LUXTURNA 5 X 10^12 GENOMURI VECTOR/ml 5 x 10^12 vg / ml konzentrat+lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Luxturna 5 × 1012 Vektorgenome/ml Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Injektionslösung

2.1 Allgemeine Beschreibung

Voretigen neparvovec ist ein Gentransfer-Vektor, der das Kapsid eines Adeno-assoziierten viralen

Vektors vom Serotyp 2 (AAV2) als Transportvehikel für die cDNA des humanen retinalen

Pigmentepithel-spezifischen 65 kDa-Protein (hRPE65) in die Retina verwendet. Voretigen neparvovecwird aus Wildtyp-AAV2 mittels rekombinanter DNA-Techniken gewonnen.

2.2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder ml Konzentrat enthält 5 × 1012 Vektorgenome (Vg).

Jede Durchstechflasche Luxturna enthält ein extrahierbares Volumen von 0,5 ml Konzentrat(entspricht 2,5 × 1012 Vektorgenome), das vor Verabreichung 1:10 verdünnt werden muss, siehe

Abschnitt 6.6.

Nach der Verdünnung von 0,3 ml Konzentrat mit 2,7 ml Lösungsmittel enthält jeder ml5 × 1011 Vektorgenome. Jede Dosis von 0,3 ml Luxturna enthält 1,5 × 1011 Vektorgenome.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Nach dem Auftauen aus dem gefrorenen Zustand sind sowohl das Konzentrat als auch das

Lösungsmittel klare, farblose Flüssigkeiten mit einem pH-Wert von 7,3.

Luxturna wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit

Sehverlust aufgrund einer erblichen Netzhautdystrophie, die auf nachgewiesenen biallelischen RPE65-

Mutationen beruht, und die über ausreichend lebensfähige Netzhautzellen verfügen.

Die Behandlung muss durch einen Netzhautchirurgen mit Erfahrung in der Durchführung von

Makulaoperationen eingeleitet und durchgeführt werden.

Patienten erhalten jeweils eine Einzeldosis von 1,5 × 1011 Vektorgenomen Voretigen neparvovec pro

Auge. Jede Dosis wird in einem Gesamtvolumen von 0,3 ml in den subretinalen Raum verabreicht.

Die individuelle Verabreichung pro Auge erfolgt an unterschiedlichen Tagen innerhalb eines kurzen

Zeitintervalls, das jedoch mindestens 6 Tage betragen muss.

Immunmodulatorischer Behandlungsplan

Vor Einleitung des immunmodulatorischen Behandlungsplans und vor Verabreichung von

Voretigen neparvovec muss der Patient auf Symptome einer aktiven Infektionserkrankung jeglicher

Art untersucht werden. Liegt eine solche Infektion vor, muss der Behandlungsbeginn bis zur

Genesung des Patienten verschoben werden.

Es wird empfohlen, 3 Tage vor der Verabreichung von Voretigen neparvovec in das erste Auge einenimmunmodulatorischen Behandlungsplan entsprechend nachstehendem Schema einzuleiten(Tabelle 1). Die Einleitung des immunmodulatorischen Behandlungsplans für das zweite Auge solltedemselben Schema folgen und an die Stelle des immunmodulatorischen Behandlungsplans für daserste Auge treten.

Tabelle 1 Prä- und postoperativer immunmodulatorischer Behandlungsplan für jedes Auge

Prednison (oder Äquivalent)3 Tage vor Verabreichung von

Präoperativ 1 mg/kg/Tag

Luxturna(Tageshöchstdosis: 40 mg)4 Tage Prednison (oder Äquivalent)(einschließlich des Tages der 1 mg/kg/Tag

Verabreichung) (Tageshöchstdosis: 40 mg)

Prednison (oder Äquivalent)

Postoperativ Gefolgt von 5 Tagen 0,5 mg/kg/Tag(Tageshöchstdosis: 20 mg)

Gefolgt von 5 Tagen mit Prednison (oder Äquivalent)jeweils einer Dosis alle zwei 0,5 mg/kg alle zwei Tage

Tage (Tageshöchstdosis: 20 mg/Tag)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voretigen neparvovec bei Patienten im Alter von 65 Jahren undälter ist nicht erwiesen. Die Daten sind begrenzt. Für ältere Patienten ist jedoch keine Dosisanpassungnotwendig.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voretigen neparvovec bei Patienten mit Leber- oder

Nierenfunktionsstörung ist nicht erwiesen. Für diese Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voretigen neparvovec bei Kindern unter 4 Jahren ist nichterwiesen. Die Daten sind begrenzt. Für pädiatrische Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Subretinale Anwendung.

Luxturna ist eine sterile Konzentratlösung zur subretinalen Injektion, die vor Verabreichung aufgetautund verdünnt werden muss (siehe Abschnitt 6.6).

Dieses Arzneimittel darf nicht als intravitreale Injektion verabreicht werden.

Luxturna ist in einer Einzeldosis-Durchstechflasche zur einmaligen Verabreichung in ein Augeerhältlich. Das Arzneimittel wird nach einer Vitrektomie als subretinale Injektion in jedes Augeverabreicht. Es darf nicht in die unmittelbare Umgebung der Fovea centralis verabreicht werden, damitdiese nicht beschädigt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Die Verabreichung von Voretigen neparvovec muss in einem Operationssaal unter kontrolliertenaseptischen Bedingungen erfolgen. Vor dem Verfahren ist beim Patienten eine angemessene

Anästhesie vorzunehmen. Die Pupille des zu behandelnden Auges muss dilatiert sein undentsprechend gängiger medizinischer Praxis muss vor dem Eingriff ein Breitspektrum-Mikrobizidtopisch appliziert werden.

