18,3)

Monate (95 %-KI) Durch das IRC 15,2 (7,8; 23,5) 12,6 (5,8; 26,2)

Medianes PFS Durch den Prüfarzt 10,8 (7,0; 14,5) 10,2 (6,9; 16,7)

Monate (95 %-KI) Durch das IRC 14,6 (7,0; 22,1) 8,6 (5,2; 16,8)

Medianes OS - 17,3 (12,3; 40,2) 18,2 (14,3; 28,6)

Monate (95 %-KI)1 Stichtag: 7. Januar 2021

Andere Studien - Untersuchung zum Pyrexie-Management

Studie CPDR001F2301 (COMBI-i) und Studie CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)

Bei Patienten, die mit der Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib behandelt werden,wird Pyrexie beobachtet. Die initialen Zulassungsstudien für die Kombinationstherapie beimnicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom (COMBI-d und COMBI-v; insgesamt n = 559) undin der adjuvanten Melanombehandlung (COMBI-AD, n = 435) empfahlen im Falle einer Pyrexie(Fieber ≥ 38,5°C) nur die Gabe von Dabrafenib zu unterbrechen. In zwei nachfolgenden Studien beimnicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom (COMBI-i-Kontrollarm, n = 264) und in deradjuvanten Melanombehandlung (COMBI-Aplus, n = 552) wurde die Unterbrechung beider

Arzneimittel empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥ 38oC (COMBI-Aplus) betrugoder bei den ersten Anzeichen einer Pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus für rezidivierende Pyrexie). Inder COMBI-i und der COMBI-Aplus wurde eine geringere Inzidenz von Grad 3/4-Pyrexie,komplizierter Pyrexie, Hospitalisierung aufgrund von schwerwiegenden Pyrexie-bezogenenunerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse (adverse events of special interest [AESIs]), der

Dauer von Pyrexie-bezogenen AESIs und dauerhaftem Abbrechen beider Arzneimittel aufgrund von

Pyrexie-bezogenen AESIs (letzteres nur bei der adjuvanten Therapie) im Vergleich zu COMBI-d,

COMBI-v und COMBI-AD beobachtet. Die Studie COMBI-Aplus erreichte ihren primären Endpunktmit einem Gesamtanteil von 8,0 % (95 %-KI: 5,9; 10,6) für Grad 3/4-Pyrexie, Pyrexie-bedingte

Hospitalisierung oder dauerhaften Behandlungsabbruch im Vergleich zu 20,0 % (95 %-KI: 16,3; 24,1)in der historischen Kontrolle (COMBI-AD).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Trametinib eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen beim Melanom undbösartigen Neubildungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Trametinib wird oral resorbiert mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen maximaler Konzentrationenvon 1,5 Stunden nach Einnahme. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit nach einer Einzeldosis von2 mg in Form einer Tablette beträgt 72 % im Vergleich zu einer intravenösen (i.v.) Mikrodosis. Der

Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) nach wiederholter Gabe war proportional zur Dosis. Nach

Gabe von 2 mg einmal täglich betrugen im geometrischen Mittel Cmax, AUC(0-τ) und die Konzentrationvor der nächsten Dosis im 'Steady-State“ 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml beziehungsweise 12,1 ng/ml, beieinem niedrigen Maximal-:Minimalkonzentrations (Peak:Trough)-Verhältnis (1,8). Dieinterindividuelle Variabilität im 'Steady-State“ war niedrig (< 28 %).

Trametinib akkumuliert nach wiederholter Gabe mit einem mittleren Akkumulationsverhältnis von 6,0bei einer Dosis von 2 mg einmal täglich. Das Kumulationsgleichgewicht wurde am Tag 15 erreicht.

Die Gabe einer Trametinib-Einzeldosis mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit führte zu einer70%igen Abnahme der Cmax und einer 10%igen Abnahme der AUC im Vergleich zur

Nüchtern-Einnahme (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Bindung von Trametinib an humane Plasmaproteine beträgt 97,4 %. Trametinib besitzt ein

Verteilungsvolumen von ungefähr 1 200 l, bestimmt nach intravenöser Gabe einer 5 µg Mikrodosis.

