LYNPARZA 50mg kapseln merkblatt medikamente

Lynparza 100 mg Filmtabletten

Lynparza 150 mg Filmtabletten

Lynparza 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Olaparib.

Lynparza 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Olaparib.

Dieses Arzneimittel enthält 0,24 mg Natrium pro 100-mg-Tablette und 0,35 mg Natrium pro 150-mg-

Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Lynparza 100 mg Filmtabletten

Gelbe bis dunkelgelbe, ovale, bikonvexe Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung 'OP100“versehen und auf der anderen Seite glatt.

Lynparza 150 mg Filmtabletten

Grüne bis grüngraue, ovale, bikonvexe Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung 'OP150“versehen und auf der anderen Seite glatt.

Ovarialkarzinom

Lynparza wird angewendet als Monotherapie für die:

* Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien

III und IV) BRCA1/2-mutierten (in der Keimbahn und/oder somatisch), high-gradeepithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom, die nacheiner abgeschlossenen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (vollständigoder partiell) haben.

* Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv eineshigh-grade epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären

Peritonealkarzinoms, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständig oderpartiell).

Lynparza in Kombination mit Bevacizumab wird angewendet für die:

* Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien

III und IV) high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären

Peritonealkarzinom, die nach einer abgeschlossenen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapiein Kombination mit Bevacizumab ein Ansprechen (vollständig oder partiell) haben und deren

Tumor mit einem positiven Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD)assoziiert ist. Der Status HRD-positiv ist definiert entweder durch eine BRCA1/2-Mutationund/oder genomische Instabilität (siehe Abschnitt 5.1).

Mammakarzinom

Lynparza wird angewendet als:

* Monotherapie oder in Kombination mit einer endokrinen Therapie für die adjuvante

Behandlung von erwachsenen Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen, die ein HER2-negatives Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko haben und zuvor mitneoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.2 und5.1).

* Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRCA1/2-Mutationen in der

Keimbahn, die ein HER2-negatives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes

Mammakarzinom haben. Die Patienten sollten zuvor mit einem Anthrazyklin und einem

Taxan im (neo)adjuvanten oder metastasierten Setting behandelt worden sein, es sei denn, die

Patienten waren für diese Behandlungen nicht geeignet (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit

Hormonrezeptor (HR)-positivem Mammakarzinom sollten außerdem eine

Krankheitsprogression während oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie aufweisenoder für eine endokrine Therapie nicht geeignet sein.

Adenokarzinom des Pankreas

Lynparza wird angewendet als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientenmit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen, die ein metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas haben undderen Erkrankung nach einer mindestens 16-wöchigen Platin-haltigen Behandlung im Rahmen einer

Erstlinien-Chemotherapie nicht progredient war.

Lynparza wird angewendet:

* als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertemkastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und BRCA1/2-Mutationen (in der

Keimbahn und/oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine neuehormonelle Substanz (new hormonal agent) umfasste, progredient ist.

* in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon für die Behandlung vonerwachsenen Patienten mit mCRPC, bei denen eine Chemotherapie nicht klinisch indiziert ist(siehe Abschnitt 5.1).

Lynparza in Kombination mit Durvalumab wird angewendet für die Erhaltungstherapie vonerwachsenen Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinommit Mismatch-Reparatur-Profizienz (pMMR), deren Erkrankung während der Erstlinienbehandlungmit Durvalumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel nicht progredient war.

Die Behandlung mit Lynparza sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der

Anwendung von onkologischen Arzneimitteln vertraut ist.

Auswahl der Patienten

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei BRCA-mutiertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom:

Bevor eine Behandlung mit Lynparza zur Erstlinien-Erhaltungstherapie des high-grade epithelialen

Ovarialkarzinoms (epithelial ovarian cancer, EOC), Eileiterkarzinoms (fallopian tube cancer, FTC)oder primären Peritonealkarzinoms (primary peritoneal cancer, PPC) begonnen wird, müssen für die

Patientinnen pathogene oder vermutlich pathogene Mutationen der Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gene(BRCA) 1 oder 2 in Keimbahn und/oder Tumor mittels einer validierten Testmethode bestätigt wordensein.

Erhaltungstherapie bei Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom:

Es besteht keine Notwendigkeit für eine BRCA1/2-Testung vor der Anwendung von Lynparza als

Monotherapie zur Erhaltungstherapie von Patientinnen mit Rezidiven eines EOC, FTC oder PPC, dievollständig oder partiell auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HRD-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in Kombinationmit Bevacizumab:

Bevor eine Behandlung mit Lynparza und Bevacizumab zur Erstlinien-Erhaltungstherapie des EOC,

FTC oder PPC begonnen wird, muss eine pathogene oder vermutlich pathogene BRCA1/2-Mutationund/oder genomische Instabilität bei den Patientinnen bestätigt sein, bestimmt mittels einer validierten

Testmethode (siehe Abschnitt 5.1).

Adjuvante Behandlung von Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem

Rezidivrisiko:

Bevor eine Therapie mit Lynparza zur adjuvanten Behandlung von HER2-negativem

Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko begonnen wird, muss bei den Patienteneine pathogene oder vermutlich pathogene gBRCA1/2-Mutation bestätigt sein, bestimmt mittels einervalidierten Testmethode (siehe Abschnitt 5.1).

Monotherapie bei gBRCA1/2-mutiertem HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom:

Vor Einleitung der Lynparza-Therapie bei Patienten mit Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen (gBRCA1/2)-mutiertem, humanem-epidermalem-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem, lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom muss eine pathogene oder vermutlichpathogene gBRCA1/2-Mutation in der Keimbahn bestätigt werden. Der gBRCA1/2-Mutationsstatussollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden. Datenzur klinischen Validierung eines BRCA1/2-Tests im Tumorgewebe sind für Brustkrebs derzeit nichtverfügbar.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei gBRCA-mutiertem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas:

Vor Einleitung der Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-mutiertemmetastasiertem Adenokarzinom des Pankreas muss eine pathogene oder vermutlich pathogenegBRCA1/2-Mutation bestätigt werden. Der gBRCA1/2-Mutationsstatus sollte von einem erfahrenen

Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden. Daten, die eine klinische

Validierung für Tumor-BRCA1/2-Testungen bei Adenokarzinomen des Pankreas zeigen, sind derzeitnicht verfügbar.

Monotherapie bei BRCA1/2-mutiertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom:

Vor Einleitung der Therapie mit Lynparza muss bei Patienten mit BRCA1/2-mutiertem metastasiertemkastrationsresistentem Prostatakarzinom (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)eine pathogene oder vermutlich pathogene BRCA1/2-Mutation nachgewiesen werden (entweder auseiner Tumor- oder aus einer Blutprobe, siehe Abschnitt 5.1). Der BRCA1/2-Mutationsstatus sollte voneinem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden.

Therapie bei mCRPC in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon:

Vor der Anwendung von Lynparza in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolonbei Patienten mit mCRPC ist keine genomische Testung erforderlich.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit

MMR-Profizienz (pMMR) in Kombination mit Durvalumab:

Bevor eine Behandlung begonnen wird, muss bei den Patientinnen ein profizienter Mismatch-

Reparatur(pMMR)-Tumorstatus mittels einer validierten Testmethode bestätigt worden sein (siehe

Abschnitt 5.1).

Patienten, die positiv auf Mutationen der BRCA1/2-Gene getestet werden, sollte eine genetische

Beratung gemäß den nationalen Vorschriften angeboten werden.

Lynparza ist als 100-mg- und 150-mg-Tablette erhältlich.

Die empfohlene Lynparza-Dosis für die Monotherapie oder für die Kombination mit anderen

Arzneimitteln beträgt 300 mg (zwei 150-mg-Tabletten) zweimal täglich, entsprechend einer

Tagesgesamtdosis von 600 mg. Die 100-mg-Tablette steht für Dosisreduktionen zur Verfügung.

Lynparza-Monotherapie

Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv (PSR) eines high-grade epithelialen

Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, die auf eine Platin-basierte

Chemotherapie ansprechen (vollständig oder partiell), sollten die Behandlung mit Lynparza spätestens8 Wochen nach Abschluss ihrer letzten Platin-basierten Therapie beginnen.

Lynparza in Kombination mit Bevacizumab

Wenn Lynparza in Kombination mit Bevacizumab als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei high-gradeepithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom nach einerabgeschlossenen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie mit Bevacizumab angewendet wird,beträgt die Dosis von Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen. Es wird auf die vollständige

Fachinformation für Bevacizumab verwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Lynparza in Kombination mit endokriner Therapie

Für die empfohlene Dosierung des/der endokrinen Kombinationspartner/s (Aromatase-

Inhibitor/Antiöstrogen und/oder LHRH) wird auf die vollständige Fachinformation des/der endokrinen

Kombinationspartner/s verwiesen.

Lynparza in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon

Wenn Lynparza in Kombination mit Abirateron zur Behandlung von Patienten mit mCRPCangewendet wird, beträgt die Dosis von Abirateron 1000 mg oral einmal täglich (siehe Abschnitt 5.1).

Abirateron sollte zusammen mit zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral gegebenwerden. Es wird auf die vollständige Fachinformation für Abirateron verwiesen.

Lynparza in Kombination mit Durvalumab

Wenn Lynparza in Kombination mit Durvalumab für die Erhaltungstherapie von Patientinnen mitprimär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit MMR-Profizienz (pMMR)angewendet wird, deren Erkrankung während der Erstlinienbehandlung mit Durvalumab in

Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel nicht progredient war, beträgt die Dosis von Durvalumab1500 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Es wird auf die vollständige Fachinformation für

Durvalumab verwiesen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei BRCA-mutiertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom:

Patientinnen können die Behandlung fortführen bis zur radiologischen Krankheitsprogression, bis zum

Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre, wenn nach 2-jähriger Behandlung die

Erkrankung radiologisch nicht nachweisbar ist. Patientinnen mit Erkrankungsanzeichen nach 2 Jahren,die nach Ansicht des Arztes weiterhin von einer fortdauernden Behandlung profitieren können,können länger als 2 Jahre behandelt werden.

Erhaltungstherapie bei Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom:

Patientinnen mit einem Platin-sensitiven rezidivierten high-grade epithelialen Ovarialkarzinom,

Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom wird empfohlen, die Behandlung bis zur

Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HRD-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in Kombinationmit Bevacizumab:

Patientinnen können die Behandlung mit Lynparza fortführen bis zur radiologischen

Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre, wennnach 2-jähriger Behandlung die Erkrankung radiologisch nicht nachweisbar ist. Patientinnen mit

Erkrankungsanzeichen nach 2 Jahren, die nach Ansicht des Arztes weiterhin von einer fortdauernden

Behandlung mit Lynparza profitieren können, können länger als 2 Jahre behandelt werden. Für dieempfohlene Gesamtdauer der Behandlung mit Bevacizumab wird auf die Fachinformation für

Bevacizumab verwiesen. Die Gesamtdauer der Behandlung mit Bevacizumab, die sowohl den

Zeitraum in Kombination mit Chemotherapie als auch den Zeitraum der Erhaltungstherapie umfasst,beträgt maximal 15 Monate (siehe Abschnitt 5.1).

Adjuvante Behandlung von Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem

Rezidivrisiko:

Es wird empfohlen, dass die Patienten bis zu einem Jahr lang behandelt werden oder bis zum

Nachweis eines Rezidivs oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität, je nachdem, was zuersteintritt.

Monotherapie bei gBRCA1/2-mutiertem, HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom:

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreteneiner inakzeptablen Toxizität fortzuführen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit für eine erneute Erhaltungstherapie mit Lynparza nach dem erstenoder einem später aufgetretenen Rezidiv bei Ovarialkarzinom-Patientinnen sind nicht erwiesen. Esliegen keine Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten für eine erneute Behandlung von Mammakarzinom-

Patienten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei gBRCA-mutiertem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas:

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreteneiner inakzeptablen Toxizität fortzuführen.

Monotherapie bei BRCA1/2-mutiertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom:

Es wird empfohlen, die Therapie bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreteneiner inakzeptablen Toxizität fortzuführen. Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden

Hormon-Releasing-Hormon(LHRH)-Analogon sollte während der Behandlung von nicht chirurgischkastrierten Patienten fortgeführt werden.

Therapie bei mCRPC in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon:

Es wird empfohlen, die Therapie bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreteneiner inakzeptablen Toxizität fortzuführen, wenn Lynparza in Kombination mit Abirateron und

Prednison oder Prednisolon angewendet wird. Eine Therapie mit einem Gonadotropin-Releasing-

Hormon(GnRH)-Analogon sollte während der Behandlung bei allen Patienten fortgeführt werden,oder die Patienten sollten sich vorher einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben.

Es wird auf die Fachinformation für Abirateron verwiesen.

Es liegen keine Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten für eine erneute Behandlung mit Lynparza bei

Prostatakarzinom-Patienten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit

MMR-Profizienz (pMMR) in Kombination mit Durvalumab:

Es wird empfohlen, die Therapie bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreteneiner inakzeptablen Toxizität fortzuführen. Es wird auf die Fachinformation für Durvalumabverwiesen.

Wenn ein Patient die Einnahme einer Lynparza-Dosis vergessen hat, sollte die nächste normale Dosiszur geplanten Zeit eingenommen werden.

Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen

Die Therapie kann unterbrochen werden, um Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und

Anämie zu behandeln, und es kann eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Dosis auf 250 mg (eine 150-mg-Tablette und eine 100-mg-Tablette) zweimaltäglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 500 mg) zu reduzieren.

Wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist, wird eine Reduktion auf 200 mg (zwei 100-mg-

Tabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 400 mg) empfohlen.

Dosisanpassungen bei Anwendung zusammen mit CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen.

Alternative Substanzen sollten in Betracht gezogen werden. Wenn ein starker CYP3A-Inhibitorgleichzeitig angewendet werden muss, beträgt die empfohlene reduzierte Lynparza-Dosis 100 mg(eine 100-mg-Tablette) zweimal täglich eingenommen (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von200 mg). Wenn ein moderater CYP3A-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, beträgt dieempfohlene reduzierte Lynparza-Dosis 150 mg (eine 150-mg-Tablette) zweimal täglich eingenommen(entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 300 mg) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min)beträgt die empfohlene Lynparza-Dosis 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) zweimal täglich(entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 400 mg) (siehe Abschnitt 5.2).

Lynparza kann Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 51 bis80 ml/min) ohne Anpassung der Dosierung gegeben werden.

Lynparza wird für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oderterminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) nicht empfohlen, da die Sicherheitund Pharmakokinetik bei diesen Patienten nicht untersucht wurden. Lynparza darf bei Patienten mitstark eingeschränkter Nierenfunktion nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risikoüberwiegt. Der Patient sollte hinsichtlich Nierenfunktion und Nebenwirkungen sorgfältig überwachtwerden.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation

A oder B) kann Lynparza ohne Dosisanpassung angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Für die

Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation

C) wird Lynparza nicht empfohlen, da Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patienten nichtuntersucht wurden.

Patienten nicht kaukasischer Abstammung

Für Patienten nicht kaukasischer Abstammung liegen begrenzte klinische Daten vor. Allerdings istkeine Dosisanpassung aufgrund von ethnischer Zugehörigkeit erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lynparza bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Lynparza ist zum Einnehmen.

Lynparza-Tabletten sollten im Ganzen geschluckt und somit weder gekaut, zerbrochen, aufgelöst oderzerteilt werden. Lynparza-Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillen während der Behandlung und 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis (siehe Abschnitt 4.6).

Hämatologische Toxizität

Bei Patienten, die mit Lynparza behandelt wurden, wurde über hämatologische Toxizität berichtet,darunter klinische Diagnosen und/oder Laborbefunde von im Allgemeinen leichter oder mäßiger

Anämie (CTCAE-Grad 1 oder 2), Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Bei

Anwendung von Lynparza in Kombination mit Durvalumab wurde über eine Aplasie der roten

Zelllinie (pure red cell aplasia, PRCA) (siehe Abschnitt 4.8) und/oder autoimmunhämolytische

Anämie (AIHA) berichtet.

Patienten sollten die Behandlung mit Lynparza erst beginnen, wenn sie sich von der hämatologischen

Toxizität aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie erholt haben (die Spiegel von Hämoglobin,

Thrombozyten und der Neutrophilen sollten ≤ CTCAE-Grad 1 sein). Eine Untersuchung des großen

Blutbilds bei Behandlungsbeginn und nachfolgende monatliche Kontrollen werden für die ersten12 Behandlungsmonate sowie danach in periodischen Abständen empfohlen, um klinisch signifikante

Veränderungen dieser Parameter während der Behandlung beobachten zu können (siehe

Abschnitt 4.8).

Sollte ein Patient eine schwerwiegende hämatologische Toxizität entwickeln oder eine Bluttransfusionbenötigen, sollte die Behandlung mit Lynparza unterbrochen und eine entsprechende hämatologische

Untersuchung veranlasst werden. Wenn die Blutparameter auch nach einer 4-wöchigen Unterbrechungder Behandlung mit Lynparza klinisch abnormal bleiben, werden eine Analyse des Knochenmarksund/oder eine zytogenetische Blutanalyse empfohlen. Wenn PRCA oder AIHA bestätigt werden, solltedie Behandlung mit Lynparza und Durvalumab abgesetzt werden.

Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie

Die Gesamtinzidenz des myelodysplastischen Syndroms/der akuten myeloischen Leukämie(MDS/AML) bei Patienten, die in klinischen Studien Lynparza als Monotherapie (einschließlich

Langzeitüberlebens-Follow-up) erhielten, betrug < 1,5 %, mit einer höheren Inzidenz bei Patientinnenmit BRCAm Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom. Diese Patientinnen hatten mindestenszwei vorangegangene Linien einer Platin-haltigen Chemotherapie erhalten und wurden über 5 Jahrenachbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrheit der Ereignisse verlief tödlich. Bei den Patienten,die MDS/AML entwickelten, betrug die Therapiedauer mit Olaparib zwischen < 6 Monaten und> 4 Jahren.

Bei Verdacht auf MDS/AML, sollte der Patient zu weiteren Untersuchungen, einschließlich

Knochenmarksanalyse und Blutentnahme für die Zytogenetik, an einen Hämatologen überwiesenwerden. Wenn nach den Untersuchungen aufgrund der länger anhaltenden hämatologischen Toxizität

MDS/AML bestätigt wird, sollte Lynparza abgesetzt und der Patient entsprechend behandelt werden.

Bei mit Lynparza behandelten Patienten sind venöse thromboembolische Ereignisse, vorwiegend Fällevon Lungenembolie, ohne konsistentes klinisches Muster aufgetreten. Bei Patienten mitmetastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die ebenfalls eine Androgenentzugstherapieerhielten, wurde eine höhere Inzidenz im Vergleich zu den anderen zugelassenen Indikationenbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten müssen auf klinische Anzeichen und Symptome einer

Venenthrombose und einer Lungenembolie überwacht und entsprechend medizinisch behandeltwerden. Patienten mit einem venösen thromboembolischen Ereignis (VTE) in der Vorgeschichtekönnen ein höheres Risiko für ein erneutes Auftreten haben und sollten entsprechend überwachtwerden.

Pneumonitis

Pneumonitis, darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang, wurde bei < 1,0 % der Patienten berichtet,die Lynparza in klinischen Studien erhielten. Die Berichte über Pneumonitis hatten kein konsistentesklinisches Muster und wurden von einer Reihe anderer prädisponierender Faktoren überlagert (Krebsund/oder Metastasen in der Lunge, zugrunde liegende Lungenerkrankung, Rauchen in der

Vorgeschichte, und/oder vorherige Chemotherapie und Strahlentherapie). Wenn Patienten neue odersich verschlechternde Atemwegssymptome wie Dyspnoe, Husten und Fieber entwickeln oder wennein abnormer Befund beim Thorax-Röntgen festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Lynparzaunterbrochen und eine unverzügliche Untersuchung eingeleitet werden. Bei einer bestätigten

Pneumonitis sollte Lynparza abgesetzt und der Patient entsprechend behandelt werden.

Bei mit Olaparib behandelten Patienten wurden Fälle von Lebertoxizität berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Bei Auftreten klinischer Symptome oder Anzeichen, die auf Lebertoxizität hindeuten,sind eine umgehende klinische Beurteilung des Patienten sowie eine Messung der Leberwertedurchzuführen. Bei Verdacht auf einen arzneimittelbedingten Leberschaden (drug-induced liverinjury, DILI) sollte die Behandlung unterbrochen werden. Im Falle eines schwerenarzneimittelbedingten Leberschadens sollte ein Behandlungsabbruch in Betracht gezogen werden,wenn dies klinisch vertretbar ist.

Embryo-fetale Toxizität

Aufgrund seines Wirkmechanismus (PARP-Inhibition) kann Lynparza den Fetus schädigen, wenn esbei einer schwangeren Frau angewendet wird. Präklinische Studien an Ratten haben gezeigt, dass

Olaparib bei Expositionen, die unterhalb derer lagen, die beim Menschen nach der empfohlenen

Dosierung von zweimal täglich 300 mg erwartet werden, negative Auswirkungen auf dasembryo-fetale Überleben hat und schwere Missbildungen beim Fetus verursacht.