Hinweise zur Vorbereitung, versehentlichen Exposition und Beseitigung von Luxturna, siehe

Abschnitt 6.6.

Folgende Schritte sind bei der Verabreichung von Voretigen neparvovec an Patienten zu befolgen:

* Vor der Verabreichung ist das verdünnte Luxturna visuell zu überprüfen. Sind Partikel,

Trübungen oder Verfärbungen sichtbar, darf das Arzneimittel nicht verwendet werden.

* Die Spritze mit dem verdünnten Arzneimittel an den Verlängerungsschlauch und die subretinale

Injektionskanüle anschließen. Das Arzneimittel langsam durch den Verlängerungsschlauch unddie subretinale Injektionskanüle injizieren, um Luftblasen im System zu entfernen.

* Das injizierbare Volumen des Arzneimittels in der Spritze überprüfen, indem die Kolbenspitzean der 0,3-ml-Marke ausgerichtet wird.

* Nach erfolgter Vitrektomie wird Luxturna als subretinale Injektion verabreicht, indem einesubretinale Injektionskanüle durch die Pars plana eingeführt wird (Abb. 1A).

* Unter direkter Sichtkontrolle wird die Spitze der subretinalen Injektionskanüle auf die

Oberfläche der Retina aufgesetzt. Die empfohlene Injektionsstelle liegt entlang des oberen

Gefäßbogens, mindestens 2 mm distal zur Fovea centralis (Abb. 1B). Eine geringe Menge des

Arzneimittels wird langsam injiziert, bis ein beginnendes subretinales Bläschen sichtbar ist.

Anschließend wird das verbleibende Volumen langsam injiziert, bis die 0,3 ml vollständigverabreicht sind.

Abbildung 1A Einführung der subretinalen Injektionskanüle durch die Pars plana

Trokar für die

Vitrektomiesubretinale

Injektionskanüleempfohlener

Injektionsbereich

Abbildung 1B Die Spitze der subretinalen Injektionskanüle liegt innerhalb des empfohlenen

Injektionsbereichs (aus Sicht des Chirurgen)

Inferior

Nasal Temporalsubretinale

Injektionskanüleempfohlener

Superior Injektionsbereich

* Nach erfolgter Injektion wird die subretinale Injektionskanüle aus dem Auge entfernt.

* Nicht verwendetes Arzneimittel muss nach der Injektion verworfen werden. Die Ersatzspritzedarf nicht aufbewahrt werden.

* Beim Flüssigkeits-Gas-Austausch muss ein Abfließen von Flüssigkeit nahe der für diesubretinale Injektion geschaffenen Retinotomie-Stelle sorgfältig vermieden werden.

* Direkt nach der Operation soll der Patient eine Rückenlage einnehmen und diese liegende

Position auch nach Entlassung so weit wie möglich für 24 Stunden beibehalten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Okulare oder periokulare Infektion.

Aktive intraokulare Entzündung.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Reaktionen im Zusammenhang mit subretinalen Injektionen

Bei der Vorbereitung und Verabreichung von Luxturna sind immer ordnungsgemäße aseptische

Methoden zu verwenden.

Folgende Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Verabreichung beobachtet:

* Augenentzündung (einschließlich Endophthalmitis), Netzhauteinriss und Netzhautablösung.

Patienten sollten angewiesen werden, alle Symptome, die auf eine Endophthalmitis oder

Netzhautablösung hinweisen, unverzüglich zu melden, sodass eine entsprechende Behandlungeingeleitet werden kann.

* Netzhauterkrankung (foveale Verdünnung, Verlust der Foveafunktion), Makulaforamen,

Makulopathie (epiretinale Membran, epiretinale Gliose) und Augenerkrankung (foveale

Dehiszenz).

* Anstieg des Augeninnendrucks. Vor und nach der Verabreichung des Arzneimittels muss der

Augeninnendruck überwacht und gegebenenfalls behandelt werden. Patienten solltenangewiesen werden, Flugreisen oder andere Reisen in große Höhen zu vermeiden, bis sich dieinfolge der Verabreichung von Luxturna gebildete Luftblase im Auge vollständig aufgelöst hat.

Das Auflösen der Luftblase kann ab der Injektion bis zu einer Woche oder länger dauern undsollte mittels einer Augenuntersuchung überprüft werden. Ein schneller Höhenanstieg bei nochvorhandener Luftblase kann zum Anstieg des Augeninnendrucks und zu einem irreversiblen

Sehverlust führen.

In den Wochen nach der Behandlung können vorübergehende Sehstörungen wie verschwommenes

Sehen und Photophobie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, beianhaltenden Sehstörungen ihren Augenarzt aufzusuchen. Patienten sollten aufgrund eines erhöhten

Infektionsrisikos am Auge Schwimmen vermeiden. Patienten sollten anstrengende körperliche

Aktivitäten aufgrund des erhöhten Verletzungsrisikos für das Auge vermeiden. In Absprache mitihrem Arzt können Patienten nach mindestens ein bis zwei Wochen das Schwimmen und anstrengendekörperliche Aktivitäten wieder aufnehmen.

