MAYZENT 1mg tablets merkblatt medikamente

Mayzent 0,25 mg Filmtabletten

Mayzent 1 mg Filmtabletten

Mayzent 2 mg Filmtabletten

Mayzent 0,25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Siponimodhemifumarat, entsprechend 0,25 mg Siponimod.

Jede Tablette enthält 59,1 mg Lactose (als Monohydrat) und 0,092 mg Phospholipide aus Sojabohnen.

Mayzent 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Siponimodhemifumarat, entsprechend 1 mg Siponimod.

Jede Tablette enthält 58,3 mg Lactose (als Monohydrat) und 0,092 mg Phospholipide aus Sojabohnen.

Mayzent 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Siponimodhemifumarat, entsprechend 2 mg Siponimod.

Jede Tablette enthält 57,3 mg Lactose (als Monohydrat) und 0,092 mg Phospholipide aus Sojabohnen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Mayzent 0,25 mg Filmtabletten

Blassrote, runde, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und einem Durchmesser von ca.

6,1 mm mit dem Firmenlogo auf der einen Seite und 'T“ auf der anderen Seite.

Mayzent 1 mg Filmtabletten

Violettweiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und einem Durchmesser vonca. 6,1 mm mit dem Firmenlogo auf der einen Seite und 'L“ auf der anderen Seite.

Mayzent 2 mg Filmtabletten

Blassgelbe, runde, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und einem Durchmesser von ca.

6,1 mm mit dem Firmenlogo auf der einen Seite und 'II“ auf der anderen Seite.

Mayzent wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit sekundär progredienter

Multipler Sklerose (SPMS) mit Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch Schübe oder Bildgebung derentzündlichen Aktivität (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Siponimod ist durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der Multiplen

Sklerose einzuleiten und zu überwachen.

Vor Beginn der Behandlung mit Siponimod muss bei den Patienten eine CYP2C9-Genotypisierungvorgenommen werden, um deren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (siehe

Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Bei Patienten mit einem CYP2C9*3*3-Genotyp darf Siponimod nicht angewendet werden (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Die Behandlung muss mit einer Titrationspackung über 5 Tage begonnen werden. Die Behandlungbeginnt mit 0,25 mg einmal täglich an den Tagen 1 und 2, gefolgt von einmal-täglichen Dosen von0,5 mg an Tag 3, 0,75 mg an Tag 4 und 1,25 mg an Tag 5, sodass der Patient ab Tag 6 seineverordnete Erhaltungsdosis von Siponimod erreicht (siehe Tabelle 1).

In den ersten 6 Tagen nach Behandlungsbeginn sollte die empfohlene Tagesdosis einmal täglichmorgens mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1 Dosistitrationsschema zum Erreichen der Erhaltungsdosis

Titration Titrationsdosis Titrationsschema Dosis

Tag 1 0,25 mg 1 x 0,25 mg

Tag 2 0,25 mg 1 x 0,25 mg

Tag 3 0,50 mg 2 x 0,25 mg TITRATION

Tag 4 0,75 mg 3 x 0,25 mg

Tag 5 1,25 mg 5 x 0,25 mg

Tag 6 2 mg1 1 x 2 mg1 ERHALTUNG1 Bei Patienten mit CYP2C9*2*3- oder *1*3-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis1 mg (1 x 1 mg oder 4 x 0,25 mg) einmal täglich (siehe oben und Abschnitte 4.4 und 5.2). Die

Patientensicherheit wird durch eine zusätzliche Exposition von 0,25 mg an Tag 5 nichtbeeinträchtigt.

Bei Patienten mit einem CYP2C9*2*3- oder -*1*3-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis1 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei allen Patienten mit anderem CYP2C9-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von

Siponimod 2 mg.

Mayzent wird einmal täglich eingenommen.

Ausgelassene Dosen während des Behandlungsbeginns

Falls in den ersten 6 Behandlungstagen eine Titrationsdosis an einem Tag ausgelassen wird, muss die

Therapie mit einer neuen Titrationspackung erneut begonnen werden.

Ausgelassene Dosis nach Tag 6

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die verordnete Dosis zur nächsten vorgesehenen Zeiteingenommen werden. Die nächste Dosis darf nicht verdoppelt werden.

Erneuter Beginn der Erhaltungstherapie nach einer Behandlungsunterbrechung

Wenn eine Erhaltungstherapie für 4 oder mehr aufeinanderfolgende Tage unterbrochen wird, muss die

Behandlung mit Siponimod mit einer neuen Titrationspackung erneut begonnen werden.

Siponimod wurde bei Patienten ab 65 Jahren nicht untersucht. In klinischen Studien nahmen Patientenbis zu einem Alter von 61 Jahren teil. Bei älteren Patienten sollte Siponimod mit Vorsicht angewendetwerden, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen (siehe

Abschnitt 5.2).

Ausgehend von den klinisch-pharmakologischen Studien ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Siponimod darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (siehe

Abschnitt 4.3) nicht angewendet werden. Obwohl keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bismäßiger Leberfunktionsstörung erforderlich ist, ist bei diesen Patienten zu Behandlungsbeginn

Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Siponimod bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen. Siponimod kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Die Filmtabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erdnüsse, Soja oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

- Immundefizienzsyndrom.

- Anamnestisch bekannte progressive multifokale Leukenzephalopathie oder

Kryptokokkenmeningitis.

- Aktive maligne Erkrankungen.

- Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

- Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), eine instabile Anginapectoris, einen Schlaganfall/eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte

Herzinsuffizienz (die eine stationäre Behandlung erforderte) oder eine Herzinsuffizienz der New

York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV hatten (siehe Abschnitt 4.4).

- Patienten mit einem anamnestisch bekannten AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II, einem AV-

Block 3. Grades, einer sinusatrialen Blockierung oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen

Herzschrittmacher tragen (siehe Abschnitt 4.4).

- Patienten, die homozygot für das CYP2C9*3-Allel sind (CYP2C9*3*3-Genotyp; langsame

Metabolisierer).

- Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Infektionsrisiko

Eine zentrale pharmakodynamische Wirkung von Siponimod ist die dosisabhängige Reduktion derperipheren Lymphozytenzahl auf 20 bis 30 % gegenüber dem Ausgangswert. Dies ist auf dasreversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Wirkungen von Siponimod auf das Immunsystem können das Infektionsrisiko erhöhen (siehe

Abschnitt 4.8).

Vor Therapiebeginn sollte ein aktuelles (d. h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen dervorherigen Therapie erstelltes) großes Blutbild (CBC) vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen,

Untersuchungen des großen Blutbildes auch 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn und danachmindestens einmal jährlich sowie bei Anzeichen einer Infektion durchzuführen. Bei einer bestätigten

Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 x 109/l sollte die Dosis auf 1 mg reduziert werden, da in klinischen

Studien die Siponimod-Dosis bei Patienten mit einer Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 x 109/lverringert wurde. Wird bei einem Patienten, der bereits Siponimod in einer Dosierung von 1 mg erhält,eine Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 x 109/l festgestellt, sollte die Behandlung mit Siponimodunterbrochen werden. Sobald die Gesamtlymphozytenzahl wieder einen Wert von 0,6 x 109/l erreicht,kann ein erneuter Behandlungsbeginn mit Siponimod in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte der Behandlungsbeginn verschoben werden, bisdie Infektion abgeklungen ist. Da pharmakodynamische Restwirkungen, wie etwa eine Senkung der

Anzahl peripherer Lymphozyten, noch bis zu 3 bis 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung anhaltenkönnen, sollte während dieses Zeitraums weiterhin aufmerksam auf Infektionen geachtet werden(siehe nachstehender Abschnitt 'Beendigung der Siponimod-Therapie“).

Die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome einer Infektion sofort zu melden. Bei

Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische undtherapeutische Maßnahmen anzuwenden. Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende Infektion, isteine Unterbrechung der Behandlung mit Siponimod in Betracht zu ziehen.

Unter der Behandlung mit Siponimod wurden Fälle einer Kryptokokkenmeningitis (KM) berichtet.

Patienten, die Symptome und Anzeichen aufweisen, die auf eine KM hindeuten, sollten umgehendeiner diagnostischen Beurteilung unterzogen werden. Bis zum Ausschluss einer KM sollte die

Behandlung mit Siponimod unterbrochen werden. Wenn eine KM diagnostiziert wird, sollte eineentsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Progressive Multifokale Leukenzephalopathie

Es wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) mit Siponimod berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Ärzte sollten besonders auf klinische Symptome oder Befunde der

Magnetresonanztomographie (MRT) achten, die auf eine PML hindeuten könnten. Bei Verdacht auf

PML sollte die Behandlung mit Siponimod unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossenwerden konnte. Falls eine PML bestätigt wird, sollte die Therapie mit Siponimod abgesetzt werden.

Das immunrekonstitutionelle inflammatorische Syndrom (IRIS) wurde bei Patienten berichtet, die mit

Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren, einschließlich Siponimod, behandelt wurdenund die nach der Entwicklung einer PML die Therapie abbrachen. IRIS äußert sich durch eineklinische Verschlechterung des Zustands des Patienten, die schnell eintreten kann, zu schwerenneurologischen Komplikationen oder zum Tod führen kann und häufig mit charakteristischen

Veränderungen im MRT einhergeht. IRIS trat bei Patienten mit PML in der Regel Wochen bis Monatenach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators auf. Patienten sollten hinsichtlich der Entwicklung eines

IRIS überwacht und die mit IRIS assoziierte Entzündung sollte angemessen behandelt werden.

