LUNSUMIO 30mg konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Mosunetuzumab in 1 ml, in einer Konzentration von 1 mg/ml.

Jede Durchstechflasche enthält 30 mg Mosunetuzumab in 30 ml, in einer Konzentration von 1 mg/ml.

Mosunetuzumab ist ein volllängen humanisierter Anti-CD20/CD3-Immunglobulin(Ig)G1-Isotyp, derin Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter

Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,8 und einer Osmolalität von 240 - 356 mosm/kg.

Lunsumio als Monotherapie ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mitrezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL), die bereits mindestens zwei vorherigesystemische Behandlungen erhalten haben.

Lunsumio darf nur unter Überwachung von in der Anwendung von onkologischen Therapienqualifiziertem medizinischem Fachpersonal in einem Umfeld verabreicht werden, das medizinischausreichend ausgerüstet ist, um schwere Reaktionen wie das Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokinerelease syndrome - CRS) und das Immuneffektorzellen-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (immuneeffector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS) (siehe nachstehend und Abschnitt 4.4) zubehandeln.

Lunsumio ist gut hydrierten Patienten zu verabreichen.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die empfohlene Prämedikation bei CRS und Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions - IRRs).

Tabelle 1: Prämedikation, die Patienten vor einer Infusion von Lunsumio zu verabreichen ist

Patienten, die eine Prämedikation Verabreichung

Prämedikation benötigen

Intravenöse Corticosteroide: Verabreichung mindestens

Zyklen 1 und 2: alle Patienten Dexamethason 20 mg oder 1 Stunde vor der Infusion von

Methylprednisolon 80 mg Lunsumio abschließen

Zyklus 3 und weitere Zyklen: Antihistaminikum: 50 - 100 mg Mindestens 30 Minuten vor

Patienten, bei denen unter der Diphenhydraminhydrochlorid der Infusion von Lunsumiovorherigen Dosis ein CRS oder entsprechendes orales oderjeglichen Grades aufgetreten intravenöses Antihistaminikumist Antipyretikum: 500 - 1 000 mg

Paracetamol

Die empfohlene Dosis von Lunsumio für jeden 21-Tage-Zyklus ist in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Dosis von Lunsumio für Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem

Lymphom

Tag der Behandlung Dosis von Lunsumio Infusionsgeschwindigkeit

Zyklus 1 Tag 1 1 mg Infusionen von Lunsumio in Zyklus 1 sind

Tag 8 2 mg über einen Zeitraum von mindestens

Tag 15 60 mg 4 Stunden zu verabreichen.

Zyklus 2 Tag 1 60 mg Wenn die Infusionen in Zyklus 1 gut

Zyklus 3 und Tag 1 30 mg vertragen wurden, können nachfolgendeweitere Infusionen von Lunsumio über einen

Zyklen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht werden.

Lunsumio soll über 8 Zyklen verabreicht werden, es sei denn, bei den Patienten kommt es zuinakzeptabler Toxizität oder Krankheitsprogression.

Bei Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (complete response - CR) erreichen, ist keine weitere

Behandlung über 8 Zyklen hinaus erforderlich. Patienten, die nach der Behandlung mit 8 Zyklen von

Lunsumio ein partielles Ansprechen (partial response - PR) oder eine stabile Erkrankung erreichen,sollen 9 Behandlungszyklen (insgesamt 17 Zyklen) verabreicht werden, es sei denn, es kommt zuinakzeptabler Toxizität oder Krankheitsprogression.

Wenn irgendeine Dosis in Zyklus 1 um > 7 Tage verspätet ist, ist die vorherige tolerierte Dosis zuwiederholen, bevor der vorgesehene Behandlungsplan wieder aufgenommen wird.

Wenn es zwischen Zyklus 1 und 2 zu einer Dosisunterbrechung kommt, die zu einembehandlungsfreien Intervall von ≥ 6 Wochen führt, ist Lunsumio an Tag 1 in einer Dosis von 1 mgsowie an Tag 8 in einer Dosis von 2 mg zu verabreichen und dann an Tag 15 die geplante Zyklus-2-

Behandlung mit 60 mg wieder aufzunehmen.

Wenn es ab Zyklus 3 zwischen den Zyklen zu einer Dosisunterbrechung kommt, die zu einembehandlungsfreien Intervall von ≥ 6 Wochen führt, ist Lunsumio an Tag 1 in einer Dosis von 1 mg, an

Tag 8 in einer Dosis von 2 mg und an Tag 15 wieder in der geplanten Dosis von 30 mg zuverabreichen.

Bei Patienten, bei denen Reaktionen von Grad 3 oder 4 (z. B. schwerwiegende Infektion, Schübe der

Tumorerkrankung, Tumorlysesyndrom) auftreten, ist die Behandlung vorübergehend auszusetzen, bisdie Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitt 4.4).

