LUVERIS 75UI pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Luveris 75 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 75 I.E. Lutropin alfa*.

* rekombinantes humanes luteinisierendes Hormon (r-hLH), das von gentechnisch modifizierten

Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) mittels rekombinanter DNA-Technologieproduziert wird

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer

Injektionszubereitung).

Beschreibung des Pulvers: Weiße, gefriergetrocknete Substanz

Beschreibung des Lösungsmittels: Klare, farblose Lösung

Der pH der rekonstituierten Lösung ist 7,5 bis 8,5.

Andere Darreichungsformen als Ampullen sollten bei der Selbstanwendung durch den Patienten in

Betracht gezogen werden.

Luveris wird zusammen mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) zur Stimulation der Follikelreifungbei erwachsenen Frauen angewendet, die einen schweren Mangel an luteinisierendem Hormon (LH)und FSH aufweisen.

Eine Behandlung mit Luveris muss unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Behandlungvon Fertilitätsstörungen erfahren ist.

Bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel leiden, ist das Ziel der Anwendung von Luveris zusammenmit FSH die Unterstützung der Follikelentwicklung mit anschließender endgültiger Reifung nach

Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG). Luveris muss über einen bestimmten Zeitraumtäglich zusammen mit FSH injiziert werden. Falls die Patientin unter einer Amenorrhoe leidet und ihreendogene Östrogensekretion niedrig ist, kann jederzeit mit der Behandlung begonnen werden.

Luveris sollte gleichzeitig mit Follitropin alfa angewendet werden.

Üblicherweise wird die Therapie mit 75 I.E. Lutropin alfa (d.h. mit einer Durchstechflasche Luveris)und 75 bis 150 I.E. FSH täglich begonnen. Die Behandlung sollte dem individuellen Ansprechen der

Patientin angepasst werden, welches durch Bestimmung der Follikelgröße im Ultraschall und durch

Messung des Östrogenspiegels beurteilt wird.

In klinischen Studien wurde belegt, dass Luveris die Sensitivität der Ovarien auf Follitropin alfaerhöht. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte die Anpassung der Dosierungvorzugsweise in Intervallen von 7 bis 14 Tagen und in Schritten von 37,5 bis 75 I.E. erfolgen. Es istmöglich, die Stimulationsdauer in jedem beliebigen Zyklus auf bis zu 5 Wochen auszudehnen.

Nach erfolgreicher Stimulation werden 24 bis 48 Stunden nach der letzten Injektion von Luveris und

FSH einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5 000 I.E. bis 10 000 I.E. hCG injiziert. Der Patientinwird empfohlen, am Tag der Injektion von hCG und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehrzu haben. Alternativ kann eine intrauterine Insemination oder, abhängig von der ärztlichen

Einschätzung des Falles, ein anderes medizinisch assistiertes Reproduktionsverfahren durchgeführtwerden.

Eine Unterstützung der Lutealphase kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein

Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Corpus-luteum-Insuffizienzführen kann.

Bei überschießender Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen. Die

Behandlung sollte im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wieder aufgenommen werden(siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Luveris bei älteren Patienten. Die Sicherheit und Wirksamkeitvon Luveris bei älteren Patienten sind nicht erwiesen.

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Luveris bei Patienten mit Nieren- oder

Leberinsuffizienz sind nicht erwiesen.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Luveris bei Kindern und Jugendlichen.

Luveris ist zur subkutanen Anwendung vorgesehen. Die erste Injektion von Luveris muss unterdirekter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Das Pulver sollte unmittelbar vor der Anwendung mit demmitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Dieses Arzneimittel sollten nur solche Patientenselbst anwenden, die motiviert und entsprechend geschult sind und die jederzeit die Möglichkeithaben, ärztlichen Rat einzuholen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Luveris ist kontraindiziert bei Patientinnen mit:

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse

* Vergrößerung der Ovarien oder Ovarialzysten, sofern sie nicht durch ein polyzystisches

Ovarialsyndrom bedingt oder unbekannter Ursache sind

* gynäkologischen Blutungen unbekannter Ursache

* Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom

Luveris darf nicht angewendet werden, wenn eine Gegebenheit vorliegt, die eine normale

Schwangerschaft unmöglich macht, wie z. B.:

* primäre Ovarialinsuffizienz

* Missbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen

* fibröse Tumore der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft unmöglich machen

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genauabgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft festgestellt sein. Zusätzlichmüssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämieuntersucht und entsprechend behandelt werden.