In-vitro- und In-vivo-Studien zeigten, dass Trametinib vorwiegend über Deacetylierung allein oder in

Kombination mit Mono-Oxygenierung metabolisiert wird. Der deacetylierte Metabolit wurde über

Glucuronidierung weiter metabolisiert. Eine Oxidation über CYP3A4 wird als untergeordneter

Stoffwechselweg eingeschätzt. Die Deacetylierung wird durch die Carboxylesterasen 1b, 1c und 2unter möglicher Mitwirkung anderer hydrolytischer Enzyme vermittelt.

Nach Gabe von Einzel- und wiederholten Dosen ist der im Plasma zirkulierende Hauptbestandteil

Trametinib selbst.

Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 127 Stunden (5,3 Tage) nach einer Einzelgabe. Die

Plasma-Clearance nach i.v.-Gabe beträgt 3,21 l/h.

Die Gesamt-Wiederfindungsrate war nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem

Trametinib als Lösung über einen Sammelzeitraum von 10 Tagen wegen der langen

Eliminationshalbwertszeit niedrig (< 50 %). Arzneistoff-verwandte Substanzen wurden überwiegendüber den Stuhl ausgeschieden (> 80 % der wiedergefundenen Radioaktivität) und nur in einemgeringen Ausmaß über den Urin (≤ 19 %). Weniger als 0,1 % der ausgeschiedenen Dosis wurde als

Muttersubstanz im Urin wiedergefunden.

Populationspharmakokinetische Analysen und Daten einer klinischen Pharmakologie-Studie bei

Patienten mit normaler Leberfunktion bzw. mit leichten, mäßigen oder starken Bilirubin- und/oder

ASAT (GOT)-Erhöhungen (basierend auf der Klassifizierung des Nationalen Krebsinstituts der USA[NCI]) zeigen, dass die Leberfunktion die orale Clearance von Trametinib nicht signifikantbeeinflusst.

Angesichts der geringen renalen Exkretion von Trametinib ist es unwahrscheinlich, dass

Nierenfunktionsstörungen einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trametinibhaben. Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde bei 223 in klinischen Studien eingeschlossenen

Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen und 35 Patienten mit mäßigen

Nierenfunktionsstörungen mittels einer populationskinetischen Analyse untersucht. Leichte bis mäßige

Nierenfunktionsstörungen hatten keinen Einfluss auf die Trametinib-Exposition (< 6 % in jeder

Gruppe). Es liegen keine Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (siehe

Abschnitt 4.2).

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse (Altersbereich 19 bis 92 Jahre) hatte das

Alter keinen relevanten klinischen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trametinib. Die

Sicherheitsdaten bei Patienten ≥ 75 Jahre sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.8).

Ethnische Gruppen

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen potenziellen Einfluss der ethnischen Abstammungauf die Pharmakokinetik von Trametinib beurteilen zu können, da die klinische Erfahrung auf

Kaukasier beschränkt ist.

Die pharmakokinetischen Trametinib-Expositionen lagen bei jugendlichen Patienten bei einergewichtsangepassten Dosierung im Bereich derjenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Körpergewicht und Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gefunden, dass Geschlecht und

Körpergewicht die orale Clearance von Trametinib beeinflussen können. Obwohl bei leichteren

Studienteilnehmerinnen eine höhere Exposition als bei schwereren Studienteilnehmern vorhersagbarist, ist es unwahrscheinlich, dass diese Unterschiede klinisch relevant sind, und es ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Wirkungen von Trametinib auf Arzneimittel-metabolisierende Enzyme und Transportsysteme:

In-vitro- und In-vivo-Daten legen nahe, dass eine Beeinflussung der Pharmakokinetik anderer

Arzneimittel durch Trametinib unwahrscheinlich ist. Auf Basis von In-vitro-Studien ist Trametinibkein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 und CYP3A4. Es wurde gefunden, dass