Schwangerschaft/Empfängnisverhütung

Lynparza sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen

Alter müssen vor Beginn der Therapie mit Lynparza, während der Therapie und noch 6 Monate nach

Einnahme der letzten Dosis von Lynparza zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Eswerden zwei hocheffektive und einander ergänzende Verhütungsmethoden empfohlen. Männliche

Patienten und ihre weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie undnoch 3 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis von Lynparza ein zuverlässiges Verhütungsmittelanwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Lynparza und starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren wirdnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn ein starker oder moderater CYP3A-Inhibitor gleichzeitigangewendet werden muss, sollte die Dosis von Lynparza reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Lynparza und starken oder moderaten CYP3A-Induktoren wirdnicht empfohlen. Falls ein Patient, der bereits Lynparza erhält, eine Behandlung mit einem starkenoder moderaten CYP3A-Induktor benötigt, sollte sich der verschreibende Arzt darüber bewusst sein,dass die Wirksamkeit von Lynparza erheblich reduziert sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 100-mg- bzw. 150-mg-Tablette,

d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Klinische Studien von Olaparib in Kombination mit anderen onkologischen Arzneimitteln,einschließlich DNA-schädigender Wirkstoffe, zeigen eine Potenzierung und Verlängerung dermyelosuppressiven Toxizität. Die als Monotherapie empfohlene Lynparza-Dosis ist nicht für eine

Kombinationstherapie mit myelosuppressiven onkologischen Arzneimitteln geeignet.

Die Kombination von Olaparib mit Impfstoffen oder Immunsuppressiva wurde nicht untersucht. Daherist Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Lynparza angewendet werden, und die

Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Olaparib

CYP3A4/5 sind die Isoenzyme, die hauptsächlich für die metabolische Clearance von Olaparibverantwortlich sind.

Eine klinische Studie zur Evaluation der Auswirkung von Itraconazol, einem bekannten CYP3A-

Inhibitor, hat gezeigt, dass die Anwendung zusammen mit Olaparib die durchschnittliche Cmax von

Olaparib um 42 % (90%-KI: 33-52 %) und die durchschnittliche AUC um 170 % (90%-KI: 144-197 %) erhöhte. Daher wird die Anwendung bekannter starker Inhibitoren (z. B. Itraconazol,

Telithromycin, Clarithromycin, Proteaseinhibitoren verstärkt mit Ritonavir oder Cobicistat,

Boceprevir, Telaprevir) oder moderater Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol,

Verapamil) dieses Isoenzyms zusammen mit Lynparza nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wennstarke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Dosisvon Lynparza reduziert werden. Die empfohlene reduzierte Lynparza-Dosis bei einem starken

CYP3A-Inhibitor beträgt 100 mg zweimal täglich eingenommen (entsprechend einer

Tagesgesamtdosis von 200 mg) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor 150 mg zweimal täglicheingenommen (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 300 mg) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Eswird ebenfalls nicht empfohlen, während der Lynparza-Therapie Grapefruitsaft zu konsumieren, weiles sich dabei um einen CYP3A-Inhibitor handelt.

Eine klinische Studie zur Evaluation der Auswirkung von Rifampicin, einem bekannten CYP3A-

Induktor, hat gezeigt, dass die Anwendung zusammen mit Olaparib die durchschnittliche Cmax von

Olaparib um 71 % (90%-KI: 76-67 %) und die durchschnittliche AUC um 87 % (90%-KI: 89-84 %)reduzierte. Daher wird die Anwendung bekannter starker Induktoren dieses Isoenzyms (z. B.

Phenytoin, Rifampicin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin, Phenobarbital und Johanniskraut)zusammen mit Lynparza nicht empfohlen, da die Wirksamkeit von Lynparza erheblich reduziert seinkann. Das Ausmaß der Wirkung von moderaten bis starken Induktoren (z. B. Efavirenz, Rifabutin) aufdie Olaparib-Exposition ist nicht nachgewiesen, daher wird die Anwendung von Lynparza zusammenmit diesen Arzneimitteln ebenfalls nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkung von Olaparib auf andere Arzneimittel

Olaparib inhibiert CYP3A4 in vitro und es wird angenommen, dass Olaparib in vivo ein schwacher

CYP3A-Inhibitor ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn sensitive CYP3A-Substrate oder Substrate mitgeringer therapeutischer Breite (z. B. Simvastatin, Cisaprid, Ciclosporin, Mutterkornalkaloide,

Fentanyl, Pimozid, Sirolimus, Tacrolimus und Quetiapin) mit Olaparib kombiniert werden. Bei

Patienten, die CYP3A-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite zusammen mit Olapariberhalten, wird eine entsprechende klinische Überwachung empfohlen.

In vitro ist eine Induktion von CYP1A2, 2B6 und 3A4 gezeigt worden, wobei die Induktion von

CYP2B6 höchstwahrscheinlich von klinisch relevantem Ausmaß ist. Das Potenzial von Olaparib zur

Induktion von CYP2C9, CYP2C19 und P-gp kann ebenfalls nicht ausgeschlossen werden. Daher kanndie gleichzeitige Anwendung von Olaparib die Exposition von Substraten dieser Stoffwechselenzymeund Transportproteine reduzieren. Die Wirksamkeit einiger hormoneller Kontrazeptiva kann beigleichzeitiger Anwendung mit Olaparib verringert sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

In vitro inhibiert Olaparib den Efflux-Transporter P-gp (IC50=76 µM). Daher kann nichtausgeschlossen werden, dass Olaparib klinisch relevante Wechselwirkungen mit P-gp-Substraten(z. B. Simvastatin, Pravastatin, Dabigatran, Digoxin und Colchicin) hervorrufen kann. Bei Patienten,die diese Arzneimittel zusammen mit Olaparib erhalten, wird eine entsprechende klinische

Überwachung empfohlen.

In vitro wurde gezeigt, dass Olaparib ein Inhibitor von BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3,

MATE1 und MATE2K ist. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib die Exposition von

Substraten des BCRP (z. B. Methotrexat, Rosuvastatin), der OATP1B1 (z. B. Bosentan, Glibenclamid,

Repaglinid, Statine und Valsartan), OCT1 (z. B. Metformin), OCT2 (z. B. Serumkreatinin), OAT3(z. B. Furosemid und Methotrexat), MATE1 (z. B. Metformin) und MATE2K (z. B. Metformin)erhöhen kann. Olaparib sollte insbesondere in Kombination mit Statinen mit Vorsicht angewendetwerden.

Kombination mit Anastrozol, Letrozol und Tamoxifen

Zur Bewertung der Kombination von Olaparib mit Anastrozol, Letrozol oder Tamoxifen wurde eineklinische Studie durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Lynparza nicht schwanger werdenund bei Behandlungsbeginn nicht schwanger sein. Ein Schwangerschaftstest sollte bei allen

Patientinnen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden und regelmäßigwährend der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Therapie mit Lynparza, während der Therapieund noch 6 Monate nach der letzten Einnahme von Lynparza zwei zuverlässige Verhütungsmethodenanwenden, es sei denn, Enthaltsamkeit ist die gewählte Verhütungsmethode (siehe Abschnitt 4.4). Eswerden zwei hocheffektive und einander ergänzende Verhütungsmethoden empfohlen.

Da es nicht ausgeschlossen werden kann, dass Olaparib durch eine Enzym-Induktion die Expositionvon CYP2C9-Substraten verringern könnte, kann die Wirksamkeit einiger hormoneller Kontrazeptivabei gleichzeitiger Gabe von Olaparib reduziert sein. Daher sollte eine zusätzliche nicht hormonelle

Kontrazeptionsmethode während der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Für Frauen mit hormonabhängigem Krebs sollten zwei nicht hormonelle Verhütungsmethoden in

Betracht gezogen werden.

Empfängnisverhütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Olaparib oder seine Metaboliten in die Samenflüssigkeit übergehen.

Männliche Patienten müssen während und noch 3 Monate nach der letzten Einnahme von Lynparzabeim Geschlechtsverkehr mit schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter ein Kondomverwenden. Partnerinnen männlicher Patienten müssen außerdem eine hocheffektive

Verhütungsmethode anwenden, wenn sie im gebärfähigen Alter sind (siehe Abschnitt 4.4). Währendund noch 3 Monate nach der letzten Einnahme von Lynparza sollten männliche Patienten kein Spermaspenden.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlichschwerwiegender teratogener Effekte und Auswirkungen auf das embryo-fetale Überleben bei der

Ratte bei systemischen Expositionen des Muttertiers, die unterhalb der humantherapeutischen Dosislagen (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Olaparib bei Schwangeren vor.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Olaparib sollte Lynparza jedoch während einer Schwangerschaftund bei Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Therapie und noch 6 Monate nach der letzten

Einnahme von Lynparza kein zuverlässiges Verhütungsmittel verwenden, nicht angewendet werden.

(Siehe vorherigen Abschnitt 'Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung“ für weitere

Informationen über Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstests.)

Tierstudien zur Exkretion von Olaparib in die Muttermilch liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob

Olaparib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. In Anbetracht derpharmakologischen Eigenschaften des Produktes darf während der Lynparza-Therapie und noch1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor. In Tierstudien wurde kein Effekt auf die

Empfängnis beobachtet, aber es zeigten sich negative Auswirkungen auf das embryo-fetale Überleben(siehe Abschnitt 5.3).

Lynparza hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Bei Patienten, die Lynparza einnehmen, können Fatigue, Asthenie oder Schwindelauftreten. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Führen von Fahrzeugen oderbeim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Unter Lynparza kam es zu Nebenwirkungen von meist leichtem bis mittelschwerem Schweregrad(CTCAE-Grad 1 oder 2), die im Allgemeinen keinen Therapieabbruch notwendig machten. Bei

Patienten, die Lynparza als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten

Nebenwirkungen (≥ 10 %) über alle klinischen Studien hinweg Übelkeit, Fatigue/Asthenie, Anämie,

Erbrechen, Diarrhö, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Neutropenie, Dysgeusie, Husten,

Leukopenie, Schwindel, Dyspnoe und Dyspepsie.

Nebenwirkungen des Grades ≥ 3, die bei > 2 % der Patienten auftraten, waren Anämie (14 %),

Neutropenie (5 %), Fatigue/Asthenie (4 %), Leukopenie (2 %) und Thrombozytopenie (2 %).

Nebenwirkungen, die bei der Monotherapie am häufigsten zu Dosisunterbrechungenund/oder -reduktionen führten, waren Anämie (16 %), Übelkeit (7 %), Fatigue/Asthenie (6 %),

Neutropenie (6 %) und Erbrechen (6 %). Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften

Absetzen der Therapie führten, waren Anämie (1,7 %), Übelkeit (0,9 %), Fatigue/Asthenie (0,8 %),

Thrombozytopenie (0,7 %), Neutropenie (0,6 %) und Erbrechen (0,5 %).

Wenn Lynparza in Kombination mit Bevacizumab beim Ovarialkarzinom, in Kombination mit

Abirateron und Prednison oder Prednisolon beim Prostatakarzinom oder in Kombination mit

Durvalumab nach der Behandlung mit Durvalumab in Kombination mit Platin-basierter

Chemotherapie beim Endometriumkarzinom angewendet wird, entspricht das Sicherheitsprofil im

Allgemeinen dem der Einzelsubstanzen.

Bei Anwendung in Kombination mit Bevacizumab führten unerwünschte Ereignisse bei 57 % der

Patientinnen zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparib und bei 21 % bzw. 6 % der

Patientinnen zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie mit Olaparib bzw. Placebo. Die

Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparibführten, waren Anämie (21,7 %), Übelkeit (9,5 %), Fatigue/Asthenie (5,4 %), Erbrechen (3,7 %),

Neutropenie (3,6 %), Thrombozytopenie (3,0 %) und Diarrhö (2,6 %). Die Nebenwirkungen, die amhäufigsten zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie führten, waren Anämie (3,7 %), Übelkeit(3,6 %) und Fatigue/Asthenie (1,5 %).

Bei Anwendung in Kombination mit Abirateron führten unerwünschte Ereignisse bei 50,7 % der

Patienten zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparib. Bei 19,0 % bzw. 8,8 % der

Patienten führten sie zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie mit Olaparib bzw. Placebo. Die

Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparibführten, waren Anämie (17,1 %), Fatigue/Asthenie (5,5 %), Übelkeit (4,1 %), Neutropenie (3,4 %),

Erbrechen (2,3 %), Diarrhö (2,1 %) und venöse thrombotische Ereignisse (2,1 %). Die

Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie führten, waren

Anämie (4,5 %) und Fatigue/Asthenie (1,3 %).

Bei Anwendung in Kombination mit Durvalumab nach der Behandlung mit Durvalumab in

Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie führten unerwünschte Ereignisse bei 59,9 % der

Patientinnen zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparib. Bei 10,9 % der Patientinnenführten sie zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie mit Olaparib. Die Nebenwirkungen, die amhäufigsten zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparib führten, waren Anämie (20,8 %),

Übelkeit (8,3 %), Neutropenie (7,3 %), Fatigue/Asthenie (5,7 %), Thrombozytopenie (4,2 %),

Erbrechen (4,2 %), erhöhter Kreatininwert im Blut (3,1 %), Leukopenie (3,1 %), verminderter Appetit(2,6 %) und Diarrhö (2,1 %). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzenvon Olaparib führten, waren Anämie (3,6 %) und Neutropenie (1 %).

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 4499 Patienten mit soliden Tumoren, die

Lynparza als Monotherapie im Rahmen klinischer Studien in der empfohlenen Dosierung erhielten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien bei Patienten ermittelt, dieeine Lynparza-Monotherapie mit bekannter Patientenexposition erhielten. Nebenwirkungen sindgemäß MedDRA-Systemorganklasse (System Organ Class, SOC) und den MedDRA-bevorzugten

Begriffen in Tabelle 1 aufgelistet. Innerhalb jeder SOC werden die bevorzugten Begriffe in der

Reihenfolge abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Die

Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig( 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen

MedDRA Häufigkeit aller CTCAE-Grade Häufigkeit des CTCAE-

Systemorgan- Grades 3 und darüberklasse

Gutartige, Gelegentlich Gelegentlichbösartige und Myelodysplastisches Syndrom/Akute Myelodysplastisches Syndrom /unspezifische myeloische Leukämiea Akute myeloische Leukämie

Neubildungen(einschl. Zystenund Polypen)

Erkrankungen Sehr häufig Sehr häufigdes Blutes und Anämiea, Neutropeniea, Leukopeniea Anämieades Häufig Häufig

Lymphsystemsb

Lymphopeniea, Thrombozytopeniea Neutropeniea,

Thrombozytopeniea,

Leukopeniea, Lymphopeniea

Nebenwirkungen

MedDRA Häufigkeit aller CTCAE-Grade Häufigkeit des CTCAE-

Systemorgan- Grades 3 und darüberklasse

Erkrankungen Gelegentlich Seltendes Überempfindlichkeita Überempfindlichkeita

Immunsystems Selten

Angioödem*

Leber- und Häufig

Gallen- Transaminasen erhöhtaerkrankungen Nicht bekannt

Arzneimittelbedingter Leberschaden*

Stoffwechsel- Sehr häufig Gelegentlichund Ernährungs- Verminderter Appetit Verminderter Appetitstörungen

Erkrankungen Sehr häufig Gelegentlichdes Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusiea Schwindel, Kopfschmerzen

Nervensystems

Erkrankungen Sehr häufig Häufigder Atemwege, Hustena, Dyspnoea Dyspnoeades Brustraums Gelegentlichund Hustena

Mediastinums

Erkrankungen Sehr häufig Häufigdes Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie Erbrechen, Übelkeit

Gastrointestinal- Häufig Gelegentlichtraktes Stomatitisa, Schmerzen im Oberbauch Stomatitisa, Diarrhö

Selten

Dyspepsie, Schmerzen im

Oberbauch

Erkankungen der Häufig Gelegentlich

Haut und des Hautausschlaga Hautausschlaga

Unterhaut- Gelegentlich Seltengewebes Dermatitisa Dermatitisa

Selten

Erythema nodosum

Allgemeine Sehr häufig Häufig

Erkrankungen Fatigue (einschließlich Asthenie) Fatigue (einschließlichund Asthenie)

Beschwerden am

Verabreichungs-ort

Untersuchungenb Häufig Selten

Erhöhter Kreatininwert im Blut Erhöhter Kreatininwert im Blut

Gelegentlich

Erhöhtes mittleres Zellvolumen

Gefäßerkrankun- Häufig Häufiggen Venöse Thromboemboliea Venöse Thromboembolieaa MDS/AML schließt die bevorzugten Begriffe (preferred terms, PTs) akute myeloische Leukämie,myelodysplastisches Syndrom und myeloische Leukämie ein.

Anämie schließt die PTs Anämie, makrozytäre Anämie, Erythropenie, Abnahme des Hämatokritwertes,

Abnahme des Hämoglobinwertes, normozytäre Anämie und Abnahme der Anzahl roter Blutzellen ein.

Neutropenie schließt die PTs febrile Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische

Sepsis und Abnahme der Neutrophilenanzahl ein.

Thrombozytopenie schließt die PTs Abnahme der Thrombozytenanzahl und Thrombozytopenie ein.

Leukopenie schließt die PTs Leukopenie und Abnahme der weißen Blutzellen ein.

Lymphopenie schließt die PTs Abnahme der Lymphozytenanzahl und Lymphopenie ein.

Überempfindlichkeit schließt die PTs Überempfindlichkeit gegenüber einem Arzneimittel und

Überempfindlichkeit ein.

Transaminasen erhöht schließt die PTs Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht,

Leberenzym erhöht und Hypertransaminasämie ein.

Dysgeusie schließt die PTs Dysgeusie und Geschmacksstörung ein.

Husten schließt die PTs Husten und produktiver Husten ein.

Dyspnoe schließt die PTs Dyspnoe und Dyspnoe bei Belastung ein.

Stomatitis schließt die PTs aphthöse Ulzeration, Ulzeration im Mund und Stomatitis ein.

Ausschlag schließt die PTs Erythem, exfoliativer Hautausschlag, Ausschlag, erythematöser Ausschlag,makulärer Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, papulärer Ausschlag und pruritischer Ausschlag ein.

Dermatitis schließt die PTs Dermatitis und allergische Dermatitis ein.

Venöse Thromboembolie schließt die PTs Embolie, Lungenembolie, Thrombose, tiefe Venenthrombose,

Thrombose der Vena Cava und Venenthrombose ein.b Erfasste Laborergebnisse sind unten dargestellt in den Abschnitten Hämatologische Toxizität und

Sonstige Laborergebnisse.

* Beobachtet nach der Markteinführung.

Bei Patientinnen, die Lynparza in Kombination mit Durvalumab nach der Behandlung mit

Durvalumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie erhielten, traten die meisten

Nebenwirkungen mit der gleichen oder einer geringeren Häufigkeit auf (unerwünschte Ereignisse aller

Grade und des CTCAE-Grades > 3) als in der oben aufgeführten tabellarischen Auflistung der

Nebenwirkungen für die Lynparza-Monotherapie. Nebenwirkungen, die bei Patientinnen, die

Lynparza in Kombination mit Durvalumab erhielten, häufiger berichtet wurden, waren

Thrombozytopenie und Hautausschlag (Sehr häufig) sowie Überempfindlichkeit (Häufig). Diefolgende zusätzliche Nebenwirkung wurde ebenfalls festgestellt:

Tabelle 2 Zusätzliche Nebenwirkung berichtet in einer klinischen Studie mit Lynparza in

Kombination mit Durvalumab

MedDRA-SOC MedDRA-Begriff CIOMS-Deskriptor/ Häufigkeit des CTCAE-

Gesamthäufigkeit Grades 3 und darüber(Alle CTCAE-Grade)

Erkrankungen des Aplasie der roten Häufig Häufig

Blutes und des Zelllinie

Lymphsystems

Hämatologische Toxizität

Anämie und andere hämatologische Toxizitäten waren in der Regel von geringem Schweregrad(CTCAE-Grad 1 oder 2), allerdings gab es Berichte über derartige Ereignisse mit CTCAE-Grad 3 undhöher. Anämie war die häufigste Nebenwirkung des CTCAE-Grades ≥ 3, die in klinischen Studienberichtet wurde. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Anämie betrug ungefähr 4 Wochen(ungefähr 7 Wochen für Ereignisse des CTCAE-Grades ≥ 3). Anämie wurde mit

Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen (siehe Abschnitt 4.2) und gegebenenfalls mit

Bluttransfusionen behandelt. In klinischen Studien mit der Tabletten-Darreichungsform betrug die

Inzidenz von Anämie 35,2 % (14,8 % mit CTCAE-Grad ≥ 3) und die Inzidenzen von

Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen sowie Therapieabbrüchen aufgrund von Anämiebetrugen 16,4 %, 11,1 % bzw. 2,1 %. 15,6 % der mit Olaparib behandelten Patienten benötigten eineoder mehrere Bluttransfusionen. Eine Expositions-Wirkungs-Beziehung zwischen Olaparib und

Abnahmen des Hämoglobins wurde gezeigt. In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Inzidenzvon Verschiebungen (Abnahmen) des CTCAE-Grades ≥ 2 gegenüber dem Ausgangswert bei

Hämoglobin 21 %, bei der absoluten Anzahl von Neutrophilen 17 %, Thrombozyten 5 %,

Lymphozyten 26 % und Leukozyten 19 % (alle % sind als ungefähre Angaben zu verstehen).