Herpes-Virusinfektion

Fälle einer Herpes-Virusinfektion (einschließlich Fälle von Meningitis oder Meningoenzephalitis,verursacht durch das Varizella-Zoster-Virus [VZV]) sind zu beliebigen Zeitpunkten während der

Behandlung mit Siponimod aufgetreten. Falls eine Herpes-Meningitis oder Meningoenzephalitisauftritt, sollte Siponimod abgesetzt und eine geeignete Behandlung für die jeweilige Infektioneingeleitet werden. Patienten ohne eine ärztlich bestätigte anamnestische Windpockenerkrankung oderohne Dokumentation einer vollständigen Impfung mit einem Varizellen-Impfstoff sollten vor dem

Beginn einer Therapie mit Siponimod einen Antikörper-Test auf VZV durchführen lassen (siehenachstehender Abschnitt 'Impfungen“).

Bei Patienten mit negativem Antikörpertest sollte vor Beginn einer Therapie mit Siponimod einvollständiger Impfdurchlauf mit einem Varizellen-Impfstoff erfolgen. Der Behandlungsbeginn solltedanach um 1 Monat aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann(siehe Abschnitt 4.8).

Während und bis zu 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Siponimod sollte die

Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Während der Behandlung mit Siponimod kann die Wirksamkeit von anderen Impfstoffartenbeeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 4.5). Eine Unterbrechung der Behandlung wird für einen Zeitraumvon 1 Woche vor der geplanten Impfung bis 4 Wochen danach empfohlen. Wenn die Siponimod-

Therapie wegen einer Impfung unterbrochen wird, sollte eine mögliche Rückkehr der

Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (siehe nachstehenden Abschnitt 'Beendigung der

Siponimod-Therapie“).

Gleichzeitige Behandlung mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven

Therapien

Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver

Therapien (einschließlich Kortikosteroide) sollte mit Vorsicht erfolgen, da während einer solchen

Therapie ein Risiko von additiven Wirkungen auf das Immunsystem besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Makulaödem

Ein Makulaödem mit oder ohne visuelle Symptome wurde in der klinischen Phase-III-Studie häufigerbei mit Siponimod behandelten Patienten (1,8 %) als bei mit Placebo behandelten Patienten (0,2 %)berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Fälle trat in den ersten 3 bis 4 Monaten der Therapieauf. Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine ophthalmologische

Beurteilung empfohlen. Da auch bei langfristiger Behandlung Fälle von Makulaödemen aufgetretensind, sollten die Patienten während der Behandlung mit Siponimod Sehstörungen jederzeit melden.

Eine Beurteilung des Fundus, einschließlich der Makula, wird empfohlen.

Die Siponimod-Therapie sollte bei Patienten mit Makulaödem erst nach Abklingen begonnen werden.

Aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos für ein Makulaödem sollte Siponimod bei Patientenmit Diabetes mellitus, Uveitis oder zugrunde liegender/gleichzeitig vorliegender Retinaerkrankung mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8). Zum Nachweis eines möglichen Makulaödemswird empfohlen, bei diesen Patienten vor Behandlungsbeginn eine ophthalmologische Untersuchungdurchzuführen und diese im Laufe der Siponimod-Therapie regelmäßig zu wiederholen.

Die Weiterbehandlung mit Siponimod bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht. Es wirdempfohlen, Siponimod nach dem Auftreten eines Makulaödems abzusetzen. Die Entscheidung füroder gegen die Wiederaufnahme der Behandlung mit Siponimod nach dem Abklingen des

Makulaödems muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen

Patienten erfolgen.

Bradyarrhythmie

Der Therapiebeginn mit Siponimod führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz undkann auch mit Verzögerungen der atrioventrikulären Überleitung einhergehen (siehe Abschnitte 4.8und 5.1). Daher wird zu Beginn der Behandlung ein Titrationsschema angewendet, bei dem an Tag 6die Erhaltungsdosis erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Nach der ersten Titrationsdosis setzt die Senkung der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde ein underreicht an Tag 1 die niedrigsten Werte nach ca. 3 bis 4 Stunden. Bei fortgesetzter Dosissteigerunglässt sich an den nachfolgenden Tagen eine weitere Senkung der Herzfrequenz feststellen, wobei diemaximale Abnahme gegenüber Tag 1 (Baseline) an Tag 5 bis 6 erreicht wird. Der stärkste Rückgangder mittleren absoluten Herzfrequenz pro Stunde nach der täglichen Dosisgabe wird an Tag 1beobachtet, mit einer durchschnittlichen Abnahme der Pulsfrequenz um 5 bis 6 Schläge pro Minute(bpm). An den folgenden Tagen ist die Senkung der Herzfrequenz nach Einnahme des Arzneimittelsweniger deutlich ausgeprägt. Bei kontinuierlicher Einnahme nimmt die Herzfrequenz ab Tag 6 wiederzu und erreicht innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn die unter Placebo gemessenen

Werte.

Eine Herzfrequenz unter 40 bpm wurde selten beobachtet. Die verzögerte atrioventrikuläre

Überleitung manifestierte sich in den meisten Fällen als atrioventrikulärer (AV) Block 1. Grades(verlängertes PR-Intervall im EKG). In klinischen Studien wurden zum Zeitpunkt des

Behandlungsbeginns bei weniger als 1,7 % der Patienten AV-Blocks 2. Grades, üblicherweise vom

Typ Mobitz I (Wenckebach), beobachtet.

Die meisten bradyarrhythmischen Ereignisse oder atrioventrikulären Überleitungsstörungen warenasymptomatisch, vorübergehend und bildeten sich innerhalb von 24 Stunden wieder zurück, ohne dassein Absetzen der Therapie erforderlich war. Treten nach der Verabreichung von Siponimod Symptomeauf (Schwindel, nicht-kardiale Brustschmerzen und Kopfschmerzen), sollte eine angemessene

Behandlung eingeleitet und die Überwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome abgeklungensind. Falls erforderlich, kann der durch Siponimod induzierte Abfall der Herzfrequenz durchparenterale Gaben von Atropin oder Isoprenalin rückgängig gemacht werden.

Empfehlungen für den Behandlungsbeginn bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden

Als Vorsichtsmaßnahme sollten Patienten mit den folgenden Herzerkrankungen für einen Zeitraumvon 6 Stunden nach der ersten Dosis von Siponimod auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie(siehe auch Abschnitt 4.3) überwacht werden:

- Sinus-Bradykardie (Herzfrequenz < 55 bpm),

- anamnestisch bekannter AV-Block 1. oder 2. Grades (Typ Mobitz I),

- anamnestisch bekannter Myokardinfarkt oder

- anamnestisch bekannte Herzinsuffizienz (Patienten mit NYHA-Klasse I und II).

Es wird empfohlen, bei diesen Patienten vor Anwendung des Arzneimittels und am Ende des

Beobachtungszeitraums ein EKG durchzuführen. Bei Auftreten von Bradyarrhythmien oder

Symptomen bedingt durch Überleitungsstörungen nach Dosisgabe, oder wenn im EKG 6 Stundennach der Einnahme neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen oderein QTc-Intervall ≥ 500 ms vorhanden sind, sind entsprechende Maßnahmen einzuleiten und der

Patient sollte bis zum Rückgang der Symptome/Befunde überwacht werden. Wenn einepharmakologische Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt werdenund die 6-stündige Überwachung sollte nach der zweiten Dosis wiederholt werden.

Aufgrund des Risikos von schweren Herzrhythmusstörungen oder einer erheblichen Bradykardie sollte

Siponimod bei Patienten mit folgenden Erkrankungen nicht angewendet werden:

- anamnestisch bekannte symptomatische Bradykardie oder wiederkehrende Synkopen,

- unkontrollierte Hypertonie oder

- schwere, unbehandelte Schlafapnoe.

Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Siponimod nur dann in Betracht gezogen werden,wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt, und vor Behandlungsbeginn ein

Kardiologe konsultiert wurde, um die am besten geeignete Überwachung festzulegen.

Eine eingehende QT-Studie zeigte keine signifikante, direkte Auswirkung auf die Verlängerung des

QT-Intervalls und Siponimod geht nicht mit einem arrhythmogenen Potenzial in Zusammenhang miteiner Verlängerung des QT-Intervalls einher. Die Einleitung der Behandlung kann zu einerverminderten Herzfrequenz und indirekten Verlängerung des QT-Intervalls während der

Titrationsphase führen. Siponimod wurde nicht bei Patienten mit signifikanter QT-Verlängerung (QTc> 500 ms) oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern,untersucht. Wenn bei einem Patienten mit vorbestehender signifikanter Verlängerung des

QT-Intervalls oder aktueller Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln, die bekanntermaßenarrhythmogene Eigenschaften besitzen, eine Behandlung mit Siponimod erwogen wird, sollte vor dem

Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert werden, um die am besten geeignete Überwachung fürdie Einleitungsphase der Therapie festzulegen.

Siponimod wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit

Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron,

Sotalol) erfordern. Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit

Bradykardie in Zusammenhang mit Fällen von Torsade de pointes gebracht. Da die Einleitung der

Behandlung zu einer Senkung der Herzfrequenz führt, sollte Siponimod während des Therapiebeginnsnicht gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln angewendet werden.

