Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels MACUGEN 0.3mg injektionslösung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Macugen 0,3 mg Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Fertigspritze ergibt eine Einzeldosis von 90 Mikrolitern. Eine Einzeldosis enthält Pegaptanib-

Natrium, entsprechend 0,3 mg der freien Säure des Oligonukleotids.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Die Lösung ist klar und farblos.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Macugen ist indiziert zur Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen

Makuladegeneration (AMD) bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Macugen muss von Ophthalmologen mit Erfahrung in der Durchführung von intravitrealen

Injektionen verabreicht werden.

Dosierung

Vor dem intravitrealen Eingriff sollte die Anamnese des Patienten sorgfältig auf

Überempfindlichkeitsreaktionen geprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis beträgt 0,3 mg Pegaptanib, entsprechend 90 Mikrolitern, alle 6 Wochen (9

Injektionen pro Jahr) mittels intravitrealer Injektion in das betroffene Auge verabreicht.

Nach der Injektion wurde bei mit Macugen behandelten Patienten ein vorübergehend erhöhter

Augeninnendruck beobachtet. Deshalb müssen die Durchblutung der Papille und der

Augeninnendruck überwacht werden. Darüber hinaus müssen die Patienten in den 2 Wochen nach der

Injektion im Hinblick auf eine Glaskörperblutung und Endophthalmitis engmaschig überwachtwerden. Die Patienten müssen angewiesen werden, den Arzt über alle Symptome der genannten

Reaktionen sofort zu informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn der Patient nach zwei aufeinanderfolgenden Macugen-Injektionen bei der 12-Wochen-Kontrollekeinen Therapieerfolg aufweist (Sehschärfeverlust von weniger als 15 Buchstaben auf der Sehtafel),sollte ein Abbruch oder ein Aussetzen der Behandlung mit Macugen erwogen werden.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten

Keine speziellen Vorkehrungen erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Macugen ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht worden.

Es sind jedoch keine besonderen Vorkehrungen für diese Patientengruppe erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Macugen ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht ausreichend untersuchtworden. Es sind keine Dosisanpassungen bei Patienten mit leichten bis mäßigen Einschränkungenerforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern unter 18 Jahren wurden die Verträglichkeit und die Wirksamkeit von Macugen nichtuntersucht. Hierfür liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur intravitrealen Injektion bestimmt.

Macugen muss vor der Verabreichung auf Ablagerungen und Verfärbungen geprüft werden (siehe

Abschnitt 6.6).

Das Injektionsverfahren muss unter aseptischen Bedingungen, d. h. nach chirurgischer

Händedesinfektion und unter Verwendung steriler Handschuhe, eines sterilen Abdecktuchs und einessterilen Augenlidspekulums (oder Ähnlichem) sowie der Verfügbarkeit einer sterilen Parazentese(falls notwendig) durchgeführt werden. Eine adäquate Anästhesie und ein lokales

Breitbandantibiotikum müssen vor der Injektion verabreicht werden.

Die Fertigspritze wird mit einem Volumenüberschuss geliefert.

Die Anwendung des gesamten Inhalts einer Fertigspritze kann zur Überdosierung führen (siehe

Abschnitte 4.8. und 4.9).

Siehe Abschnitt 6.6 für Hinweise, wie das überschüssige Volumen vor der Injektion zu entfernen ist.

4.3 Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bestehende okuläre bzw. periokuläre Infektion oder Verdacht darauf.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Endophtalmitis

Bei der intravitrealen Injektion besteht das Risiko einer Endophthalmitis: In klinischen Studien mit

Macugen betrug die Inzidenz 0,1 % pro Injektion (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhung des Augeninnendrucks

Erwartungsgemäß kann bei intravitrealer Injektion eine vorübergehende Erhöhung des

Augeninnendrucks auftreten. Daher muss die Durchblutung der Papille überprüft und ein Anstieg des

Augeninnendrucks nach der Injektion kontrolliert und bei Bedarf entsprechend behandelt werden.

Eine Beobachtungsstudie nach der Markteinführung hat zudem ein geringfügiges Risiko für einelangsame, aber anhaltende Zunahme des Augeninnendrucks gezeigt (siehe Abschnitt 4.8).