Freisetzung

Es kann eine vorübergehende und geringfügige Freisetzung des Vektors (Vektor-Shedding) in die

Tränenflüssigkeit des Patienten stattfinden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten/Pflegepersonen solltenangewiesen werden, Abfälle, die von Verbänden, Tränenflüssigkeit und Nasensekret stammen, ingeeigneter Weise zu handhaben. Dies kann auch die Lagerung des Abfallmaterials in verschlossenen

Beuteln bis zur Entsorgung beinhalten. Diese Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung sind in den14 Tagen nach der Verabreichung von Voretigen neparvovec zu befolgen. Den Patienten und den

Pflegepersonen wird empfohlen, beim Verbandswechsel und bei der Abfallbeseitigung Handschuhe zutragen. Dies gilt insbesondere für schwangere, stillende oder immundefiziente Pflegepersonen.

Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen

Patienten, die mit Luxturna behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine

Zellen für eine Transplantation spenden.

Zur Verringerung des Immunogenitätspotenzials sollten Patienten vor und nach der subretinalen

Injektion von Voretigen neparvovec in jedes Auge systemische Kortikosteroide erhalten (siehe

Abschnitt 4.2). Die Kortikosteroide können die mögliche Immunreaktion auf das Vektor-Kapsid(Adeno-assoziierter viraler Vektor vom Serotyp 2 [AAV2]) oder auf das transgene Produkt (retinales

Pigmentepithel-spezifisches 65 kDa-Protein [RPE65]) verringern.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen bekannt. Es wurden keine Studien zur

Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Auf der Grundlage nicht-klinischer Studien und klinischer Daten aus Studien mit AAV2-Vektoren undangesichts der subretinalen Anwendungsart von Luxturna ist eine unbeabsichtigte Übertragung der

AAV-Vektoren in die Keimbahn höchst unwahrscheinlich.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Voretigen neparvovec bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studienergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Luxturna während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Luxturna wurde nicht an stillenden Frauen untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Voretigen neparvovecin die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Voretigen neparvovec verzichtet werden soll/die Behandlung mit

Voretigen neparvovec zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind alsauch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Fertilität liegen keine klinischen Daten vor. Die

Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studienuntersucht.

Voretigen neparvovec hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Nach der subretinalen Injektion von Luxturna können bei den Patientenvorübergehende Sehstörungen auftreten. Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinenbedienen, bis ihre Sehkraft nach Feststellung ihres Augenarztes ausreichend wiederhergestellt ist.

In den klinischen Studien der Phase 1 und Phase 3 traten drei nicht schwerwiegende Nebenwirkungenin Form von retinalen Ablagerungen bei drei von 41 (7 %) Patienten auf, bei denen ein

Zusammenhang mit Voretigen neparvovec vermutet wurde. Bei allen drei Ereignissen handelte es sichum das vorübergehende Auftreten von asymptomatischen subretinalen Präzipitaten unter der retinalen

Injektionsstelle, die 1 bis 6 Tage nach der Injektion auftraten und ohne Folgeschäden abklangen.

Bei drei Patienten traten im Zusammenhang mit der Verabreichung schwerwiegende Nebenwirkungenauf. Einer von 41 Patienten (2 %) meldete den Anstieg des Augeninnendrucks als schwerwiegendes

Ereignis (sekundär zur Verabreichung eines Depot-Steroids), das mit der Behandlung einer

Endophthalmitis assoziiert war; diese trat im Zusammenhang mit der Verabreichung auf und führte zueiner Atrophie des Nervus opticus. Einer von 41 Patienten (2 %) meldete das schwerwiegende

Ereignis einer Netzhauterkrankung (Verlust der Foveafunktion); dieses wurde als bedingt durch die

Verabreichung eingestuft. Einer von 41 Patienten (2 %) meldete das schwerwiegende Ereignis einer

Netzhautablösung; dieses wurde als bedingt durch die Verabreichung eingestuft.

Die häufigsten in Zusammenhang mit der Verabreichung bedingten Nebenwirkungen (Inzidenzvon ≥ 5 %) waren Hyperämie der Konjunktiva, Katarakt, Anstieg des Augeninnendrucks,

Netzhauteinriss, Hornhautdellen, Makulaforamen, subretinale Ablagerungen, Augenentzündung,

Augenreizung, Augenschmerz und Makulopathie (Faltenbildung auf der Makulaoberfläche).

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen entsprechend ihrer Häufigkeit, basierend auffolgender Konvention, aufgelistet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2 Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Voretigen neparvovec

Systemorganklassen Häufigkeit Nebenwirkungen

Augenerkrankungen Häufig Retinale Ablagerungen

Nicht bekannt Chorioretinale Atrophie*

* Einschließlich Netzhautdegeneration, Netzhautdepigmentierung und Atrophie an der Injektionsstelle

Tabelle 3 Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung

Systemorganklassen Häufigkeit Nebenwirkungen

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Angstzustände

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerz, Schwindelgefühl

Nervensystems

Sehr häufig Hyperämie der Konjunktiva, Katarakt

Häufig Netzhauteinriss, Hornhautdellen, Makulaforamen,

Augenentzündung, Augenreizung, Augenschmerz,

Makulopathie, chorioidale Blutungen, konjunktivale

Zyste, Augenbeschwerden, Augenschwellung,

Fremdkörpergefühl in den Augen,

Makuladegeneration, Endophthalmitis,

Netzhautablösung, Netzhauterkrankung, retinale

Nicht bekannt Glaskörpertrübungen, chorioretinale Atrophie*

Erkrankungen des Häufig Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch,

Gastrointestinaltrakts Lippenschmerzen

Erkrankungen der Haut und Häufig Hautausschlag, Gesichtsschwellungdes Unterhautgewebes