Die Erfahrungen sind begrenzt bei Patienten, die gleichzeitig mit Kalziumkanal-Blockern, die eine

Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z. B. Verapamil oder Diltiazem), oder anderen Wirkstoffen,die die Herzfrequenz verlangsamen können (z. B. Ivabradin oder Digoxin), behandelt werden, da diese

Arzneimittel nicht bei Patienten untersucht wurden, die Siponimod in klinischen Studien erhaltenhaben. Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe während des Therapiebeginns kann mitschweren Bradykardien und Herzblockaden assoziiert sein. Aufgrund der potenziell additiven

Wirkung auf die Herzfrequenz sollte die Behandlung mit Siponimod nicht bei Patienten initiiertwerden, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei solchen

Patienten sollte die Behandlung mit Siponimod nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete

Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Wird zu Therapiebeginn mit Siponimod die gleichzeitige Behandlung mit einem der vorstehendgenannten Wirkstoffe in Betracht gezogen, sollte vor Behandlungsbeginn die Konsulation eines

Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenzherbeiführt, oder eine geeignete Überwachung gewählt werden.

Wenn Siponimod einer bestehenden Beta-Blocker-Therapie hinzugefügt wird, sind diebradyarrhythmischen Wirkungen stärker ausgeprägt. Bei Patienten, die Beta-Blocker ingleichbleibender Dosierung erhalten, ist vor Einleitung der Therapie die Ruheherzfrequenz zuberücksichtigen. Falls die Ruheherzfrequenz unter Dauerbehandlung mit Beta-Blockern bei > 50 bpmliegt, kann die Therapie mit Siponimod begonnen werden. Bei einer Ruheherzfrequenz ≤50 bpm solltedie Behandlung mit Beta-Blockern unterbrochen werden, bis die basale Herzfrequenz bei > 50 bpmliegt. Anschließend kann die Behandlung mit Siponimod eingeleitet werden. Nachdem Siponimod aufdie angestrebte Erhaltungsdosis hochtitriert wurde, kann wieder mit der Beta-Blocker-Therapiebegonnen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Vor Beginn der Behandlung mit Siponimod sollten aktuelle (d. h. aus den letzten 6 Monaten)

Transaminasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein.

In der klinischen Phase-III-Studie wurden um den Faktor 3 erhöhte Werte zur Obergrenze des

Normalwerts (Upper limit of normal, ULN) für die Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-

Aminotransferase (AST) bei 5,6 % der mit 2 mg Siponimod behandelten Patienten im Vergleich zu1,5 % der mit Placebo behandelten Patienten, festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studienwurde die Behandlung abgesetzt, wenn der Anstieg einer mehr als 3-fachen Erhöhung entsprach undder Patient durch die Leberfunktion bedingte Symptome zeigte, oder wenn der Anstieg eine 5-fache

Erhöhung überschritten hatte. In der klinischen Phase-III-Studie erfüllten 1 % aller Abbrüche einesdieser Kriterien.

Bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sollten die Leberenzymwerte getestetwerden. Siponimod sollte abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Schädigung der Leberbestätigt. Die Wiederaufnahme der Therapie hängt davon ab, ob eine andere Ursache der

Leberschädigung festgestellt wird und welcher Nutzen für den Patienten von der Wiederaufnahme der

Therapie im Verhältnis zu den Risiken eines erneuten Auftretens von Leberfunktionsstörungenerwartet wird.

Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankungeinem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Siponimodunterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Lebererkrankung Vorsicht geboten.

Kutane Neoplasien

Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neoplasien, einschließlich Plattenepithelkarzinom(SCC) und malignes Melanom, wurden bei Patienten berichtet, die Siponimod erhalten haben,insbesondere bei Patienten mit einer längeren Behandlungsdauer (siehe Abschnitt 4.8).

Bei allen Patienten wird zu Beginn der Behandlung und dann alle 6 bis 12 Monate eine Untersuchungder Haut empfohlen, unter Berücksichtigung einer klinischen Bewertung. Sorgfältige

Hautuntersuchungen sollten bei längerer Behandlungsdauer beibehalten werden. Die Patienten solltenangewiesen werden, verdächtige Hautveränderungen unverzüglich ihrem Arzt zu melden. Patienten,die mit Siponimod behandelt werden, sollten vor ungeschützter Exposition gegenüber

Sonnenstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UVB-

Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen

Bei einem anderen Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulator wurde über seltene Fälle einesposterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) berichtet. Derartige Ereignisse wurdennicht im Entwicklungsprogramm für Siponimod berichtet. Sollte ein Patient jedoch unter der

Behandlung mit Siponimod unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen(z. B. kognitive Defizite, Verhaltensänderungen, kortikale Sehstörungen oder andere neurologischekortikale Symptome/Anzeichen oder Symptome/Anzeichen, die auf einen erhöhten intrakraniellen

Druck hinweisen) oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung entwickeln, ist umgehendeine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung anzusetzen. Zudem sollte eine

MRT-Untersuchung erwogen werden.

Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulatorischen Therapien

Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie müssen die

Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einenadditiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zuminimieren. Eine Bestimmung der peripheren Lymphozytenzahl (großes Blutbild) wird vor der

Initiierung mit Siponimod empfohlen, um sicherzugehen, dass Immuneffekte der vorherigen Therapie(z. B. Zytopenie) abgeklungen sind.

Aufgrund der in der Produktinformation von Alemtuzumab beschriebenen Eigenschaften und Dauerder immunsuppressiven Wirkungen wird der Beginn einer Behandlung mit Siponimod nach

Alemtuzumab nicht empfohlen.

Mit der Einnahme von Siponimod kann generell sofort nach Absetzen von Beta-Interferon oder

Glatirameracetat begonnen werden.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Patienten mit nicht medikamentös eingestellter Hypertonie waren von der Teilnahme an klinischen

Studien ausgeschlossen. Siponimod ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck nur mitbesonderer Vorsicht anzuwenden.

In der klinischen Phase-III-Studie zu SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod häufiger über

Hypertonie berichtet (12,6 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (9,0 %). Die Behandlung mit

Siponimod führte kurz nach Beginn der Therapie zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen

Blutdrucks. Die Blutdruckerhöhung erreichte nach ca. 6-monatiger Behandlung ihr Maximum(systolisch: 3 mmHg, diastolisch: 1,2 mmHg) und blieb anschließend stabil. Die Wirkung hielt beifortgesetzter Behandlung an.

Während der Behandlung mit Siponimod sollte der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Siponimod müssen die Patienten für das CYP2C9-Gen genotypisiertwerden, um ihren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten, diehomozygot für CYP2C9*3 sind (CYP2C9*3*3-Genotyp: ungefähr 0,3 bis 0,4 % der Bevölkerung),dürfen nicht mit Siponimod behandelt werden. Bei diesen Patienten führt die Anwendung von

Siponimod zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln des Wirkstoffs. Um eine erhöhte Exposition mit

Siponimod zu vermeiden, beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis bei Patienten mit einem

CYP2C9*2*3-Genotyp (1,4 bis 1,7 % der Bevölkerung) oder einem CYP2C9*1*3-Genotyp (9 bis12 % der Bevölkerung) 1 mg täglich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Siponimod während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Vor Beginnder Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko für den Fötus informiertwerden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung und fürmindestens 10 Tage nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden(siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Beendigung der Siponimod-Therapie

Bei einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator wurde nach dem Absetzen in seltenen Fällen über eineschwere Krankheitsverschlimmerung, einschließlich Rückkehr von Krankheitsaktivität, berichtet. Die

Möglichkeit einer schweren Verschlimmerung der Erkrankung nach Beendigung der Siponimod-

Behandlung sollte berücksichtigt werden. Nach Absetzen von Siponimod sollten Patienten aufmaßgebliche Anzeichen einer möglichen schweren Verschlimmerung oder Rückkehr einer hohen

Krankheitsaktivität überwacht werden. Bei Bedarf ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Siponimod bleibt nach dem Absetzen der Behandlung noch bis zu 10 Tage lang im Blut nachweisbar.

Werden während dieser Zeitspanne andere Therapien begonnen, führt dies zu einer gleichzeitigen

Exposition mit Siponimod.

Nach Beendigung der Siponimod-Therapie bei PML wird die Überwachung des Patienten hinsichtlichder Entwicklung eines immunrekonstitutionellen inflammatorischen Syndroms (PML-IRIS)empfohlen (siehe obigen Abschnitt 'Progressive Multifokale Leukenzephalopathie“).

Bei der überwiegenden Mehrheit (90 %) der SPMS-Patienten normalisiert sich die Lymphozytenzahlinnerhalb von 10 Tagen nach Beendigung der Therapie. Pharmakodynamische Restwirkungen, wiebeispielsweise eine Senkung der Anzahl peripherer Lymphozyten, können jedoch noch bis zu 3 oder4 Wochen nach der letzten Dosis anhalten. Die Gabe von Immunsuppressiva während dieses

Zeitraums kann eine additive Wirkung auf das Immunsystem haben. Dementsprechend ist nach derletzten Dosis für 3 bis 4 Wochen Vorsicht angebracht.

Beeinträchtigung hämatologischer Untersuchungen

Da Siponimod die Lymphozytenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphorganereduziert, kann bei Patienten unter Behandlung mit Siponimod die Lymphozytenzahl im peripheren

Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lymphozyten-Untergruppen herangezogen werden. Da die

Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten reduziert ist, erfordern Laboruntersuchungen derzirkulierenden mononukleären Zellen größere Blutmengen.