Trametinib in vitro ein Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19, ein Induktor von CYP3A4und ein Inhibitor der Transportsysteme OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gpund BCRP ist. Auf Basis der niedrigen Dosis und der klinisch geringen systemischen Exposition im

Verhältnis zur Wirkstärke in vitro und zu den für eine Inhibition oder Induktion erforderlichen Wertenwird Trametinib jedoch nicht als ein Inhibitor oder Induktor dieser Enzyme oder Transportsysteme invivo eingestuft, obwohl eine vorübergehende Inhibition von BCRP-Substraten im Darm stattfindenkann (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Trametinib: In-vitro- und In-vivo-Daten legen nahe, dass eine

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Trametinib durch andere Arzneimittel unwahrscheinlich ist.

Trametinib ist kein Substrat von CYP-Enzymen oder den Transportsystemen BCRP, OATP1B1,

OATP1B3, OATP2B1, OCT2, MRP2 und MATE1. Trametinib ist ein Substrat von BSEP und des

Efflux-Transportsystems P-gp in vitro. Obwohl es unwahrscheinlich ist, dass die

Trametinib-Exposition durch die Inhibition von BSEP beeinflusst wird, können erhöhte

Trametinib-Konzentrationen infolge einer starken Hemmung von P-gp in der Leber nichtausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen von Trametinib auf andere Arzneimittel: Die Wirkung einer wiederholten Gabe von

Trametinib auf die 'Steady State“-Pharmakokinetik der kombinierten oralen Kontrazeptiva,

Norethindron und Ethinylestradiol, wurde in einer klinischen Studie an 19 Patientinnen mit soliden

Tumoren untersucht. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Trametinib stieg die Norethindron-

Exposition um 20 %, die Ethinylestradiol-Exposition war ähnlich. Basierend auf diesen Ergebnissenwird kein Wirksamkeitsverlust hormoneller Kontrazeptiva erwartet, wenn diese zusammen mit einer

Trametinib-Monotherapie angewendet werden.

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Trametinib nicht durchgeführt. Trametinib war nicht genotoxischin Studien zur Prüfung auf reverse Mutationen in Bakterien, chromosomale Aberrationen in

Säugerzellen und Mikrokernen im Knochenmark von Ratten.

Trametinib kann die weibliche Fertilität beim Menschen beeinträchtigen, da in Studien mitwiederholter Gabe vermehrt zystische Follikel und ein Gelbkörperschwund bei weiblichen Ratten bei

Exposition unterhalb der klinischen Exposition beim Menschen auf Basis der AUC beobachtetwurden.

Des Weiteren wurden nach Gabe von Trametinib an juvenilen Ratten verringerte Eierstockgewichte,leichte Verzögerungen bei Kennzeichen der weiblichen sexuellen Reifung (Vaginalöffnung underhöhte Häufigkeit prominenter terminaler Endknospen innerhalb der Brustdrüsen) und eine leichte

Hypertrophie des Uterus-Oberflächenepithels beobachtet. All diese Effekte waren nach einerbehandlungsfreien Zeit reversibel und sind der Pharmakologie zuzuschreiben. In Toxizitätsstudien an

Ratten und Hunden mit einer Dauer bis zu 13 Wochen wurden jedoch keine behandlungsbedingten

Effekte auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet.

In embryofetalen entwicklungstoxikologischen Studien an Ratten und Kaninchen induzierte

Trametinib maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Nachkommen. Bei Rattenwurden verringerte fötale Körpergewichte und erhöhte Post-Implantationsverluste bei einer Expositionunterhalb oder geringfügig über der klinischen Humanexposition auf Basis der AUC gesehen. Beieiner embryofetalen entwicklungstoxikologischen Studie mit Kaninchen wurden verringerte fötale

Körpergewichte, vermehrte Abgänge, eine erhöhte Häufigkeit unvollständiger Verknöcherungen und

Skelettmissbildungen nach subklinischer Humanexposition auf Basis der AUC gesehen.