Sehr häufig Anstieg des Augeninnendrucks

Untersuchungen

Häufig T-Inversion im Elektrokardiogramm

Verletzung, Vergiftung und Häufig Komplikation infolge endotrachealer Intubation,durch Eingriffe bedingte Wunddehiszenz

Komplikationen

* Einschließlich Netzhautdegeneration, Netzhautdepigmentierung und Atrophie an der Injektionsstelle

Chorioretinale Atrophie

Im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung wurde eine chorioretinale Atrophie als

Nebenwirkung festgestellt und bei einigen Patienten als fortschreitend berichtet. Die Ereignissestanden in zeitlichem Zusammenhang mit der Behandlung und traten im abgeschätzten

Injektionsbereich des subretinalen Bläschens und außerhalb des Bläschenbereichs auf. Die

Netzhautatrophie kann die Fovea betreffen und möglicherweise negative Auswirkungen auf daszentrale Sehvermögen haben.

Infolge von Berichten über chorioretinale Atrophie der Makula nach der Markteinführung wurde eineretrospektive Überprüfung der verfügbaren Fundusfotografien von 39 der 41 in die klinischen Studienaufgenommenen Patienten durchgeführt.

In der Phase 3-Studie wurde eine chorioretinale Atrophie der Makula der behandelten Augen bei15,4 % vor der Behandlung festgestellt, bei 42,6 % nach einem Jahr und bei 55,6 % nach mehr alseinem Jahr. In der Phase 1-Studie war vor der Behandlung eine chorioretinale Atrophie der Makula bei35 % der Patienten vorhanden, bei 66,7 % nach einem Jahr und bei 73,9 % nach mehr als einem Jahr.

Bei den unbehandelten Kontrollaugen wurden folgende Raten von chorioretinaler Atrophiefestgestellt: 5,9 % vor der Behandlung und 11,1 % ein Jahr nach der Behandlung in der Phase 3-

Studie; 40 % vor der Behandlung, 42,9 % nach einem Jahr und 41,7 % nach mehr als einem Jahr inder Phase 1-Studie.

Einige dieser Atrophien betrafen die Fovea. In der Phase 3-Studie war die Fovea vor der Behandlungsowie nach einem Jahr bei 1,9 % und nach mehr als einem Jahr bei 5,6 % der behandelten Augenbetroffen. In der Phase 1-Studie war vor der Behandlung bei 30 % der behandelten Augen die Foveabetroffen, bei 38,9 % nach einem Jahr und bei 47,8 % nach mehr als einem Jahr. In der Phase 3-Studiebetrafen die Atrophien bei unbehandelten Kontrollaugen die Fovea nicht. In der Phase 1-Studie war inden unbehandelten Kontrollaugen vor der Behandlung bei 40% der Atrophien die Fovea betroffen,nach einem Jahr bei 42,9 % und nach mehr als einem Jahr bei 33,3 %.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit einer Überdosierung von Voretigen neparvovec vor. Im

Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische und unterstützende Behandlung nach Ermessendes behandelnden Arztes empfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, andere Ophthalmika, ATC-Code: S01XA27.

Das retinale Pigmentepithel-spezifische 65-Kilodalton-Protein (RPE65) befindet sich in den retinalen

Pigmentepithelzellen und wandelt all-trans-Retinol in 11-cis-Retinol um, das daraufhin während des

Sehzyklus (Retinoidzyklus) zum Chromophor 11-cis-Retinal umgewandelt wird. Diese Schritte sindfür die biologische Umwandlung eines Lichtphotons in ein elektrisches Signal innerhalb der Retinaentscheidend. Mutationen im RPE65-Gen führen zu einer verringerten oder fehlenden RPE65-all-trans-Retinyl-Isomerase-Aktivität, was den Sehzyklus blockiert und so zu einem Sehverlust führt. Im

Laufe der Zeit führt die Akkumulation von toxischen Zwischenprodukten zum Absterben der Zellendes retinalen Pigmentepithels und in der Folge zum fortschreitenden Zelltod der Photorezeptoren.

Personen mit einer biallelischen RPE65-Mutation-assoziierten Netzhautdystrophie weisen oft schon inder Kindheit oder in der Adoleszenz einen Sehverlust auf, einschließlich eingeschränkter

Sehfunktionsparameter wie der Sehschärfe und des Gesichtsfeldes; dieser Sehverlust schreitet letztlichbis zur vollständigen Erblindung fort.

Die Injektion von Voretigen neparvovec in den Subretinalraum führt zur Transduktion von retinalen

Pigmentepithelzellen mit cDNA, die für das normale humane RPE65-Protein codiert (Gen-

Augmentationstherapie), und bietet dadurch das Potenzial zur Wiederherstellung des Sehzyklus.

Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Luxturna wurden in einer Phase-1-Sicherheits- und

Dosiseskalationsstudie (101) untersucht, in der 12 Personen unilateral subretinale Injektionen mit

Voretigen neparvovec erhielten; in einer Nachfolgestudie (102), in der Voretigen neparvovec bei 11der 12 Patienten aus der Dosiseskalationsstudie in das kontralaterale Auge verabreicht wurde; in einereinjährigen, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie (301), in der 31 Patienten in zwei Prüfzentrenrandomisiert wurden; und in der Fortsetzung der Phase-3-Studie, in der die 9 Kontroll-Patienten nacheinem Wechsel in die Interventionsgruppe die Behandlung erhielten. Insgesamt nahmen 41 Patienten(81 behandelte Augen [ein Phase-1-Patient erfüllte die Eignungskriterien für eine zweite Injektionnicht]) an dem klinischen Programm teil. Bei allen Patienten lag die klinische Diagnose einer

Leberschen kongenitalen Amaurose vor und für einige Patienten bestanden möglicherweise vorherigeoder zusätzliche klinische Diagnosen einschließlich Retinitis pigmentosa. Bestätigte biallelische

RPE65-Mutationen und das Vorhandensein von ausreichend lebensfähigen Retinazellen (ein retinaler

Bereich innerhalb des hinteren Pols von > 100 Mikrometer Dicke, bestimmt mittels optischer

Kohärenztomographie [OCT]) wurden bei allen Patienten festgestellt.

Phase-3-Studie

Die Studie 301 war eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie. 31 Patienten, darunter13 männliche und 18 weibliche, wurden eingeschlossen. Das durchschnittliche Alter betrug 15 Jahre(Spanne zwischen 4 und 44 Jahren); darunter waren 64 % pädiatrische Patienten (n = 20, Alter von 4bis 17 Jahren) und 36 % Erwachsene (n = 11). Für alle Patienten bestand eine mittels Genanalyse ineinem zertifizierten Labor bestätigte Diagnose einer Leberschen kongenitalen Amaurose aufgrund von

RPE65-Mutationen.

21 Patienten wurden randomisiert, um eine subretinale Injektion mit Voretigen neparvovec zuerhalten. Die Sehschärfe (logMAR) des ersten Auges dieser Patienten betrug zu Studienbeginn im

Mittel 1,18 (0,14 Standardfehler). Ein Patient wurde vor der Behandlung aus der Studieausgeschlossen. 10 Patienten wurden in die Kontrollgruppe (ohne Intervention) randomisiert. Die

Sehschärfe (logMAR) des ersten Auges dieser Patienten betrug zu Studienbeginn im Mittel 1,29 (0,21

Standardfehler). Ein Patient der Kontrollgruppe zog seine Einwilligung zur Studienteilnahme zurückund wurde daraufhin aus der Studie ausgeschlossen. Die neun Patienten, die in die Kontrollgrupperandomisiert worden waren, wechselten nach einem Jahr Beobachtung in die Interventionsgruppe, umeine subretinale Injektion mit Voretigen neparvovec zu erhalten. In jedes Auge wurde eine einzelnesubretinale Injektion von 1,5 × 1011 Vektorgenomen Voretigen neparvovec mit einem Gesamtvolumenvon 300 μl verabreicht. Das Zeitintervall zwischen den Injektionen in die Augen betrug für jeden

Patienten zwischen 6 und 18 Tagen.

Der primäre Endpunkt der Phase-3-Studie maß die mittlere Veränderung ab Studienbeginn bis zueinem Jahr mittels Multi-Luminanz-Mobilitätstest (multi-luminance mobility testing, MLMT) anbeiden Augen zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe. Der MLMT war dafür ausgelegt,

Änderungen im funktionalen Sehen zu messen, speziell die Fähigkeit eines Patienten, einen Parcourspräzise und in akzeptabler Geschwindigkeit bei unterschiedlich heller Umgebungsbeleuchtung zuabsolvieren. Diese Fähigkeit ist von der Sehschärfe, dem Gesichtsfeld und dem Grad der Nyktalopie(verminderte Wahrnehmungsfähigkeit und/oder Sehfähigkeit bei schwachem Licht) des Patientenabhängig, wobei jede dieser Funktionen spezifisch durch die RPE65-Mutation-assoziierte

Netzhauterkrankung betroffen ist. In der Phase-3-Studie wurden für den MLMT sieben

Helligkeitsstufen, von 400 Lux bis 1 Lux (entsprechend zum Beispiel einem hell beleuchteten Bürobis hin zu einer mondlosen Sommernacht) verwendet. Die Tests an den einzelnen Patienten wurdenper Video aufgezeichnet und von unabhängigen Prüfern bewertet. Eine positive Veränderung im Scoregibt an, dass der MLMT bei geringerer Helligkeit bestanden wurde; ein Lux-Score von 6 steht für diemaximal mögliche MLMT-Verbesserung. Zudem wurden drei sekundäre Endpunkte überprüft: ein

Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test (full-field light sensitivity threshold, FST) bei

Weißlicht, die Änderung des MLMT-Scores für das zuerst behandelte Auge und ein Sehschärfetest(visual acuity, VA).

Zu Studienbeginn bestanden die Patienten den Mobilitätstest bei Beleuchtungsstärken zwischen 4 und400 Lux.