Porphyrie

Bei Patientinnen mit Porphyrie oder einer Familienanamnese von Porphyrie kann Luveris die Gefahreines akuten Anfalls erhöhen. Eine Verschlechterung oder ein erstmaliges Auftreten dieses Leidenskann die Beendigung der Behandlung erforderlich machen.

Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)

Ein gewisses Ausmaß einer Vergrößerung der Ovarien ist eine erwartete Auswirkung einerkontrollierten ovariellen Stimulation. Diese tritt häufiger bei Frauen mit polyzystischem

Ovarialsyndrom auf und bildet sich gewöhnlich ohne Behandlung zurück.

Im Gegensatz zu der unproblematischen Vergrößerung der Ovarien ist OHSS eine Erkrankung, diesich in unterschiedlichen Schweregraden manifestieren kann. Sie umfasst eine deutliche Vergrößerungder Ovarien, hohe Sexualhormonspiegel im Serum und eine Zunahme der Gefäßpermeabilität, die zueiner Ansammlung von Flüssigkeit in Peritoneum, Pleurahöhle und in seltenen Fällen in der

Perikardhöhle führen kann.

Ein leichtes OHSS kann Unterleibsschmerzen, abdominale Beschwerden und Distension odervergrößerte Ovarien umfassen. Mittelschweres OHSS kann zusätzlich Übelkeit, Erbrechen, im

Ultraschall erkennbaren Ascites oder eine deutliche Vergrößerung der Ovarien verursachen.

Ein schwerwiegendes OHSS umfasst darüber hinaus Symptome wie z. B. eine starke Vergrößerungder Ovarien, Gewichtszunahme, Dyspnoe oder Oligurie. Eine klinische Untersuchung kann Symptomewie z. B. Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolyt-Ungleichgewichte, Ascites, Pleuraergüsseoder akute Lungenprobleme aufzeigen. In sehr seltenen Fällen kann ein schwerwiegendes OHSSdurch Ovarialtorsion oder thromboembolische Ereignisse, wie z. B. Lungenembolie, ischämischer

Schlaganfall oder Herzinfarkt, kompliziert werden.

Unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung von OHSS sind u. a. junges Lebensalter, geringe

Körpermasse, polyzystisches Ovarialsyndrom, höhere Dosen exogener Gonadotropine, hohe absoluteoder schnell ansteigende Östradiolspiegel im Serum und frühere OHSS-Episoden, eine hohe Anzahlsich in Zyklen der assistierten Reproduktion (ART) entwickelnder Ovarialfollikel und eine hohe Zahlvon Oozyten.

Die Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Luveris und FSH und des empfohlenen

Behandlungsschemas kann die Gefahr einer ovariellen Überstimulation minimieren. Einesonographische Überwachung der Stimulationszyklen sowie Messungen der Östradiolspiegel werdenempfohlen, um Risikofaktoren frühzeitig zu identifizieren.

Es gibt Hinweise dafür, dass hCG bei der Auslösung von OHSS eine wichtige Rolle spielt und dassdas Syndrom schwerwiegender und länger andauernd sein kann, wenn eine Schwangerschaft eintritt.

Bei Auftreten von Symptomen einer ovariellen Überstimulation wird daher empfohlen, kein hCG zugeben und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder

Barrieremethoden zur Verhütung anzuwenden. Da sich ein OHSS schnell (innerhalb von 24 Stunden)oder über mehrere Tage zu einem ernsten medizinischen Notfall entwickeln kann, sollten die

Patientinnen für mindestens zwei Wochen nach der hCG-Gabe beobachtet werden.

Ein leichtes oder mittelschweres OHSS bildet sich gewöhnlich spontan zurück. Beim Auftreten einesschwerwiegenden OHSS wird empfohlen, die Behandlung mit Gonadotropin abzubrechen, falls diesesnoch gegeben wird, und die Patientin in ein Krankenhaus einzuweisen und entsprechend zu behandeln.

Ovarialtorsion

Nach einer Behandlung mit anderen Gonadotropinen wurden Fälle von Ovarialtorsion berichtet.