Die Inzidenz von Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrigen oder normalen

Baseline-Werten bis über das ULN hinaus betrug ca. 51 %. Die Spiegel schienen sich nach einem

Behandlungsabbruch wieder zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen zu haben.

Es wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung, im Verlauf der ersten 12 Behandlungsmonatemonatlich und danach in regelmäßigen Abständen eine Kontrolle des gesamten Blutbildsdurchzuführen, um während der Behandlung klinisch signifikante Veränderungen aller Parameter zuüberwachen, die gegebenenfalls eine Unterbrechung oder Dosisreduktion und/oder eine zusätzliche

Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie

MDS/AML sind schwerwiegende Nebenwirkungen, die über alle Indikationen in klinischen

Monotherapie-Studien mit der therapeutischen Dosierung gelegentlich auftraten (0,9 %). Die Inzidenzbetrug 0,5 % einschließlich der während des Langzeitsicherheits-Follow-up berichteten Ereignisse (die

Rate wurde basierend auf der gesamten Sicherheitspopulation von 18 576 Patienten berechnet, diemindestens eine orale Dosis von Olaparib im Rahmen von klinischen Studien erhalten hatten). Beiallen Patienten lagen Faktoren vor, die potenziell zur Entwicklung von MDS/AML beigetragen haben,da alle Patienten zuvor Platin-basierte Chemotherapien erhalten hatten. Viele hatten auch andere

DNA-schädigende Wirkstoffe und Strahlentherapie erhalten. Die Mehrzahl der Berichte betraf Trägereiner Keimbahn-Mutation des Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gens 1 oder 2 (gBRCA1/2). Die Inzidenzder MDS/AML-Fälle war bei Patienten mit gBRCA1m und gBRCA2m ähnlich (1,6 % bzw. 1,2 %).

Einige der Patienten hatten eine Krebserkrankung oder eine Knochenmarksdysplasie in der

Vorgeschichte.

Bei Patientinnen mit BRCAm Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mindestens zweivorangegangene Linien einer Platin-haltigen Chemotherapie erhalten hatten und im Rahmen der

Studie bis zur Krankheitsprogression behandelt wurden (SOLO2-Studie, Olaparib-Behandlung> 2 Jahre bei 45 % der Patientinnen), betrug die Inzidenz für MDS/AML nach einer

Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren 8 % bei Patientinnen, die Olaparib erhalten hatten und 4 % bei

Patientinnen, die Placebo erhalten hatten. Im Olaparib-Arm traten 9 der 16 Fälle mit MDS/AML nachdem Absetzen von Olaparib während des Follow-up zum Überleben auf. Die Inzidenz von MDS/AMLwurde im Kontext des verlängerten Gesamtüberlebens im Olaparib-Arm und eines späten Auftretensder MDS/AML beobachtet. Im Erstlinien-Setting, wenn eine Olaparib-Erhaltungstherapie nach einer

Linie einer Platin-haltigen Chemotherapie für eine Dauer von 2 Jahren angewendet wird, bleibt das

Risiko für MDS/AML gering, 1,5 % in der SOLO1-Studie bei einer Nachbeobachtungszeit von7 Jahren und 1,1 % in der PAOLA-1-Studie bei einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren. Zu

Risikominimierung und -management siehe Abschnitt 4.4.

Aplasie der roten Zelllinie

Bei Anwendung von Lynparza in Kombination mit Durvalumab wurde über eine Aplasie der roten

Zelllinie (PRCA) berichtet. In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom, diemit Lynparza in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz für PRCA1,6 %. Alle Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 3 oder 4. Nach Absetzen von Lynparza und

Durvalumab waren die Ereignisse kontrollierbar. Die Behandlung mit Bluttransfusionen und

Immunsuppression wurde bei der Mehrheit der Ereignisse durchgeführt und führte zur Genesung; esgab keine tödlichen Ereignisse. Zu Risikominimierung und -management siehe Abschnitt 4.4.

Bei Männern mit mCRPC, die Olaparib plus Abirateron als Erstlinientherapie erhielten (PROpel-

Studie), betrug die Inzidenz für venöse thromboembolische Ereignisse 8 % im Olaparib-plus-

Abirateron-Arm und 3,3 % im Placebo-plus-Abirateron-Arm. In dieser Studie betrug die mediane Zeitbis zum Auftreten 170 Tage (Bereich: 12 bis 906 Tage). Die Mehrheit der Patienten erholte sich vondem Ereignis und konnte die Olaparib-Behandlung mit medizinischer Standardtherapie fortführen.

Patienten mit signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung waren ausgeschlossen. Für kardiovaskuläre

Ausschlusskriterien wird auf die Fachinformation für Abirateron (Abschnitt 4.4) verwiesen.

Sonstige Laborergebnisse

In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Inzidenz von Verschiebungen (Erhöhungen) des

CTCAE-Grades ≥ 2 gegenüber dem Ausgangswert beim Blutkreatinin-Spiegel ca. 11 %. Daten auseiner doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie zeigten eine mittlere Erhöhung bis zu 23 %gegenüber Baseline, die im Zeitverlauf konsistent blieb und nach dem Behandlungsabbruch zur

Baseline zurückkehrte, ohne offensichtliche klinische Folgen. 90 % der Patienten hatten Baseline-

Kreatininwerte von CTCAE-Grad 0 und 10 % von CTCAE-Grad 1.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit wurde im Allgemeinen sehr früh berichtet, das erste Auftreten erfolgte bei der Mehrzahl der

Patienten innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Lynparza. Erbrechen wurde in frühen

Phasen der Behandlung mit Lynparza berichtet mit erstem Auftreten bei der Mehrzahl der Patienteninnerhalb der ersten zwei Monate. Sowohl Übelkeit als auch Erbrechen traten bei der Mehrzahl der

Patienten intermittierend auf und können durch Therapiepausen, Dosisreduktionen und/oderantiemetische Therapie behandelt werden. Eine antiemetische Prophylaxe ist nicht erforderlich.

Bei der Erstlinien-Erhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms trat bei den Patientinnen Übelkeit (77 %unter Olaparib, 38 % unter Placebo), Erbrechen (40 % unter Olaparib, 15 % unter Placebo), Diarrhö(34 % unter Olaparib, 25 % unter Placebo) und Dyspepsie (17 % unter Olaparib, 12 % unter Placebo)auf. Übelkeit führte bei 2,3 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen zum Absetzen der Therapie(CTCAE-Grad 2) und bei 0,8 % der mit Placebo behandelten Patientinnen (CTCAE-Grad 1); 0,8 %bzw. 0,4 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen brachen die Therapie ab aufgrund von

Erbrechen bzw. Dyspepsie von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 2). Keine der mit Olaparib odermit Placebo behandelten Patientinnen brach die Therapie aufgrund von Diarrhö ab. Keine der mit

Placebo behandelten Patientinnen brach die Therapie aufgrund von Erbrechen oder Dyspepsie ab.

Übelkeit führte zu Therapieunterbrechungen bzw. Dosisreduktionen bei 14 % bzw. 4 % der mit

Olaparib behandelten Patientinnen. Erbrechen führte zu Unterbrechungen bei 10 % der mit Olaparibbehandelten Patientinnen; keine der mit Olaparib behandelten Patientinnen reduzierte die Dosierungaufgrund von Erbrechen.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien durchgeführt.

Für Patienten nicht kaukasischer Abstammung sind begrenzte Daten zur Sicherheit verfügbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung mit Olaparib vor. Bei einer kleinen Anzahl von

Patienten, die über zwei Tage eine Tagesdosis von bis zu 900 mg der Olaparib-Tabletteneingenommen hatten, wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen berichtet. Symptome einer

Überdosierung wurden nicht ermittelt und es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer

Überdosierung von Lynparza. Im Falle einer Überdosierung sollte der behandelnde Arzt allgemeinunterstützende Maßnahmen einleiten und den Patienten symptomatisch behandeln.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XK01

Olaparib ist ein potenter Inhibitor der humanen Poly(ADP-ribose)-Polymerase-Enzyme (PARP-1,

PARP-2 und PARP-3), von dem gezeigt wurde, dass er als alleinige Therapie oder in Kombination mitetablierten Chemotherapien oder neuen hormonellen Substanzen (new hormonal agents - NHA) invitro das Wachstum selektierter Tumorzelllinien und in vivo das Tumorwachstum hemmt.

PARP-Enzyme werden zur effizienten Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen benötigt. Einwichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur erfordert, dass sich PARP nach der Chromatin-

Modifikation automodifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für die

Basenexzisionsreparatur(BER)-Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der

DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation von PARP und hält dies so an der

DNA fest, wodurch die Reparatur blockiert wird. Bei replizierenden Zellen führt dies zu DNA-

Doppelstrangbrüchen (double-strand breaks, DSBs), wenn die Replikationsgabeln auf das

PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-DSBs durch homologe

Rekombinationsreparatur (HRR) repariert. Bei Krebszellen, denen kritische funktionelle

Komponenten für eine effiziente HRR fehlen, z. B. BRCA1- oder 2, können DNA-DSBs nicht exaktoder wirksam repariert werden, was zu einer substanziellen homologen Rekombinations-Defizienz(HRD) führt. Stattdessen werden alternative, fehleranfällige Wege aktiviert, wie der klassische non-homologous end joining (NHEJ) pathway, was zu einem hohen Grad an genomischer Instabilität führt.

Nach mehreren Replikationsrunden kann die genomische Instabilität so groß werden, dass die

Krebszelle abstirbt, da Krebszellen im Verhältnis zu normalen Zellen eine hohe Last an DNA-Schädenaufweisen. Der HRR-Weg kann durch andere Mechanismen beeinträchtigt werden, die kausative

Anomalie und Penetranz sind jedoch nicht vollständig geklärt. Das Fehlen eines vollständigfunktionellen HRR-Wegs ist eines der Schlüsselmerkmale einer Platinsensitivität beim

Ovarialkarzinom und möglicherweise anderen Krebsarten.

Im Rahmen von BRCA1/2-defizienten in-vivo-Modellen führte die Gabe von Olaparib nach einer

Platin-Behandlung, verglichen mit einer Platin-Behandlung allein, zu einer Verzögerung der

Tumorprogression und einer Verlängerung des Gesamtüberlebens, die mit der Phase der Olaparib-

Erhaltungstherapie korrelierte.

Kombinierter Antitumoreffekt mit NHAs

In präklinischen Studien mit Prostatakarzinom-Modellen wurde über einen kombinierten

Antitumoreffekt bei der Gabe von PARP-Inhibitoren zusammen mit hormonellen Substanzen dernächsten Generation berichtet. PARP ist an der positiven Co-Regulation der Androgenrezeptor(AR)-

Signalgebung beteiligt, was zu einer verstärkten AR-Zielgen-Unterdrückung führt, wenn die

PARP/AR-Signalgebung co-inhibiert ist. Andere präklinische Studien berichteten, dass die Therapiemit NHAs die Transkription einiger HRR-Gene inhibiert und somit eine HRR-Defizienz sowie eineerhöhte Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren über nichtgenetische Mechanismen induziertwird.

Nachweis der BRCA1/2-Mutationen

Die genetische Testung sollte von einem erfahrenen Labor mittels eines validierten Tests durchgeführtwerden. In den verschiedenen Studien erfolgte der Nachweis von Keimbahn- und/oder somatischen

BRCA1/2-Mutationen anhand von Blut- oder Tumorproben mittels lokaler oder zentraler Testung. Inden meisten Studien wurde DNA getestet, die aus einer Gewebe- oder Blutprobe gewonnen wurde, mitder Testung von ctDNA zu explorativen Zwecken. Abhängig von der Testmethode und deminternationalen Klassifizierungs-Konsens wurden die BRCA1/2-Mutationen als schädigend/vermutetschädigend oder pathogen/wahrscheinlich pathogen eingestuft. Der positive Status der homologen

Rekombinations-Defizienz (HRD) kann definiert werden durch den Nachweis einer BRCA1/2-

Mutation, die als schädigend/vermutet schädigend oder pathogen/wahrscheinlich pathogen klassifiziertwird. Der Nachweis dieser Mutationen kann mit einem positiven HRD-Score (unten) verbunden sein,um den Status als HRD-positiv festzustellen.

Nachweis der genomischen Instabilität

Mit HR-Defizienz assoziierte genomische Veränderungen, die in der Studie PAOLA-1 untersuchtwurden, schließen den Genom-weiten Verlust der Heterozygotie, allelische Imbalancen in den

Regionen um die Telomere und langstreckige DNA-Brüche ein, die stetige Messwerte nachprädefinierten Kriterien und Wertung darstellen. Der zusammengesetzte Score für genomische

Instabilität (genomic instability score, GIS, auch HRD-Score genannt), wird bei der Anwendungkombinierter Messwerte und zugehöriger Wertungen auf die Bestimmung des Ausmaßes spezieller, in

Tumorzellen angehäufter, genomischer Veränderungen ermittelt. Niedrigere Scores definieren einegeringere Wahrscheinlichkeit für eine HR-Defizienz der Tumorzellen und höhere Scores bestimmeneine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine HR-Defizienz der Tumorzellen zum Zeitpunkt der

Probenname relativ zur Exposition gegenüber DNA-schädigenden Substanzen. Um einen positiven

GIS-Status festzulegen, sollten validierte Schwellenwerte genutzt werden.

Der Status HRD-positiv kann durch einen zusammengesetzten GIS-Score für HR-Defizienz-assoziierte genomische Alterationen definiert werden, durchgeführt von einem erfahrenen Labormittels eines validierten Tests.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei BRCA-mutiertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

SOLO1-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie wurde an Patientinnen mit neudiagnostiziertem fortgeschrittenem (FIGO-Stadien III-IV) high-grade serösem oder endometrioidem

BRCA1/2-mutiertem (BRCA1/2m) Ovarialkarzinom nach Abschluss einer Platin-basierten Erstlinien-

Chemotherapie in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen

Phase-III-Studie untersucht. In dieser Studie wurden 391 Patientinnen 2:1 randomisiert und erhieltenentweder Lynparza (300 mg [2 x 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) oder Placebo. Die Patientinnenwurden entsprechend dem Ansprechen auf eine Platin-haltige Erstlinien-Chemotherapie stratifiziert;vollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder partielles Ansprechen (partial response, PR).

Die Behandlung wurde bis zur radiologischen Progression der Grunderkrankung, bis zum Auftreteneiner inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre fortgeführt. Bei Patientinnen mit anhaltendemvollständigem Ansprechen (d. h. Erkrankung radiologisch nicht nachweisbar), betrug die maximale

Behandlungsdauer 2 Jahre. Patientinnen mit Evidenz für eine bestehende stabile Erkrankung (d. h.

ohne Nachweis einer Krankheitsprogression) konnten Lynparza jedoch über die 2 Jahre hinauserhalten.

Patientinnen mit Keimbahn- oder somatischen BRCA1/2-Mutationen wurden prospektiv entwedermittels einer Keimbahn-Blutuntersuchung im Rahmen einer lokalen (n=208) oder zentralen Testung(n=181) identifiziert oder mittels Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen

Tests (n=2). In der zentral durchgeführten Keimbahn-Testung wurden pathogene oder vermutlichpathogene Mutationen bei 95,3 % (365/383) bzw. 4,7 % (18/383) der Patientinnen identifiziert. Large

Rearrangements in den BRCA1/2-Genen wurden bei 5,5 % (21/383) der randomisierten Patientinnennachgewiesen. Der gBRCAm-Status von Patientinnen, die aufgrund eines lokalen Tests eingeschlossenwurden, wurde retrospektiv durch zentrale Testung überprüft. Die retrospektive Testung von

Patientinnen mit verfügbaren Tumorproben wurde mittels zentraler Testung durchgeführt undgenerierte erfolgreich Ergebnisse für 341 Patientinnen, von denen 95 % eine geeignete Mutationaufwiesen (bekannt [n=47] oder wahrscheinlich pathogen [n=277]). Für 2 gBRCAwt-Patientinnenwurde bestätigt, dass diese nur eine sBRCAm aufwiesen. In der Studie SOLO1 wiesen389 Patientinnen eine BRCA1/2m in der Keimbahn und 2 Patientinnen eine somatische BRCA1/2mauf.

Demografische und Baseline-Charakteristika waren zwischen dem Olaparib- und dem Placebo-Arminsgesamt gut ausgewogen. Das mittlere Alter betrug in beiden Armen 53 Jahre. Bei 85 % der

Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Eine seröse Histologie trat am häufigstenauf (96 %), eine endometrioide Histologie wurde bei 2 % der Patientinnen berichtet. Die meisten

Patientinnen hatten den ECOG-Performance-Status 0 (78 %), für Patientinnen mit Performance-

Status 2 bis 4 liegen keine Daten vor. Dreiundsechzig (63 %) der Patientinnen erhielten eine primäre

Debulking-Operation und von diesen war die Mehrheit (75 %) makroskopisch tumorfrei. Eine

Intervall-Operation zur Reduktion der Tumormasse (interval debulking surgery) wurde bei 35 % der

Patientinnen durchgeführt und von diesen hatten 82 % keinen makroskopischen Tumorrest. Sieben

Patientinnen, alle im Stadium IV, erhielten keine zytoreduktive Operation. Alle Patientinnen habeneine Platin-basierte Erstlinientherapie erhalten. No evidence of disease (keine nachweisbare

Erkrankung) zu Studienbeginn (CR), bewertet durch den Prüfarzt als radiologisch nicht nachweisbare

Erkrankung und Krebs-Antigen 125 (CA-125) im Normalbereich, wiesen 73 % bzw. 77 % der

Patientinnen im Olaparib- bzw. im Placebo-Arm auf. PR, definiert als Vorliegen von messbaren odernichtmessbaren Läsionen zu Studienbeginn oder erhöhte CA-125-Spiegel, wurde bei 27 % bzw. 23 %der Patientinnen im Olaparib- bzw. im Placebo-Arm berichtet. Dreiundneunzig Prozent (93 %) der

Patientinnen wurden innerhalb von 8 Wochen nach ihrer letzten Dosis der Platin-haltigen

Chemotherapie randomisiert. Mit Bevacizumab behandelte Patientinnen waren von der Studieausgeschlossen, daher liegen keine Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für Olaparib-Patientinnen, diezuvor Bevacizumab erhalten hatten, vor. Für Patientinnen mit somatischen BRCA-Mutationen liegensehr begrenzte Daten vor.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), definiertals Zeit von der Randomisierung bis zur Progression, basierend auf der Bewertung durch den Prüfarztunter Verwendung der modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1,oder bis zum Tod. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Zeit von der

Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod (PFS2), Gesamtüberleben (OS), Zeit von der

Randomisierung bis zum Behandlungsabbruch oder Tod (TDT), Zeit von der Randomisierung bis zum

Beginn der ersten nachfolgenden Antikrebstherapie oder Tod (TFST) und gesundheitsbezogene

Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL). Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu

Studienbeginn und danach alle 12 Wochen über einen Zeitraum von 3 Jahren, danach alle 24 Wochenbezogen auf den Randomisierungszeitpunkt bis zur objektiven radiologischen Krankheitsprogression.

Die Studie zeigte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des durch den

Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib im Vergleich zu Placebo. Die Beurteilung des PFS durch den

Prüfarzt stimmte mit einer verblindeten, unabhängigen, zentralen, radiologischen (BICR)-Kontrolledes PFS überein. Eine deskriptive Analyse, die sieben Jahre nach der Randomisierung der letzten

Patientin durchgeführt wurde, zeigte einen klinisch bedeutsamen Vorteil im OS, der den Olaparib-Armnumerisch begünstigte. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 und den Abbildungen 1 und 2dargestellt.

Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse für Patientinnen mit neu diagnostiziertem BRCA1/2mfortgeschrittenem Ovarialkarzinom der SOLO1-Studie

Olaparib 300 mg bd Placeboc

PFS (51 % Datenreife)a

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 102:260 (39) 96:131 (73)

Mediane Zeit (Monate) NE 13,8

HR (95%-KI)b0,30 (0,23-0,41)p-Wert (zweiseitig) p<0,0001

PFS2 (31 % Datenreife)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 69:260 (27) 52:131 (40)

Mediane Zeit (Monate) NE 41,9

HR (95%-KI)c 0,50 (0,35-0,72)p-Wert (zweiseitig) p=0,0002

OS (38 % Datenreife)d

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 84:260 (32) 65:131 (50)

Mediane Zeit (Monate) NE 75,2

HR (95%-KI)b 0,55 (0,40-0,76)

TFST (60 % Datenreife)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 135:260 (52) 98:131 (75)

Mediane Zeit (Monate) 64,0 15,1

HR (95%-KI)c 0,37 (0,28-0,48)a Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patientinnen, die nach 24 bzw. 36 Monatenprogressionsfrei waren, 74 % bzw. 60 % für Olaparib versus 35 % bzw. 27 % für Placebo; die mediane Follow-up-Zeitbetrug sowohl für den Olaparib- als auch für den Placebo-Arm 41 Monate.b Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung des Cox-Regressions-Modells,das das Ansprechen auf vorangegangene Platin-basierte Chemotherapie (CR oder PR) als Kovariate beinhaltete.c Von den 97 Patientinnen im Placebo-Arm, die eine nachfolgende Therapie erhielten, erhielten 58 (60 %) einen PARP-

Inhibitor.d Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patientinnen, die nach 84 Monaten noch lebten, 67 %für Olaparib versus 47 % für Placebo.

bd zweimal täglich; NE: nicht erreicht; KI: Konfidenzintervall; PFS: Progression-free survival (Progressionsfreies

Überleben); PFS2: Time to second progression or death (Zeit bis zur zweiten Progression oder Tod); OS: Overallsurvival (Gesamtüberleben); TFST: Time from randomisation to first subsequent anti-cancer therapy or death (Zeitvon der Randomisierung bis zur ersten nachfolgenden Antikrebstherapie oder Tod).

Abbildung 1 SOLO1: Kaplan-Meier-Plot des PFS bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem

BRCA1/2m fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (51 % Datenreife - Beurteilungdurch den Prüfarzt)

Abbildung 2 SOLO1: Kaplan-Meier-Plot für OS bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem

BRCA1/2m fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (38 % Datenreife)

Olaparib-Tabl. 300 mg 2-mal tägl.

Placebo-Tabl. 2-mal tägl.

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

Placebo-Tablette zweimal täglich

In Patienten-Subgruppen nach Krankheitsevidenz zu Studienbeginn wurden konsistente Ergebnissebeobachtet. Patientinnen mit durch den Prüfarzt beurteilter CR zeigten eine HR von 0,34 (95%-KI0,24-0,47); PFS-Median unter Olaparib nicht erreicht vs. 15,3 Monate unter Placebo. Nach 24 bzw.

36 Monaten blieben 68 % bzw. 45 % der Patientinnen im Olaparib-Arm in CR und 34 % bzw. 22 %der Patientinnen im Placebo-Arm. Patientinnen mit PR zu Studienbeginn zeigten eine HR für PFS von0,31 (95%-KI 0,18; 0,52; PFS-Median unter Olaparib 30,9 Monate vs. 8,4 Monate unter Placebo).

Patientinnen mit PR zu Studienbeginn erreichten entweder CR (15 % im Olaparib-Arm und 4 % im

Placebo-Arm zum Zeitpunkt 24 Monate, blieben im CR zum Zeitpunkt 36 Monate) oder zeigtenweiterhin PR/eine stabile Erkrankung (43 % im Olaparib-Arm und 15 % im Placebo-Arm zum

Zeitpunkt 24 Monate; 17 % im Olaparib-Arm und 15 % im Placebo-Arm zum Zeitpunkt 36 Monate).

Der Anteil der Patientinnen, die innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis der Platin-haltigen Chemotherapie progredient waren, betrug 3,5 % für Olaparib und 8,4 % für Placebo).

Erhaltungstherapie bei Platin-sensitivem rezidiviertem (PSR)-Ovarialkarzinom

SOLO2-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie wurde in einer randomisierten,doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bei Patientinnen mit Keimbahn-BRCA1/2-mutiertem PSR-Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom untersucht. Die

Studie verglich die Wirksamkeit einer Lynparza-Erhaltungstherapie (300 mg [2 x 150-mg-Tabletten]zweimal täglich), eingenommen bis zur Progression, mit einer Behandlung mit Placebo bei295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (2:1

Randomisierung: 196 Olaparib und 99 Placebo), die nach Abschluss einer Platin-haltigen

Chemotherapie immer noch auf die Behandlung ansprachen (CR oder PR).

In die Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die zwei oder mehr Platin-basierte Behandlungenerhalten hatten und deren Krankheit > 6 Monate nach Abschluss der vorletzten Platin-basierten

Chemotherapie erneut aufgetreten war. Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit

Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Die Patientinnen durften zuvor mit

Bevacizumab behandelt worden sein, außer im Behandlungsregime unmittelbar vor der

Randomisierung.

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

Bei allen Patientinnen lag bei Baseline der Nachweis einer gBRCA1/2m vor. Patientinnen mit

BRCA1/2-Mutationen konnten entweder mittels eines Keimbahn-Tests im Blut über einen lokalen Testoder über eine zentrale Testung durch Myriad oder mittels einer Untersuchung einer Tumorprobeunter Verwendung eines lokalen Tests identifiziert werden. Large Rearrangements in den BRCA1/2-

Genen wurden bei 4,7 % (14/295) der randomisierten Patientinnen nachgewiesen.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren zwischen den Olaparib- und Placebo-Armeninsgesamt ausgewogen. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 56 Jahre. Bei > 80 % der

Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Seröse Histologie trat am häufigsten auf(> 90 %), eine endometrioide Histologie wurde bei 6 % der Patientinnen berichtet. Im Olaparib-Armhatten 55 % der Patientinnen nur 2 vorangegangene Therapielinien, während 45 % der Patientinnen 3oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Im Placebo-Arm hatten 61 % der

Patientinnen nur 2 vorangegangene Therapielinien, während 39 % der Patientinnen 3 oder mehrvorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Die meisten Patientinnen hatten den ECOG-

Performance-Status 0 (81 %), für Patientinnen mit Performance-Status 2 bis 4 liegen keine Daten vor.

Bei 60 % der Patientinnen betrug das Platin-freie Intervall > 12 Monate und bei 40 % der Patientinnen> 6-12 Monate. 47 % der Patientinnen hatten vollständig und 53 % partiell auf die vorangegangene

Platin-basierte Chemotherapie angesprochen. Im Olaparib- bzw. Placebo-Arm hatten 17 % bzw. 20 %der Patientinnen zuvor Bevacizumab erhalten.

Der primäre Endpunkt war PFS, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendungvon RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten PFS2, OS, TDT, TFST, TSST und

HRQoL.

Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, indem sie eine statistisch signifikante Verbesserung des durchden Prüfarzt festgestellten PFS für Olaparib im Vergleich zu Placebo zeigte mit einer HR von 0,30(95%-KI 0,22-0,41; p<0,0001; Median 19,1 Monate Olaparib versus 5,5 Monate Placebo). Die

Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt stimmte mit einer verblindeten, unabhängigen, zentralen,radiologischen Kontrolle des PFS überein (HR 0,25; 95%-KI 0,18-0,35; p<0,0001; Median30,2 Monate Olaparib und 5,5 Monate Placebo). Zum Zeitpunkt 2 Jahre waren 43 % der mit Olaparibbehandelten Patientinnen progressionsfrei im Vergleich zu nur 15 % der mit Placebo behandelten

Patientinnen.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mit gBRCA1/2m

PSR-Ovarialkarzinom der SOLO2-Studie ist in Tabelle 4 und Abbildung 3 aufgeführt.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mitgBRCA1/2m PSR-Ovarialkarzinom der SOLO2-Studie

Olaparib 300 mg Tablette bd Placebo

PFS (63 % Datenreife)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl 107:196 (55) 80:99 (81)

Patientinnen (%)

Mediane Zeit (Monate) (95%-KI) 19,1 (16,3-25,7) 5,5 (5,2-5,8)

HR (95%-KI)a 0,30 (0,22-0,41)p-Wert (zweiseitig) p<0,0001a HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-

Regressions-Modells einschließlich des Ansprechens auf vorhergehende Platin-haltige Chemotherapie (CR oder PR)und Zeit bis zur Krankheitsprogression (>6-12 Monate und >12 Monate) nach der vorletzten Platin-basierten

Chemotherapie als Kovariaten.

bd: Zweimal täglich; PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben); KI: Konfidenzintervall

Abbildung 3 SOLO2: Kaplan-Meier-Plot für PFS bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-

Ovarialkarzinom (63 % Datenreife - Beurteilung durch den Prüfarzt)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

- - - - - - - - - Placebo bd --------------Olaparib 300 mg bd

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

196 182 156 134 118 104 89 82 32 29 3 2 0 Olaparib 300 mg bd99 70 37 22 18 17 14 12 7 6 0 0 0 Placebo bdbd zweimal täglich; PFS: Progressionsfreies Überleben

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des OS (61 % Datenreife) betrug die HR 0,74 (95%-KI 0,54-1,00;p=0,0537; Median 51,7 Monate für Olaparib vs. 38,8 Monate für Placebo) und erreichte keinestatistische Signifikanz. Die sekundären Endpunkte TFST und PFS2 zeigten eine anhaltende undstatistisch signifikante Verbesserung unter Olaparib im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse für OS,

TFST und PFS2 sind in Tabelle 5 und Abbildung 4 dargestellt.

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

Tabelle 5 Zusammenfassung von Ergebnissen wichtiger sekundärer Endpunkte bei

Patientinnen mit gBRCA1/2m-PSR-Ovarialkarzinom der SOLO2-Studie

Olaparib 300 mg Tablette bd Placebo

OS (61 % Datenreife)

Anzahl Ereignisse: 116:196 (59) 65:99 (66)

Gesamtanzahl Patientinnen (%)

Mediane Zeit (95%-KI), Monate 51,7 (41,5; 59,1) 38,8 (31,4; 48,6)

HR (95%-KI)a 0,74 (0,54-1,00)p-Wert (zweiseitig) p=0,0537

TFST (71 % Datenreife)

Anzahl Ereignisse: 139:196 (71) 86:99 (87)

Gesamtanzahl Patientinnen (%)

Mediane Zeit (Monate) (95%- 27,4 (22,6-NE) 7,2 (6,3-8,3)

KI)

HR (95%-KI)a 0,37 (0,28-0,48)p-Wert* (zweiseitig) p<0,0001

PFS2 (40 % Datenreife)

Anzahl Ereignisse: 70:196 (36) 49:99 (50)

Gesamtanzahl Patientinnen (%)

Mediane Zeit (Monate) (95%- NE (24,1-NE) 18,4 (15,4-22,8)

KI)

HR (95%-KI)a 0,50 (0,34-0,72)p-Wert (zweiseitig) p=0,0002

* Nicht kontrolliert für Multiplizität.a HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-

Regressions-Modells einschließlich des Ansprechens auf die vorhergehende Platin-haltige Chemotherapie (CR oder

PR) und die Zeit bis zur Krankheitsprogression (>6-12 Monate und >12 Monate) nach der vorletzten Platin-basierten

Chemotherapie als Kovariaten.

bd Zweimal täglich; NE: nicht erreicht; KI: Konfidenzintervall; PFS2: time from randomisation to second progression ordeath (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod); TFST: Time from randomisation to start offirst subsequent therapy or death (Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten Folgetherapie oder Tod).

Abbildung 4 SOLO2: Kaplan-Meier-Plot für OS bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-

Ovarialkarzinom (61 % Datenreife)

Olaparib 300 mg 2-mal tägl.

Placebo-Tabl. 2-mal tägl.

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

Placebo-Tablette zweimal täglich

Bei Patientinnen mit messbarer Erkrankung bei Studieneinschluss (Zielläsionen bei

Behandlungsbeginn) wurde eine objektive Ansprechrate von 41 % im Lynparza-Behandlungsarmversus 17 % unter Placebo erreicht. Von den mit Lynparza behandelten Patientinnen mit einernachweisbaren Erkrankung bei Studienbeginn (Ziel- oder Nicht-Zielläsionen bei Behandlungsbeginn)zeigten 15,0 % ein vollständiges Ansprechen im Vergleich zu 9,1 % der Patientinnen unter Placebo.

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse betrug die mediane Behandlungsdauer mit Olaparib 19,4 Monate und5,6 Monate unter Placebo. Die Mehrzahl der Patientinnen behielt die Anfangsdosierung von Olaparibvon 300 mg zweimal täglich bei. Die Inzidenz von Unterbrechungen, Reduktionen oder Beendigungender Dosierung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses betrug 45,1 %, 25,1 % bzw. 10,8 %.

Dosisunterbrechungen traten am häufigsten in den ersten 3 Monaten der Therapie auf und

Dosisreduktionen in den ersten 3-6 Monaten der Therapie. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu

Therapieunterbrechung oder Dosisreduzierung führten, waren Anämie, Übelkeit und Erbrechen.

Patienten-berichtete Ergebnisse (patient-reported outcome, PRO) zeigten keinen Unterschied für mit

Olaparib behandelte Patientinnen verglichen mit Placebo, festgestellt anhand der Veränderunggegenüber dem Ausgangswert im TOI des FACT-O.

Studie 19 (D0810C00019)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie zur Behandlung des PSR-

Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms nach einer Behandlung mitzwei oder mehr Platin-haltigen Therapien wurden in einer großen randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) untersucht. Die Studie verglich die Wirksamkeiteiner Erhaltungstherapie mit Lynparza, eingenommen bis zur Progression, mit einer Behandlung mit

Placebo bei 265 Patientinnen (136 Olaparib und 129 Placebo) mit PSR high-grade serösem

Ovarialkarzinom, die nach Abschluss einer Platin-haltigen Chemotherapie noch auf die Behandlung

Anzahl an Patientinnen ohne Ereignisansprachen (CR oder PR). Der primäre Endpunkt war PFS, basierend auf der Beurteilung durch den

Prüfarzt unter Verwendung von RECIST 1.0. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten OS,

Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR), definiert als bestätigte CR/PR + SD (stabile

Erkrankung), HRQoL und krankheitsbezogene Symptome. Exploratorische Analysen von TFST und

TSST wurden ebenfalls durchgeführt.

In die Studie wurden Patientinnen aufgenommen, deren Krankheit > 6 Monate nach Abschluss dervorletzten Platin-basierten Chemotherapie erneut aufgetreten war. Für den Einschluss in die Studiewar der Nachweis einer BRCA1/2-Mutation nicht erforderlich (der BRCA-Mutationsstatus wurde beieinigen Patientinnen retrospektiv bestimmt). Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit

Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Die Patientinnen durften zuvor mit

Bevacizumab behandelt worden sein, außer im Behandlungsregime unmittelbar vor der

Randomisierung. Nach einer Progression während der Behandlung mit Olaparib war eine erneute

Behandlung mit Olaparib nicht erlaubt.

Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen wurden entweder mittels eines Keimbahn-Tests im Blut übereinen lokalen Test oder über eine zentrale Testung durch Myriad oder mittels einer Untersuchungeiner Tumorprobe unter Verwendung eines von Foundation Medicine durchgeführten Testsidentifiziert. Large Rearrangements in den BRCA1/2-Genen wurden bei 7,4 % (10/136) derrandomisierten Patientinnen nachgewiesen.

Demografie- und Baseline-Charakteristika zwischen den Olaparib- und Placebo-Armen wareninsgesamt ausgewogen. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 59 Jahre. Bei > 86 % der

Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Im Olaparib-Arm hatten 44 % der

Patientinnen nur 2 vorangegangene Therapielinien, während 56 % der Patientinnen 3 oder mehrvorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Im Placebo-Arm hatten 49 % der Patientinnen nur2 vorangegangene Therapielinien, während 51 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene

Therapielinien erhalten hatten. Die meisten Patientinnen hatten den ECOG-Performance-Status 0(77 %), für Patientinnen mit Performance-Status 2 bis 4 liegen keine Daten vor. Bei 60 % der

Patientinnen betrug das Platin-freie Intervall > 12 Monate und bei 40 % der Patientinnen > 6-12 Monate. 45 % der Patientinnen hatten vollständig und 55 % partiell auf die vorangegangene Platin-basierte Chemotherapie angesprochen. Im Olaparib- bzw. Placebo-Arm hatten 6 % bzw. 5 % der

Patientinnen zuvor Bevacizumab erhalten.

Die Studie erreichte ihr Primärziel, indem sie in der Gesamtpopulation eine statistisch signifikante

Verbesserung des PFS unter Olaparib im Vergleich zu Placebo zeigte mit einer HR von 0,35 (95%-KI0,25-0,49; p<0,00001; Median 8,4 Monate Olaparib versus 4,8 Monate Placebo). Bei der finalen

OS-Analyse (Datenschnitt [Data cut off, DCO] 9. Mai 2016) bei 79 % Datenreife betrug die Hazard

Ratio für den Vergleich von Olaparib mit Placebo 0,73 (95%-KI 0,55-0,95; p= 0,02138 [erreichtenicht das präspezifizierte Signifikanzniveau von < 0,0095]; Median 29,8 Monate Olaparib versus27,8 Monate Placebo). In der mit Olaparib behandelten Gruppe setzten 23,5 % (n=32/136) der

Patientinnen die Therapie über ≥ 2 Jahre fort, verglichen mit 3,9 % (n=5/128) der Patientinnen in der

Placebogruppe. Wenngleich die Patientenzahlen begrenzt waren, setzten 13,2 % (n=18/136) der

Patientinnen in der mit Olaparib behandelten Gruppe die Therapie über ≥ 5 Jahre fort, verglichen mit0,8 % (n=1/128) in der Placebogruppe.

Eine vorab geplante Subgruppenanalyse identifizierte Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem

Ovarialkarzinom (n=136, 51,3 %; einschließlich 20 Patientinnen, bei denen eine somatische Tumor-

BRCA1/2-Mutation identifiziert wurde) als die Subgruppe, die den größten klinischen Nutzen aus der

Erhaltungstherapie mit Olaparib als Monotherapie zog. Ein Nutzen wurde auch bei Patientinnen mit

BRCA1/2-Wildtyp/Varianten mit unklarer Signifikanz (BRCA1/2 wt/VUS) beobachtet, wenn auch ingeringerem Ausmaß. Es gab keine Strategie für multiples Testen für die Subgruppenanalysen.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem und BRCA1/2 wt/VUS-PSR-Ovarialkarzinom in Studie 19 ist in Tabelle 6 aufgeführt undfür alle Patientinnen der Studie 19 in Tabelle 6 und Abbildung 5.

Tabelle 6 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei allen

Patientinnen und bei Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem und BRCA1/2 wt/VUS-

PSR-Ovarialkarzinom der Studie 19

Alle Patientinnena BRCA1/2-mutiert BRCA1/2 wt/VUS

Olaparib Placebo Olaparib Placebo Olaparib Placebo

PFS - DCO 30. Juni 2010

Anzahl 60:136 (44) 94:129 (73) 26:74 (35) 46:62 (74) 32:57 (56) 44:61 (72)

Ereignisse:

Gesamtanzahl

Patientinnen(%)

Mediane Zeit 8,4 4,8 11,2 4,3 7,4 5,5(Monate) (7,4-11,5) (4,0-5,5) (8,3-NE) (3,0-5,4) (5,5-10,3) (3,7-5,6)(95%-KI)

HR (95%-KI)b 0,35 (0,25-0,49) 0,18 (0,10-0,31) 0,54 (0,34-0,85)p-Wert p<0,00001 p<0,00001 p=0,00745(zweiseitig)a Alle Patientinnen umfasst die folgenden Subgruppen: BRCA1/2-mutiert, BRCA1/2 wt/VUS und BRCA1/2-Statusunbekannt (11 Patientinnen mit unbekanntem Status, nicht als separate Subgruppe dargestellt in der Tabelle)b HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 favorisiert Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-

Regressions-Modells mit Faktoren für die Behandlung, ethnische Herkunft, Sensitivität gegenüber Platin und

Ansprechen auf die letzte Platintherapie.

PFS: Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben); DCO: Data cut off (Datenschnitt); KI: Konfidenzintervall;

NE: nicht erreicht.

Abbildung 5 Studie 19: Kaplan-Meier-Plot für PFS im FAS (58 % Datenreife - Beurteilungdurch den Prüfarzt) DCO 30. Juni 2010

Zeit ab Randomisierung (Monate)

- -------------Placebo - - - - - - - - - Olaparib

Anzahl Patientinnen unter Risiko:136 106 53 24 7 0 Olaparib129 72 24 7 1 0 Placebo

DCO: Data cut off (Datenschnitt); FAS: Full analysis set (Komplettes Auswertungskollektiv) PFS: Progression-free survival(Progressionsfreies Überleben)

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse wichtiger sekundärer Endpunkte für Patientinnen mit

BRCA1/2-mutiertem und BRCA1/2 wt/VUS PSR-Ovarialkarzinom der Studie 19 ist in Tabelle 7 undfür alle Patientinnen der Studie 19 in Tabelle 7 und Abbildung 6 dargestellt.