Intravitreale Blutungen

Akute (am Tag der Injektion) und spätere intravitreale Blutungen können nach Injektionen von

Pegaptanib auftreten (siehe Abschnitt 4.2).

Anaphylaktischem Schock/ anaphylaktoiden Reaktionen

Nach Markteinführung wurden Fälle von anaphylaktischem Schock/ anaphylaktoiden Reaktioneneinschließlich Quincke-Ödemen einige Stunden nach der intravitrealen Anwendung von Pegaptanibberichtet. Ein direkter Zusammenhang mit Macugen bzw. einer der anderen Maßnahmen, die bei der

Vorbereitung der Injektion angewendet wurden, oder sonstigen Faktoren konnte in diesen Fällen nichtfestgestellt werden.

Über systemische Nebenwirkungen wie nicht-okulare Blutungen und arterielle thromboembolische

Ereignisse wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF Inhibitoren berichtet. Es gibt eintheoretisches Risiko, dass diese mit der VEGF Hemmung im Zusammenhang stehen.

Die Datenlage bezüglich der Anwendung bei Patienten mit Schlaganfällen oder vorübergehendenischämischen Zuständen ist begrenzt. Eine Behandlung solcher Patienten sollte unter Vorsicht erfolgen(siehe Abschnitt 4.8, Überschrift Produktklassenbezogene Nebenwirkungen).

Volumenüberschuss

Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte zu schwerwiegenden Nebenwirkungenführen; das überschüssige Volumen muss daher vor der Injektion entfernt werden (siehe Abschnitte4.8 und 6.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu“natriumfrei”.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Macugen durchgeführt.

Pegaptanib wird durch Nukleasen metabolisiert. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über

Cytochrom P 450 metabolisiert werden, sind daher unwahrscheinlich.

Zwei frühe klinische Studien bei Patienten, die Macugen allein oder in Kombination mit PDT(photodynamische Therapie) erhielten, ergaben keine ersichtlichen Unterschiede der

Plasmapharmakokinetik von Pegaptanib.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Studien von Pegaptanib mit schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien sindunzureichend, haben aber eine Reproduktionstoxizität bei hohen systemischen Konzentrationen (siehe

Abschnitt 5.3) gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nach okulärer

Verabreichung ist die systemische Pegaptanib-Exposition vermutlich sehr gering. Trotzdem darf

Macugen während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die

Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Macugen in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Macugen beistillenden Müttern wird nicht empfohlen.

Fertilität

Es sind keine Studien an Menschen zu den Auswirkungen von Macugen auf die Fertilität verfügbar.

In Studien an weiblichen und männlichen Mäusen konnte kein Effekt auf die Fertilität gezeigt werden.

Siehe Abschnitt 5.3.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Maschinen

Macugen hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen.

Im Anschluss an die intravitreale Injektion mit Macugen kann vorübergehend verschwommenes Sehenauftreten. Patienten sollten angewiesen werden keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zubedienen, solange dieses Symptom nicht abgeklungen ist.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles

Die Mehrheit von Nebenwirkungen, über die berichtet wurde nach der Anwendung von Macugen,steht in Zusammenhang mit dem Injektionsverfahren.

Die häufigsten Nebenwirkungen am Auge, die in klinischen Studien berichtet wurden nach

Anwendung von Macugen waren: Entzündung der vorderen Augenkammer, Augenschmerzen,erhöhter Augeninnendruck, Keratitis punctata, Mouches volantes und Glaskörpertrübungen.

Weniger häufig berichtete Nebenwirkungen:

Schwere Nebenwirkungen am Auge waren u. a. Endophthalmitis, Retinablutungen,

Glaskörperblutungen sowie Netzhautablösungen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgenden Sicherheitsdaten beschreiben alle Vorkommnisse und Nebenwirkungen bei den295 Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0,3 mg. Die Nebenwirkungen werden nach

Organsystemen und Häufigkeiten getrennt aufgelistet sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen nach der Markteinführung sind kursiv dargestellt.