Die Tabletten enthalten Phospholipide aus Sojabohnen. Patienten, die überempfindlich gegen

Erdnüsse oder Soja sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien

Siponimod wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oderimmunsuppressiven Therapien untersucht. Da während einer solchen Therapie und in den Wochennach dem Absetzen dieser Arzneimittel ein Risiko für additive Wirkungen auf das Immunsystembesteht, ist bei der gleichzeitigen Anwendung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der in der Produktinformation von Alemtuzumab beschriebenen Eigenschaften und Dauerder immunsuppressiven Wirkungen wird der Beginn einer Behandlung mit Siponimod nach

Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt eindeutig die

Risiken für den einzelnen Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Antiarrhythmika, QT-verlängernde Arzneimittel, Arzneimittel, die die Herzfrequenz senken können

Aufgrund der potenziell additiven Wirkungen auf die Herzfrequenz sollten die Patienten während der

Einleitung der Therapie mit Siponimod nicht gleichzeitig mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B.

Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol), das QT-Intervall verlängernden

Arzneimitteln mit bekanntermaßen arrhythmogenen Eigenschaften, Kalziumkanal-Blockern, die eine

Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z. B. Verapamil oder Diltiazem), oder anderen Wirkstoffen,die die Herzfrequenz senken können (z. B. Ivabradin oder Digoxin), behandelt werden (siehe

Abschnitt 4.4). Für die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Siponimod liegen keine

Daten vor. Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen zu Behandlungsbeginn kann mit schwerer

Bradykardie und Herzblockade einhergehen. Aufgrund der möglichen additiven Wirkung auf die

Herzfrequenz sollte die Behandlung mit Siponimod bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen

Substanzen behandelt werden, im Allgemeinen nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4). Wirdeine Behandlung mit Siponimod in Betracht gezogen, sollte die Konsultation eines Kardiologenerfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt, oderum eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten.

Beta-Blocker

Aufgrund der additiven Wirkungen auf die Senkung der Herzfrequenz ist Vorsicht geboten, wenn bei

Patienten, die Beta-Blocker erhalten, mit einer Siponimod-Therapie begonnen wird (siehe

Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Siponimod in gleichbleibender Dosierung erhalten, kann eine

Behandlung mit Beta-Blockern initiiert werden.

Die negativ chronotrope Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Siponimod und Propranololwurde im Rahmen einer speziellen Studie zur Pharmakodynamik und Sicherheit untersucht. Wurde

Propranolol zusätzlich zu Siponimod im pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Steady Stategegeben, waren die negativ chronotropen Wirkungen weniger ausgeprägt (geringer als additiv) als bei

Gabe von Siponimod zusätzlich zu Propranolol im pharmakokinetischen/pharmakodynamischen

Steady State (additive Wirkung auf die Herzfrequenz).

Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko beinhalten und solltedaher während der Behandlung mit Siponimod und für 4 Wochen danach vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Während und bis zu 4 Wochen nach einer Behandlung mit Siponimod kann die Wirksamkeit von

Impfungen beeinträchtigt sein. Die Wirksamkeit der Impfung ist voraussichtlich nicht beeinträchtigt,wenn die Behandlung mit Siponimod für einen Zeitraum von 1 Woche vor der Impfung bis 4 Wochennach der Impfung unterbrochen wird. In einer speziellen Phase-I-Studie mit gesunden Freiwilligenzeigte die gleichzeitige Behandlung mit Siponimod und Influenza-Impfstoffen oder eine kürzere

Behandlungspause (von 10 Tagen vor und bis 14 Tage nach der Impfung) im Vergleich zu Placebogeringere Ansprech-Raten (ca. 15 % bis 30 % niedriger), während die Wirksamkeit einer PPV-23-

Impfung durch die gleichzeitige Behandlung mit Siponimod nicht beeinträchtigt wurde (siehe

Abschnitt 4.4).

Potenzial anderer Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Siponimod zu beeinflussen

Siponimod wird vorwiegend durch das Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3 %) und in einemgeringeren Ausmaß durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5 %) metabolisiert. CYP2C9 ist einpolymorphes Enzym. Die Arzneimittelwechselwirkung ist vermutlich bei Vorhandensein von CYP3A-oder CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren vom CYP2C9-Genotyp abhängig.

CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren

Aufgrund einer signifikanten Zunahme der Siponimod-Exposition wird die gleichzeitige Anwendungvon Siponimod und Arzneimitteln, die eine mäßige CYP2C9- und eine mäßige oder starke CYP3A4-

Inhibition verursachen, nicht empfohlen. Diese Begleitmedikation kann aus einem moderaten

CYP2C9/CYP3A4-Dual-Inhibitor (z. B. Fluconazol) oder einem mäßigen CYP2C9-Inhibitor in

Kombination mit einem separaten mäßigen oder starken CYP3A4-Inhibitor bestehen.

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol (mäßig starker CYP2C9/CYP3A4-

Dualinhibitor) im Steady State und einer Einzeldosis von 4 mg Siponimod führte bei gesunden

Probanden mit einem CYP2C9*1*1-Genotyp zu einem 2-fachen Anstieg der Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Siponimod. Ausgehend von einer Beurteilung des

Wechselwirkungspotenzials mittels physiologisch basierter pharmakokinetischer (PBPK) Modelle istfür jede Art von CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren eine Verdopplung der AUC von Siponimod zuerwarten, außer bei Patienten mit einem CYP2C9*2*2-Genotyp. Bei Patienten mit einem

CYP2C9*2*2-Genotyp ist bei gleichzeitiger Gabe von mäßig starken CYP2C9/CYP3A4-Inhibitorenmit einer 2,7-fachen Zunahme der AUC von Siponimod zu rechnen.

CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren

Siponimod kann mit den meisten Arten von CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren kombiniert werden.

Aufgrund einer zu erwartenden Verringerung der Exposition gegenüber Siponimod sind jedoch beifolgenden Kombinationen die Zweckmäßigkeit und der mögliche Nutzen der Behandlung zuberücksichtigen:

- mit starken CYP3A4-/mäßig starken CYP2C9-Dualinduktoren (z. B. Carbamazepin) oder mitmäßig starken CYP2C9-Induktoren in Kombination mit einem separaten starken CYP3A4-

Induktor bei allen Patienten unabhängig vom Genotyp,

- mit mäßig starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Modafinil) oder mit starken CYP3A4-Induktorenbei Patienten mit einem CYP2C9*1*3- oder CYP2C9*2*3-Genotyp.

Gemäß einer Beurteilung des Wechselwirkungspotenzials mittels PBPK-Modellen ist unter diesen

Bedingungen eine signifikante Reduktion der Siponimod-Exposition zu erwarten (um 76 % bzw.

51 %). Die gleichzeitige Gabe von täglich 2 mg Siponimod und 600 mg Rifampicin (starker CYP3A4-und mäßig starker CYP2C9-Induktor) führte bei CY2C9*1*1-Patienten zu einer Verringerung der

AUCtau,ss von Siponimod um 57 % und der Cmax,ss um 45 %.

Die gleichzeitige Gabe von Siponimod wirkte sich nicht in klinisch relevanter Weise auf die

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von oralen Kontrazeptiva mit einer Kombination aus

Ethinylestradiol und Levonorgestrel aus. Unter Behandlung mit Siponimod blieb daher die

Wirksamkeit der untersuchten oralen Kontrazeptiva erhalten.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva, die andere

Gestagene enthalten, durchgeführt. Eine Beeinflussung der Wirksamkeit dieser Verhütungsmitteldurch Siponimod ist jedoch nicht zu erwarten.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist

Siponimod kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor

Therapiebeginn einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und über das schwerwiegende Risikofür das ungeborene Kind aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige

Verhütungsmethode während der Behandlung und bis mindestens 10 Tage nach der letzten Dosis von

Siponimod anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Spezifische Maßnahmen sind auch im Schulungspaket für Ärzte enthalten. Diese Maßnahmen müssenvor der Verordnung von Siponimod für Patientinnen und während der Behandlung durchgeführtwerden.

Wird die Siponimod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte einemögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Siponimod bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine durch Siponimod hervorgerufene Embryo-und Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen sowie teratogene Wirkungen bei Ratten einschließlichembryofetale Todesfälle und skelettale oder viszerale Fehlbildungen gezeigt, bei einer Exposition, diemit der Exposition des Menschen bei einer Tagesdosis von 2 mg vergleichbar ist (siehe Abschnitt 5.3).

Darüber hinaus zeigten die klinischen Erfahrungen mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator bei

Anwendung während der Schwangerschaft ein 2-fach höheres Risiko für schwere angeborene

Fehlbildungen im Vergleich zu der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Rate.

Demzufolge ist Siponimod während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Siponimod sollte mindestens 10 Tage vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.4). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Siponimod abgesetztwerden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den

Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführtwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Siponimod oder seine Hauptmetaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei

Ratten wurden Siponimod und seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden. Siponimod solltewährend der Stillzeit nicht angewendet werden.

Die Wirkung von Siponimod auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Siponimodwirkte sich nicht auf die männlichen Fortpflanzungsorgane von Ratten und Affen oder auf die

Fertilitätsparameter bei Ratten aus.

Siponimod hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zu Beginn der Therapie mit Siponimod kann jedoch bisweilen Schwindel auftreten. Daher sollten

Patienten während des ersten Behandlungstags mit Siponimod weder ein Fahrzeug führen noch

Maschinen bedienen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil von Siponimod wurde basierend auf den Daten der Hauptstudie ermittelt. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die im Hauptteil der Studie A2304 identifiziert wurden, waren

Kopfschmerzen (15 %) und Hypertonie (12,6 %). Die sicherheitsrelevanten Informationen aus dem

Extensionsteil der Langzeitstudie A2304 entsprachen denen, die im Hauptteil beobachtet wurden.

Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt,beginnend mit den häufigsten Nebenwirkungen. Darüber hinaus wird die jeweilige

Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden Konventionen definiert: sehrhäufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Tabelle 2 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Häufig Herpes Zoster

Selten Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Nicht bekannt Kryptokokkenmeningitis

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig Melanozytärer Nävus

Basalzellkarzinom

Gelegentlich Plattenepithelkarzinom

Malignes Melanom

Häufig Lymphopenie

Selten Immunrekonstitutionelles inflammatorisches Syndrom (IRIS)

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Schwindel

Häufig Makulaödem

Häufig Bradykardie

Atrioventrikulärer Block (1. und 2. Grades)

Sehr häufig Hypertonie

Häufig Übelkeit

Häufig Schmerzen in den Extremitäten

Häufig Peripheres Ödem

Asthenie

Untersuchungen

Sehr häufig Erhöhte Werte bei Leberfunktionstests

Häufig Verminderte Werte bei Lungenfunktionstests

In der klinischen Phase-III-Studie zu SPMS war die Gesamtrate an Infektionen zwischen Patientenunter Siponimod und Patienten unter Placebo vergleichbar (49,0 % bzw. 49,1 %). Jedoch wurde unter

Siponimod im Vergleich zu Placebo über eine erhöhte Rate von Herpes-Zoster-Infektionen berichtet(2,5 % gegenüber 0,7 %).

Fälle von Meningitis oder Meningoenzephalitis, verursacht durch Varizella-Zoster-Viren, sind zubeliebigen Zeitpunkten während der Behandlung mit Siponimod aufgetreten. Fälle von

Kryptokokkenmeningitis (KM) wurden unter Siponimod ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Makulaödem

Bei Patienten, die Siponimod erhielten, wurde häufiger über ein Makulaödem berichtet (1,8 %) als bei

Patienten unter Placebo (0,2 %). Auch wenn die Mehrzahl der Fälle innerhalb von 3 bis 4 Monatennach Behandlungsbeginn mit Siponimod aufgetreten sind, wurden Fälle auch bei Patienten, die längerals 6 Monate mit Siponimod behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Einige Patientenzeigten verschwommenes Sehen oder eine Abnahme der Sehschärfe, andere hingegen warenasymptomatisch und ihr Makulaödem wurde bei einer routinemäßigen ophthalmologischen

Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen der Behandlung trat im Allgemeinen eine Besserung oderspontane Rückbildung des Makulaödems ein. Das Rezidivrisiko bei erneuter Gabe wurde nichtuntersucht.

Bradyarrhythmie

Der Therapiebeginn mit Siponimod führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz undkann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (siehe

Abschnitt 4.4). Bei 6,2 % der mit Siponimod behandelten Patienten wurde eine Bradykardie berichtet,im Vergleich zu 3,1 % unter Placebo. Ein AV-Block trat bei 1,7 % der Patienten unter Siponimod undbei 0,7 % der Placebo-Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Die maximale Abnahme der Herzfrequenz wird in den ersten 6 Stunden nach Dosisgabe beobachtet.

Während der Phase der initialen Dosierung wurde eine vorübergehende, dosisabhängige Verringerungder Herzfrequenz beobachtet, die bei Dosen ≥ 5 mg ihr Plateau erreichte. Bradyarrhythmische

Ereignisse (AV-Block und Sinusarrest) wurden häufiger unter der Behandlung mit Siponimod alsunter Placebo nachgewiesen.

Die meisten AV-Blockierungen und Sinusarreste traten oberhalb der therapeutischen Dosis von 2 mgauf. Im Vergleich zur Dosistitration war die Inzidenz merklich höher, wenn keine Dosistitrationdurchgeführt wurde.

Die durch Siponimod induzierte Abnahme der Herzfrequenz ist durch Anwendung von Atropin oder

Isoprenalin reversibel.

Leberfunktionstests

Erhöhte Leberenzymwerte (meist ein erhöhter ALT-Wert) wurden bei mit Siponimod behandelten

MS-Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie zu SPMS wurde unter der Behandlung mit

Siponimod häufiger über erhöhte Leberfunktionswerte berichtet als unter Placebo (11,3 % gegenüber3,1 %). Dabei handelte es sich hauptsächlich um Erhöhungen der Lebertransaminasen-Werte(ALT/AST) und GGT. Die Mehrzahl der Erhöhungen trat innerhalb von 6 Monaten nach

Behandlungsbeginn auf. Die ALT-Werte normalisierten sich innerhalb von rund 1 Monat nach

Absetzen von Siponimod (siehe Abschnitt 4.4).

In der klinischen Phase-III-Studie zu SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod häufiger über

Hypertonie berichtet (12,6 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (9,0 %). Die Behandlung mit

Siponimod führte kurz nach Beginn der Therapie zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen

Blutdrucks. Die Blutdruckerhöhung erreichte nach ca. 6-monatiger Behandlung ihr Maximum(systolisch: 3 mmHg, diastolisch: 1,2 mmHg) und blieb anschließend stabil. Die Wirkung hielt beifortgesetzter Behandlung an.

In der klinischen Phase-III-Studie zu SPMS wurde bei 1,7 % der Patienten, die mit Siponimodbehandelt wurden, über Krampfanfälle berichtet, im Vergleich zu 0,4 % unter Placebo.

Auswirkungen auf die Atemwege

Unter der Behandlung mit Siponimod wurde eine geringfügige Reduktion der Werte für die

Einsekundenkapazität (FEV1) und die Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO)beobachtet. In den Monaten 3 und 6 der Behandlung im Rahmen der klinischen Phase-III-Studie an

Patienten mit SPMS betrugen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für FEV1 inder Siponimod-Gruppe zu jedem Zeitpunkt -0,1 l; in der Placebo-Gruppe wurden keine

Veränderungen festgestellt. Diese Beobachtungen waren bei Patienten mit Atemwegserkrankungenwie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma, die mit Siponimod behandeltwurden, geringfügig höher (durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von FEV1ca. 0,15 l). Unter Dauerbehandlung schlug sich dieser verminderte Wert nicht in klinisch bedeutsamenunerwünschten Ereignissen nieder; es wurde in diesem Zusammenhang auch nicht vermehrt über

Husten oder Atemnot berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Basierend auf dem Auftreten von symptomatischen Bradykardien nach Einzeldosen von 75 mg beigesunden Probanden wurde die maximal verträgliche Einzeldosis auf 25 mg festgelegt. Einige

Studienteilnehmer erhielten versehentlich Dosen von bis zu 200 mg täglich über 3 bis 4 Tage; beiihnen kam es zu einer vorübergehenden, asymptomatischen leichten bis mäßigen Erhöhung der

Leberfunktionswerte.

Bei einem Patienten (mit Depressionen in der Vorgeschichte), der 84 mg Siponimod eingenommenhatte, waren die Lebertransaminasen leicht erhöht.

Wenn bei Erstgabe von Siponimod oder während der Dosistitrationsphase von Siponimod eine

Überdosierung stattfindet, ist es wichtig, den Patienten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer

Bradykardie zu beobachten. Dies kann auch eine Überwachung über Nacht beinhalten. Es sindregelmäßige Messungen von Puls und Blutdruck erforderlich und es sollten Elektrokardiogrammedurchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Für Siponimod steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Weder Dialyse noch Plasmaaustauschführen zu einer bedeutsamen Elimination von Siponimod aus dem Körper.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren, ATC-Code:

L04AE03

Siponimod ist ein Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulator. Siponimod bindet selektiv anzwei der fünf G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) für S1P: S1P-Rezeptor 1 und S1P-Rezeptor5. Siponimod wirkt als funktioneller Antagonist auf den S1P-Rezeptor 1 der Lymphozyten undverhindert so die Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten. Dies vermindert die

Rezirkulation von T-Zellen in das Zentralnervensystem (ZNS), um die Entzündung im ZNS zubegrenzen.

Verringerung der peripheren Lymphozyten im Blut

Innerhalb von 6 Stunden nach der ersten Dosis löst Siponimod eine dosisabhängige Reduktion der

Anzahl peripherer Lymphozyten im Blut aus, was auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung)von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen ist.

Bei andauernder täglicher Gabe nimmt die Lymphozytenzahl kontinuierlich ab und erreicht einenmedianen Minimalwert (90%-KI) von ungefähr 0,560 (0,271 bis 1,08) Zellen/nl bei einem typischen,nicht aus Japan stammenden CYP2C9*1*1- oder CYP2C9*1*2-Patienten mit SPMS, was einer

Verringerung von 20 bis 30 % gegenüber dem Ausgangswert entspricht. Bei täglicher Einnahmewerden niedrige Lymphozytenzahlen aufrechterhalten.

Bei der überwiegenden Mehrheit (90 %) der SPMS-Patienten normalisiert sich die Lymphozytenzahlinnerhalb von 10 Tagen nach Beendigung der Therapie. Nach Beendigung der Behandlung mit

Siponimod können Restwirkungen bezüglich einer Senkung der Anzahl peripherer Lymphozyten nochbis zu 3 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis anhalten.

Herzfrequenz und -rhythmus

Zu Beginn der Behandlung verursacht Siponimod eine vorübergehende Verringerung der

Herzfrequenz und der atrioventrikulären Überleitung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Mechanistischsteht dies mit einer Aktivierung von G-Protein-gekoppelten, einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanälen(GIRK) über S1P-Rezeptor 1-Stimulation in Zusammenhang, die zu einer zellulären Hyperpolarisationund verminderten Erregbarkeit führt. Aufgrund des funktionellen Antagonismus am S1P-Rezeptor 1führt die anfängliche Titration von Siponimod zu einer erfolgreichen Desensibilisierung der GIRK-

Kanäle, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist.

Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls

Im Rahmen einer eingehenden QT-Studie wurden die Wirkungen therapeutischer (2 mg) undsupratherapeutischer (10 mg) Dosen von Siponimod auf die Repolarisation des Herzens untersucht.

Die Ergebnisse deuten nicht darauf hin, dass Siponimod ein arrhythmogenes Potenzial in

Zusammenhang mit der Verlängerung des QT-Intervalls besitzt. Siponimod führte zu einer Erhöhungdes placebokorrigierten, an den Ausgangswert angepassten QTcF (ΔΔQTcF) um mehr als 5 ms, miteinem maximalen durchschnittlichen Effekt von 7,8 ms (2 mg) bzw. 7,2 ms (10 mg) 3 Stunden nachder Dosisgabe. Die Obergrenze des einseitigen 95%-KI für das ΔΔQTcF lag zu allen Zeitpunktenunter 10 ms. Kategoriale Analysen ergaben, dass unter der Behandlung keine QTc-Werte über 480 ms,keine QTc-Anstiege von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert sowie kein korrigierter odernicht korrigierter QT/QTc-Wert oberhalb von 500 ms auftraten.

Eine Behandlung mit Siponimod als Einzel- oder Mehrfachgabe über 28 Tage ist nicht mit einerklinisch relevanten Erhöhung des respiratorischen Widerstands, gemessen mittels

Einsekundenkapazität (FEV1) und forciertem expiratorischen Fluss (FEF) während des Ausatmens von25 bis 75 % der forcierten Vitalkapazität (FEF25-75%), assoziiert. Bei nicht-therapeutischen Einzeldosen(> 10 mg) wurde ein leichter Trend zu einer verminderten FEV1 festgestellt. Die Mehrfachgabe von

Siponimod ging mit leichten bis mäßigen Veränderungen der FEV1 und des FEF25-75% einher, die nichtdosis- oder tageszeitabhängig waren und keine klinischen Anzeichen für eine Erhöhung desrespiratorischen Widerstands aufzeigten.

Die Wirksamkeit von Siponimod wurde im Rahmen einer Phase-III-Studie zur Beurteilung der einmaltäglichen Gabe von 2 mg bei Patienten mit SPMS untersucht.

Studie A2304 (EXPAND) bei SPMS

Bei dem Hauptteil der Studie A2304 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde,placebokontrollierte, Ereignis- und Nachbeobachtungsdauer-getriebene Phase-III-Studie bei Patientenmit SPMS, bei denen in den letzten 2 Jahren eine Krankheitsprogression dokumentiert wurde, ohnedass Schübe auftraten oder die Progression mit einem Schub in Zusammenhang stand. In den3 Monaten vor der Studienaufnahme gab es bei den Patienten keine Hinweise auf einen Schub und ihr

Wert auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) lag zu Studienbeginn zwischen 3,0 und 6,5.

Der mediane EDSS-Ausgangswert war 6,0. Patienten älter als 61 Jahre wurden nicht eingeschlossen.

Im Hinblick auf die Krankheitsaktivität können die für die Entzündungsaktivität bei SPMScharakteristischen Merkmale Schübe- oder bildgebungsbezogen sein (d. h. Kontrastmittel-anreichernde T1-Läsionen oder aktive [neue oder sich neu vergrößernde] T2-Läsionen).

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder 2 mg Siponimod oder

Placebo. Klinische Beurteilungen erfolgten beim Screening und anschließend alle 3 Monate sowie bei

Auftreten eines Schubes. MRT-Untersuchungen wurden beim Screening und alle 12 Monatedurchgeführt.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zur nach 3 Monaten bestätigten

Behinderungsprogression, ermittelt als Erhöhung des EDSS-Wertes um mindestens 1 Punkt gegenüberdem Ausgangswert (0,5 Punkte bei Patienten mit einem EDSS-Ausgangswert von 5,5 oder höher), dieüber 3 Monate bestehen blieb. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur nach 3 Monatenbestätigten Verschlechterung um mindestens 20 % gegenüber dem Ausgangswert beim 25-Fuß-

Gehtest (timed 25 foot walk test, T25W) und die Veränderung des Volumens der T2-Läsionengegenüber dem Studienstart. Als weitere sekundäre Endpunkte wurden die nach 6 Monaten bestätigte

Behinderungsprogression, die prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens und Parameter für dieentzündliche Krankheitsaktivität (jährliche Schubrate, Läsionen im MRT) verwendet. Die anhand des

Wertes im Symbol Digit Modalities Test (SDMT) ermittelte Veränderung der kognitiven

Verarbeitungsgeschwindigkeit war ein explorativer Endpunkt.

Die Studiendauer war für die einzelnen Patienten variabel (mediane Studiendauer: 21 Monate,

Bereich: 1 Tag bis 37 Monate).

In der Studie wurden 1 651 Patienten randomisiert und erhielten entweder 2 mg Siponimod(n = 1 105) oder Placebo (n = 546); 82 % der mit Siponimod behandelten Patienten und 78 % der

Placebo-Patienten schlossen die Studie ab. Die medianen Ausgangswerte waren: Alter 49 Jahre, Dauerder Erkrankung 16 Jahre und EDSS-Wert 6,0. Bei 64 % der Patienten war in den 2 Jahren vor

Studienaufnahme kein Schub aufgetreten und 76 % wiesen auf der zu Studienbeginn angefertigten

MRT-Aufnahme keine Gadolinium(Gd)-anreichernden Läsionen auf. 78 % der Patienten hatten bereitszuvor eine Therapie gegen ihre MS-Erkrankung erhalten.

Die Zeit bis zum Auftreten der nach 3 und 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression war unter

Siponimod signifikant verzögert, mit einer Risikoreduktion für eine nach 3 Monaten bestätigte

Behinderungsprogression um 21 % im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio[HR] 0,79, p = 0,0134) undeiner Risikoreduktion für eine nach 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression um 26 %gegenüber Placebo (HR 0,74, p = 0,0058).

Abbildung 1 Patienten mit nach 3 und 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogressionanhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven (vollständiger Analysesatz,

Studie A2304)

Zeit bis zur nach 3 Monaten bestätigten Zeit bis zur nach 6 Monaten bestätigten

Behinderungsprogression gegenüber Placebo Behinderungsprogression gegenüber Placebo(Primärer Endpunkt)50 5040 4030 3020 2010 10

Hazard Ratio: 0,79, p = 0,0134; (95%-Kl: Hazard Ratio: 0,74, p = 0,0058; (95%-Kl:

0,65; 0,95); Risikoreduktion: 21 % 0,60; 0,92); Risikoreduktion: 26 %0 00 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42

Studienmonat Studienmonat

Anzahl der Patienten unter Risiko Anzahl der Patienten unter Risiko

Siponimod 1 099 947 781 499 289 101 4 0 Siponimod 1 099 960 811 525 306 106 5 0

Placebo 546 463 352 223 124 35 0 0 Placebo 546 473 361 230 128 37 1 0

Siponimod (n = 1 099) Placebo (n = 546)

Prozentsatz der Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter

Behinderungsprogression

Prozentsatz der Patienten mit nach 6 Monatenbestätigter Behinderungsprogression

Tabelle 3 Klinische und MRT-Ergebnisse der Studie A2304

Endpunkte A2304 (EXPAND)

Siponimod 2 mg Placebo(n = 1 099) (n = 546)

Klinische Endpunkte

Primärer Wirksamkeitsendpunkt: 26,3 % 31,7 %

Anteil der Patienten mit nach 3 Monatenbestätigter Behinderungsprogression (primärer

Endpunkt)

Risikoreduktion1 21 % (p = 0,0134)

Anteil der Patienten mit nach 3 Monaten 39,7 % 41,4 %bestätigter 20%iger Zunahme beim 25-Fuß-

Gehtest

Risikoreduktion1 6 % (p = 0,4398)

Anteil der Patienten mit nach 6 Monaten 19,9 % 25,5 %bestätigter Behinderungsprogression

Risikoreduktion1 26 % [(p = 0,0058)]6

Jährliche Schubrate (ARR) 0,071 0,152

Verringerung der Rate2 55 % [(p < 0,0001)]6

MRT-Endpunkte

Veränderung des Volumens der T2-Läsionen +184 mm3 +879 mm3(mm3) gegenüber dem Ausgangswert3

Unterschied bei der Änderung des Volumens der -695 mm3 (p < 0,0001)7

T2-Läsionen

Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens -0,497 % -0,649 %gegenüber dem Ausgangswert (95%-KI)3

Unterschied bei der prozentualen Veränderung 0,152 % [(p = 0,0002)]6des Gehirnvolumens

Durchschnittliche kumulative Anzahl der 0,081 0,596

Gd-anreichernden, T1-gewichteten Läsionen(95%-KI)4

Verringerung der Rate 86 % [(p < 0,0001)]6

Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung 16,0 % 20,9 %um 4 Punkte beim Symbol Digit Modalities Test5

Risikoreduktion1 25 % [(p = 0,0163)]61 Aus Cox-Modellen für die Zeit bis zur Progression2 Aus einem Modell für wiederkehrende Ereignisse3 Durchschnitt aus Monat 12 und Monat 244 Bis Monat 245 Bestätigt nach 6 Monaten6 [Der nominale p-Wert für Endpunkte, die nicht in den hierarchischen Tests enthalten undnicht an die Multiplizität eingestellt sind]7 Nicht bestätigender p-Wert; das hierarchische Testverfahren wurde vor Erreichen des

Endpunkts beendet

Die Studienergebnisse zeigten eine variable, aber durchgehende Risikoreduktion für die Zeit bis zurnach 3 und 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression unter Siponimod im Vergleich zu Placeboin Untergruppen, die auf dem Geschlecht, dem Alter, der Schubaktivität vor der Studie, der im MRTnachgewiesenen Krankheitsaktivität zu Studienbeginn, der Krankheitsdauer und dem Ausgangsgradder Behinderung beruhten.