Zytokin-Freisetzungsyndrom (CRS)

Ein CRS ist auf Basis des klinischen Bildes zu identifizieren (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sindauf andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie, wie z. B. Infektionen/Sepsis, zu untersuchenund zu behandeln. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions -

IRRs) sind möglicherweise klinisch nicht von Manifestationen eines CRS zu unterscheiden. Bestehtder Verdacht auf ein CRS oder eine IRR, sind die Patienten gemäß den Empfehlungen in Tabelle 3 zubehandeln.

Tabelle 3: Klassifizierung1 und Behandlung eines CRS

CRS-Grad CRS-Behandlung2 Nächste geplante Infusionvon Lunsumio

Grad 1 Wenn ein CRS während der Infusion auftritt: Sicherstellen, dass die

* Die Infusion aussetzen und Symptome Symptome mindestens

Fieber ≥ 38 ºC behandeln 72 Stunden vor der nächsten

* Die Infusion ist nach Abklingen der Infusion abgeklungen sind

Symptome mit der gleichen

Geschwindigkeit wieder aufzunehmen Der Patient ist engmaschiger

* Wenn die Symptome bei erneuter zu überwachen

Verabreichung wieder auftreten, dielaufende Infusion abbrechen

Wenn ein CRS nach der Infusion auftritt:

* Die Symptome behandeln

Wenn das CRS nach symptomatischer

Behandlung länger als 48 Stunden anhält:

* Dexamethason3 und/oder Tocilizumab4, 5in Erwägung ziehen

CRS-Grad CRS-Behandlung2 Nächste geplante Infusionvon Lunsumio

Grad 2 Wenn ein CRS während der Infusion auftritt: Sicherstellen, dass die

* Die Infusion aussetzen und Symptome Symptome mindestens

Fieber ≥ 38 ºC behandeln 72 Stunden vor der nächstenund/oder * Die Infusion ist nach Abklingen der Infusion abgeklungen sind

Hypotonie, Symptome mit 50 % derdie keine Geschwindigkeit wieder aufzunehmen Die Prämedikation ist

Behandlung mit * Wenn die Symptome bei erneuter gegebenenfalls zu

Vasopressoren Verabreichung wieder auftreten, ist die maximieren7erfordert, laufende Infusion abzubrechenund/oder Hypoxie, Es ist zu erwägen, die nächstedie eine Behandlung Wenn ein CRS nach der Infusion auftritt: Infusion mit 50 % dermit Low-Flow- * Die Symptome sind zu behandeln Geschwindigkeit zu

Sauerstoff6 über verabreichen, wobei dereine Nasenkanüle Wenn nach Behandlung der Symptome keine Patient engmaschiger zuoder mit 'Blow- Besserung eintritt: überwachen istby“-Technik * Dexamethason3 und/oder Tocilizumab4, 5erfordert in Erwägung ziehen

Grad 3 Wenn ein CRS während der Infusion auftritt: Sicherstellen, dass die

* Die laufende Infusion ist abzubrechen Symptome mindestens

Fieber ≥ 38 ºC * Die Symptome sind zu behandeln 72 Stunden vor der nächstenund/oder * Dexamethason3 und Tocilizumab4, 5 sind Infusion abgeklungen sind

Hypotonie, zu verabreichendie eine Behandlung Die Patienten sind für diemit einem Wenn ein CRS nach der Infusion auftritt: nächste Infusion ins

Vasopressoren * Die Symptome sind zu behandeln Krankenhaus einzuweisen(mit oder ohne * Dexamethason3 und Tocilizumab4, 5 sind

Vasopressin) zu verabreichen Die Prämedikation ist, wieerfordert, 7angemessen, zu maximierenund/oder Wenn sich das CRS gegenüber Dexamethason

Hypoxie, die eine und Tocilizumab als refraktär erweist: Die nächste Infusion ist mit

Behandlung mit * Bis zur klinischen Besserung sind 50 % der Geschwindigkeit zu

High-Flow- alternative Immunsuppressiva9 und verabreichen.

Sauerstoff8 über Methylprednisolon 1 000 mg/Tageine Nasenkanüle, intravenös zu verabreichen

Gesichtsmaske,

Maske ohne

Rückatmung oder

Venturi-Maskeerfordert

CRS-Grad CRS-Behandlung2 Nächste geplante Infusionvon Lunsumio

Grad 4 Wenn das CRS während oder nach der Infusion auftritt:

* Die Behandlung mit Lunsumio ist dauerhaft zu beenden

Fieber ≥ 38 ºC * Die Symptome sind zu behandelnund/oder * Dexamethason3 und Tocilizumab4, 5 sind zu verabreichen

Hypotonie,die eine Behandlung Wenn sich das CRS gegenüber Dexamethason und Tocilizumab als refraktärmit mehreren erweist:

Vasopressoren * Bis zur klinischen Besserung sind alternative Immunsuppressiva9 und(ausgenommen Methylprednisolon 1 000 mg/Tag intravenös zu verabreichen

Vasopressin)erfordert,und/oder

Hypoxie, die eine

Behandlung mit

Sauerstoff durchpositiven Druck(z. B. CPAP,

BiPAP, Intubationund mechanische

Beatmung) erfordert1 ASTCT = American Society for Transplant and Cellular Therapy. Die Prämedikation kann Fiebermaskieren. Daher befolgen Sie bitte diese Behandlungsrichtlinien, wenn das klinische Bild mit einem

CRS übereinstimmt2 Bei therapierefraktärem CRS sind andere Ursachen in Betracht zu ziehen, einschließlichhämophagozytischer Lymphohistiozytose3 Dexamethason ist intravenös in einer Dosis von 10 mg alle 6 Stunden (oder Äquivalent) bis zur klinischen

Besserung zu verabreichen4 In der Studie GO29781 wurde Tocilizumab intravenös in einer Dosis von 8 mg/kg verabreicht (nicht mehrals 800 mg pro Infusion), wie zur Behandlung des CRS erforderlich5 Wenn nach der ersten Dosis keine klinische Besserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt,kann im Abstand von mindestens 8 Stunden eine zweite Dosis von intravenösem Tocilizumab 8 mg/kgverabreicht werden (maximal 2 Dosen pro CRS-Ereignis). Innerhalb des jeweiligen Zeitraums von6 Wochen der Behandlung mit Lunsumio, darf die Gesamtzahl der Tocilizumab-Dosen 3 Dosen nichtüberschreiten6 Low-Flow-Sauerstoff ist definiert als Sauerstoffzufuhr von < 6 l/Minute7 Siehe Tabelle 1 für zusätzliche Informationen8 High-Flow-Sauerstoff ist definiert als Sauerstoffzufuhr von ≥ 6 l/Minute9 Riegler L et al. (2019)

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), Klassifizierung und Behandlung

Ein ICANS sollte anhand des klinischen Bildes identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Schließen

Sie andere Ursachen für neurologische Symptome aus. Besteht der Verdacht auf ein ICANS, ist die

Behandlung gemäß den Empfehlungen in Tabelle 4 durchzuführen.

Tabelle 4: Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Grada Maßnahmen

Grad 1 Behandlung mit Lunsumio aussetzen und dieneurologischen Toxizitätssymptome überwachen,

ICEb 7 - 9 oder getrübter bis das ICANS abklingt.c,d

Bewusstseinszustand, wacht aber spontanauf Eine unterstützende Therapie durchführen und eineneurologische Beratung und Beurteilung in

Erwägung ziehen.

Eine Einzeldosis Dexamethason 10 mg in Erwägungziehen, wenn keine anderen Corticosteroideeingenommen werden.

Nicht-sedierende, krampflösende Arzneimittel (z. B.

Levetiracetam) zur Prophylaxe von Anfällenerwägen.

Grad 2 Behandlung mit Lunsumio aussetzen und dieneurologischen Toxizitätssymptome überwachen,

ICEb 3 - 6 oder getrübter bis das ICANS abklingt.c,d

Bewusstseinszustand, wacht aber bei

Ansprache auf Eine unterstützende Therapie durchführen und eineneurologische Beratung und Beurteilung in

Erwägung ziehen.

Behandlung mit Dexamethason 10 mg intravenösalle 6 Stunden, wenn keine anderen Corticosteroideeingenommen werden, bis zur Besserung auf

Grad 1, dann ausschleichen.

Nicht-sedierende, krampflösende Arzneimittel (z. B.

Levetiracetam) zur Prophylaxe von Anfällenerwägen.

Grad 3 Behandlung mit Lunsumio aussetzen und dieneurologischen Toxizitätssymptome überwachen,

ICEb 0 - 2 oder getrübter bis das ICANS abklingt.d,e

Bewusstseinszustand, wacht aber beitaktiler Reizung auf oder ein klinischer Eine unterstützende Therapie durchführen, die auch

Krampfanfall, der rasch abklingt oder ein Intensivpflege umfassen kann, und einefokales/lokalisiertes Ödem in der neurologische Beratung und Beurteilung in

Neurobildgebung Erwägung ziehen.

Behandlung mit Dexamethason 10 mg intravenösalle 6 Stunden, falls keine anderen Corticosteroideeingenommen werden, bis zur Besserung auf

Grad 1, dann ausschleichen.

Nicht-sedierende, krampflösende Arzneimittel zur

Prophylaxe von Anfällen bis zum Abklingen des

ICANS erwägen. Krampflösende Arzneimittel zur

Behandlung von Krampfanfällen nach Bedarfverwenden.