MedDRA-Organsystem Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt anaphylaktische Reaktionen*

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich Albtraum, Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Sehr häufig Entzündung der vorderen Augenkammer, Augenschmerzen, erhöhter

Augeninnendruck, Keratitis punctata, Mouches volantes und

Glaskörpertrübungen

Häufig Missempfindung im Auge, Katarakt, Bindehautblutung,

Bindehauthyperämie, Bindehautödem, Konjunktivitis,

Hornhautdystrophie, Defekt des Hornhautepithels, Störung des

Hornhautepithels, Hornhautödem, trockene Augen, Endophthalmitis,

Augenausfluss, Augenentzündung, Augenreizung, Augenjucken,

Augenrötung, Augenschwellung, Augenlidödeme, verstärkte

Tränensekretion, Makuladegeneration, Mydriasis, Augenbeschwerden,okuläre Hypertension, periorbitale Hämatome, Photophobie, Photopsie,

Netzhautblutungen, verschwommenes Sehen, verringerte Sehschärfe,

Sehstörungen, Glaskörperablösung und -funktionsstörung

Gelegentlich Asthenopie, Blepharitis, allergische Konjunktivitis,

Hornhautablagerungen, Augenblutungen, Juckreiz am Augenlid,

Keratitis, Glaskörperblutung, gestörte Pupillenreflexe,

Hornhautabschürfung, retinale Exsudate, Ptosis des Augenlids,

Netzhautnarbe, Chalazion, Hornhauterosion, herabgesetzter

Augeninnendruck, Reaktion an der Injektionsstelle, Bläschen an der

Injektionsstelle, Netzhautablösung, Erkrankung der Hornhaut, retinaler

Arterienverschluss, Netzhautriss, Ektropium, Störung der

Augenbewegung, Augenlidreizung, Hyphämie, Pupillenerkrankung,

Iriserkrankung, okulärer Ikterus, vordere Uveitis, Augenablagerungen,

Iritis, Sehnervenexkavation, Deformierung der Pupillen, retinaler

Venenverschluss und Glaskörperprolaps

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Taubheit, Verschlechterung eines Morbus Menière, Schwindel

Herzerkrankungen

Gelegentlich Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich Hypertonie, Aortenaneurysma

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig Rhinorrhoe

Gelegentlich Nasopharyngitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich Erbrechen, Dyspepsie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich Kontaktdermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, Ausschlag,

Juckreiz, nächtliche Schweißausbrüche

Häufigkeit nicht bekannt Quincke-Ödem*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich Fatigue, Schüttelfrost, Druckempfindlichkeit, Brustkorbschmerz,grippeähnliche Erkrankung

Untersuchungen

Gelegentlich erhöhte Aktivität der Gamma-Glutamyltransferase

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich Hautabschürfungen

*Erfahrung nach Markteinführung: siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Fälle von anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen einschließlich Quincke-Ödem wurdenberichtet; sie traten bei Patienten, die Pegaptanib zusammen mit anderen Arzneimitteln im Rahmender Injektionsvorbereitung erhalten hatten, in einem Zeitraum von einigen Stunden nach der

Verabreichung auf (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es traten Fälle von starker Erhöhung des intraokularen Drucks auf, wenn das überschüssige Volumennicht vor der Injektion aus der Fertigspritze entfernt wurde.

Zudem wurde im Rahmen einer Beobachtungsstudie nach Markteinführung über Fälle von anhaltendergeringfügiger Zunahme des Augeninnendrucks (IOD) nach wiederholter intravitrealer Verabreichungberichtet. Die Wahrscheinlichkeit für die geringfügige Zunahme des IOD stieg mit jeder weiteren

Injektion (p = 0,0003) um den Faktor 1,128. Hinsichtlich der Inzidenz des erhöhten IOD gab es keinestatistischen Unterschiede zwischen Patienten mit erhöhtem IOD oder Glaukom in der Anamnesesowie solchen, die davon nicht betroffen waren.

Produktklassenbezogene Nebenwirkungen

In einer klinischen Studie war die Gesamthäufigkeit von nicht-okularen Blutungen, einer

Nebenwirkung die potentiell im Zusammenhang steht mit der Verabreichung von VEGF (vascularendothelial growth factor) Inhibitoren, leicht erhöht bei Patienten unter der Behandlung mitintravitreal verabreichten VEGF Inhibitoren. Dennoch gab es kein einheitliches Muster beim Auftretenvon verschiedenen Blutungen. Arterielle thromboembolische Ereignisse sind Nebenwirkungen, diepotentiell mit der systemischen VEGF Inhibition in Zusammenhang stehen. Es gibt ein theoretisches

Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall und Myokardinfarkt nachintravitrealer VEGF Inhibition.