Diese können mit anderen Risikofaktoren, wie OHSS, Schwangerschaft, vorhergehende

Abdominalchirurgie, Anamnese von Ovarialtorsion, zuvor oder derzeit vorliegende Ovarialzyste undpolyzystisches Ovarialsyndrom, in Verbindung gebracht werden. Eine Schädigung der Eierstöckeaufgrund verminderter Blutzufuhr kann durch Frühdiagnose und sofortige Detorsioneingeschränkt werden.

Mehrlingsschwangerschaft

Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Häufigkeit von

Mehrlingsschwangerschaften und -geburten im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Den

Großteil der Mehrlingsschwangerschaften machen Zwillinge aus. Mehrlingsschwangerschaften,insbesondere höhergradige, können ein erhöhtes Risiko für die Mutter und ein erhöhtes Geburtsrisikodarstellen.

Um das Risiko einer höhergradigen Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird eine sorgfältige

Überwachung der Ovarien empfohlen. Bei Patientinnen, die sich ART-Verfahren unterziehen, hängtdas Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft vorwiegend von der Anzahl der eingesetzten Embryos,deren Qualität und vom Alter der Patientin ab.

Schwangerschaftsverlust

Die Inzidenz eines Schwangerschaftsverlustes durch Fehlgeburt oder Abort ist bei Patientinnen höher,die sich einer Stimulation des Follikelwachstums zur Einleitung der Ovulation oder einem ART-

Verfahren unterziehen, als nach einer natürlichen Empfängnis.

Eileiterschwangerschaft

Bei Frauen mit einer Tubenerkrankung in der Vorgeschichte besteht das Risiko einer

Eileiterschwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft auf eine spontane Empfängnisoder Fertilitätsbehandlungen zurückzuführen ist. Die Prävalenz einer Eileiterschwangerschaft nach

ART war Berichten zufolge höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Missbildungen

Die Prävalenz von Missbildungen nach Anwendung von ART kann etwas höher sein als nach einerspontanen Empfängnis. Dies könnte auf elterliche Faktoren (z. B. Alter der Mutter, Genetik),

ART-Verfahren und Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen sein.

Bei Frauen, die vor kurzem an einer thromboembolischen Erkrankung litten oder noch immer an einersolchen leiden, oder bei Frauen, die allgemein anerkannte Risikofaktoren für thromboembolische

Ereignisse aufweisen, wie persönliche oder familiäre Vorgeschichte, Thrombophilie oder starke

Fettleibigkeit (Körpermasseindex > 30 kg/m2), kann die Behandlung mit Gonadotropinen das Risikoeiner Verschlimmerung oder eines Auftretens solcher Ereignisse weiter erhöhen. Bei diesen Frauenmüssen die Vorteile einer Verabreichung von Gonadotropin gegen die Risiken abgewogen werden.

Es muss jedoch angemerkt werden, dass die Schwangerschaft selbst, ebenso wie ein OHSS, mit einemerhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse verbunden ist.

Tumoren der Geschlechtsorgane

Es liegen Berichte sowohl über gut- als auch bösartige Ovarial- und andere Tumoren der

Geschlechtsorgane bei Frauen vor, die sich mehrfachen Infertilitätsbehandlungen unterzogen haben.

Es steht noch nicht fest, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren beiunfruchtbaren Frauen erhöht.

Luveris enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Luveris darf nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze verabreicht werden, ausgenommenzusammen mit Follitropin alfa, für das in Studien nachgewiesen wurde, dass die Aktivität und die

Stabilität sowie die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des Wirkstoffsdurch die gleichzeitige Anwendung nicht signifikant verändert werden.

Es besteht keine Indikation für eine Anwendung von Luveris während der Schwangerschaft.

Daten von einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften zeigen keine nachteiligen

Auswirkungen von Gonadotropinen auf Schwangerschaft, embryonale oder fötale Entwicklung,

Entbindung oder postnatale Entwicklung nach einer kontrollierten Stimulation der Ovarien. In

Tierstudien wurde keine teratogene Wirkung von Luveris beobachtet. Die klinischen Daten reichennicht aus, um bei einer Exposition während der Schwangerschaft eine teratogene Wirkung von

Luveris auszuschließen.

Luveris darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Luveris ist zur Stimulation der Follikelreifung zusammen mit FSH angezeigt (siehe Abschnitt 4.1).

von Maschinen

Luveris hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Luveris wird zur Stimulation der Follikelreifung zusammen mit Follitropin alfa verwendet. In diesem

Zusammenhang ist es schwierig, Nebenwirkungen eindeutig einer der beteiligten Substanzenzuzuordnen.