In Studien mit wiederholter Gabe wurden nach Exposition mit Trametinib Effekte vorwiegend an der

Haut, im Magen-Darm-Trakt, im hämatologischen System, an Knochen und in der Leber gefunden.

Die meisten dieser Befunde waren nach einem Arzneimittel-freien Erholungszeitraum reversibel. Bei

Ratten wurden hepatozelluläre Nekrosen und Transaminasenanstiege nach 8 Wochen bei≥ 0,062 mg/kg/Tag (dem ungefähr 0,8-Fachen der Humanexposition auf Basis der AUC) gesehen.

Bei Mäusen wurden eine erniedrigte Herzfrequenz, ein verringertes Herzgewicht und eine vermindertelinksventrikuläre Funktion ohne kardiale Histopathologie nach 3 Wochen bei ≥ 0,25 mg

Trametinib/kg/Tag über bis zu 3 Wochen (dem ungefähr 3-Fachen der Humanexposition auf Basis der

AUC) beobachtet. Bei erwachsenen Ratten war die Mineralisierung multipler Organe mit erhöhten

Phosphor-Serumkonzentrationen assoziiert und eng mit Nekrosen im Herz, Leber und Niere sowie

Lungenblutungen bei einer Exposition vergleichbar der Humanexposition verbunden. Bei Rattenwurden eine Hypertrophie der Wachstumsfuge und ein erhöhter Knochenstoffwechsel beobachtet, die

Hypertrophie der Wachstumsfuge wird jedoch nicht als klinisch relevant für erwachsene Menscheneingeschätzt. Bei Ratten und Hunden, denen Trametinib in Dosen der klinischen oder subklinischen

Humanexposition gegeben wurde, wurden Knochenmarknekrosen, Lymphatrophien des Thymus unddes mit dem Darm assoziierten Lymphgewebes sowie lymphatische Nekrosen in den Lymphknoten,der Milz und im Thymus beobachtet, die das Potenzial für eine Beeinträchtigung der Immunfunktionhaben. Bei juvenilen Ratten wurden erhöhte Herzgewichte ohne histopathologische Befunde bei0,35 mg/kg/Tag (dem ungefähr zweifachen der klinischen Exposition beim Erwachsenen auf Basis der

AUC) beobachtet.

In einem NRU (Neutral Red Uptake)-Test an 3T3-Mäusefibroblasten in vitro war Trametinib in

Konzentrationen phototoxisch, die signifikant höher waren als bei klinischer Humanexposition (IC50von 2,92 µg/ml, entsprechend dem ≥ 130-Fachen der klinischen Humanexposition auf Basis der Cmax),was auf ein nur geringes Phototoxizitätsrisiko für Patienten, die Trametinib einnehmen, hinweist.

Kombination mit Dabrafenib

In einer Studie an Hunden, in der Trametinib und Dabrafenib als Kombination über 4 Wochengegeben wurden, wurden Anzeichen einer gastrointestinalen Toxizität und einer verringertenlymphatischen Thymus-Zellstruktur bei niedrigerer Exposition beobachtet als bei Hunden nachalleiniger Gabe von Trametinib. Ansonsten wurde ein ähnliches Toxizitätsprofil als in vergleichbaren

Monotherapie-Studien beobachtet.

Mekinist 0,5 mg Filmtabletten

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Hypromellose (E464)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Natriumdodecylsulfat

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Tabletten-Filmüberzug

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Mekinist 2 mg Filmtabletten

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Hypromellose (E464)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Natriumdodecylsulfat

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Tabletten-Filmüberzug

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Polysorbat 80 (E433)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

Ungeöffnete Flasche3 Jahre

Flasche nach Öffnung30 Tage bei nicht über 30 °C.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Hochdruckpolyethylen (HDPE)-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen. Die

Flasche enthält ein Trockenmittel.

Packungsgrößen: Eine Flasche enthält entweder 7 oder 30 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Mekinist 0,5 mg Filmtabletten

EU/1/14/931/001

EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg Filmtabletten

EU/1/14/931/005

EU/1/14/931/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Juni 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Februar 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.