Einige wenige Fälle von arteriellen thromboembolischen Ereignissen wurden beobachtet in klinischen

Studien mit Pegaptanib bei Patienten mit AMD und DME. Es gab keine wesentlichen Unterschiedezwischen in der Gruppe, die mit Pegaptanib behandelt wurde, und der Kontrollgruppe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Macugen in klinischen Studien berichtet.

Überdosierungen mit dem Volumenüberschuss der Fertigspritze (zum Beispiel, wenn der

Volumenüberschuss der Fertigspritze vor der Injektion nicht entfernt wurde) können zu einer

Erhöhung des Augeninnendrucks führen (siehe Abschnitt 4.8). Behandelnde Ärzte sollten stets daraufachten den Volumenüberschuss, wie in Abschnitt 6.6. erklärt, vor der Injektion zu entfernen.

Bei Überdosierung muss der Augeninnendruck überwacht werden, und wenn vom behandelnden Arztals notwendig erachtet, eine entsprechende Behandlung begonnen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmologika, Mittel gegen vaskuläre Augenerkrankungen,

ATC-Code: S01LA03

Wirkmechanismus

Pegaptanib ist ein pegyliertes modifiziertes Oligonukleotid, das sich hochspezifisch und mit einerhohen Affinität an den extrazellulären vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF165) bindetund dessen Wirkung hemmt. VEGF ist ein Protein, das zur Angiogenese und vaskulärer

Gefäßpermeabilität führt sowie Entzündungen verursachen kann. Man nimmt an, dass diese Vorgängezum Fortschreiten der neovaskulären (feuchten) Form der AMD beitragen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Isoform VEGF165 ist hauptsächlich an der pathologischen Neovaskularisation des Auges beteiligt.

Im Hinblick auf die Unterdrückung der pathologischen Neovaskularisation zeigte sich die selektive

Hemmung durch Pegaptanib bei Tieren gleich wirksam wie eine pan-VEGF-Hemmung, wobei

Pegaptanib - im Gegensatz zur pan-VEGF-Hemmung - das normale Gefäßsystem nichtbeeinträchtigte.

Wachstumsreduktionen der durchschnittlichen Größe der Gesamtläsion, der Größe der choroidalen

Neovaskularisation (CNV) und der Fluorescein-Austrittstelle wurden bei den mit Macugenbehandelten Patienten mit AMD beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Pegaptanib wurde in 2 kontrollierten, doppelblinden und identisch angelegten randomisierten Studien(EOP1003; EOP1004) bei Patienten mit neovaskulärer AMD untersucht. Insgesamt wurden 1 190

Patienten mit einem Medianalter von 77 Jahren behandelt (892 Pegaptanib, 298 Scheininjektionen[Kontrolle]). Die Patienten aller Behandlungsarme erhielten im 1. Jahr durchschnittlich zwischen 8,4und 8,6 von insgesamt 9 möglichen Behandlungen.

Die Patienten erhielten randomisiert alle 6 Wochen entweder eine Scheininjektion oder 0,3 mg, 1 mgbzw. 3 mg Pegaptanib mittels intravitrealer Injektion über einen Zeitraum von 48 Wochen. Einephotodynamische Therapie (PDT) mit Verteporfin bei Patienten mit vorwiegend klassischen Läsionenwar erlaubt und lag im Ermessen des Prüfartzes.

In beide Studien wurden Patienten mit neovaskulärer AMD aufgenommen, wobei alleangiographischen Subtypen (25 % vorwiegend klassisch, 39 % okkult ohne klassischen Anteil und36 % minimal klassisch) und Läsionsgrößen bis zu 12 Papillenflächen eingeschlossen werdenkonnten, darunter bis zu 50% mit dem Risiko einer subretinalen Blutung bzw. bis zu 25% mit der

Gefährdung durch fibrotische Narben oder atrophische Schädigungen. Die Patienten konnten zuvoreinmal mit photodynamischer Therapie (PDT) behandelt worden sein und wiesen am untersuchten

Auge Ausgangswerte der Sehschärfe zwischen 20/40 und 20/320 auf.