In der Subgruppe der Patienten (n = 779) mit Krankheitsaktivität (definiert als Patienten mit Schub inden 2 Jahren vor der Studie und/oder Vorhandensein von Gd-verstärkenden T1-Läsionen zu

Studienbeginn) waren die Baseline-Eigenschaften ähnlich der Gesamtpopulation. Das mediane Alterbetrug 47 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 15 Jahre und der mediane EDSS-Wert zu

Studienbeginn 6,0.

Die Zeit bis zum Auftreten der nach 3 und 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression war beimit Siponimod behandelten Patienten mit Krankheitsaktivität signifikant verzögert, um 31 % im

Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95%-KI: 0,53; 0,91) und um 37 % im Vergleich zu

Placebo (HR 0,63; 95%-KI: 0,47; 0,86). Die ARR (bestätigte Schübe) war im Vergleich zu Placeboum 46 % reduziert (ARR-Verhältnis 0,54; 95%-KI: 0,39; 0,77). Die relative Ratenreduktion derkumulativen Anzahl von Gd-verstärkenden T1-gewichteten Läsionen über 24 Monate betrug 85 %(Ratenverhältnis 0,155; 95%-KI: 0,104; 0,231) im Vergleich zu Placebo. Die Unterschiede in der

Veränderung des T2-Läsionsvolumens und im Prozentsatz der Veränderung des Gehirnvolumens(Durchschnitt über die Monate 12 und 24) im Vergleich zu Placebo betrugen -1 163 mm3 (95%-

KI: -1 484; -843mm3) beziehungsweise 0,141 % (95%-KI: 0,020; 0,261 %).

Abbildung 2 Patienten mit nach 3 und 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogressionanhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven - Subgruppe mit aktiver SPMS(vollständiger Analysesatz, Studie A2304)

Zeit bis zur nach 3 Monaten bestätigten Zeit bis zur nach 6 Monaten bestätigten

Behinderungsprogression gegenüber Placebo Behinderungsprogression gegenüber Placebo50 (Primärer Endpunkt) 40

Hazard Ratio: 0,69 (95%-Kl: 0,53; Hazard Ratio: 0,63 (95%-Kl: 0,47;0,91); Risikoreduktion: 31% 0,86); Risikoreduktion: 37%0 00 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42

Studienmonat Studienmonat

Anzahl der Patienten unter Risiko Anzahl der Patienten unter Risiko

Siponimod516 439 376 245 149 48 1 0 Siponimod 516 447 391 258 156 51 1 0

Placebo 263 221 164 112 68 19 0 0 Placebo 263 225 171 115 68 20 0 0

Siponimod (n = 516) Placebo (n = 263)

In der Subgruppe der Patienten (n = 827) ohne Anzeichen und Symptome von Krankheitsaktivität(definiert als Patienten ohne Schub in den 2 Jahren vor der Studie und ohne Vorhandensein von

Kontrastmittel anreichernden T1-Läsionen zu Studienbeginn), waren die Auswirkungen auf die nach 3und 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression gering (die Risikoreduktionen betrugen 7 % bzw.

13 %).

Prozentsatz der Patienten mit nach 3 Monatenbestätigter Behinderungsprogression

Prozentsatz der Patienten mit nach 6 Monatenbestätigter Behinderungsprogression

Eine Post-hoc-Analyse der Studie A2304 (EXPAND) zeigte, dass Siponimod das Fortschreiten zum

EDSS ≥ 7,0 verzögerte (anhaltend bis zum Ende der Studie, d. h. Zeit bis zum Rollstuhl), was zu einer

Risikoreduktion von 38 % führte (HR aus Cox-Modell 0,62; 95%-KI: 0,41; 0,92). Die Kaplan-Meier-

Schätzung des Prozentsatzes der Patienten, die nach Monat 24 einen EDSS ≥ 7,0 erreichten, betrug6,97 % in der Siponimod-Gruppe und 8,72 % in der Placebo-Gruppe. In der Untergruppe der Patientenmit aktiver SPMS betrug die Risikoreduktion 51 % (HR 0,49; 95%-KI: 0,27; 0,90) und die Kaplan-

Meier-Schätzungen lagen nach Monat 24 bei 6,51 % in der Siponimod-Gruppe und 8,69 % in der

Placebo-Gruppe. Da diese Ergebnisse explorativer Natur waren, sollten sie mit Vorsicht interpretiertwerden.

Nach dem Hauptteil der Studie A2304 folgte ein einarmiger, offener Extensionsteil. Das Ziel des

Extensionsteils war explorativer Natur, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von

Siponimod für bis zu 7 weitere Behandlungsjahre zu bewerten. Von der Gesamtzahl derrandomisierten Patienten traten 68 % (n = 1 120) in den Extensionsteil der Studie A2304 ein und 29 %(n = 485) schlossen diesen ab. Die Kaplan-Meier-Schätzung des Prozentsatzes der Patienten mit nach6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression lag nach Monat 108 bei 64,7 % in der Siponimod-

Gruppe und bei 68,4 % in der Gruppe der Patienten, die nach dem Hauptteil von Placebo auf

Siponimod umgestellt wurden. Bei Patienten mit aktiver SPMS lag die Kaplan-Meier-Schätzung des

Prozentsatzes der Patienten mit nach 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression nach Monat 108bei 62,9 % in der Siponimod-Gruppe und bei 68,1 % in der Gruppe der Patienten, die nach dem

Hauptteil von Placebo auf Siponimod umgestellt wurden

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Mayzent eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von Multipler Sklerose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Die Zeit (tmax) bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach oraler

Mehrfachgabe von Siponimod beträgt etwa 4 Stunden (Bereich: 2 bis 12 Stunden). Siponimod wirdumfassend resorbiert (≥ 70 %, basierend auf der Menge der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivitätund der in den Fäzes gefundenen Metaboliten auf unendlich extrapoliert). Die absolute orale

Bioverfügbarkeit von Siponimod beträgt ca. 84 %. Bei einmal täglicher Einnahme von 2 mg

Siponimod über 10 Tage wurde an Tag 10 eine mittlere Cmax von 30,4 ng/ml und eine mittlere AUCtauvon 558 h*ng/ml beobachtet. Der Steady State war nach ungefähr 6 Tagen der einmal täglichen

Mehrfachgabe von Siponimod erreicht.

Trotz einer Verzögerung von Tmax auf 8 Stunden nach einer Einzeldosis wurde die systemische

Exposition (Cmax und AUC) von Siponimod durch Nahrungsaufnahme nicht verändert, sodass

Siponimod unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Siponimod verteilt sich mäßig im Körpergewebe, wobei das mittlere Verteilungsvolumen 124 Literbeträgt. Der im Plasma nachweisbare Anteil von Siponimod beträgt beim Menschen 68 %. Siponimodüberwindet leicht die Blut-Hirn-Schranke. Bei gesunden Probanden und Patienten mit Leber- oder

Nierenfunktionsstörung beträgt die Proteinbindung von Siponimod mehr als 99,9 %.

Siponimod wird umfassend metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9)(79,3 %) und in einem geringeren Ausmaß durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5 %).

Es wird davon ausgegangen, dass sich die pharmakologische Aktivität der Hauptmetaboliten M3 und

M17 beim Menschen nicht auf die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Siponimod auswirkt.

In-vitro-Untersuchungen deuteten darauf hin, dass Siponimod und seine systemischen

Hauptmetaboliten M3 und M17 bei der therapeutischen Dosierung von 2 mg einmal täglich mitkeinem der untersuchten CYP-Enzyme und -Transporter ein Potenzial für klinisch relevante

Arzneimittelwechselwirkungen zeigen und keine klinische Untersuchung erfordern.

CYP2C9 ist polymorph und der Genotyp hat Einfluss darauf, in welchem Ausmaß die beidenoxidativen Stoffwechselwege jeweils zur Gesamtelimination beitragen. PBPK-Modelle deuten aufeine differenzierte, vom CYP2C9-Genotyp abhängige Inhibition und Induktion der CYP3A4-

Signalwege hin. Bei verminderter Stoffwechselaktivität von CYP2C9 in den jeweiligen Genotypen istdamit zu rechnen, dass sich Arzneimittel mit Einfluss auf CYP3A4 in stärkerem Maße auf die

Exposition gegenüber Siponimod auswirken (siehe Abschnitt 4.5).

Bei MS-Patienten beträgt die scheinbare systemische Clearance (CL/F) schätzungsweise 3,11 l/h. Diescheinbare Eliminationshalbwertszeit von Siponimod liegt bei ca. 30 Stunden.

Siponimod wird hauptsächlich durch Metabolisierung und anschließende biliäre/fäkale Ausscheidungaus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Im Urin wurde kein unverändertes Siponimodnachgewiesen.

Nach mehrfacher einmal täglicher Anwendung von 0,3 bis 20 mg steigt die Konzentration von

Siponimod offenbar dosisproportional an.