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

Tabelle 7 Zusammenfassung der Ergebnisse wichtiger sekundärer Endpunkte bei allen

Patientinnen und bei Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem und BRCA1/2 wt/VUS-

PSR-Ovarialkarzinom der Studie 19

Alle Patientinnena BRCA1/2-mutiert BRCA1/2 wt/VUS

Olaparib Placebo Olaparib Placebo Olaparib Placebo

OS - DCO 09. Mai 2016

Anzahl 98:136 (72) 112:129 (87) 49:74 (66) 50:62 (81)c 45:57 (79) 57:61 (93)

Ereignisse:

Gesamtanzahl

Patientinnen(%)

Mediane Zeit 29,8 27,8 34,9 30,2 24,5 26,6(Monate) (26,9-35,7) (24,9-33,7) (29,2-54,6) (23,1-40,7) (19,8-35,0) (23,1-32,5)(95%-KI)

HR (95%-KI)b 0,73 (0,55-0,95) 0,62 (0,42-0,93) 0,84 (0,57-1,25)p-Wert* p=0,02138 p=0,02140 p=0,39749(zweiseitig)

TFST - DCO 09. Mai 2016

Anzahl 106:136 (78) 124:128 (97) 55:74 (74) 59:62 (95) 47:57 (83) 60:61 (98)

Ereignisse:

Gesamtanzahl

Patientinnen(%)

Mediane Zeit 13,3 6,7 15,6 6,2 12,9 6,9(Monate) (11,3-15,7) (5,7-8,2) (11,9-28,2) (5,3-9,2) (7,8-15,3) (5,7-9,3)(95%-KI)

HR (95%-KI)b 0,39 (0,30-0,52) 0,33 (0,22-0,49) 0,45 (0,30-0,66)p-Wert* p<0,00001 p<0,00001 p=0,00006(zweiseitig)

* Es gab keine Strategie für multiples Testen für die Subgruppenanalysen oder für TFST aller Patientinnen.

a Alle Patientinnen umfasst die folgenden Subgruppen: BRCA1/2-mutiert, BRCA1/2 wt/VUS und BRCA1/2-Statusunbekannt (11 Patientinnen mit unbekanntem Status, nicht als separate Subgruppe dargestellt in der Tabelle).b HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 favorisiert Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-

Regressions-Modells mit Faktoren für die Behandlung, ethnische Herkunft, Sensitivität gegenüber Platin und

Ansprechen auf die letzte Platintherapie.c Ungefähr ein Viertel der mit Placebo behandelten Patientinnen in der Subgruppe mit BRCA-Mutation (14/62; 22,6 %)erhielt einen PARP-Inhibitor als Folgetherapie.

OS: Overall survival (Gesamtüberleben); DCO: Data cut off (Datenschnitt); KI: Konfidenzintervall; TFST: Time fromrandomisation to start of first subsequent therapy or death (Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten

Folgetherapie oder Tod).

Abbildung 6 Studie 19: Kaplan-Meier-Plot für OS im FAS (79 % Datenreife) DCO 9. Mai

Zeit ab Randomisierung (Monate)

- -------------Placebo - - - - - - - - - Olaparib

Anzahl Patientinnen unter Risiko:

Olaparib

Placebo

DCO Data cut off (Datenschnitt); FAS Full analysis set (Komplettes Auswertungskollektiv); OS: Overall survival(Gesamtüberleben)

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse betrug die mediane Behandlungsdauer mit Olaparib 8 Monate und4 Monate mit Placebo. Die Mehrzahl der Patientinnen behielt die Anfangsdosierung von Olaparib bei.

Die Inzidenz von Unterbrechungen, Reduktionen und Beendigungen der Dosierung aufgrund einesunerwünschten Ereignisses betrug 34,6 %, 25,7 % bzw. 5,9 %. Dosisunterbrechungen und

Reduktionen traten am häufigsten in den ersten 3 Monaten der Therapie auf. Die häufigsten

Nebenwirkungen, die zu Therapieunterbrechung oder Dosisreduzierung führten, waren Übelkeit,

Anämie, Erbrechen, Neutropenie und Fatigue. Die Inzidenz der Nebenwirkung Anämie betrug 22,8 %(7,4 % mit CTCAE-Grad ≥ 3).

Patienten-berichtete Ergebnisse (patient-reported outcome, PRO) zeigten keinen Unterschied für mit

Olaparib behandelte Patientinnen verglichen mit Placebo, gemessen anhand der Verbesserungs- bzw.

Verschlechterungsraten beim TOI und des FACT-O total.

OPINION-Studie

Die OPINION-Studie, eine einarmige, multizentrische Phase-IIIb-Studie, untersuchte Olaparib als

Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit PSR-Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinomnach 2 oder mehr Linien einer Platin-haltigen Chemotherapie, die keine bekannte pathogene odervermutlich pathogene gBRCA-Mutation aufwiesen. Es wurden Patientinnen eingeschlossen, deren

Erkrankung nach Abschluss einer Platin-haltigen Chemotherapie ansprach (CR oder PR). Insgesamtwurden 279 Patientinnen eingeschlossen und erhielten im Rahmen dieser Studie eine Behandlung mit

Olaparib bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.

Basierend auf einer zentralen Testung wurde für 90,7 % der Patientinnen der non-gBRCAm-Statusbestätigt, darüber hinaus wurden 9,7 % als sBRCAm identifiziert.

Der primäre Endpunkt war durch den Prüfarzt beurteiltes PFS gemäß der modifizierten RECIST-

Kriterien v1.1. Die sekundären Endpunkte schlossen OS ein.

Anteil an lebenden Patientinnen

Olaparib, angewendet als Erhaltungstherapie, zeigte klinische Aktivität bei Patientinnen mit PSR-

Ovarialkarzinom ohne gBRCAm. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (DCO17. September 2021) hatten die OS-Daten eine Datenreife von 52,3 %.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt PFS und den sekundären Endpunkt

OS bei Patientinnen mit PSR-Ovarialkarzinom ohne gBRCAm ist in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8 Zusammenfassung der Ergebnisse der wichtigsten Endpunkte für Patientinnen mit

PSR-Ovarialkarzinom ohne gBRCAm in der OPINION-Studie

Olaparib-Tabletten 300 mg bd

PFS (75 % Datenreife) (DCO 2. Oktober 2020)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 210: 279 (75,3)

PFS-Median (95%-KI), Monatea 9,2 (7,6; 10,9)

OS (52,3 % Datenreife) (DCO 17. September 2021)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 146: 279 (52,3)

OS-Median (95%-KI), Monatea 32,7 (29,5; 35,3)a Berechnet mittels der Kaplan-Meier-Methode.

Die Konfidenzintervalle für das mediane PFS und OS wurden abgeleitet basierend auf der Brookmeyer-

Crowley-Methode.

bd Zweimal täglich; PFS Progressionsfreies Überleben; OS Gesamtüberleben; DCO Data cut off (Datenschnitt);

KI Konfidenzintervall.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HRD-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

PAOLA-1-Studie

PAOLA-1 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-

Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Lynparza (300 mg [2 x 150-mg-Tabletten] zweimaltäglich) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intravenöse

Infusion gegeben) im Anschluss an die Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie und Bevacizumabversus Placebo plus Bevacizumab als Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem (FIGO-Stadien III-IV)high-grade epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinomverglichen wurde. Die Therapie mit Bevacizumab wurde insgesamt über bis zu 15 Monate/22 Zyklendurchgeführt, einschließlich des Zeitraums in Kombination mit der Chemotherapie sowie der Zeit der

In dieser Studie wurden 806 Patientinnen randomisiert (2:1 Randomisierung: 537 erhielten

Olaparib/Bevacizumab und 269 erhielten Placebo/Bevacizumab), die aufgrund einer operativvollständigen Resektion keine nachweisbare Erkrankung mehr hatten (no evidence of disease, NED)oder ein vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) nach Abschluss einer Platin-haltigen Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab hatten. Die Patientinnenerhielten mindestens 4 und maximal 9 Zyklen der Platin-basierten Taxan-haltigen

Erstlinienchemotherapie, wobei die Mehrheit (63 %) 6 Zyklen erhielten, einschließlich mindestens2 Zyklen Bevacizumab in Kombination mit den 3 letzten Zyklen der Chemotherapie. Die mediane

Anzahl an Bevacizumab-Zyklen vor Randomisierung war 5.

Die Patientinnen wurden entsprechend dem Ergebnis der Erstlinientherapie (Zeitpunkt und Ergebniseiner zytoreduktiven Operation und Ansprechen auf eine Platin-basierte Chemotherapie) sowie nachdem tBRCAm-Status, der mittels einer prospektiven lokalen Testung bestimmt wurde, stratifiziert. Die

Patientinnen führten Bevacizumab als Erhaltungstherapie fort und die Therapie mit Lynparza wurdenach frühestens 3 Wochen und bis spätestens 9 Wochen nach Abschluss ihrer letzten Chemotherapie-

Gabe begonnen. Die Behandlung mit Lynparza wurde bis zur Progression der Grunderkrankung, dem

Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre fortgeführt. Patientinnen, die nach

Ansicht des behandelnden Arztes weiterhin von einer fortdauernden Behandlung mit Lynparzaprofitieren könnten, durften länger als 2 Jahre behandelt werden.

Demografische und Baseline-Charakteristika waren in der Intent-to treat(ITT)-Population und in den

Biomarker-definierten Subgruppen nach tBRCAm (prospektiv und retrospektiv definiert), GIS und

HRD-Status (in dieser Studie definiert als eine Kombination beider Biomarker) zwischen beiden

Armen ausgewogen. Das mediane Alter der Patientinnen betrug in beiden Armen 61 Jahre. Diemeisten Patientinnen in beiden Armen hatten den ECOG-Performance-Status 0 (70 %). Bei 86 % der

Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Eine seröse Histologie trat am häufigstenauf (96 %) und eine endometrioide Histologie wurde bei 2 % der Patientinnen berichtet. Die meisten

Patientinnen wurden mit FIGO-Stadium IIIC (63 %) diagnostiziert. Alle Patientinnen erhielten eine

Platin-basierte Erstlinientherapie und Bevacizumab. Es gab keine Einschränkungen im Hinblick aufden Ausgang der Operation, 63 % der Patientinnen hatten eine vollständige cytoreduktive

Tumorentfernung im Rahmen einer primären oder einer interval debulking surgery und 37 % hatteneinen makroskopischen Tumorrest. Dreißig Prozent (30 %) der Patientinnen in beiden Armen warenbeim Screening tBRCAm. Demografische und Baseline-Charakteristika in den Biomarker-Subgruppenwaren konsistent mit denen der ITT-Population. In der HRD-positiven Subgruppe hatten 65 % der

Patientinnen eine vollständige cytoreduktive Tumorentfernung und 35 % hatten einenmakroskopischen Tumorrest. In der gesamten eingeschlossenen Patientenpopulation waren 30 % der

Patientinnen in beiden Armen zum Zeitpunkt des Screenings tBRCAm (schädigende/pathogene

Mutation), bestimmt durch lokale Testung, und für 4 % der Patientinnen war der BRCAm-Statusunbekannt. Eine retrospektive Analyse von verfügbaren klinischen Proben wurde bei 97 % der

Patientinnen durchgeführt, um den tBRCAm-Status zu bestätigen und um den Score für genomische

Instabilität wie oben beschrieben zu bestimmen. Unter den nicht-tBRCAm-Patientinnen hatten 29 %(19 % der Gesamtpopulation) einen positiven GIS, prädefiniert in dieser Studie als zusammengesetzter

Score ≥ 42. Wenn der tBRCAm-Status und ein positiver GIS kombiniert wurden, betrug der Anteil an

Patientinnen mit HRD-positivem, HRD-negativem und unbekanntem HRD-Status in ihren Tumoren48 %, 34 % bzw. 18 % der gesamten Patientenpopulation.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der

Randomisierung bis zur Progression, basierend auf der Bewertung durch den Prüfarzt unter

Verwendung der modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, oder biszum Tod. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Zeit von der Randomisierung bis zurzweiten Progression oder Tod (PFS2), Gesamtüberleben (OS), Zeit von der Randomisierung bis zum

Beginn der ersten nachfolgenden Krebstherapie oder Tod (TFST) und gesundheitsbezogene

Lebensqualität (HRQoL). Die Beurteilung des Tumorstatus entsprechend RECIST 1.1 erfolgte zu

Studienbeginn und danach alle 24 Wochen (CT/MRT in Woche 12 bei klinischer oder CA-125-

Progression) über einen Zeitraum von bis zu 42 Monaten oder bis zur objektiven radiologischen

Krankheitsprogression.

Die Studie erreichte in der ITT-Population den primären Endpunkt, indem eine statistisch signifikante

Verbesserung des durch den Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab im Vergleich zu

Placebo/Bevacizumab gezeigt wurde (HR 0,59; 95%-KI 0,49-0,72, p<0,0001 mit einem Median von22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab gegenüber 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Dieswar konsistent mit einer BICR-Analyse des PFS. Dennoch erzielten die als Biomarker-positivdefinierten Patientinnen (tBRCAm, GIS, HRD-Status positiv definiert als tBRCAm und/oder GIS-positiv) den größten Nutzen.

Die finale Analyse des PFS2 (DCO 22. März 2020, 53 % Datenreife) in der Gesamtpopulation warstatistisch signifikant (HR 0,78; 95%-KI 0,64-0,95; p=0,0125 mit einem Median von 36,5 Monatenfür Olaparib/Bevacizumab vs. 32,6 Monate für Placebo/Bevacizumab).

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des OS (DCO 22. März 2022) gab es bei Patientinnen mitpositivem HRD-Status (tBRCAm und/oder GIS) eine numerische Verbesserung des OS im

Olaparib/Bevacizumab-Arm gegenüber dem Placebo/Bevacizumab-Arm (siehe Tabelle 9).

In der randomisierten tBRCAm-Subgruppe (241/806 Patientinnen) betrug das mediane PFS für den

Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate vs. 22,0 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0,34, 95%-KI 0,23; 0,51). Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (DCO 22. März2022) zeigt die randomisierte tBRCAm-Subgruppe eine numerische Reduktion des Sterberisikos für

Olaparib/Bevacizumab, verglichen mit Placebo/Bevacizumab (HR 0,63; 95%-KI 0,41; 0,97).

Wirksamkeitsergebnisse der anderen Biomarker-Subgruppen-Analysen basierend auf retrospektivgetesteten Tumorproben sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für Patientinnenmit positivem Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD)entweder definiert durch tBRCAm und/oder GIS bei fortgeschrittenen

Ovarialkarzinom-Patientinnen in PAOLA-1tBRCAm*, c GIS-positiv (HRD-positiv HRD-positiv*ausgenommen tBRCAm)*, d(n=235) (n=387)(n=152)

Olaparib/ Placebo/ Olaparib/ Placebo/ Olaparib/ Placebo/

Bevacizumab Bevacizumab Bevacizumab

Bevacizumab Bevacizumab Bevacizumab

PFS, Beurteilung durch den Prüfarzt (46 % Datenreife) DCO 22. März 2019a

Anzahl

Ereignisse:

Gesamtanzahl 44:158 (28) 52:77 (68) 43:97 (44) 40:55 (73) 87:255 (34) 92:132 (70)

Patientinnen(%)

Mediane Zeit37,2 18,8 28,1 16,6 37,2 17,7(Monate)

HR (95%-KI)b 0,28 (0,19; 0,42) 0,43 (0,28; 0,66) 0,33 (0,25; 0,45)

PFS2, Beurteilung durch den Prüfarzt (40 % Datenreife) DCO 22. März 2020

Anzahl

Ereignisse:

Gesamtanzahl 44:158 (28) 37:77 (48) 41:97 (42) 33:55 (60) 85:255 (33) 70:132 (53)

Patientinnen(%)

Mediane Zeit NE 42,2 50,3 30,1 50,3 35,4(Monate)

HR (95%-KI)b 0,53 (0,34; 0,82) 0,60 (0,38; 0,96) 0,56 (0,41; 0,77)

Finales OS (42 % Datenreife) DCO 22. März 2022

Anzahl

Ereignisse:49:158 93:255 69:132

Gesamtanzahl 37:77 (48,1) 44:97 (45,4) 32:55 (58,2)(31,0) (36,5) (52,3)

Patientinnen(%)

Mediane Zeit75,2 66,9 NE 52,0 75,2 57,3(Monate)

HR (95%-KI)b 0,57 (0,37; 0,88) 0,71 (0,45; 1,13) 0,62 (0,45; 0,85)

* Vorab geplante Subgruppea Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patientinnen, die nach 12 bzw. 24 Monatenprogressionsfrei waren, 89 % bzw. 66 % für Olaparib/Bevacizumab versus 71 % bzw. 29 % für

Placebo/Bevacizumab.b Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung des Cox-Regressions-

Modells, stratifiziert nach dem Ergebnis der Erstlinientherapie beim Screening und dem tBRCA-Status beim

Screening.c tBRCAm-Status nach Myriadd HRD-positiv ausgenommen tBRCAm war definiert als Genomic instability score (GIS) nach Myriad > 42(präspezifizierter cut-off)

KI Konfidenzintervall; HR Hazard Ratio; NE nicht erreicht

Abbildung 7 PAOLA-1: Kaplan-Meier-Plot des PFS bei Patientinnen mit fortgeschrittenem

Ovarialkarzinom definiert als HRD-positiv in PAOLA-1 (46 % Datenreife -

Beurteilung durch den Prüfarzt)

Olaparib + Bevacizumab

Placebo + Bevacizumab

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

Olaparib + Bevacizumab

Placebo + Bevacizumab

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

Abbildung 8 PAOLA-1: Kaplan-Meier-Plot, finales Gesamtüberleben nach positivem HRD-

Status (einschließlich tBRCAm) (DCO 22. März 2022)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Olaparib + Bevacizumab Placebo + Bevacizumab

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

Olaparib + Bevacizumab

Placebo + Bevacizumab

Adjuvante Behandlung von Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem

Rezidivrisiko

OlympiA

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als adjuvante Behandlung bei Patienten mit BRCA1/2-

Mutationen in der Keimbahn und HER2-negativem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem

Rezidivrisiko, die eine definitive lokale Behandlung und eine neoadjuvante oder adjuvante

Chemotherapie abgeschlossen hatten, wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie mit parallelen Gruppen untersucht (OlympiA). Die

Patienten mussten mindestens 6 Zyklen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie, die

Anthracycline, Taxane oder beides enthielt, abgeschlossen haben. Eine vorhergehende Platintherapiegegen ein früheres Karzinom (z. B. Ovarialkarzinom) oder als adjuvante oder neoadjuvante Therapiebeim Mammakarzinom war erlaubt. Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium und hohem

Rezidivrisiko waren wie folgt definiert:

* Patienten, die zuvor eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten: Patienten mitentweder triple-negativem Mammakarzinom (triple negative breast cancer, TNBC) oder

Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom mussten zum Zeitpunkt der Operation eininvasives Residualkarzinom in der Brust und/oder in den resektierten Lymphknoten haben(non-pathologic complete response). Darüber hinaus mussten Hormonrezeptor-positive

Patienten einen CPS&EG-Score ≥ 3 aufweisen basierend auf dem klinischen Stadium vor der

Behandlung und dem pathologischen Stadium nach der Behandlung (clinical and pathologicstage, CPS), dem Östrogenrezeptor(ER)-Status und dem histologischen Grad, siehe

Tabelle 10.

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

Tabelle 10 Stadium des frühen Mammakarzinoms, Rezeptor-Status und Einstufung des

Grades als Anforderungen zum Einschluss in die Studie*

Stadium/Merkmal Punkte

Klinisches Stadium I/IIA 0(vor der Behandlung) IIB/IIIA 1

IIIB/IIIC 2

Pathologisches 0/I 0

Stadium (nach der IIA/IIB/IIIA/IIIB 1

Behandlung) IIIC 2

Rezeptor-Status ER-positiv 0

ER-negativ 1

Nuklearer Grad Nuklearer Grad 1-2 0

Nuklearer Grad 3 1

* Ein Gesamtscore von > 3 ist erforderlich für Patienten mit Hormonrezeptor-positivem

Mammakarzinom.

* Patienten, die zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten: Patienten mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) mussten eine nodal-positive Erkrankung oder einenodal-negative Erkrankung mit einem Primärtumor ≥ 2 cm gehabt haben; HR-positive,

HER2-negative Patienten mussten zuvor ≥ 4 pathologisch bestätigte positive Lymphknotenhaben.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Olaparib 300 mg (2 x 150-mg-

Tabletten) zweimal täglich (n=921) oder Placebo (n=915). Die Patienten wurden nach

Hormonrezeptor-Status (HR-positiv/HER2-negativ versus TNBC), nach vorhergehenderneoadjuvanter versus adjuvanter Chemotherapie und nach vorhergehender Platin-haltigen Therapiegegen das vorliegende Mammakarzinom stratifiziert (ja versus nein). Die Behandlung wurde bis zu ein

Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen

Toxizität fortgeführt. Patienten mit HR-positiven Tumoren erhielten zudem eine endokrine Therapie.

Der primäre Endpunkt war das invasiv-krankheitsfreie Überleben (invasive disease free survival,

IDFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Rezidivs, wobei

Rezidiv definiert ist als invasives lokoregionäres Rezidiv, Fernrezidiv, kontralaterales invasives

Mammakarzinom, neues Karzinom oder Tod aufgrund jedweder Ursache. Sekundäre

Wirksamkeitsendpunkte waren OS, Fernrezidiv-freies Überleben (distant disease free survival, DDFS,definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Nachweis des ersten Fernrezidivs beim

Mammakarzinom), die Inzidenz neuer primärer kontralateraler Mammakarzinome (invasiv und nicht-invasiv), neues primäres Ovarialkarzinom, neues primäres Eileiterkarzinom und neues primäres

Peritonealkarzinom sowie Patienten-berichtete Ergebnisse (patient-reported outcomes, PRO) anhanddes FACIT-Fatigue- und des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens.