In einer klinischen Studie wurden schwache bzw. mäßige Reaktionen an der Injektionsstelle(Bluterguss, Schmerzen, Rötung, Jucken oder Schwellung) bei 7,4 % bzw. 0,9 % der

Injektionen berichtet.

Es wurden keine schwerwiegenden Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet. Über ein ovarielles

Überstimulationssyndrom (OHSS) wurde bei weniger als 6 % der mit Luveris behandelten

Patientinnen berichtet. Es wurde kein schwerwiegendes OHSS beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

In seltenen Fällen wurden adnexale Torsion (eine Komplikation der Ovarvergrößerung) und

Hämoperitoneum mit einer Behandlung mit humanen menopausalen Gonadotropinen in Verbindunggebracht. Auch wenn derartige Nebenwirkungen nicht beobachtet wurden, besteht die Möglichkeit,dass diese auch bei Luveris auftreten könnten.

Ektope Schwangerschaften können insbesondere bei Frauen mit vorhergehenden tubaren Störungenvorkommen.

Übersicht der Nebenwirkungen

Die folgenden Definitionen gelten für die nachfolgend verwendete Terminologie im Zusammenhangmit der Häufigkeit von Nebenwirkungen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), Häufigkeit nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Folgende Nebenwirkungen können nach der Verabreichung von Luveris auftreten.

Sehr selten: Leichte bis schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer

Reaktionen und anaphylaktischem Schock

Häufig: Kopfschmerzen

Sehr selten: Thromboembolismus, üblicherweise im Zusammenhang mit einemschwerwiegenden OHSS

Häufig: Unterleibsschmerzen, abdominale Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Häufig: Leichtes oder mittelschweres OHSS (einschließlich damit verbundener Symptomatik),

Ovarialzyste, Brustschmerzen, Beckenschmerzen

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Erythem, Hämatom, Schwellungund/oder Reizung an der Injektionsstelle)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Luveris sind nicht bekannt. Es besteht jedoch die

Möglichkeit, dass es zum Auftreten eines OHSS kommen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Einzelne Dosen bis zu 40 000 I.E. Lutropin alfa, die gesunden Probandinnen verabreicht wurden,wurden gut toleriert, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten.

Die Behandlung erfolgt symptomatisch.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems,

Gonadotropine, ATC-Code: G03G A07.

Das luteinisierende Hormon (LH) und das follikelstimulierende Hormon (FSH) werden vom

Hypophysenvorderlappen als Reaktion auf das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) abgesondertund spielen eine komplementäre Rolle bei der Follikelentwicklung und Ovulation. In den Thekazellenstimuliert LH die Sekretion von Androgenen, die an die Granulosazellen abgegeben werden, um dortdurch Aromatase in Östradiol (E2) umgewandelt zu werden. In den Granulosazellen stimuliert FSHdie Entwicklung der Ovarialfollikel, während die LH-Wirkung an der Follikelentwicklung,

Steroidogenese und Reifung beteiligt ist.

Die aus der Anwendung von r-hLH resultierende primäre Wirkung ist eine dosisabhängige Erhöhungder E2-Sekretion, was die Wirkung einer FSH Anwendung auf das Follikelwachstum verstärkt.

In klinischen Studien wurden die Patientinnen durch endogene LH-Serumspiegel von < 1,2 I.E./ldefiniert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. In diesen Studien lag die Ovulationsrate bei70 bis 75 % pro Zyklus. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-

Bestimmungen in verschiedenen Labors gibt.

Die passende Dosierung von r-hLH wurde in einer klinischen Studie an Frauen mithypogonadotropem Hypogonadismus und endogenen LH-Serumspiegeln unter 1,2 I.E./l untersucht.

Eine Dosierung von 75 I.E. r-hLH täglich (in Kombination mit 150 I.E. r-hFSH) führte zuangemessener Follikelreifung und Östrogenproduktion. Eine Dosierung von 25 I.E. r-hLH täglich (in

Kombination mit 150 I.E. r-hFSH) resultierte in unzureichender follikulärer Entwicklung.