Bei wiederholtem Auftreten eines ICANS von

Grad 3 dauerhaftes Absetzen von Lunsumioerwägen.

Grad 4 Behandlung mit Lunsumio dauerhaft absetzen.

ICEb ist 0 oder der Patient ist nicht Unterstützende Therapie durchführen, die auchaufzuwecken oder benötigt starke oder Intensivpflege umfassen kann, und einewiederholte taktile Reize oder neurologische Beratung und Beurteilung inlebensbedrohlich länger anhaltender Anfall Erwägung ziehen.(> 5 min) oder repetitive Krampfanfälleohne Rückkehr zum Ausgangszustand oder Behandlung mit Dexamethason 10 mg intravenöseine tiefe fokale motorische Schwäche oder alle 6 Stunden, wenn keine anderen Corticosteroideein diffuses Zerebralödem in der eingenommen werden, bis zur Besserung auf

Neurobildgebung Grad 1, dann ausschleichen.

Alternativ kann die Verabreichung von

Methylprednisolon 1 000 mg pro Tag intravenös für3 Tage in Erwägung gezogen werden; wenn sichdie Symptome bessern, die Behandlung wie obenbeschrieben fortführen.

Nicht-sedierende, krampflösende Arzneimittel zur

Anfallsprophylaxe bis zum Abklingen des ICANSerwägen. Krampflösende Arzneimittel zur

Behandlung von Krampfanfällen nach Bedarfverwenden.

a American Society for Transplantation and Cellular Therapy(ASTCT)-Konsenskriterien für die

Klassifizierung.b Wenn der Patient aufzuwecken und fähig ist, eine Bewertung zur Immuneffektorzellen-assoziierten

Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy - ICE) durchzuführen:

Orientierung (Orientierung bezogen auf Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennung(3 Objekte benennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Befehlen (z. B.'Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder 'Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zungeheraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); und

Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nichtaufzuwecken und nicht fähig ist, die ICE-Bewertung durchzuführen (Grad 4 ICANS) = 0 Punkte.

c Berücksichtigen Sie die Art der neurologischen Toxizität, bevor Sie sich entscheiden, Lunsumioabzusetzen.d Siehe Verspätete oder versäumte Dosis für Hinweise zur Wiederaufnahme von Lunsumio nach einerverspäteten Dosis.e Evaluieren Sie Nutzen und Risiko, vor der Wiederaufnahme von Lunsumio.

Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung von Lunsumio erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Lunsumio wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Dosisanpassungen werden bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung aufgrund der

Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) nicht für erforderlich gehalten.

Lunsumio wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Dosisanpassungen werdenaufgrund der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) nicht für erforderlich gehalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lunsumio bei Kindern unter 18 Jahren wurde noch nicht ermittelt.

Lunsumio ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Lunsumio muss unter aseptischen Bedingungen und unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraftverdünnt werden. Es ist als intravenöse Infusion über eine separate Infusionsleitung zu verabreichen.

Verwenden Sie für die Verabreichung von Lunsumio keinen Inline-Filter. Tropfkammerfilter könnenfür die Verabreichung von Lunsumio verwendet werden.

Die intravenösen Infusionen des ersten Zyklus von Lunsumio sind über einen Zeitraum vonmindestens 4 Stunden zu verabreichen. Wenn die Infusionen in Zyklus 1 gut vertragen werden,können die Infusionen der nachfolgenden Zyklen über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreichtwerden.

Lunsumio darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

CRS, einschließlich lebensbedrohlicher Reaktionen, sind bei Patienten aufgetreten, die Lunsumioerhielten (siehe Abschnitt 4.8). Anzeichen und Symptome umfassten Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie,

Tachykardie, Hypoxie und Kopfschmerzen. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion sindklinisch möglicherweise nicht von Manifestationen eines CRS zu unterscheiden. CRS-Ereignissetraten überwiegend in Zyklus 1 auf und standen hauptsächlich mit der Verabreichung der Dosis an

Tag 1 und Tag 15 in Zusammenhang.

Die Patienten sind mindestens bis Zyklus 2 mit Corticosteroiden, Antipyretika und Antihistaminikavorzubehandeln. Vor der Verabreichung von Lunsumio müssen die Patienten ausreichend hydriertwerden. Die Patienten sind auf Anzeichen oder Symptome eines CRS zu überwachen. Die Patientensind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder

Symptome von CRS auftreten. Ärzte müssen je nach Bedarf eine Behandlung mit unterstützenden

Maßnahmen, Tocilizumab und/oder Corticosteroiden, einleiten (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Lunsumio erhielten, wurde über hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH),einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom,das durch Fieber, Hepatomegalie und Zytopenien gekennzeichnet ist. Eine HLH sollte in Betrachtgezogen werden, wenn das Auftreten eines CRS atypisch oder langanhaltend ist. Die Patienten sindauf klinische Anzeichen und Symptome einer HLH zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2). Bei

Verdacht auf eine HLH muss die Behandlung mit Lunsumio unterbrochen und eine Behandlung der

HLH eingeleitet werden.