Zum Nachweis der Eignung für die Studie wurde zentrale Testung durch Myriad oder, falls verfügbar,lokale gBRCA-Testung durchgeführt. Patienten, die auf Grundlage eines lokalen gBRCA-

Testergebnisses in die Studie aufgenommen wurden, stellten eine Gewebeprobe zur retrospektivenkonfirmatorischen Testung zur Verfügung. Von den 1836 in OlympiA aufgenommenen Patientenwurde bei 1623 der gBRCAm-Status durch zentrale Testung entweder prospektiv oder retrospektivbestätigt.

Demografische und Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gutausgewogen. Das mediane Alter betrug 42 Jahre. 67 % der Patienten waren Weiße, 29 % Asiaten und2,6 % Schwarze. Zwei Patienten (0,2 %) im Olaparib-Arm und vier Patienten (0,4 %) im Placebo-Armwaren männlich. 61 % der Patientinnen waren prämenopausal. 89 % der Patienten hatten einen

ECOG-Performance-Status von 0 und 11 % hatten einen ECOG PS von 1. 82 % der Patienten hatten

TNBC und 18 % hatten eine HR-positive Erkrankung. 50 % der Patienten hatten zuvor eineneoadjuvante und 50 % hatten zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten. 94 % der Patientenerhielten Anthracyclin und Taxan. Insgesamt 26 % der Patienten hatten zuvor eine Platin-haltige

Therapie gegen das Mammakarzinom erhalten. In den Olaparib- bzw. Placebo-Armen erhielten 87 %bzw. 92 % der Patienten mit HR-positiver Erkrankung gleichzeitig eine endokrine Therapie. Insgesamterhielten 89,5 % der Patienten mit HR-positiver Erkrankung eine endokrine Therapie, diese umfasste

Letrozol (23,7 %), Tamoxifen (40,9 %), Anastrozol (17,2 %) oder Exemestan (14,8 %).

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, indem sie eine statistisch signifikante Verbesserung des

IDFS im Olaparib-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm zeigte. 284 Patienten hatten IDFS-Ereignisse,das entsprach 12 % der Patienten im Olaparib-Arm (Fernrezidiv 8 %, lokal/regional 1,4 %,kontralaterales invasives Mammakarzinom 0,9 %, primäre maligne Zweittumoren außerhalb der Brust1,2 %, Tod 0,2 %) und 20 % der Patienten im Placebo-Arm (Fernrezidiv 13 %, lokal/regional 2,7 %,kontralaterales invasives Mammakarzinom 1,3 %, primäre maligne Zweittumoren außerhalb der Brust2,3 %, Tod 0 %). Es wurde ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des DDFS im

Olaparib-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm beobachtet. Bei der darauffolgenden geplanten OS-

Analyse wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Olaparib-Arm im Vergleich zum

Placebo-Arm beobachtet. Die Wirksamkeitsergebnisse im FAS sind in Tabelle 11 und in den

Abbildungen 9 und 10 dargestellt.

Tabelle 11 Wirksamkeitsergebnisse für die adjuvante Behandlung von Patienten mit

Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium in der

OlympiA-Studie

Olaparib 300 mg bd Placebo(N=921) (N=915)

IDFS (15 % Datenreife) - DCO 27. März 2020

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 106:921 (12) 178:915 (20)

HR (99,5%-KI)a, 0,58 (0,41; 0,82)p-Wert (zweiseitig)b 0,0000073

Prozentualer Anteil (95%-KI) der Patienten mitinvasiv-krankheitsfreiem Überleben nach 86 (83, 88) 77 (74, 80)3 Jahrenc

DDFS (13 % Datenreife) - DCO 27. März 2020

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 89:921 (10) 152:915 (17)

HR (99,5% KI)a 0,57 (0,39; 0,83)p-Wert (zweiseitig)b 0,0000257

Prozentualer Anteil (95%-KI) der Patienten mitc 88 (85, 90) 80 (77, 83)

Fernrezidiv-freiem Überleben nach 3 Jahren

OS (10 % Datenreife) - DCO 12. Juli 2021

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 75:921 (8) 109:915 (12)

HR (98,5%-KI)a 0,68 (0,47; 0,97)p-Wert (zweiseitig)b 0,0091

Prozentualer Anteil (95%-KI) der nach 3 Jahren93 (91, 94) 89 (87, 91)noch lebenden Patientenc

Prozentualer Anteil (95%-KI) der nach 4 Jahren90 (87, 92) 86 (84, 89)noch lebenden Patientenca Basierend auf einem stratifizierten Cox-Regressions-Modell bedeutet ein Wert < 1 ein geringeres Risikounter Olaparib im Vergleich zum Placeboarm.b p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rank-Test.c Die prozentualen Anteile werden anhand von KM-Schätzern berechnet.

bd = zweimal täglich; KI = Konfidenzintervall; DDFS = Fernrezidiv-freies Überleben (distant disease freesurvival); IDFS = invasiv-krankheitsfreies Überleben (invasive disease free survival); KM = Kaplan-Meier; OS= Gesamtüberleben.

Abbildung 9 Kaplan-Meier-Plot für das IDFS bei adjuvanter Behandlung von Patienten mit

Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem

Rezidivrisiko in der OlympiA-Studie

Olaparib

Placebo

Monate seit Randomisierung

Anzahl Patienten unter Risiko:

randomisation (months)

Olaparib 300 mg bd

Placebo

Abbildung 10 Kaplan-Meier-Plot für OS bei adjuvanter Behandlung von Patienten mit

Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem

Rezidivrisiko in der OlympiA-Studie

Olaparib

Placebo

Monate seit Randomisierung

Anzahl Patienten unter Risiko:

Olaparib 300 mg bd

Placebo

Prozentualer Anteil der lebenden Patienten Prozentualer Anteil der lebenden und invasiv-krankheitsfreien PatientengBRCA1/2-mutiertes, HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom

Studie OlympiAD (D0819C00003)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib bei Patienten mit gBRCA1/2-Mutationen und einem

HER2-negativen, metastasierten Mammakarzinom wurden in einer randomisierten, offenen,kontrollierten Phase-III-Studie (OlympiAD) untersucht. In dieser Studie wurden 302 Patienten miteiner dokumentierten pathogenen oder vermutlich pathogenen gBRCA-Mutation im Verhältnis 2:1randomisiert und erhielten entweder Lynparza (300 mg [zwei 150-mg-Tabletten] zweimal täglich)oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (Capecitabin 42 %, Eribulin 35 % oder Vinorelbin17 %) bis zur Progression oder einer inakzeptablen Toxizität. Patienten mit BRCA1/2-Mutationenwurden entweder mittels eines Keimbahn-Tests im Blut über einen lokalen Test oder über einezentrale Testung durch Myriad identifiziert. Eine Stratifizierung der Patienten erfolgte auf Basis derfolgenden Merkmale: vorherige Chemotherapieregime bei metastasiertem Mammakarzinom (ja/nein),

Hormonrezeptor(HR)-positiv versus triple-negativ (TNBC), vorherige Platintherapie bei

Mammakarzinom (ja/nein). Primärer Endpunkt war das PFS, beurteilt durch eine verblindete,unabhängige, zentrale Auswertung (blinded independent central review, BICR) unter Verwendung von

RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte schlossen PFS2, OS, objektive Ansprechrate(objective response rate, ORR) und HRQoL ein.

Die Patienten mussten eine Behandlung mit einem Anthrazyklin (außer kontraindiziert) und einem

Taxan entweder im (neo)adjuvanten oder metastasierten Setting erhalten haben. Patienten mit HR+(ER- und/oder PgR-positiven) Tumoren mussten mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oderbei Metastasen) erhalten haben und unter dieser Therapie eine Krankheitsprogression erfahren haben,oder eine Erkrankung aufweisen, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes nicht für eineendokrine Therapie infrage kam. Eine vorherige Platintherapie bei metastasiertem Mammakarzinomwar erlaubt, sofern es während der Therapie zu keiner Krankheitsprogression gekommen war und im(neo)adjuvanten Setting, sofern die letzte Dosis mindestens 12 Monate vor der Randomisierunggegeben wurde. Eine vorhergehende Behandlung mit einem PARP-Inhibitor, einschließlich Olaparib,war nicht erlaubt.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen dem

Olaparib-Arm und dem Vergleichsarm (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12 Demografie- und Baseline-Charakteristika von Patienten der OlympiAD-Studie

Olaparib 300 mg bd Chemotherapien=205 n=97

Alter - Jahre (Median) 44 45

Geschlecht (%)

Frauen 200 (98) 95 (98)

Männer 5 (2) 2 (2)

Ethnische Herkunft (%)

Kaukasier 134 (65) 63 (65)

Asiaten 66 (32) 28 (29)

Andere 5 (2) 6 (6)

ECOG-Performance-Status (%)0 148 (72) 62 (64)1 57 (28) 35 (36)

Allgemeine Klassifizierung der Erkrankung

Metastasiert 205 (100) 97 (100)

Lokal fortgeschritten 0 0

Neu diagnostiziertes metastasiertes 26 (13) 12 (12)

Mammakarzinom (%)

Hormonrezeptor-Status (%)

HR+ 103 (50) 49 (51)

TNBC 102 (50) 48 (49)gBRCA-Mutations-Typ (%)gBRCA1 117 (57) 51 (53)gBRCA2 84 (41) 46 (47)gBRCA1 und gBRCA2 4 (2) 0≥2 Metastasenlokalisationen (%) 159 (78) 72 (74)

Metastasenlokalisationen (%)

Ausschließlich Knochen 16 (8) 6 (6)

Andere 189 (92) 91 (94)

Messbare Erkrankung, beurteilt 167 (81) 66 (68)durch BICR (%)

Progrediente Erkrankung zum 159 (78) 73 (75)

Zeitpunkt der Randomisierung (%)

Tumor-Grad bei Diagnose

Gut differenziert (G1) 5 (2) 2 (2)

Mäßig differenziert (G2) 52 (25) 23 (24)

Schlecht differenziert (G3) 108 (53) 55 (57)

Undifferenziert (G4) 4 (2) 0

Nicht beurteilbar (GX) 27 (13) 15 (16)

Fehlend 9 (4) 2 (2)

Anzahl vorherige Chemotherapie-Linien für metastasiertes Mammakarzinom (%)0 68 (33) 31 (32)1 80 (39) 42 (43)2 57 (28) 24 (25)

Vorherige Platin-haltige Therapie 55 (27) 21 (22)(%)nur im (neo)adjuvanten Setting 12 (6) 6 (6)nur metastasiertes Setting 40 (20) 14 (14)im (neo)adjuvanten und metastasierten 3 (1) 1 (1)

Setting

Vorherige Anthrazyklin-Behandlungim (neo)adjuvanten Setting 169 (82) 76 (78)metastasiertes Setting 41 (20) 16 (17)

Vorherige Taxan-Behandlungim (neo)adjuvanten Setting 146 (71) 66 (68)metastasiertes Setting 107 (52) 41 (42)

Vorherige Anthrazyklin- und Taxan- 204 (99,5) 96 (99)

Als nachfolgende Therapie erhielten 0,5 % bzw. 8 % der Patienten im Olaparib-Arm bzw. im

Vergleichsarm einen PARP-Inhibitor; 29 % bzw. 42 % der Patienten erhielten nachfolgend eine

Platintherapie.

Für mit Olaparib-behandelte Patienten wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, demprimären Wirksamkeitsendpunkt, verglichen mit den Patienten des Vergleichsarms gezeigt (siehe

Tabelle 13 und Abbildung 11).

Tabelle 13 Zusammenfassung der Hauptergebnisse für die Wirksamkeit bei Patienten mitgBRCA1/2-mutiertem, HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom in der

OlympiAD-Studie

Olaparib 300 mg bd Chemotherapie

PFS (77 % Datenreife) - DCO 09. Dezember 2016

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl 163:205 (80) 71:97 (73)

Patienten (%)

Mediane Zeit (Monate) (95%-KI) 7,0 (5,7-8,3) 4,2 (2,8-4,3)

HR (95%-KI) 0,58 (0,43-0,80)p-Wert (2-seitig)a p=0,0009

PFS2 (65 % Datenreife) - DCO 25. September 2017b

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl 130:205 (63) 65:97 (67)

Patienten (%)

Mediane Zeit (Monate) (95%-KI) 12,8 (10,9-14,3) 9,4 (7,4-10,3)

HR (95%-KI) 0,55 (0,39-0,77)p-Wert (2-seitig)a p=0,0005

OS (64 % Datenreife) - DCO 25. September 2017

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl 130:205 (63) 62:97 (64)

Patienten (%)

Mediane Zeit (Monate) (95%-KI) 19,3 (17,2-21,6)c 17,1 (13,9-21,9)

HR (95%-KI) 0,90 (0,66-1,23)p-Wert (2-seitig)a p=0,5131

Bestätigte ORR - DCO 09. Dezember 2016

Anzahl Patienten mit objektivem 87:167 (52)d 15:66 (23)

Ansprechen: Gesamtanzahl Patientenmit messbarer Erkrankung (%)95%-KI 44,2-59,9 13,3-35,7

DOR - DCO 09. Dezember 2016

Median, Monate (95%-KI) 6,9 (4,2; 10,2) 7,9 (4,5; 12,2)a Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.b Post-hoc-Analyse.c Die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten betrug 25,3 Monate für Olaparib versus 26,3 Monate fürden Vergleichsarm.d Bestätigtes Ansprechen (durch BICR) war definiert als dokumentiertes Ansprechen (CR/PR), bestätigt durchwiederholte Bildgebung mindestens 4 Wochen nach dem Besuch, an dem das Ansprechen erstmals festgestellt wurde.

Im Olaparib-Arm sprachen 8 % der Patienten mit messbarer Erkrankung vollständig an versus 1,5 % der Patienten des

Vergleichsarms; 74/167 (44 %) der Patienten im Olaparib-Arm sprachen partiell an versus 14/66 (21 %) Patienten des

Chemotherapie-Arms. In der TNBC-Patienten-Subgruppe betrug die bestätigte ORR 48 % (41/86) im Olaparib-Armund 12 % (4/33) im Vergleichsarm. In der HR+-Patienten-Subgruppe betrug die bestätigte ORR 57 % (46/81) im

Olaparib-Arm und 33 % (11/33) im Vergleichsarm.

bd Zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; DOR: Duration of Response (Dauer des Ansprechens); DCO: Data cut off(Datenschnitt); HR: Hazard-Ratio; HR+: Hormonrezeptor positiv; ORR: Objective response rate (objektive

Ansprechrate); OS: Overall survival (Gesamtüberleben); PFS: Progression-free survival (progressionsfreies

Überleben); PFS2: Time to second progression or death (Zeit bis zur zweiten Progression oder Tod); TNBC: triple-negativer Brustkrebs.

Abbildung 11 OlympiAD: Kaplan-Meier-Plot für PFS gemäß BICR bei Patienten mitgBRCA1/2-mutiertem, HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom(77 % Datenreife) DCO 9. Dezember 2016

Chemotherapie (N = 97)

Olaparib 300 mg zweimal täglich (N = 205)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

Chemotherapie

In allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen wurden konsistente Ergebnisse verzeichnet (siehe

Abbildung 12). Die Subgruppen-Analysen zeigten einen PFS-Vorteil für Olaparib im Vergleich zum

Vergleichsarm sowohl für die TNBC-Patienten-Subgruppe (HR 0,43; 95%-KI: 0,29-0,63, n=152) alsauch für die HR+-Patienten-Subgruppe (HR 0,82; 95%-KI: 0,55-1,26, n=150).

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

Abbildung 12 PFS (BICR), Forest-Plot mit präspezifizierten Subgruppen

In einer post-hoc-Analyse der Subgruppe von Patienten, die während der Chemotherapie (keine

Platintherapie) nicht progredient waren, betrug das mediane PFS im Olaparib-Arm (n=22) 8,3 Monate(95%-KI 3,1-16,7) und 2,8 Monate (95%-KI 1,4-4,2) im Chemotherapie-Arm (n=16) mit einer HRvon 0,54 (95%-KI 0,24-1,23). Die Patientenzahl ist jedoch zu gering, um aussagekräftige

Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit für diese Subgruppe zu ziehen.

Sieben männliche Patienten wurden randomisiert (5 im Olaparib-Arm und 2 im Vergleichsarm). Zum

Zeitpunkt der PFS-Analyse hatte ein Patient im Olaparib-Arm ein bestätigtes partielles Ansprechenmit einer Dauer des Ansprechens von 9,7 Monaten. Im Vergleichsarm gab es kein bestätigtes

Ansprechen.

Abbildung 13 OlympiAD: Kaplan-Meier-Plot für OS von Patienten mit gBRCA1/2-mutiertem

HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom (64 % Datenreife)

DCO 25. September 2017

Die OS-Analyse von Patienten ohne vorherige Chemotherapie gegen das metastasierte

Mammakarzinom zeigte mit einer HR von 0,45 (95%-KI 0,27-0,77) einen Vorteil für diese

Subgruppe, während für die Subgruppe mit weiteren Therapielinien die HR die 1 schnitt.

Erhaltungstherapie nach Erstlinienbehandlung bei Keimbahn-BRCA-mutiertem metastasiertem

Adenokarzinom des Pankreas:

POLO-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie wurden in einer randomisierten(3:2), doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie an 154 Patienten mit Keimbahn-

BRCA1/2-Mutationen, die ein metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas hatten, untersucht. Die

Patienten erhielten entweder Lynparza 300 mg (2 x 150-mg-Tabletten) zweimal täglich (n=92) oder

Placebo (n=62) bis zur radiologisch nachgewiesenen Progression der Grunderkrankung oder bis zum

Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Erkrankung durfte während einer Platin-basierten

Erstlinien-Chemotherapie nicht progredient sein; die Patienten mussten mindestens 16 Wochen langeine kontinuierliche Platin-haltige Behandlung erhalten haben. Die Platintherapie konnte danachjederzeit aufgrund inakzeptabler Toxizität abgesetzt und die Behandlung mit den übrigen

Arzneimitteln gemäß dem geplanten Regime bzw. bis zur inakzeptablen Toxizität infolge der anderen

Komponente(n) fortgeführt werden. Patienten, die das vollständige Platin-haltige Chemotherapie-

Regime bis zur Progression vertrugen, blieben in dieser Studie unberücksichtigt. Die

Erhaltungstherapie wurde im Zeitraum von 4 bis 8 Wochen nach der letzten Dosis der Komponente(n)der Erstlinien-Chemotherapie begonnen, sofern kein Nachweis einer Progression vorlag und

Toxizitäten aufgrund vorheriger Antikrebstherapien auf CTCAE-Grad 1 zurückgegangen waren, mit

Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie des Grades 3 und einem Hb-Wert ≥ 9 g/dl.

Einunddreißig Prozent (31 %) der Patienten mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn wurden durchvorangegangene lokale Testergebnisse und 69 % der Patienten mittels zentraler Testung identifiziert.

Im Olaparib-Arm wiesen 32 % der Patienten eine BRCA1-Mutation in der Keimbahn, 64 % eine

BRCA2-Mutation in der Keimbahn und 1 % sowohl BRCA1- als auch BRCA2-Mutationen in der

Keimbahn auf. Im Placebo-Arm wiesen 26 % der Patienten eine BRCA1-Mutation in der Keimbahn,73 % eine BRCA2-Mutation in der Keimbahn und kein Patient sowohl BRCA1- als auch BRCA2-

Mutationen in der Keimbahn auf. Der BRCAm-Status aller Patienten, die unter Verwendungvorangegangener lokaler Testergebnisse identifiziert worden waren, wurde durch zentrale Testungbestätigt, sofern dort Proben zur Verfügung standen. Achtundneunzig Prozent (98 %) der Patientenwiesen eine pathogene Mutation und 2 % eine vermutlich pathogene Mutation auf. Large

Rearrangements in den BRCA1/2-Genen wurden bei 5,2 % (8/154) der randomisierten Patientennachgewiesen.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen dem

Olaparib-Arm und dem Placebo-Arm. Das mediane Alter betrug in beiden Armen 57 Jahre; 30 % der

Patienten im Olaparib-Arm waren ≥ 65 Jahre verglichen mit 20 % im Placebo-Arm. Achtundfünfzig

Prozent (58 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 50 % der Patienten im Placebo-Arm warenmännlich. Im Olaparib-Arm waren 89 % der Patienten Weiße und 11 % waren Nichtweiße; im

Placebo-Arm waren 95 % der Patienten Weiße und 5 % waren Nichtweiße. Die meisten Patientenhatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (71 % im Olaparib-Arm und 61 % im Placebo-Arm).

Insgesamt wiesen 72 % der Patienten vor Beginn der Chemotherapie Metastasen in der Leber, 10 %

Metastasen in der Lunge und 50 % Metastasen an anderen Stellen auf. Die mediane Zeit von

Erstdiagnose bis zu Randomisierung betrug in beiden Armen 6,9 Monate (Bereich 3,6 bis38,4 Monate).