Nach 1 Jahr zeigte sich in beiden Studien für Pegaptanib 0,3 mg ein statistisch signifikanter

Behandlungsvorteil hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts: Prozentsatz von Patienten miteinem Verlust der Sehschärfe von weniger als 15 Buchstaben auf der Sehtafel (im Voraus spezifiziertegepoolte Analyse für Pegaptanib 0,3 mg: 70 % versus 55 % bei den Scheininjektionen, p = 0,0001;

Studie EOP 1003: Pegaptanib 0,3 mg 73 % versus Scheininjektionen 59 %, p = 0,0105; Studie

EOP1004: Pegaptanib 0,3 mg 67 % versus Scheininjektionen 52 %, p = 0,0031).

Mittlere Veränderung der Sehschärfe im Zeitverlauf, Jahr 1, ITT (LOCF)0,3 mg n=265

Scheininjektion n=272

Jahr 10 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Wochenn: Anzahl der eingeschlossenen Patienten

ITT: Intention to treat

LOCF: Last observation carried forward

Für Pegaptanib 0,3 mg zeigte sich ein Behandlungsnutzen ungeachtet des angiographischen Subtyps,der Läsionsgröße und Sehschärfe zu Beginn der Behandlung sowie unabhängig von Alter, Geschlecht,

Irispigmentierung und einer vorherigen und/ oder bei Studienbeginn durchgeführten PDT.

Mittlere Veränderung der Sehschärfeab Woche 0 (in Buchstaben)

Am Ende des 1. Jahres (Woche 54) wurden 1 053 der Patienten erneut randomisiert, um entweder die

Behandlung fortzusetzen oder keine Weiterbehandlung bis zur 102. Woche mehr zu erhalten.

Im Durchschnitt konnte der Behandlungsnutzen bis zur 102. Behandlungswoche aufrechterhaltenwerden, wobei die Sehschärfe bei Patienten, die für eine Weiterbehandlung mit Pegaptanibrandomisiert wurden, konstant blieb. Bei den Patienten, die nach 1 Jahr für eine Beendigung der

Therapie mit Pegaptanib randomisiert wurden, zeigte sich ein Verlust der Sehschärfe im 2. Jahr.

Übersicht der mittleren Veränderung der Sehschärfe zwischen Ausgangswert und Woche 6, 12, 54 und102 (LOCF)

EOP 1003 EOP 1004

Scheininj./Sc Scheininj./S0,3 mg/ 0,3 mg/1. Jahr/ 0,3 mg/ heininj. oder 0,3 mg/ cheininj.keine keine2. Jahr 0,3 mg keine 0,3 mg oder keine

Therapie Therapie

Therapie Therapien 67 66 54 66 66 53

Mittlere

Veränderungder -1,9 -0,0 -4,4 -1,9 -2,0 -3,4

Sehschärfe

Woche 6

Mittlere

Veränderung -4,3 -2,0 -4,8 -2,8 -2,2 -4,7der

Sehschärfe

Woche 12

Mittlere

Veränderung -9,6 -4,3 -11,7 -8,0 -7,6 -15,6der

Sehschärfe

Woche 54

Mittlere

Veränderung -13,1 -21,1der -10,8 -9,7 -8,0 -12,7

Sehschärfe

Woche 102

Die Daten über 2 Jahre zeigten, dass die Behandlung mit Macugen so früh wie möglich begonnenwerden sollte. Bei fortgeschrittener Erkrankung sollte vor Einleitung und Fortsetzung der Behandlungmit Macugen der zu erwartende Therapienutzen im Hinblick auf die Sehschärfe berücksichtigtwerden.

Eine gleichzeitige Behandlung von beiden Augen mit Macugen wurde bisher nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Macugen über 2 Jahre hinaus wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Macugen eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit altersabhängiger

Makuladegeneration gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei Tieren unterliegt Pegaptanib nach intravitrealer Verabreichung einer langsamen systemischen

Resorption aus dem Auge. Die Resorptionsrate aus dem Auge ist beim Tier und vermutlich auch beim

Menschen der limitierende Faktor für die Verfügbarkeit von Pegaptanib. Beim Menschen beträgt diemittlere Plasmahalbwertszeit von Pegaptanib  Standardabweichung nach Verabreichung einer Dosisvon 3 mg in ein Auge (10-Faches der empfohlenen Dosis) 10 + 4 Tage.