Bei Patienten, die Lunsumio erhielten, sind schwerwiegende Infektionen wie Pneumonie, Bakteriämie,

Sepsis oder septischer Schock aufgetreten, von denen einige lebensbedrohlich waren oder tödlichverliefen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Erhalt einer Infusion von Lunsumio wurde bei Patienten einefebrile Neutropenie beobachtet.

Lunsumio darf während aktiver Infektionen nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn die

Anwendung von Lunsumio bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der

Anamnese (z. B. chronische, aktive Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus), mit Grunderkrankungen,die für Infektionen prädisponieren können, oder bei Patienten, die zuvor eine intensiveimmunsuppressive Behandlung erhalten haben, erwogen wird. Bei Bedarf sind dem Patientenprophylaktische antibakterielle, antivirale und/oder antimykotische Arzneimittel zu verabreichen. Die

Patienten sind vor und nach der Verabreichung von Lunsumio auf Anzeichen und Symptome einer

Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Im Falle einer febrilen Neutropenie sind die

Patienten auf eine Infektion zu untersuchen und gemäß den lokalen Richtlinien mit Antibiotika,

Flüssigkeit und anderen unterstützenden Maßnahmen zu behandeln.

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Bei Patienten, die Lunsumio erhalten, sind ICANS aufgetreten, darunter auch schwere undlebensbedrohliche Reaktionen. Das Auftreten eines ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach

Abklingen eines CRS oder unabhängig von einem CRS erfolgen. Zu den in klinischen Studienberichteten Anzeichen von ICANS gehörten Verwirrtheitszustand, Lethargie, Enzephalopathie,getrübter Bewusstseinszustand und eingeschränktes Erinnerungsvermögen. Die Mehrzahl der Fälle tratwährend des Zyklus 1 auf.

Die Patienten sind nach der Verabreichung von Lunsumio auf Anzeichen und Symptome eines ICANSzu überwachen. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, bei Anzeichen oder Symptomensofort einen Arzt aufzusuchen (siehe Patientenpass unten).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Fahrrad fahren oder bei der Verwendungschwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen (oder dies zu vermeiden,falls Symptome auftreten) (siehe Abschnitt 4.7).

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines ICANS ist die Behandlung gemäß den in Tabelle 4aufgeführten ICANS-Empfehlungen durchzuführen. Die Behandlung mit Lunsumio ist, wieempfohlen, auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen.

Bei Patienten, die mit Lunsumio behandelt wurden, wurde über Schübe der Tumorerkrankungberichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Manifestationen gehörten neue oder sich verschlechternde

Pleuraergüsse, lokalisierte Schmerzen und Schwellungen an den Stellen der Lymphomläsionen und

Tumorentzündung. Entsprechend dem Wirkmechanismus von Lunsumio sind Schübe der

Tumorerkrankung nach der Verabreichung von Lunsumio wahrscheinlich auf den Zustrom von

T-Zellen in die Tumorherde zurückzuführen.

Es wurden keine spezifischen Risikofaktoren für Schübe einer Tumorerkrankung identifiziert. Bei

Patienten mit großen Tumoren, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder eineslebenswichtigen Organs befinden, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für Beeinträchtigungen und

Morbidität aufgrund des Masseeffekts infolge der Schübe der Tumorerkrankung. Patienten, die mit

Lunsumio behandelt werden, sind auf Schübe der Tumorerkrankung an kritischen anatomischen

Lokalisationen zu überwachen und zu untersuchen.

Bei Patienten, die Lunsumio erhielten, wurde über TLS berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vor der

Verabreichung von Lunsumio müssen die Patienten ausreichend hydriert sein. Bei Bedarf ist den

Patienten eine prophylaktische urikostatische Therapie (z. B. Allopurinol, Rasburicase) zuverabreichen. Die Patienten sind auf Anzeichen oder Symptome eines TLS zu überwachen,insbesondere Patienten mit hoher Tumorlast oder schnell proliferierenden Tumoren sowie Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktion. Die klinische Chemie der Patienten ist zu überwachen undauffällige Laborwerte sind umgehend zu behandeln.

Lebendimpfstoffe und/oder attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Lunsumioverabreicht werden. Es wurden keine Studien mit Patienten durchgeführt, die kurz vorher

Lebendimpfstoffe erhalten haben.

Der verschreibende Arzt muss mit dem Patienten die Risiken der Therapie mit Lunsumio besprechen.