Die Pharmakokinetik von Lutropin alfa wurde an hypophysär desensibilisierten Probandinnen bei

Dosen von 75 I.E. bis zu 40 000 I.E. untersucht. Das pharmakokinetische Profil von Lutropin alfa istähnlich dem von endogenem LH.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Follitropin alfa gibt es keine pharmakokinetische

Wechselwirkung.

Nach intravenöser Verabreichung wird Lutropin alfa mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähreiner Stunde rasch verteilt und mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 9 bis 11 Stundenausgeschieden. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt zwischen 5 und 14 l. Lutropin alfa weisteine lineare Pharmakokinetik auf, wie durch die Fläche unter der Kurve (AUC, area under the curve)ermittelt wurde, welche der verabreichten Dosis direkt proportional ist.

Nach subkutaner Anwendung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 56 % und die scheinbare terminale

Halbwertszeit liegt zwischen 8 und 21 Stunden. Die Dosisproportionalität nach subkutaner Gabewurde für bis zu 450 I.E. nachgewiesen. Die Pharmakokinetik von Lutropin alfa nach einmaliger Gabeist mit der nach wiederholter Gabe vergleichbar, und die Akkumulationsrate von Lutropin alfa istminimal.

Die Gesamtclearance beträgt etwa 1,8 l/h, und es werden weniger als 5 % der Dosis mit dem Urinausgeschieden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Wie von der heterologen Proteinnatur des Hormons zuerwarten, löste Lutropin alfa nach einer Weile eine Antikörperreaktion bei den Versuchstieren aus,was die messbaren LH-Serumwerte verringerte, aber seine biologische Aktivität nicht völligunterband. Es wurden keine Anzeichen für Toxizität aufgrund der Bildung von Antikörpern auf

Lutropin alfa festgestellt.

Ab Dosen von 10 I.E./kg/Tag und höher führte die wiederholte Gabe von Lutropin alfa an trächtige

Ratten und Kaninchen zur Verschlechterung der Reproduktionsfähigkeit, einschließlich der

Resorption von Feten und reduzierter Gewichtszunahme der Muttertiere. Es wurde jedoch in keinemder beiden Tiermodelle eine arzneimittelabhängige Teratogenese beobachtet.

In weiteren Studien wurde gezeigt, dass Lutropin alfa nicht mutagen ist.

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Phosphorsäure, konzentriert (zum Einstellen des pH)

Natriumhydroxid (zum Einstellen des pH)

L-Methionin

Stickstoff

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das Pulver befindet sich in 3-ml-Durchstechflaschen aus neutralem, farblosem Glas (Typ I). Die

Durchstechflaschen sind mit Brombutylstopfen verschlossen, die mit einem Aluminiumring und einemabtrennbaren Schnappdeckel versiegelt sind. Das Lösungsmittel befindet sich entweder in 2-ml- oder3-ml-Durchstechflaschen aus neutralem, farblosem Glas (Typ I) mit einem teflonbeschichteten

Gummistopfen oder in 2-ml-Ampullen aus neutralem, farblosem Glas (Typ I).

Packungen mit 1, 3 oder 10 Durchstechflaschen, denen jeweils die entsprechende Anzahl

Durchstechflaschen mit Lösungsmittel oder Lösungsmittelampullen beigefügt ist. Es werdenmöglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nach Öffnen und Rekonstitution zur sofortigen Anwendung und zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Das Pulver muss vor der Anwendung durch behutsames Umschwenken mit dem Lösungsmittelrekonstituiert werden.

Die rekonstituierte Lösung darf nicht verabreicht werden, wenn sie Schwebstoffe enthält oder nichtklar ist.

Luveris kann mit Follitropin alfa gemischt werden und zusammen mit Follitropin alfa in einereinzigen Injektion verabreicht werden.

In diesem Fall muss Luveris zuerst rekonstituiert werden und mit der so entstandenen Lösung dann die

Rekonstitution des Pulvers mit Follitropin alfa erfolgen.

Um die Injektion großer Volumina zu vermeiden, kann eine Durchstechflasche Luveris zusammen miteiner oder zwei Durchstechflasche(n) Follitropin alfa 75 I.E. in 1 ml Lösungsmittel aufgelöst werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 1021082 MA Amsterdam

Niederlande

EU/1/00/155/001

EU/1/00/155/002EU/1/00/155/003

EU/1/00/155/004EU/1/00/155/005

EU/1/00/155/006

DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. November 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Januar 2006

MM.JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.