Insgesamt erhielten 75 % der Patienten FOLFIRINOX mit einer medianen Anzahl von 9 Zyklen(Bereich 4-61); 8 % erhielten FOLFOX oder XELOX, 4 % erhielten GEMOX und 3 % erhielten

Gemcitabin plus Cisplatin; die verbleibenden 10 % der Patienten erhielten andere Chemotherapie-

Regime. Die Dauer der Erstlinien-Chemotherapie zur Behandlung der metastasierten Erkrankungbetrug 4 bis 6 Monate, > 6 bis < 12 Monate bzw. ≥ 12 Monate bei 77 %, 19 % bzw. 4 % der Patientenim Olaparib-Arm und bei 80 %, 17 % bzw. 3 % der Patienten im Placebo-Arm, wobei die Zeit von derletzten Dosis der Komponente(n) der Erstlinien-Chemotherapie bis zum Beginn der

Studienbehandlung in beiden Armen ungefähr 1 Monat betrug. Als bestes Ansprechen auf die

Erstlinien-Chemotherapie zeigten 7 % der Olaparib-Patienten und 5 % der Placebo-Patienten einvollständiges Ansprechen, 44 % der Olaparib-Patienten und 44 % der Placebo-Patienten sprachenpartiell an und 49 % der Olaparib-Patienten und 50 % der Placebo-Patienten zeigten eine stabile

Erkrankung. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wurde eine messbare Erkrankung bei 85 % bzw.

84 % der Patienten im Olaparib- bzw. Placebo-Arm berichtet. Die mediane Zeit vom Beginn der

Platin-haltigen Erstlinien-Chemotherapie bis zur Randomisierung betrug 5,7 Monate (Bereich 3,4 bis33,4 Monate).

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse erhielten 33 % der Patienten im Olaparib-Arm und 13 % im Placebo-

Arm weiterhin Studienmedikation. Neunundvierzig Prozent (49 %) der Patienten im Olaparib-Armund 74 % im Placebo-Arm erhielten eine Folgetherapie. Zweiundvierzig Prozent (42 %) der Patientenim Olaparib-Arm und 55 % im Placebo-Arm erhielten eine Platin-haltige Folgetherapie. Ein Prozent(1 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 15 % im Placebo-Arm erhielten einen PARP-Inhibitor als

Folgetherapie. Von den 33 (36 %) bzw. 28 (45 %) der Patienten, die eine erste Platin-haltige

Folgetherapie erhielten, wurde im Olaparib- bzw. im Placebo-Arm bei 8 vs. 6 Patienten eine stabile

Erkrankung berichtet, während 1 vs. 2 Patienten ein Ansprechen zeigten.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der

Randomisierung bis zur Progression, beurteilt durch ein BICR unter Verwendung der Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, die zur Beurteilung von Patienten ohne Nachweiseiner Erkrankung modifiziert wurden, oder bis zum Tod. Die sekundären Wirksamkeitsendpunktebeinhalteten das Gesamtüberleben (OS), die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progressionoder Tod (PFS2), die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden

Antikrebstherapie oder Tod (TFST), objektive Ansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens (DoR),

Ansprechrate, Zeit bis zum Ansprechen und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS für Olaparib im Vergleich zu

Placebo (Tabelle 14). Die BICR-Beurteilung des PFS war mit der Beurteilung durch den Prüfarztkonsistent.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse für das OS betrug der Prozentsatz an Patienten, die noch lebtenund nachbeobachtet wurden, 28 % im Olaparib-Arm und 18 % im Placebo-Arm.

Tabelle 14 Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit gBRCAm metastasiertem

Adenokarzinom des Pankreas in der POLO-Studie

Olaparib 300 mg bd Placebo

PFS (68 % Datenreife)a, b (BICR, DCO 15. Januar 2019)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 60:92 (65) 44:62 (71)

Mediane Zeit, Monate (95%-KI) 7,4 (4,14-11,01) 3,8 (3,52-4,86)

HR (95%-KI)c, d 0,53 (0,35-0,82)p-Wert (2-seitig) p=0,0038

OS (70 % Datenreife)e (DCO 21. Juli 2020)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 61:92 (66) 47:62 (76)

Mediane Zeit (Monate) (95%-KI) 19,0 (15,28-26,32) 19,2 (14,32-26,12)

HR (95%-KI)d 0,83 (0,56-1,22)p-Wert (2-seitig) p=0,3487a Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patienten, die nach 12 bzw. 24 Monaten lebten undprogressionsfrei waren, 34 % bzw. 22 % für Olaparib vs. 15 % bzw. 10 % für Placebo.b Für PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für zensierte Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und3,8 Monate im Placebo-Arm.c Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib.d Die Analyse wurde mittels Log-Rank-Test durchgeführt.e Für OS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für zensierte Patienten 31,3 Monate im Olaparib-Arm und23,9 Monate im Placebo-Arm.

bd zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio; OS: Overall survival (Gesamtüberleben); PFS:

Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben).

Abbildung 14 POLO: Kaplan-Meier-Plot für PFS von Patienten mit gBRCAm metastasiertem

Adenokarzinom des Pankreas (68 % Datenreife - BICR, DCO 15. Januar 2019)___ Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

- --- Placebo-Tablette zweimal täglich

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko:

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

Placebo-Tablette zweimal täglich

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

Abbildung 15 POLO: Kaplan-Meier-Plot für OS von Patienten mit gBRCAm metastasiertem

Adenokarzinom des Pankreas (70 % Datenreife, DCO 21. Juli 2020)

Olaparib 300 mg 2-mal tägl. (N=92)

Placebo 2-mal tägl. (N=62)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Olaparib 300 mg zweimal täglich

Placebo zweimal täglich

BRCA1/2-mutiertes metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom:

PROfound-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib wurde bei Männern mit metastasiertemkastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) in einer randomisierten, offenen, multizentrischen

Phase-III-Studie untersucht. Die Studie beurteilte die Wirksamkeit von Lynparza im Vergleich zueiner neuen hormonellen Substanz (new hormonal agent, NHA), wahlweise Enzalutamid oder

Abirateronacetat, welche vom Prüfarzt bestimmt wurde.

Bei den Patienten musste es nach vorangegangener NHA-Therapie zur Behandlung des metastasierten

Prostatakarzinoms und/oder CRPC zur Krankheitsprogression gekommen sein. Für den Einschluss in

Kohorte A mussten die Patienten pathogene oder vermutlich pathogene Mutationen entweder in

BRCA1- oder BRCA2-Genen aufweisen. Patienten mit ATM-Mutationen wurden ebenfalls in

Kohorte A randomisiert, aber ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis konnte für diese Subpopulationder Patienten nicht gezeigt werden. Patienten mit Mutationen in anderen Genen wurden in Kohorte Brandomisiert.

In dieser Studie wurden 387 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Olaparib(300 mg [2 x 150-mg-Tablette] zweimal täglich) oder das Vergleichspräparat. In Kohorte A waren245 Patienten (162 Olaparib und 83 Vergleichspräparat) und in Kohorte B waren 142 Patienten(94 Olaparib und 48 Vergleichspräparat). Die Patienten wurden stratifiziert nach vorangegangener

Anwendung von Taxanen und nach Vorliegen einer messbaren Erkrankung. Die Therapie wurde biszur Krankheitsprogression fortgeführt. Patienten, die für das Vergleichspräparat randomisiert wurden,erhielten die Möglichkeit, nach bestätigter radiologischer BICR-Progression auf Olaparib zu wechseln.

Patienten, in deren Tumoren BRCA1m- oder BRCA2m-Mutationen festgestellt wurden, wurdenbasierend auf prospektiver zentraler Testung eingeschlossen, mit Ausnahme von 3 Patienten die

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebensbasierend auf einem lokalen Testergebnis eingeschlossen wurden. Von den 160 Patienten in der

PROfound-Studie mit einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation wurden 114 Patienten retrospektivgetestet, um zu bestimmen, ob die identifizierte BRCA1/2-Mutation ihren Ursprung in der Keimbahnhatte oder somatischen Ursprungs war. Innerhalb dieser Patientengruppe wurden 63 BRCA1/2-

Mutationen in der Keimbahn-Blutprobe identifiziert, wodurch ermittelt wurde, dass der Ursprung inder Keimbahn war. Die verbliebenen 51 Patienten hatten eine im Tumor nachgewiesene BRCA1/2-

Mutation, die in der Keimbahn-Blutprobe nicht nachgewiesen wurde, womit die BRCA1/2-Mutationsomatischen Ursprungs war. Für die verbliebenen 46 Patienten ist unbekannt, ob der Ursprungsomatisch oder in der Keimbahn war.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren für Patienten mit BRCA1/2-Mutationen zwischen

Olaparib- und Vergleichsarm insgesamt gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 68 Jahre bzw.

67 Jahre im Olaparib- bzw. im Vergleichsarm. Die vorangegangene Therapie im Olaparib-Arm war71 % Taxane, 41 % Enzalutamid, 37 % Abirateronacetat und 20 % sowohl Enzalutamid als auch

Abirateronacetat. Die vorangegangene Therapie im Vergleichsarm war 60 % Taxane, 50 %

Enzalutamid, 36 % Abirateronacetat und 14 % sowohl Enzalutamid als auch Abirateronacetat.

Achtundfünfzig Prozent (58 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 55 % im Vergleichsarm hatten bei

Eintritt in die Studie eine messbare Erkrankung. Der Anteil der Patienten mit Metastasen in den

Knochen, in Lymphknoten, in den Atemwegen und in der Leber betrug im Olaparib-Arm jeweils89 %, 62 %, 23 % bzw. 12 % und im Vergleichsarm jeweils 86 %, 71 %, 16 % bzw. 17 %. Diemeisten Patienten hatten in beiden Behandlungsarmen den ECOG-Performance-Status 0 oder 1(93 %). Die Schmerzscores bei Baseline (BPI-SF stärkste Schmerzen) betrugen 0-<2 (52 %), 2-3(10 %) oder > 3 (34 %) im Olaparib-Arm und 0-<2 (45 %), 2-3 (7 %) oder > 3 (45 %) im

Vergleichsarm. Der mediane PSA-Wert bei Baseline betrug 57,48 µg/l im Olaparib-Arm und103,95 µg/l im Vergleichsarm.

Der primäre Endpunkt der Studie war das radiologisch progressionsfreie Überleben (radiologicalprogression free survival, rPFS) in Kohorte A, beurteilt durch BICR unter Verwendung von

RECIST 1.1 (Weichteilgewebe) sowie durch die Prostate Cancer Working Group (PCWG3)(Knochen). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR), bestätigtdurch BICR, rPFS durch BICR, die Zeit bis zur Schmerzprogression (time to pain progression, TTPP)und das Gesamtüberleben (OS).

Die Studie zeigte in Kohorte A eine statistisch signifikante Verbesserung beim durch BICR beurteiltenrPFS und in der finalen OS-Analyse für Olaparib gegenüber dem Vergleichsarm.

Die Ergebnisse für Patienten mit BRCA1/2-Mutationen sind in Tabelle 15 dargestellt. Für BRCA1/2m-

Patienten gab es eine statistisch signifikante Verbesserung beim durch BICR beurteilten rPFS für den

Olaparib-Arm vs. den Arm mit NHA nach Wahl des Prüfarztes. Die finale OS-Analyse zeigte für

BRCA1/2-Patienten eine nominal statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patientenrandomisiert auf Lynparza vs. den Vergleichsarm.

Tabelle 15 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit

BRCA1/2-mutiertem mCRPC in der PROfound-Studie

Olaparib 300 mg bd NHA nach Wahl des(N=102) Prüfarztes(N=58)rPFS durch BICRa,b,c DCO 4. Juni 2019

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 62:102 (61)c 51:58 (88) c

Medianes rPFS (95%-KI) [Monate] 9,8 (7,6; 11,3) 3,0 (1,8; 3,6)

HR (95%-KI)d 0,22 (0,15; 0,32)

Bestätigte ORR durch BICR

Anzahl Patienten mit objektivem Ansprechen: Gesamtanzahl25:57 (44) 0:33 (0)

Patienten mit messbarer Erkrankung bei Baseline (%)

Odds Ratio (95%-KI) NB (NB; NB)

OS DCO 20. März 2020

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 53:102 (52) 41:58 (71)

Median OS (95%-KI) [Monate] 20,1 (17,4; 26,8) 14,4 (10,7; 18,9)

HR (95%-KI) 0,63 (0,42; 0,95)a Nicht kontrolliert auf Multiplizität.

b rPFS 71 % Datenreifec Das HR mit dem 95%-KI wurde mittels einer Cox-Regression berechnet unter Adjustierung für die Variablen Behandlung,weiteren Faktoren und der Interaktion zwischen Behandlung und weiteren Faktoren.

bd zweimal täglich; BICR verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung; KI Konfidenzintervall; HR Hazard Ratio; NBnicht berechenbar; NHA new hormonal agent; ORR objektive Ansprechrate; OS Gesamtüberleben; rPFS radiologischprogressionsfreies Überleben

Abbildung 16 BRCA1/2m-Patienten: Kaplan-Meier-Plot für rPFS (nach BICR)

Olaparib 300 mg zweimal täglich

NHA nach Wahl des Prüfarztes

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko:

Olaparib 300 mg zweimal täglich

NHA nach Wahl des Prüfarztes

Wahrscheinlichkeit des radiologischen progressionsfreien Überlebens

Abbildung 17 BRCA1/2m-Patienten: Kaplan-Meier-Plot für OS

Olaparib 300 mg zweimal täglich

NHA nach Wahl des Prüfarztes

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko:

Olaparib 300 mg zweimal täglich

NHA nach Wahl des Prüfarztes

Therapie von Patienten im mCRPC-Erstlinien-Setting

PROpel

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib wurden bei Männern mit metastasiertemkastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht, in der die Wirksamkeit von Lynparza(300 mg [2 x 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Abirateron (1000 mg [2 x 500-mg-Tabletten] einmal täglich) gegenüber einem Vergleichsarm mit Placebo plus Abirateron bewertetwurde. In beiden Armen erhielten die Patienten zusätzlich Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimaltäglich.

In die Studie wurden 796 Patienten randomisiert (1:1-Randomisierung; 399 erhielten

Olaparib/Abirateron und 397 erhielten Placebo/Abirateron), bei denen ein histologisch bestätigtes

Adenokarzinom der Prostata sowie eine Metastasierung nachgewiesen worden waren, und die immCRPC-Setting therapienaiv bezüglich einer vorherigen Chemotherapie oder eines NHA waren.

Metastasierung war definiert als mindestens eine dokumentierte metastasierte Läsion entweder ineinem Knochen- oder in einem CT/MRT-Scan. Eine Behandlung mit NHAs (mit Ausnahme von

Abirateron) vor dem mCRPC-Stadium war erlaubt, sofern es während der Therapie nicht zu einer

PSA-Progression (klinisch oder radiologisch) gekommen war und die Therapie mindestens 12 Monatevor der Randomisierung beendet wurde. Eine Therapie mit Antiandrogenen der ersten Generation(z. B. Bicalutamid, Nilutamid, Flutamid) war ebenfalls erlaubt, sofern eine Auswaschzeit von4 Wochen eingehalten wurde. Eine Behandlung mit Docetaxel war im Rahmen einerneoadjuvanten/adjuvanten Therapie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom sowie im Stadium desmetastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) erlaubt, solange während oderunmittelbar nach einer solchen Therapie keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression auftraten.

Alle Patienten erhielten ein GnRH-Analogon oder hatten sich einer bilateralen Orchiektomieunterzogen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Metastasen (nur Knochen, viszeral oder andere)und Docetaxel-Therapie im mHSPC-Stadium (ja oder nein). Die Therapie wurde bis zur

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebensradiologischen Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizitätfortgeführt.

Demografische und Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmenausgewogen. Das mediane Alter der Patienten betrug 69 Jahre und die Mehrheit (71 %) der Patientenwaren in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre. Einhundertneunundachtzig Patienten (24 %) hatten im mHSPC-

Stadium eine vorherige Therapie mit Docetaxel erhalten. Insgesamt hatten 434 (55 %) der Patienten

Knochenmetastasen (Metastasen im Knochen und keine anderen Fernmetastasen), 105 (13 %)

Patienten hatten viszerale Metastasen (Fernmetastasen im Weichgewebe in einem Organ, z. B. Leber,

Lunge) und 257 (32 %) Patienten hatten andere Metastasen (dies konnte beispielsweise Patientenumfassen mit Metastasen in Knochen und fernen Lymphknoten oder Patienten, bei denen nur ferne

Lymphknoten betroffen waren). In beiden Armen hatten die meisten Patienten (70 %) den ECOG-

Performance-Status 0. In der Olaparib-Gruppe waren 103 (25,8 %) Patienten und in der Placebo-

Gruppe 80 (20,2 %) Patienten symptomatisch. Symptomatische Patienten waren charakterisiert durcheinen Score von ≥ 4 beim Item #3 des Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) und/oder Opiat-

Gebrauch bei Baseline.

Der Einschluss der Patienten basierte nicht auf dem Biomarker-Status. Der HRR-Gen-Mutationsstatuswurde retrospektiv durch ctDNA- und Tumorgewebe-Tests beurteilt, um die Kontinuität des

Behandlungseffekts der FAS-Population zu bewerten. Von den getesteten Patienten wurden 198 bzw.

118 mittels ctDNA bzw. Tumorgewebe als HRRm bewertet. Die Verteilung der HRRm-Patienten warzwischen den beiden Armen gut ausgewogen.

Der primäre Endpunkt war das rPFS, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zurradiologischen Progression basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung der

RECIST 1.1 und der PCWG-3-Kriterien (Knochen). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunktwar das Gesamtüberleben (OS). Weitere sekundäre Endpunkte umfassten PFS2, TFST und HRQoL.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, indem sie eine statistisch signifikante Verbesserung des

Risikos für eine radiologische Krankheitsprogression oder Tod für Olaparib/Abirateron im Vergleichzu Placebo/Abirateron basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt nachwies, mit HR 0,66; 95%-

KI 0,54; 0,81; p<0,0001; medianes rPFS 24,8 Monate im Olaparib/Abirateron-Arm vs. 16,6 Monateim Placebo/Abirateron-Arm. Die Beurteilung des rPFS durch den Prüfarzt wurde durch eineverblindete, unabhängige, zentrale, radiologische (BICR-)Kontrolle unterstützt. Die

Sensitivitätsanalyse des rPFS durch BICR stimmte mit der Prüfarzt-basierten Analyse überein: HR0,61; 95%-KI 0,49; 0,74; p<0,0001; medianes rPFS 27,6 Monate im Olaparib/Abirateron-Arm vs.

16,4 Monate im Placebo/Abirateron-Arm.

Die Ergebnisse der Subgruppen waren konsistent mit den Gesamtergebnissen für Olaparib/Abirateronim Vergleich zu Placebo/Abirateron in allen vordefinierten Subgruppen, einschließlich der Patientenmit oder ohne Taxan-Vorbehandlung im mHSPC-Stadium, Patienten mit unterschiedlichermetastasierter Erkrankung bei Studienbeginn (nur Knochen vs. viszeral vs. andere) und Patienten mitoder ohne HRRm (Abbildung 20).

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 16, Tabelle 17, Abbildung 18 und Abbildung 19zusammengestellt.

Tabelle 16 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die Behandlungvon Patienten mit mCRPC in der PROpel-Studie

Olaparib/Abirateron Placebo/Abirateron

N = 399 N = 397rPFS (Beurteilung durch den Prüfarzt) (50 % Datenreife) (DCO 30. Juli 2021)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 168:399 (42,1) 226:397 (56,9)

Mediane Zeit (95%-KI) (Monate) 24,8 (20,5; 27,6) 16,6 (13,9; 19,2)

Olaparib/Abirateron Placebo/Abirateron

N = 399 N = 397

HR (95%-KI)a 0,66 (0,54; 0,81)p-Wertb <0,0001

Finales OS (48 % Datenreife) (DCO 12. Oktober 2022)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 176:399 (44,1) 205:397 (51,6)

Mediane Zeit (95%-KI) (Monate) 42,1 (38,4; NB) 34,7 (31,0; 39,3)

HR (95%-KI)a 0,81 (0,67; 1,00)p-Wertb p=0,0544% lebende Patienten nach 36 Monaten (95%-KI)c 56,9 (51,7; 61,7) 49,5 (44,3; 54,5)a HR und KI wurden unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells berechnet, adjustiert für die in der primären Pooling-

Strategie gewählten Variablen: Metastasen, Docetaxel-Therapie im mHSPC-Stadium. Bindungen wurden mittels Efron-

Methode gehandhabt. Ein HR-Wert < 1 bevorzugt Olaparib 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd.b Der zweiseitige p-Wert wurde anhand eines Log-Rank-Tests berechnet, der nach den gleichen in der primären Pooling-

Strategie ausgewählten Variablen stratifiziert wurde.c Berechnet mittels Kaplan-Meier-Methode.