Dem Patienten ist ein Patientenpass auszuhändigen und er ist anzuweisen, diesen stets bei sich zutragen. Der Patientenpass beschreibt die üblichen Anzeichen und Symptome eines CRS und eines

ICANS und enthält Anweisungen, wann ein Patient ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen muss.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine vorübergehende klinisch relevante Wirkung auf CYP450-Substrate mit engem therapeutischem

Index (z. B. Warfarin, Voriconazol, Ciclosporin, etc.), kann nicht ausgeschlossen werden, da die

Einleitung einer Behandlung mit Lunsumio einen vorübergehenden Anstieg der Zytokinspiegelverursacht, der eine Hemmung von CYP450-Enzymen bewirken kann. Bei Einleitung einer Therapiemit Lunsumio bei Patienten, die mit CYP450-Substraten mit engem therapeutischem Index behandeltwerden, ist eine therapeutische Überwachung zu erwägen. Die Dosis des Begleitmedikaments ist bei

Bedarf anzupassen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Lunsumio und für mindestens3 Monate nach der letzten Infusion von Lunsumio eine effiziente Kontrazeption anwenden.

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Lunsumio bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien sind hinsichtlich der Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Lunsumiowird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeptionanwenden, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Mosunetuzumab/-Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für

Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlungmit Lunsumio zu unterbrechen.

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In den 26-wöchigen Toxizitätsstudien mit

Cynomolgus-Affen wurden bei Expositionen (AUC), die mit der Exposition (AUC) bei Patienten, diedie empfohlene Dosis erhielten, vergleichbar waren, keine Beeinträchtigungen der männlichen oderweiblichen Reproduktionsorgane beobachtet.

Lunsumio hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens eines ICANS besteht bei Patienten, die

Lunsumio erhalten, das Risiko eines getrübten Bewusstseinszustands (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrundder Möglichkeit des Auftretens eines ICANS sind die Patienten darauf hinzuweisen, beim Autofahren,

Fahrrad fahren oder beim Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen Vorsicht waltenzu lassen (oder dies zu vermeiden, falls Symptome auftreten).

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden im Rahmen der klinischen

Zulassungsstudie GO29781 bei Patienten identifiziert, die mit der empfohlenen Dosis behandeltwurden (n = 218). Die Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (41,3 %), ein diffuses großzelliges

B-Zell-Lymphom/transformiertes follikuläres Lymphom (40,4 %), ein Mantelzell-Lymphom (11,5 %),eine Richter-Transformation (6,4 %) und andere Histologien (0,5 %). Die mediane Anzahl dererhaltenen Zyklen von Lunsumio betrug 8 (Bereich 1 - 17), 37 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und15 % erhielten mehr als 8 Zyklen bis hin zu 17 Zyklen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Zytokin-Freisetzungssyndrom,

Neutropenie, Fieber, Hypophosphatämie und Kopfschmerzen. Die am häufigsten beobachtetenschwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) (21 % gemäß

ASTCT-Klassifizierungs-System), Fieber (5 %) und Pneumonie (3 %). Neun von 218 Patienten(4,1 %) brachen die Behandlung mit Lunsumio aufgrund einer Nebenwirkung ab. CRS war die einzige

Nebenwirkung, die bei mehr als einem Patienten (2 Patienten [0,9 %]) zum Behandlungsabbruchführte.

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorienaufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die bei mit Lunsumio behandelten Patienten auftraten

Systemorganklasse/bevorzugter Begriffoder Nebenwirkung Alle Grade Grad 3 - 4

Infektion der oberen Atemwege Häufig Häufig

Harnwegsinfektion Häufig Häufig

Pneumonie Häufig Häufig

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Schub der Tumorerkrankung Häufig Häufig

Neutropenie1 Sehr häufig Sehr häufig

Anämie Sehr häufig Häufig

Thrombozytopenie2 Sehr häufig Häufig

Febrile Neutropenie Häufig Häufig

Hämophagozytische Lymphohistiozytose5 Gelegentlich Gelegentlich

Zytokin-Freisetzungssyndrom3 Sehr häufig Häufig

Hypophosphatämie Sehr häufig Sehr häufig

Hypokaliämie Sehr häufig Häufig

Hypomagnesiämie Sehr häufig Sehr selten

Tumorlysesyndrom Gelegentlich Gelegentlich

Kopfschmerzen Sehr häufig Gelegentlich

Immuneffektorzellen-assoziiertes

Neurotoxizitätssyndrom4,5 Häufig Sehr selten

Systemorganklasse/bevorzugter Begriffoder Nebenwirkung Alle Grade Grad 3 - 4

Diarrhö Sehr häufig Sehr selten

Ausschlag Sehr häufig Gelegentlich

Pruritus Sehr häufig Sehr selten

Trockene Haut Sehr häufig Sehr selten

Fieber Sehr häufig Häufig

Schüttelfrost Sehr häufig Gelegentlich

Untersuchungen

Erhöhte Alanin-Aminotransferase Sehr häufig Häufig

Erhöhte Aspartat-Aminotransferase Häufig Häufig1 Neutropenie umfasst Neutropenie und erniedrigte Neutrophilenzahl2 Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl3 Gemäß American Society for Transplant and Cellular Therapy4 In Übereinstimmung mit dem medizinischen Konzept des ICANS gemäß der American Society for