Mittlere Spitzenkonzentrationen im Plasma von etwa 80 Nanogramm/ml werden beim Menschen 1 bis4 Tage nach der Verabreichung einer Dosis von 3 mg in ein Auge erreicht. Die mittleren AUC-Wertebetragen bei dieser Dosis etwa 25 µg x h/ml. Bei intravitrealer Verabreichung in 6-wöchigen

Abständen kumuliert Pegaptanib nicht im Plasma. Bei Dosierungen unter 0,5 mg/Auge sind die

Plasmakonzentrationen von Pegaptanib wahrscheinlich nicht höher als 10 ng/ml.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Pegaptanib nach intravitrealer Verabreichung wurde beim

Menschen nicht untersucht. Sie beträgt bei Kaninchen, Hunden und Affen jedoch ca. 70 bis 100 %.

Bei Tieren, die Pegaptanib-Dosen bis zu 0,5 mg/Auge an beiden Augen erhielten, betrugen diejeweiligen Plasmakonzentrationen 0,03 % bis 0,15 % der Konzentration in der Glaskörperflüssigkeit.

Verteilung/ Biotransformation/ Elimination

Bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen verteilt sich Pegaptanib nach intravenöser

Verabreichung hauptsächlich im Plasma und nicht in größerem Ausmaß in die peripheren Gewebe.24 Stunden nach der intravitrealen Injektion von radioaktiv markiertem Pegaptanib in beide Augenvon Kaninchen verteilte sich die Radioaktivität hauptsächlich in die Glaskörperflüssigkeit, in die

Netzhaut und ins Kammerwasser. Nach intravitrealer und intravenöser Verabreichung von radioaktivmarkiertem Pegaptanib an Kaninchen wurden die höchsten radioaktiven Konzentrationen (außer am

Auge nach intravitrealer Verabreichung) in der Niere gefunden. Bei Kaninchen wird die

Nukleotidkomponente 2’-Fluorouridin nach einer intravenösen und intravitrealen Einzeldosis vonradioaktiv markiertem Pegaptanib im Blutplasma und im Harn gefunden. Pegaptanib wird mittels

Endo- und Exonukleasen metabolisiert. Bei Kaninchen wird Pegaptanib als unveränderte Substanz undin Form von Metaboliten hauptsächlich mit dem Harn ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Pegaptanib ist bei Männern und Frauen im Alter von 50 bis 90 Jahrenvergleichbar.

Pegaptanib-Natrium wurde bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min nichtausreichend untersucht. Eine Abnahme der Kreatinin-Clearance auf 20 ml/min kann mit einem 2,3-fachen Anstieg der AUC-Werte von Pegaptanib verbunden sein. Bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance > 20 ml/min, die mit der empfohlenen Dosis von 0,3 mg Pegaptanib-Natrium behandeltwerden, sind keine besonderen Vorkehrungen erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Pegaptanib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nichtuntersucht. Es wird davon ausgegangen, dass die systemische Exposition bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion in einem gut verträglichen Bereich liegt, da eine 10-fach höhere Dosis(3 mg/Auge) gut vertragen wurde.

5.3 Präklinische Sicherheitsdaten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Zum karzinogenen Potenzial von Pegaptanib gibt es keine Untersuchungen.

Nach intravenöser Verabreichung von 1 bis 40 mg/kg/Tag Pegaptanib wurden bei Mäusen keinematernale Toxizität und kein Hinweis auf Teratogenität bzw. fötale Mortalität festgestellt. Einverringertes Körpergewicht (5 %) und eine minimal verzögerte Knochenbildung in den Gliedern der

Vorderpfoten wurden nur bei einem Expositionsniveau von mehr als dem 300-Fachen der zuerwartenden Exposition beim Menschen (basierend auf AUC) beobachtet. Diese Befunde werdendeshalb nur als begrenzt klinisch relevant angesehen. Darüber hinaus betrugen in der Gruppe, die 40mg/kg/Tag erhielt, die Konzentrationen von Pegaptanib im Fruchtwasser 0,05 % der maternalen Werteim Plasma. Bei Kaninchen wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Untersuchungen zur Paarung von männlichen und weiblichen Tieren bzw. zur Fertilität sind nichtvorhanden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank aufbewahren (2 bis 8 C). Nicht einfrieren.