Tabelle 4 Veränderungen des MLMT-Scores: Jahr 1 im Vergleich zu Studienbeginn (ITT-

Population: n = 21 Intervention; n = 10 Kontrolle)

Differenz

Veränderung des MLMT-Scores (95%-KI) p-Wert

Intervention/Kontrolle

Mit beiden Augen 1,6 (0,72; 2,41) 0,001

Nur mit dem zuerst behandelten Auge 1,7 (0,89; 2,52) 0,001

Nur mit dem als zweites behandelten Auge 2,0 (1,14; 2,85) < 0,001

Die Veränderung des monokularen MLMT-Scores verbesserte sich in der Behandlungsgruppesignifikant und war ähnlich den binokularen MLMT-Ergebnissen (siehe Tabelle 4).

Abbildung 2 zeigt die Wirkung des Arzneimittels über den 3-Jahres-Zeitraum in der

Voretigen neparvovec-Behandlungsgruppe sowie die Wirkung in der Kontrollgruppe nach dem

Wechsel in die Interventionsgruppe und dem Erhalt subretinaler Injektionen mit

Voretigen neparvovec. An Tag 30 wurden für die Voretigen neparvovec-Behandlungsgruppesignifikante Unterschiede in den binokularen MLMT-Ergebnissen festgestellt, die über dieverbleibenden Studienvisiten im gesamten 3-Jahres-Zeitraum aufrechterhalten werden konnten im

Vergleich zur Kontrollgruppe, in der es zu keiner Veränderung kam. Nach dem Wechsel in die

Interventionsgruppe und dem Erhalt subretinaler Injektionen mit Voretigen neparvovec, zeigten die

Patienten der Kontrollgruppe jedoch ein ähnliches Ansprechen auf Voretigen neparvovec wie die

Patienten der Voretigen neparvovec-Behandlungsgruppe.

Abbildung 2 Veränderung des MLMT-Scores mit beiden Augen vs. der Zeit vor/nach

Exposition mit Voretigen neparvovec

Kontrolle/Intervention (N = 9)zu Studienbeginn erfolgte Intervention (N = 20)

Veränderungdesbilateralen

MLMT-

Scores

BL T30 T90 T180 J1 J2 J3

XBLX T30 XT90 XT180 XJ1 XJ2

Studienvisite

Jede Box stellt die mittleren 50 % der Verteilung der MLMT-Score-Veränderungen dar. Die vertikalgestrichelten Linien stellen die weiteren 25 % oberhalb und unterhalb der Box dar. Der horizontale Balkeninnerhalb jeder Box stellt den Median dar. Der Punkt innerhalb jeder Box stellt den Mittelwert dar. Diedurchgezogene Linie verbindet die mittleren MLMT-Score-Veränderungen über die Studienvisiten der

Behandlungsgruppe hinweg. Die gestrichelte Linie verbindet die mittleren MLMT-Score-Veränderungen überdie Studienvisiten der Kontrollgruppe hinweg, einschließlich der 5 Visiten im ersten Jahr ohne

Voretigen neparvovec-Behandlung. Die Kontrollgruppe erhielt Voretigen neparvovec nach einem Jahr

Beobachtung.

BL (Baseline): Studienbeginn;

T30, T90, T180: 30, 90 und 180 Tage nach Studienbeginn;

J1, J2, J3: ein, zwei und drei Jahre nach Studienbeginn;

XBL; XT30; XT90; XT180: Studienbeginn, 30, 90 und 180 Tage nach Studienbeginn für die Kontrollgruppe mit

Wechsel in die Interventionsgruppe;

XJ1; XJ2: ein und zwei Jahre nach Studienbeginn für die Kontrollgruppe mit Wechsel in die

Interventionsgruppe.

Die Ergebnisse des Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Tests (FST) bei Weißlicht imersten Studienjahr [Log10(cd.s/m2)] sind nachstehend in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5 Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test

Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test - mit dem zuerst behandelten Auge (ITT)

Intervention, N = 21

Studienbeginn Jahr 1 Veränderung

N 20 20 19

Mittelwert -1,23 (0,10) -3,44 (0,30) -2,21 (0,30)(Standardfehler)

Kontrolle, N = 10

N 9 9 9

Mittelwert -1,65 (0,14) -1,54 (0,44) 0,12 (0,45)(Standardfehler)

Differenz (95%-KI) (Intervention/Kontrolle)

- 2,33 (-3,44; -1,22), p < 0,001

Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Test - mit dem als zweites behandelten Auge(ITT)

Intervention, N = 21

Studienbeginn Jahr 1 Veränderung

N 20 20 19

Mittelwert -1,35 (0,09) -3,28 (0,29) -1,93 (0,31)(Standardfehler)

Kontrolle, N = 10

N 9 9 9

Mittelwert -1,64 (0,14) -1,69 (0,44) 0,04 (0,46)(Standardfehler)

Differenz (95%-KI) (Intervention/Kontrolle)

- 1,89 (-3,03; -0,75), p = 0,002

Durchschnittswert des Vollfeld-Lichtempfindlichkeits-Schwellenwert-Tests für beide Augen(ITT)

Differenz (95%-KI) (Intervention/Kontrolle): -2,11 (-3,19; -1,04), p < 0,001

Die Verbesserung in der Vollfeld-Lichtempfindlichkeit wurde für bis zu 3 Jahre nach Verabreichungvon Voretigen neparvovec aufrechterhalten.

Ein Jahr nach Verabreichung von Voretigen neparvovec trat in der Interventionsgruppe bei11/20 (55 %) der zuerst behandelten Augen und bei 4/20 (20 %) der als zweites behandelten Augeneine Verbesserung der Sehschärfe von mindestens 0,3 logMAR ein. In der Kontrollgruppe zeigtekeiner eine solche Verbesserung der Sehschärfe, weder am ersten noch am zweiten Auge.