Transplant and Cellular Therapy und umfasst Verwirrtheitszustand, Lethargie, Enzephalopathie,getrübter Bewusstseinszustand und eingeschränktes Erinnerungsvermögen5 Berechnung der Häufigkeit basierend auf zusätzlichen klinischen Studien

Ein CRS (ASTCT-Klassifizierungs-System) jeglichen Grades trat bei 39 % (86/218) der Patienten auf,wobei Grad 2 bei 14 %, Grad 3 bei 2,3 % und Grad 4 bei 0,5 % der mit Lunsumio behandelten

Patienten auftrat. Bei dem einen Patienten mit dem Ereignis von Grad 4 handelte es sich um einen

Patienten mit FL in der leukämischen Phase, bei dem gleichzeitig auch ein TLS auftrat.

Ein CRS jeglichen Grades trat bei 15 % der Patienten nach der Tag-1-Dosis von Zyklus 1 auf, bei 5 %nach der Tag-8-Dosis von Zyklus 1, bei 33 % nach der Tag-15-Dosis von Zyklus 1, bei 5 % der

Patienten trat es nach Zyklus 2 und bei 1 % in Zyklus 3 und weiteren Zyklen auf. Die mediane Zeit biszum Auftreten des CRS ab Beginn der Verabreichung betrug an Tag 1 von Zyklus 1 5 Stunden(Bereich: 1 - 73 Stunden), an Tag 8 von Zyklus 1 28 Stunden (Bereich: 5 - 81 Stunden), an Tag 15 von

Zyklus 1 25 Stunden (Bereich: 0,1 - 391 Stunden) und an Tag 1 von Zyklus 2 46 Stunden (Bereich:12 - 82 Stunden). Das CRS klang bei allen Patienten ab und die mediane Dauer der CRS-Ereignissebetrug 3 Tage (Bereich: 1 - 29 Tage).

Bei den 86 Patienten, bei denen es zu einem CRS kam, waren die häufigsten Anzeichen und

Symptome des CRS Fieber (98 %), Schüttelfrost (36 %), Hypotonie (35 %), Tachykardie (24 %),

Hypoxie (22 %) und Kopfschmerzen (16 %).

Zur Behandlung eines CRS-Ereignisses wurden bei 16 % der Patienten Tocilizumab und/oder

Corticosteroide eingesetzt: 6 % erhielten Tocilizumab allein, 6 % erhielten Corticosteroide allein und4 % erhielten sowohl Tocilizumab als auch Corticosteroide. Von den 10 % der Patienten, die mit

Tocilizumab (mit oder ohne Corticosteroid) behandelt wurden, erhielten 86 % nur eine Dosis

Tocilizumab mit nicht mehr als zwei Dosen Tocilizumab, die zur Behandlung eines einzelnen CRS-

Ereignisses verabreicht wurden. Von den Patienten mit CRS von Grad 2 wurden 48 % symptomatischohne Corticosteroide oder Tocilizumab behandelt, 18 % erhielten Tocilizumab allein, 21 % erhielten

Corticosteroide allein und 12 % erhielten sowohl Corticosteroide als auch Tocilizumab. Patienten mit

CRS von Grad 3 oder Grad 4 erhielten Tocilizumab, Corticosteroide, Vasopressoren und/oder

Sauerstoffzufuhr. Bei drei Prozent der Patienten trat nach der Verabreichung von Lunsumio eine

Hypotonie und/oder Hypoxie ohne Fieber auf; 2 % der Patienten erhielten Tocilizumab und/oder

Corticosteroide, ohne Fieber zu haben.

Zu Krankenhausaufenthalten aufgrund eines CRS kam es bei 21 % der Patienten und die mediane

Dauer des Krankenhausaufenthalts betrug 5 Tage (Bereich: 0 - 30 Tage).

Eine Neutropenie jeglichen Grades trat bei 28 % der Patienten auf, von denen 24 % Ereignisse von

Grad 3- 4 hatten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Neutropenie/erniedrigten

Neutrophilenzahl betrug 48 Tage (Bereich: 1 − 280 Tage) mit einer medianen Dauer von 8 Tagen(Bereich: 1 - 314 Tage). Von den 60 Patienten, bei denen es zu einer Neutropenie/erniedrigten

Neutrophilenzahl kam, erhielten 68 % zur Behandlung der Ereignisse Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (granulocyte colony stimulating factor - G-CSF).