Steady-State-Plasmakonzentrationen werden nach ca. 6 Tagen der einmal täglichen Gabe erreicht unddie Konzentrationen im Steady State entsprechen etwa dem 2- bis 3-Fachen nach der Anfangsdosis. Eswird ein Titrationsschema angewendet, um nach 6-tägiger Gabe die therapeutische klinische Dosis von2 mg Siponimod zu erreichen. Weitere 4 Behandlungstage sind zum Erreichen der Steady-State-

Plasmakonzentrationen erforderlich.

Charakteristika bestimmter Gruppen oder spezieller Populationen

Der CYP2C9-Genotyp hat Einfluss auf die CL/F von Siponimod. Zweipopulationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass Patienten mit

CYP2C9*1*1- und -*1*2-Genotyp schnelle Metabolisierer sind; CYP2C9*2*2- und -*1*3-Patientenhingegen sind intermediäre Metabolisierer und bei Patienten mit CYP2C9*2*3- und -*3*3-Genotyphandelt es sich um langsame Metabolisierer. Im Vergleich zu CYP2C9*1*1-Patienten weisen

Personen mit CYP2C9*2*2-, -*1*3-, -*2*3- und -*3*3-Genotyp um 20 %, 35 bis 38 %, 45 bis 48 %bzw. 74 % geringere CL/F-Werte auf. Bei Patienten mit

CYP2C9*2*2-, -*1*3-, -*2*3- und -*3*3-Genotyp ist die Exposition von Siponimod daher im

Vergleich zu CYP*1*1-Patienten um ca. 25 %, 61 %, 91 % bzw. 284 % erhöht (siehe Tabelle 4 unddie Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es gibt weitere, weniger häufig auftretende Polymorphismen für CYP2C9. Die Pharmakokinetik von

Siponimod wurde bei diesen Patienten nicht untersucht. Einige Polymorphismen wie *5, *6, *8 und

*11 sind mit einer verminderten oder einem Enzymfunktionsverlust verbunden. Es wird geschätzt,dass CYP2C9 *5-, *6-, *8- und *11-Allele eine kombinierte Häufigkeit von ungefähr 10 % in

Populationen mit afrikanischer Abstammung, 2 % bei Latein-/Hispanoamerikanern und < 0,4 % bei

Kaukasiern und Asiaten aufweisen.

Tabelle 4 Auswirkung des CYP2C9-Genotyps auf die CL/F und systemische Exposition von

Siponimod% der CL/F % Zunahme der

CYP2C9- Häufigkeit bei Geschätzte beim Exposition

Genotyp Kaukasiern CL/F (l/h) CYP2C9*1*1- gegenüber

Genotyp CYP2C9*1*1

Schnelle Metabolisierer

CYP2C9*1*1 62-65 3,1-3,3 100 -

CYP2C9*1*2 20-24 3,1-3,3 99-100 -

Intermediäre Metabolisierer

CYP2C9*2*2 1-2 2,5-2,6 80 25

CYP2C9*1*3 9-12 1,9-2,1 62-65 61

Langsame Metabolisierer

CYP2C9*2*3 1,4-1,7 1,6-1,8 52-55 91

CYP2C9*3*3 0,3-0,4 0,9 26 284

Ergebnisse aus der Populationspharmakokinetik deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten (ab65 Jahren) keine Dosisanpassung erforderlich ist. In den klinischen Studien wurden Patienten bis61 Jahre eingeschlossen. Siponimod soll bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Ergebnisse der Pharmakokinetik der Population deuten darauf hin, dass einegeschlechtsspezifische Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Bei Gabe einer Einzeldosis waren die pharmakokinetischen Parameter bei japanischen undkaukasischen gesunden Probanden ähnlich, was darauf hindeutet, dass keine ethnische Sensibilitätbezüglich der Pharmakokinetik von Siponimod besteht.

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung von Siponimod erforderlich. Die mittlere Halbwertszeit und Cmax (gesamt undungebundener Anteil) von Siponimod waren bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung undgesunden Probanden vergleichbar. Die totale und ungebundene AUC war im Vergleich zu gesunden

Probanden nur leicht erhöht (um 23 bis 33 %). Die Auswirkungen einer Nierenerkrankung im

Endstadium oder einer Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden nicht untersucht.

Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung (> 99,9 %) von Siponimod wird sich eine Hämodialysevoraussichtlich nicht auf die Gesamtkonzentration und die Konzentration des ungebundenen Anteilsvon Siponimod auswirken und auf Grundlage dieser Betrachtungen sind keine Dosisanpassungenvorgesehen.

Siponimod darf bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung von Siponimod erforderlich. Für die untersuchte Einzeldosis von 0,25 mg Siponimodist die pharmakokinetische AUC des ungebundenen Wirkstoffs bei Patienten mit mäßiger undschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion gegenüber gesunden Probanden um 15 bzw. 50 %erhöht. Die mittlere Halbwertszeit von Siponimod war bei eingeschränkter Leberfunktion unverändert.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Mäusen, Ratten und Affen beeinflusste Siponimoddas Lymphsystem deutlich (Lymphopenie, lymphoide Atrophie und verringerte Antikörperantwort),was mit seiner primären pharmakologischen Aktivität an S1P1-Rezeptoren in Einklang steht (siehe

Abschnitt 5.1).

Dosislimitierende Toxizitäten bei den untersuchten Tierarten waren Nephrotoxizität bei Mäusen,

Auswirkungen auf die Entwicklung des Körpergewichts bei Ratten sowie zentralnervöse undgastrointestinale Nebenwirkungen bei Affen. Die Hauptzielorgane für die Toxizität sind bei Nagern

Lunge, Leber, Schilddrüse, Nieren und Uterus/Vagina. Bei Affen wurden zusätzlich Auswirkungenauf die Muskeln und die Haut festgestellt. Diese Toxizitäten entwickelten sich bei mehr als 30-fachhöheren systemischen Siponimod-Spiegeln als die AUC-basierte Exposition des Menschen bei einer

Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag.

Siponimod besitzt kein phototoxisches oder Abhängigkeitspotenzial und es war in vitro und in vivonicht genotoxisch.

In Untersuchungen zur Karzinogenität wurden bei Mäusen Siponimod-induzierte Lymphome,

Hämangiome und Hämangiosarkome, bei männlichen Ratten follikuläre Adenome und Karzinome der

Schilddrüse identifiziert. Diese Tumorbefunde wurden entweder als mausspezifisch oder aufmetabolische Leberanpassungen bei den besonders empfindlichen Rattenarten zurückgeführt und sindvon fraglicher Relevanz für den Menschen.

Fertilität und Reproduktionstoxizität

Bis zur höchsten untersuchten Dosis hatte Siponimod keine Auswirkungen auf die männliche oderweibliche Fertilität von Ratten, was einem ungefähr 19-fachen Sicherheitsabstand, basierend auf dersystemischen Exposition (AUC) beim Menschen bei einer Tagesdosis von 2 mg, entspricht.

Es ist bekannt, dass der von Siponimod betroffene Rezeptor (Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptor)an der Gefäßbildung während der Embryogenese beteiligt ist.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen induzierte Siponimod in

Abwesenheit einer maternalen Toxizität embryotoxische Wirkungen. Bei beiden Arten war diepränatale Mortalität erhöht. Während bei Ratten eine höhere Anzahl von Föten mit äußerlichen,skelettalen und viszeralen Missbildungen (z. B. Gaumenspalten und unförmige Schlüsselbeine,

Kardiomegalie und Ödeme) festgestellt wurde, wurden bei Kaninchenföten vorwiegend skelettale undviszerale Variationen beobachtet.

In der pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurde eine erhöhte Anzahl toter(totgeborener oder nach der Geburt vor Tag 4 tot aufgefundener) und missgebildeter Jungtiere(männliche Jungtiere mit urogenitalen Missbildungen und/oder vermindertem anogenitalen Abstand;

Jungtiere beiderlei Geschlechts mit Ödemen, geschwollenem weichen Schädel oder gebeugten

Hinterbeinen) beobachtet.

Die Expositionsniveaus (AUC) bei den jeweiligen NOAELs für die embryofetale (Ratten und

Kaninchen) und prä-/postnatal (Ratten) Entwicklung lagen unter der systemischen Exposition (AUC)beim Menschen bei einer Tagesdosis von 2 mg, sodass kein Sicherheitsspielraum vorhanden ist.

Mayzent 0,25 mg Filmtabletten

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Talkum

Xanthangummi

Mayzent 1 mg Filmtabletten

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Talkum

Xanthangummi

Mayzent 2 mg Filmtabletten

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Talkum

Xanthangummi

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Mayzent 0,25 mg Filmtabletten

Titrationspackungen mit 12 Filmtabletten in PA/Al/PVC/Al-Blisterpackung in Wallet-Packungen.

Packungen mit 84 oder 120 Filmtabletten in PA/Al/PVC/Al-Blisterpackungen.

Mayzent 1 mg Filmtabletten

Packungen mit 28 oder 98 Filmtabletten in PA/Al/PVC/Al-Blisterpackungen.

Mayzent 2 mg Filmtabletten

Packungen mit 14, 28 oder 98 Filmtabletten in PA/Al/PVC/Al-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Mayzent 0,25 mg Filmtabletten

EU/1/19/1414/001

EU/1/19/1414/002

EU/1/19/1414/004

Mayzent 1 mg Filmtabletten

EU/1/19/1414/007

EU/1/19/1414/008

Mayzent 2 mg Filmtabletten

EU/1/19/1414/003

EU/1/19/1414/005

EU/1/19/1414/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Januar 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.