Tabelle 17 rPFS-Subgruppen-Analyse gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt in der

PROpel-Studie (DCO 30. Juli 2021)

Olaparib/Abirateron Placebo/Abirateron

Radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt

Aggregierte HRRm-Subgruppen-Analysen a

HRRm N=111 N=115

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 43:111 (38,7) 73:115 (63,5)

Median (Monate) NB 13,86

Hazard Ratio (95%-KI) b 0,50 (0,34; 0,73)

Non-HRRm N=279 N=273

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 119:279 (42,7) 149:273 (54,6)

Median (Monate) 24,11 18,96

Hazard ratio (95%-KI) b 0,76 (0,60; 0,97)

Aggregierte BRCAm-Subgruppen-Analysen a

BRCAm N=47 N=38

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 14:47 (29,8) 28:38 (73,7)

Median (Monate) NB 8,38

Hazard Ratio (95%-KI) b 0,23 (0,12; 0,43)

Non-BRCAm N=343 N=350

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 148:343 (43,1) 194:350 (55,4)

Median (Monate) 24,11 18,96

Hazard Ratio (95%-KI) b 0,76 (0,61; 0,94)a Aggregierte Subgruppen wurden von ctDNA- und gewebebasierten Gruppierungen abgeleitet.b Die Analyse wurde unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells mit Termen für die Behandlungsgruppe, den

Subgruppenfaktor sowie die Interaktion von Behandlung und Subgruppe durchgeführt. Das Konfidenzintervall wurdemittels Profile-Likelihood-Methode berechnet. Eine HR < 1 bevorzugt Olaparib 300 mg zweimal täglich.

Abbildung 18 PROpel: Kaplan-Meier-Plot für rPFS (Beurteilung durch den Prüfarzt) (50 %

Datenreife) DCO 30. Juli 2021

Olaparib 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd (N=399)

Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd (N=397)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

Olaparib 300 mg bd (zweimal täglich) + Abirateron 1000 mg qd (einmal täglich)

Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd

Abbildung 19 PROpel: Kaplan-Meier-Plot für OS (48 % Datenreife) DCO 12. Oktober 2022

Olaparib 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd (N=399)

Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd (N=397)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

Olaparib 300 mg bd (zweimal täglich) + Abirateron 1000 mg qd (einmal täglich)

Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd

Wahrscheinlichkeit des radiologischen progressionsfreien Überlebens

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 20 PROpel: Forest-Plot der Subgruppenanalyse für rPFS (Beurteilung durch den

Prüfarzt) (50 % Datenreife) DCO 30. Juli 2021

Hazard Ratio für Abirateron Abirateron

Progression oder Tod + Olaparib + Placebo(95%-KI) Anzahl Ereignisse/Anzahl Patienten (%)

Alle Patienten

Alter bei Randomisierung: < 65 Jahre

Alter bei Randomisierung: ≥ 65 Jahre

ECOG-Performance-Status bei Baseline = 0*

ECOG-Performance-Status bei Baseline = 1*

Metastasen: Ausschließlich Knochen

Metastasen: Viszeral

Metastasen: Andere

Docetaxel-Therapie im mHSPC-Stadium

Keine Docetaxel-Therapie im mHSPC-Stadium

Baseline PSA: Unter dem medianen

Baseline PSA*

Baseline PSA: Über oder gleich dem medianen

Baseline PSA*

HRRm-Status (aggregiert): HRRm

HRRm-Status (aggregiert): non-HRRm

Region Asien

Region Europa

Region Nord- und Südamerika

Weiße

Schwarze/Afro-Amerikaner

Asiaten

Andere ethnische Herkunft

Abirateron + Olaparib profitieren Abirateron + Placebo profitieren

Jede Subgruppenanalyse wurde unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells mit Termen für die Behandlungsgruppe,den Faktor sowie die Interaktion von Behandlung und Faktor durchgeführt. Eine Hazard Ratio < 1 impliziert ein geringeres

Progressionsrisiko unter Olaparib. Die Größe eines Kreises ist proportional zu der Anzahl der Ereignisse. Alle Subgruppen indieser Abbildung basieren auf Daten des eCRF.

*Patienten ohne Baseline-Beurteilung sind ausgeschlossen. KI: Konfidenzintervall, ECOG: Eastern Cooperative Oncology

Group; HRRm: homologe Rekombinationsreparatur-Genmutation; mHSPC: metastasiertes hormonsensitives

Prostatakarzinom; NB: nicht berechenbar; PSA: Prostata-spezifisches Antigen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Mismatch-Reparatur profizientem (pMMR) fortgeschrittenem oderrezidivierendem Endometriumkarzinom

DUO-E-Studie

DUO-E war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studiezur Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Durvalumab, gefolgt von

Durvalumab mit oder ohne Olaparib als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenemoder rezidivierendem Endometriumkarzinom. Die Patientinnen mussten ein Endometriumkarzinomeiner der folgenden Kategorien haben: neu diagnostizierte Erkrankung im Stadium III (messbare

Erkrankung gemäß RECIST 1.1 nach Operation oder diagnostischer Biopsie), neu diagnostizierte

Erkrankung im Stadium IV (mit oder ohne Erkrankung nach Operation oder diagnostischer Biopsie)oder Rezidiv der Erkrankung (messbare oder nicht messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1), bei derdie Heilungschancen durch eine Operation allein oder in Kombination gering sind. Bei Patientinnenmit rezidivierender Erkrankung war eine vorherige Chemotherapie nur zulässig, wenn diese imadjuvanten Setting angewendet wurde und wenn zwischen der letzten Chemotherapie-Gabe und dem

Auftreten des nachfolgenden Rezidivs mindestens 12 Monate lagen. Die Studie umfasste Patientinnenmit epithelialen Endometriumkarzinomen aller histologischen Subtypen, einschließlich

Karzinosarkomen. Patientinnen mit Endometriumsarkomen waren ausgeschlossen.

Die Randomisierung wurde stratifiziert nach dem Mismatch-Reparatur(MMR)-Status im

Tumorgewebe (profizient versus defizient), Krankheitsstatus (rezidivierend versus neu diagnostiziert)und geografischer Region (Asien versus die übrigen Regionen der Welt). Die Patientinnen wurden im

Verhältnis 1:1:1 auf einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:

* Platin-basierte Chemotherapie: Platin-basierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin)alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit Durvalumab-Placebo alle 3 Wochen. Nach

Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogressionalle 4 Wochen Durvalumab-Placebo und zweimal täglich Olaparib-Placebo-Tabletten als

Erhaltungstherapie bis zur Krankheitsprogression.

* Platin-basierte Chemotherapie + Durvalumab: Platin-basierte Chemotherapie (Paclitaxel und

Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit 1120 mg Durvalumab alle 3 Wochen.

Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive

Krankheitsprogression alle 4 Wochen 1500 mg Durvalumab und zweimal täglich Olaparib-

Placebo-Tabletten als Erhaltungstherapie bis zur Krankheitsprogression.

* Platin-basierte Chemotherapie + Durvalumab + Olaparib: Platin-basierte Chemotherapie(Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit 1120 mg Durvalumaballe 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive

Krankheitsprogression alle 4 Wochen 1500 mg Durvalumab und zweimal täglich 300 mg

Olaparib-Tabletten als Erhaltungstherapie bis zur Krankheitsprogression.

Patientinnen, die eines der Prüfpräparate (Olaparib/Placebo oder Durvalumab/Placebo) aus anderen

Gründen als einer Krankheitsprogression absetzten, konnten die Behandlung mit dem anderen

Prüfpräparat fortsetzen, falls dies aufgrund von Toxizitätsabwägungen und nach Ermessen des

Prüfarztes angebracht war.

Die Behandlung wurde bis zur RECIST-v1.1-definierten Krankheitsprogression oder inakzeptablen

Toxizität fortgesetzt. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen in den ersten18 Wochen bezogen auf den Randomisierungszeitpunkt und danach alle 12 Wochen.

Der primäre Endpunkt war PFS, definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progression,basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung von RECIST 1.1, oder bis zum

Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten OS, ORR und DoR.

Die Studie zeigte in der ITT-Population eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei

Patientinnen, die mit Platin-basierter Chemotherapie + Durvalumab + Olaparib behandelt wurden, im

Vergleich zu Platin-basierter Chemotherapie allein (HR 0,55; 95%-KI: 0,43; 0,69). Zum Zeitpunkt der

PFS-Analyse hatten die vorläufigen OS-Daten eine Datenreife von 28 % mit Ereignissen bei 199 von718 Patientinnen.

Der Mismatch-Reparatur(MMR)-Status wurde zentral mittels eines immunhistochemischen MMR-

Panel-Assays bestimmt. Von den insgesamt 718 randomisierten Patientinnen der Studie wiesen575 (80 %) der Patientinnen einen profizienten MMR(pMMR)-Tumorstatus und 143 (20 %) der

Patientinnen einen defizienten MMR(dMMR)-Tumorstatus auf.

Bei Patientinnen mit pMMR-Tumorstatus waren Demografie- und Baseline-Charakteristika zwischenden Behandlungsarmen insgesamt gut ausgewogen. Die demografischen Eigenschaften über alle drei

Arme waren zur Baseline wie folgt: medianes Alter von 64 Jahren (Bereich: 22 bis 86 Jahre); 48 %waren 65 Jahre oder älter; 8 % waren 75 Jahre oder älter; 56 % Weiße, 30 % Asiatinnen und 6 %

Schwarze oder Afro-Amerikanerinnen. Die Krankheitscharakteristika waren wie folgt: ECOG PS von0 (69 %) oder 1 (31 %); 47 % neu diagnostizierte Erkrankung und 53 % rezidivierende Erkrankung.

Die histologischen Subtypen waren endometrioides Karzinom (54 %), seröses Karzinom (26 %),

Karzinosarkom (8 %), gemischtes epitheliales Karzinom (4 %), klarzelliges Karzinom (3 %),undifferenziertes Karzinom (2 %), muzinöses Karzinom (< 1 %) und andere Karzinome (3 %).

Die Ergebnisse bei Patientinnen mit pMMR-Tumorstatus sind in Tabelle 18 und in Abbildung 21zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patientinnen mit pMMR-

Tumorstatus betrug 15,2 Monate im Arm mit Platin-basierter Chemotherapie + Durvalumab +

Olaparib und 12,8 Monate im Arm mit Platin-basierter Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der PFS-

Analyse hatten die vorläufigen OS-Daten eine Datenreife von 29 % mit Ereignissen bei 110 von383 Patientinnen.

Tabelle 18 Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse bei Patientinnen mitfortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom in der DUO-E-

Studie (Patientinnen mit pMMR-Tumorstatus)

Platin-basierte Platin-basierte

Chemotherapie + Chemotherapie

Durvalumab +

Olaparib

N = 191 N = 192

PFS (Beurteilung durch den Prüfarzt) (DCO 12. April 2023)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 108:191 (56,5) 148:192 (77,1)

Mediana (95%-KI), Monate 15,0 (12,4; 18,0) 9,7 (9,2; 10,1)

HR (95%-KI) 0,57 (0,44; 0,73)

OSb (DCO 12. April 2023)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 46:191 (24,1) 64:192 (33,3)

Mediana (95%-KI), Monate NE (NE, NE) 25,9 (25,1; NE)

HR (95%-KI) 0,69 (0,47; 1,00)

Objektive Ansprechratec (DCO 12. April 2023)

Anzahl Patientinnen mit objektivem Ansprechen:

Gesamtanzahl Patientinnen mit messbarer 90:147 (61,2) 92:156 (59,0)

Erkrankung bei Baseline (%)

Dauer des Ansprechens (DCO 12. April 2023)

Mediana (95%-KI), Monate 18,7 (10,5; NE) 7,6 (7,1; 10,2)a Berechnet mittels Kaplan-Meier-Methode.b Basierend auf der ersten Interimsanalyse.c Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges Ansprechen oder partielles

Ansprechen.

KI: Konfidenzintervall; DCO: Data cut off (Datenschnitt); HR: Hazard Ratio; NE: nicht erreicht; OS: Overallsurvival (Gesamtüberleben); PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben).

Abbildung 21 DUO-E: Kaplan-Meier-Plot des PFS (Patientinnen mit pMMR-Tumorstatus)

Platin-basierte Chemotherapie + Durvalumab + Olaparib

Platin-basierte Chemotherapie

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

Platin-basierte Chemotherapie + Durvalumab + Olaparib

Platin-basierte Chemotherapie

* Platinum-based chemotherapy

Bei den Patientinnen mit pMMR-Tumorstatus betrugen für den Arm mit Platin-basierter

Chemotherapie + Durvalumab + Olaparib vs. Arm mit Platin-basierter Chemotherapie die PFS-HRs0,44 (95%-KI: 0,31; 0,61) bei Patientinnen mit positivem PD-L1-Expressionsstatus (236/383; 62 %)bzw. 0,87 (95%-KI: 0,59; 1,28) bei Patientinnen mit negativem PD-L1-Expressionsstatus (140/383;37 %). Ein positiver PD-L1-Expressionsstatus wurde als positiver TAP-Score (tumor area positive,

TAP) > 1 % definiert.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lynparza eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung des

Ovarialkarzinoms (mit Ausnahme von Rhabdomyosarkomen und Keimzelltumoren) gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Olaparib bei der 300-mg-Dosierung in Tablettenform wird durch eineapparente Plasma-Clearance von ~7 l/h charakterisiert, ein apparentes Verteilungsvolumen von ~158 lund eine terminale Halbwertszeit von 15 Stunden. Bei Mehrfachdosierung wurde eine AUC-

Anreicherung von 1,8 beobachtet und die PK schien in einem geringen Ausmaß zeitabhängig zu sein.

Nach einer oralen Anwendung von Olaparib in Tablettenform (2 x 150 mg) vollzieht sich die

Resorption rasch mit mittleren Spitzenplasmakonzentrationen, die typischerweise 1,5 Stunden nachder Einnahme erreicht werden.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verlangsamte die Rate (tmax verzögert um 2,5 Stunden und Cmaxreduziert um ca. 21 %), beeinträchtigte das Ausmaß der Resorption von Olaparib jedoch nichtsignifikant (AUC erhöhte sich um 8 %). Demzufolge kann Lynparza unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anteil der Patientinnen ohne Ereignis

Die in vitro-Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 82 % bei 10 µg/ml, was ungefähr Cmax entspricht.

In vitro war die humane Plasmaproteinbindung von Olaparib dosisabhängig; die gebundene Fraktionbetrug ungefähr 91 % bei 1 µg/ml und reduzierte sich auf 82 % bei 10 µg/ml und auf 70 % bei40 µg/ml. In Lösungen von gereinigtem Eiweiß betrug die an Albumin gebundene Olaparib-Fraktionunabhängig von den Olaparib-Konzentrationen ca. 56 %. Bei Verwendung des gleichen Assays betrugdie an saures Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29 % bei 10 µg/ml mit der Tendenz einerabnehmenden Bindung bei höheren Konzentrationen.

In vitro waren CYP3A4/5 nachweislich die Enzyme, die hauptsächlich für den Metabolismus von

Olaparib verantwortlich sind (siehe Abschnitt 4.5).

Nach oraler Gabe von 14C-Olaparib an Patientinnen machte unverändertes Olaparib den Hauptanteilder im Plasma zirkulierenden Radioaktivität aus (70 %). Dies war auch die Hauptkomponente, diesowohl im Urin als auch in den Fäzes gefunden wurde (15 % bzw. 6 % der Dosis). Olaparib wirdextensiv verstoffwechselt. Die Verstoffwechselung war hauptsächlich auf Oxidationsreaktionenzurückzuführen, wobei eine Anzahl der entstandenen Komponenten danach einer Glukuronid- bzw.

Sulfatkonjugation ausgesetzt waren. Im Plasma, im Urin und in den Fäzes wurden jeweils bis zu 20,37 und 20 Metaboliten nachgewiesen, wobei deren Hauptanteil < 1 % der dosierten Substanzrepräsentierte. Ein Piperazin-3-ol-Anteil mit geöffnetem Ring und zwei monooxygenierte Metaboliten(jeder ~10 %) waren die beiden hauptsächlich zirkulierenden Komponenten, wobei einer dermonooxygenierten Metaboliten auch der Hauptmetabolit in den Exkrementen war (6 % bzw. 5 % der

Radioaktivität im Urin und in den Fäzes).

In vitro führte Olaparib zu einer geringen/keiner Hemmung von UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 oderder CYP-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1. Es ist nicht davon auszugehen,dass es ein klinisch signifikanter zeitabhängiger Inhibitor eines dieser CYP-Enzyme ist. Olaparibinhibierte UGT1A1 in vitro, PBPK-Simulationen lassen jedoch darauf schließen, dass dies keineklinische Bedeutung hat. In vitro ist Olaparib ein Substrat für den Effluxtransporter P-gp, es ist jedochunwahrscheinlich, dass dies eine klinische Bedeutung hat (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro-Daten zeigen außerdem, dass Olaparib kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRPoder MRP2 ist, und dass es kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder MRP2 ist.

Nach einer Einmalgabe von 14C-Olaparib wurden ~ 86 % der dosierten Radioaktivität innerhalb einer7-tägigen Sammelperiode zurückgewonnen, davon ~ 44 % im Urin und ~ 42 % in den Fäzes. Der

Hauptanteil des Materials wurde als Metaboliten ausgeschieden.

In populationsbasierten PK-Analysen waren Patientenalter, Geschlecht, Körpergewicht,

Tumorlokalisation oder ethnische Herkunft (einschließlich weißer und japanischer Patienten) keinesignifikanten Kovariaten.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min) war,verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, die AUC um 24 % und die Cmax um 15 %erhöht. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosis-Anpassung von

Lynparza erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31 bis50 ml/min) war, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, die AUC um 44 % und die

Cmax um 26 % erhöht. Für Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion wird eine

Anpassung der Lynparza-Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder terminaler

Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen keine Daten vor.

Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der

Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation A) die AUC um 15 % und Cmax um 13 % erhöht und bei

Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation B) ist die AUCum 8 % erhöht und Cmax um 13 % verringert. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Einschränkungder Leberfunktion ist keine Anpassung der Lynparza-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Für

Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation C) liegen keine

Daten vor.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Olaparib bei Kindern und

Jugendlichen durchgeführt.

Mehrfachdosen-Toxizität

Im Rahmen von Mehrfachdosen-Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden von bis zu 6 Monaten

Dauer wurden tägliche orale Olaparib-Dosen gut vertragen. Das hauptsächliche Zielorgan in Bezugauf Toxizität war bei beiden Spezies das Knochenmark mit damit verbundenen Veränderungen derperipheren hämatologischen Parameter. Diese Veränderungen waren innerhalb von 4 Wochen nach

Beendigung der Behandlung reversibel. Bei Ratten wurden auch minimale degenerative Effekte aufden Gastrointestinaltrakt beobachtet. Diese Befunde traten unterhalb der humantherapeutischen

Exposition auf. Studien mit humanen Knochenmarkszellen zeigten in ex-vivo-Assays ebenfalls, dassdie direkte Exposition gegenüber Olaparib zur Toxizität in Knochenmarkszellen führen kann.

Olaparib zeigte kein mutagenes Potenzial, war aber in vitro in Säugetierzellen klastogen. Bei oraler

Gabe an Ratten induzierte Olaparib Mikronuclei im Knochenmark. Diese Klastogenität ist konsistentmit der bekannten Pharmakologie von Olaparib und weist auf eine potenzielle Genotoxizität beim

Menschen hin.

Karzinogenitätsstudien wurden mit Olaparib nicht durchgeführt.

Im Rahmen einer Fertilitätsstudie mit weiblichen Ratten, bei der Ratten den Wirkstoff bis zur

Implantation erhielten, wurde zwar bei einigen Tieren ein verlängerter Sexualzyklus beobachtet, das

Paarungsverhalten und die Trächtigkeitsrate waren aber nicht beeinträchtigt. Es zeigte sich jedoch eineleichte Reduktion des embryo-fetalen Überlebens.

Im Rahmen von Studien zur embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten und in Dosen, die keinesignifikante Toxizität beim Muttertier induzierten, führte Olaparib zu einem reduziertenembryo-fetalen Überleben, zu einem reduzierten fetalen Gewicht und zu fetalen

Entwicklungsanomalien, einschließlich schwerer Fehlbildungen der Augen (z. B. Anophthalmus,

Mikrophthalmus), Fehlbildungen der Wirbelsäule/Rippen sowie viszeraler und skelettaler Anomalien.

Copovidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Hypromellose

Macrogol (400)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172) (nur 150-mg-Tabletten)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Alu/Alu unperforierte Blisterpackung mit 8 Filmtabletten.

56 Filmtabletten (7 Blisterpackungen).

Bündelpackung, die 112 (2 Packungen mit 56) Filmtabletten enthält.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/14/959/002 56 Filmtabletten (100 mg)

EU/1/14/959/003 112 Filmtabletten (2 Packungen mit 56) (100 mg)

EU/1/14/959/004 56 Filmtabletten (150 mg)

EU/1/14/959/005 112 Filmtabletten (2 Packungen mit 56) (150 mg)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Dezember 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 1. Oktober 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.