Es wird angenommen, dass Voretigen neparvovec von den Zellen über Heparansulfat-Proteoglykan-

Rezeptoren aufgenommen wird und die Degradation durch körpereigene Proteine und über

Abbauwege für DNA erfolgt.

Nicht-klinische Bioverteilung

Die Bioverteilung von Voretigen neparvovec wurde drei Monate nach der subretinalen Verabreichungbei nicht-humanen Primaten ermittelt. Die höchsten Konzentrationen an Vektor-DNA-Sequenzenwurden in intraokularen Flüssigkeiten (Vorderkammerflüssigkeit und Glaskörperflüssigkeit) der mitdem Vektor injizierten Augen festgestellt. Geringe Konzentrationen an Vektor-DNA-Sequenzenwurden im Nervus opticus des mit dem Vektor injizierten Auges, im Chiasma opticum, in Milz und

Leber und vereinzelt im Magen und in Lymphknoten nachgewiesen. Bei einem Tier, dem7,5 × 1011 Vektorgenomen (das 5-Fache der pro Auge empfohlenen Dosis) Voretigen neparvovecverabreicht wurden, wurden Vektor-DNA-Sequenzen im Dickdarm, Zwölffingerdarm und in der

Luftröhre nachgewiesen. In den Gonaden wurden keine Vektor-DNA-Sequenzen vorgefunden.

Klinische Pharmakokinetik und Freisetzung

Die Freisetzung des Vektors (Vektor-Shedding) und die Bioverteilung wurden anhand von

Tränenflüssigkeit aus beiden Augen, Serum und Vollblut von Patienten der klinischen Phase-3-Studieuntersucht. Bei 13/29 (45 %) Patienten mit Verabreichung in beide Augen wurden in Proben der

Tränenflüssigkeit Voretigen neparvovec-Vektor-DNA-Sequenzen nachgewiesen. Bei den meistendieser Patienten waren diese an Tag 1 nach der Injektion nicht mehr nachweisbar. Jedoch zeigten vierder Patienten über Tag 1 hinaus positive Nachweis-Ergebnisse für Luxturna-Vektor-DNA-Sequenzen,einer davon bis zu Tag 14 nach der Injektion in das zweite Auge. Bei 3/29 (10 %) Patienten wurden

Vektor-DNA-Sequenzen im Serum nachgewiesen, jedoch nur bis zum Tag 3 nach jeder Injektion undzwei von ihnen zeigten auch positive Ergebnisse in Proben der Tränenflüssigkeit. Insgesamt wurden inder Phase-3-Studie bei 14/29 (48 %) Patienten vorübergehende, geringe Konzentrationen von

Vektor-DNA in der Tränenflüssigkeit und vereinzelt in Serumproben gefunden.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Voretigen neparvovec bei besonderen

Patientengruppen durchgeführt.

Luxturna wird direkt in das Auge injiziert. Ein Einfluss der Leber- und Nierenfunktion, von

Cytochrom P450-Polymorphismen und von Alterungsprozessen auf die klinische Wirksamkeit oder

Sicherheit des Arzneimittels ist nicht zu erwarten. Daher ist bei Patienten mit Leber- oder

Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.

In der okularen Histopathologie an Augen von Hunden und nicht-humanen Primaten, die

Voretigen neparvovec erhielten, zeigten sich nur geringfügige Veränderungen, die hauptsächlich durchden Heilungsprozess des chirurgischen Eingriffs bedingt waren. In einer früheren toxikologischen

Studie führte ein ähnlicher AAV2-Vektor, der Hunden in einer 10-fach höheren Dosis als derempfohlenen Dosis subretinal verabreicht wurde, histologisch zu fokaler Netzhauttoxizität und zur

Infiltration mit Entzündungszellen in Regionen, die dem Vektor ausgesetzt gewesen waren. Zu denweiteren Befunden aus nichtklinischen Studien mit Voretigen neparvovec gehörten vereinzelte undisolierte Entzündungszellen in der Netzhaut ohne feststellbare Netzhautdegeneration. Nach einereinmaligen Gabe des Vektors entwickelten Hunde Antikörper gegen das AAV2-Vektor-Kapsid, diebei behandlungsnaiven nicht-humanen Primaten nicht auftraten.

Konzentrat

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat (zur pH-Wert-Einstellung)

Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat (zur pH-Wert-Einstellung)

Poloxamer 188

Wasser für Injektionszwecke

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat (zur pH-Wert-Einstellung)

Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat (zur pH-Wert-Einstellung)

Poloxamer 188

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete tiefgefrorene Durchstechflaschen3 Jahre

Nach dem Auftauen

Nach dem Auftauen darf das Arzneimittel nicht wieder tiefgekühlt werden und muss bei

Raumtemperatur (unter 25 °C) aufbewahrt werden.

Nach der Verdünnung

Nach der Verdünnung unter aseptischen Bedingungen muss die Lösung umgehend verwendet werden;wenn die Lösung nicht umgehend verwendet wird, darf die Lagerungsdauer bei Raumtemperatur(unter 25 °C) 4 Stunden nicht überschreiten.