Vor der Injektion sollte die zu injizierende Lösung Raumtemperatur erreicht haben (unter 25 °C).

Nach 2 Wochen Aufbewahrung bei Raumtemperatur ist das Arzneimittel zu entsorgen. Um eine

Kontamination zu vermeiden, sollte die Fertigspritze mit Macugen erst aus dem Beutel entnommenwerden, wenn der Patient für die Injektion vorbereitet wurde.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jede Packung enthält einen Beutel mit einer 1-ml-Fertigspritze aus Typ-I-Glas in einem Halter aus

Plastik. Die Spritze ist mit einem Elastomerstopfen (aus Brombutylgummi) und einem eingesetzten

Spritzenkolben versehen. Sie hat einen aufgesetzten Luer-Lock-Adapter aus Polycarbonat, der miteiner Elastomerkappe (aus Brombutyl/synthetischem Isopren) verschlossen ist.

Jede Fertigspritze enthält ungefähr 0,25-0,27 ml Lösung.

Jeder Fertigkarton enthält eine Fertigspritze in einem Beutel (Einzeldosis).

Die Packung wird ohne Kanüle abgegeben.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Macugen ist nur zur einmaligen Anwendung. Die betroffene Macugen-Dosis sollte nicht verwendetwerden, wenn die Flüssigkeit Trübungen oder Partikel aufweist, die Spritze nachweislich beschädigtist und wenn der Plastikhalter fehlt oder nicht an der Spritze befestigt ist.

Vor der Anwendung muss die Spritze aus dem Plastikhalter genommen und die Elastomerkappeentfernt werden. Für die Anwendung dieses Arzneimittels wird eine 27- oder 30-Gauge-x-12,7-mm-

Nadel empfohlen, die auf den Luer-Lock-Adapter aufgesetzt wird (siehe unten, Abbildung 1).

VORSICHT: Die Fertigspritze enthält mehr Arzneimittel-Lösung (250-270 Mikroliter) als dieempfohlene Dosis (90 Mikroliter). Ein Teil des enthaltenen Volumens muss vor der Anwendungentfernt werden.

Befolgen Sie die untenstehenden Anleitungen, um das überschüssige Volumen vor der Injektionzu entfernen.

Abbildung 1: Vor Entfernung von Luftblasen und überschüssigem Arzneimittel

Dosierungslinie

Oberes Ende der 3. Rippe(Das tatsächliche Ausmaß der Bildung von Luftblasen kann variieren)

Die Spritze sollte mit der Nadel nach oben auf Bläschen geprüft werden. Wenn Bläschen zu sehensind, sollte mit einem Finger leicht an die Spritze geklopft werden, bis die Bläschen an das obere Endeder Spritze aufsteigen.

Drücken Sie den Kolben LANGSAM hinein, um alle Luftblasen und überschüssiges Arzneimittel zuentfernen, sodass das obere Ende der 3. Rippe vom Kolbenstopfen auf einer Höhe mit deraufgedruckten schwarzen Dosierungslinie ausgerichtet ist (siehe unten, Abbildung 2). Der

Kolbenstopfen darf nicht zurückgezogen werden.

Abbildung 2: Nach Entfernung von Luftblasen und überschüssigem Arzneimittel

Dosierungslinie und oberes Ende der3. Rippe sind auf einer Höhe

Jetzt sollte der verbliebene Spritzeninhalt injiziert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

7. INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c170 00 Praha 7

Tschechische Republik

8. GENEHMIGUNGSNUMMER(N)

EU/1/05/325/002

9. DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG/ERWEITERUNG DER GENEHMIGUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Januar 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. November 2015

10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Merkblatt MACUGEN 0.3mg injektionslösung

Allgemeine Daten zu MACUGEN 0.3mg

Marketing autorisation