Konzentrat und Lösungsmittel müssen tiefgekühlt bei ≤ -65 ºC gelagert und transportiert werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach dem Auftauen und der Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Konzentrat0,5 ml extrahierbares Volumen des Konzentrats in einer 2-ml-Durchstechflasche aus Cycloolefin-

Polymer mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen, versiegelt mit einem Flip-off-Verschluss aus

Aluminium.

Lösungsmittel1,7 ml extrahierbares Volumen des Lösungsmittels in einer 2-ml-Durchstechflasche aus Cycloolefin-

Polymer mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen, versiegelt mit einem Flip-off-Verschluss aus

Aluminium.

Jeder Folienbeutel enthält eine Faltschachtel mit einer Durchstechflasche mit 0,5 ml Konzentrat undzwei Durchstechflaschen Lösungsmittel (mit jeweils 1,7 ml).

Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte Organismen. Bei der Handhabung oder

Verabreichung von Voretigen neparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung (einschließlich

Laborkittel, Schutzbrille und Handschuhe) getragen werden.

Vorbereitung vor der Anwendung

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche Konzentrat und zwei Durchstechflaschen Lösungsmittelnur für den einmaligen Gebrauch.

Vor der Anwendung ist Luxturna visuell zu überprüfen. Sind Partikel, Trübungen oder Verfärbungensichtbar, darf die Einzeldosis-Durchstechflasche nicht verwendet werden.

Die Vorbereitung von Luxturna muss innerhalb von 4 Stunden vor der Verabreichung undentsprechend der nachstehenden empfohlenen Vorgehensweise unter aseptischen Bedingungenerfolgen.

Eine Einzeldosis-Durchstechflasche Konzentrat und zwei Durchstechflaschen Lösungsmittel bei

Raumtemperatur auftauen lassen. Sobald alle drei Flaschen (eine Flasche mit Konzentrat undzwei Flaschen mit Verdünnungsmittel) aufgetaut sind, sollte die Verdünnung eingeleitet werden. Die

Durchstechflaschen fünfmal vorsichtig über Kopf drehen, um den Inhalt zu mischen.

Auf sichtbare Partikel oder Auffälligkeiten überprüfen. Jeder Fall von Auffälligkeiten oder sichtbaren

Partikeln muss dem Zulassungsinhaber gemeldet werden und das Arzneimittel darf in diesem Fallnicht verwendet werden.

2,7 ml Lösungsmittel mit einer 3-ml-Spritze aus den zwei aufgetauten Durchstechflaschen entnehmenund in eine sterile, leere 10-ml-Durchstechflasche aus Glas überführen.

Zur Verdünnung 0,3 ml des aufgetauten Konzentrats in eine 1-ml-Spritze aufziehen und der sterilen10-ml-Durchstechflasche aus Glas mit dem Lösungsmittel hinzufügen. Die Durchstechflaschemindestens fünfmal vorsichtig über Kopf drehen, um den Inhalt gut zu mischen. Auf sichtbare Partikelüberprüfen. Die verdünnte Lösung sollte klar bis leicht opaleszent erscheinen. Die10-ml-Durchstechflasche aus Glas mit dem verdünnten Konzentrat wie folgt beschriften:'Luxturnaverdünnt“.

Die Spritzen nicht vorbereiten, wenn die Durchstechflasche Schäden aufweist oder sichtbare Partikelbeobachtet werden können. Die Spritzen zur Injektion vorbereiten, indem 0,8 ml der verdünnten

Lösung in eine sterile 1-ml-Spritze aufgezogen werden. Auf gleiche Weise eine Ersatzspritzevorbereiten. Die mit dem Arzneimittel aufgezogenen Spritzen anschließend in einem dafürvorgesehenen Transportbehälter zum Operationssaal transportieren.

Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen

Eine versehentliche Exposition ist zu vermeiden. Bei der Vorbereitung, Verabreichung und

Handhabung von Voretigen neparvovec sind die lokal geltenden Bestimmungen zur biologischen

Sicherheit zu befolgen.

* Bei der Handhabung oder Verabreichung von Voretigen neparvovec sollte eine persönliche

Schutzausrüstung (einschließlich Laborkittel, Schutzbrille und Handschuhe) getragen werden.

* Eine versehentliche Exposition mit Voretigen neparvovec, einschließlich des Kontakts mit

Haut, Augen und Schleimhäuten, ist zu vermeiden. Alle freiliegenden Wunden müssen vor der

Handhabung abgedeckt werden.

* Jegliche verschüttete Flüssigkeit, die Voretigen neparvovec enthält, muss mit einem Viruzid,wie z. B. 1%igem Natriumhypochlorit, behandelt und mit saugfähigen Materialientrockengetupft werden.

* Alle Materialien, die mit Voretigen neparvovec in Kontakt gekommen sein könnten (z. B.

Durchstechflasche, Spritze, Kanüle, Baumwollgaze, Handschuhe, Masken oder Verbände),müssen gemäß den lokal geltenden Bestimmungen zur biologischen Sicherheit entsorgt werden.

Versehentliche Exposition

- Im Fall einer versehentlichen Exposition beim Arbeiten mit dem Arzneimittel (z. B. durch einen

Spritzer in die Augen oder auf Schleimhäute), mindestens 5 Minuten mit sauberem Wasserspülen.

- Im Fall einer Exposition von verletzter Haut oder bei einer Verletzung durch die Spritze, denbetroffenen Bereich gründlich mit Wasser und Seife und/oder einem Desinfektionsmittelreinigen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels

Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte Organismen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/18/1331/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Juli 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.