Schwerwiegende Infektionen jeglichen Grades traten bei 17 % der Patienten auf. Bei 1,8 % der

Patienten kam es gleichzeitig mit einer Neutropenie von Grad 3 - 4 zu schwerwiegenden Infektionen.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug 50 Tage (Bereich:1 - 561 Tage) mit einer medianen Dauer von 12 Tagen (Bereich: 2 - 174 Tage). Ereignisse von Grad 5traten bei 0,9 % der Patienten auf, darunter Pneumonie und Sepsis.

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

Ein Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associatedneurotoxicity syndrome - ICANS) trat bei 2,1 % (20/949) der Patienten auf, 19 Patienten hatten

Ereignisse von Grad 1 - 2 und 1 Patient hatte ein Ereignis von Grad 3. Die Mehrzahl der Ereignissetrat während des ersten Behandlungszyklus auf. Die meisten Fälle klangen ab. Die mediane Zeit biszum Auftreten des Ereignisses ab der ersten Dosis betrug 17 Tage (Bereich: 1 - 48 Tage). Die mediane

Dauer betrug 3 Tage (Bereich: 1 - 20 Tage).

Zu Schüben bei der Tumorerkrankung (einschließlich Pleuraerguss und Tumorentzündung) kam es bei4 % der Patienten. Davon hatten 1,8 % Ereignisse von Grad 2 und 2,3 % von Grad 3. Die mediane Zeitbis zum Auftreten betrug 13 Tage (Bereich: 5 - 84 Tage) und die mediane Dauer 10 Tage (Bereich:1 - 77 Tage).

Ein TLS trat bei 0,9 % der Patienten gleichzeitig mit einem CRS auf. Ein Patient mit follikulärem

Lymphom befand sich in der leukämischen Phase und erlitt ein TLS von Grad 4. Das TLS trat an den

Tagen 2 und 24 auf und klang innerhalb von 4 bzw. 6 Tagen ab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen überwacht werden und es muss eine angemessene symptomatische Behandlungeingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, andere monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX25

Mosunetuzumab ist ein bispezifischer Anti-CD20/CD3-Antikörper, der T-Zellen veranlasst, sichgegen CD20-exprimierende B-Zellen zu richten. Er ist ein abhängiger Agonist; die gezielte Abtötungvon B-Zellen wird nur bei gleichzeitiger Bindung an CD20 auf B-Zellen und CD3 auf T-Zellenbeobachtet. Das Zusammenwirken beider Arme von Mosunetuzumab führt zur Bildung einerimmunologischen Synapse zwischen einer Ziel-B-Zelle und einer zytotoxischen T-Zelle und damit zur

T‑Zell-Aktivierung. Die anschließende gezielte Freisetzung von Perforin und Granzymen aufgrund der

T‑Zell-Aktivierung durch die immunologische Synapse führt zur Lyse der B-Zellen und damit zum

Zelltod.

Lunsumio verursachte eine B-Zell-Depletion (definiert als CD19-B-Zellzahl < 0,07 x 109/l) und

Hypogammaglobulinämie (definiert als IgG-Spiegel < 500 mg/dl).

Es wurde eine unverblindete, multizentrische Multikohortenstudie (GO29781) durchgeführt, um

Lunsumio bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (-

NHL), für die keine Behandlung zur Verfügung stand, bei der eine Verbesserung des Überlebens zuerwarten war, zu untersuchen. In der Kohorte mit follikulärem Lymphom (FL) (n = 90) mussten die

Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem FL (Grad 1-3A) mindestens zwei vorherigesystemische Therapien erhalten haben, einschließlich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers undeines Alkylans. Patienten mit FL von Grad 3B und Patienten mit transformiertem FL bei

Studienbeginn waren ausgeschlossen; Patienten mit einem transformierten FL in der Anamnese, abermit einem FL von Grad 1 - 3A bei Studienbeginn wurden in die FL-Kohorte eingeschlossen.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Performance-Status ≥ 2, signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (z. B. Herzinsuffizienz

Klasse III oder IV der New York Heart Association, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate,instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris), signifikanter aktiver Lungenerkrankung,eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] < 60 ml/min mit erhöhtem

Serumkreatininspiegel), aktiver Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapieerfordert, aktiven Infektionen (d. h. chronisch aktive Epstein-Barr-Virus(EBV)-Infektion, akute oderchronische Hepatitis C, Hepatitis B, humanes Immundefizienz-Virus (HIV), progressiver multifokaler

Leukoenzephalopathie, aktuellem oder früherem Zentralnervensystem(ZNS)-Lymphom oder einer

ZNS-Erkrankung, Makrophagenaktivierungssyndrom/hämophagozytischer Lymphohistiozytose in der

Anamnese, früherer allogener Stammzelltransplantation oder früherer Organtransplantation.

Die Patienten erhielten Lunsumio intravenös in einem 21-tägigen Zyklus wie folgt:

* Zyklus 1, Tag 1: 1 mg

* Zyklus 1, Tag 8: 2 mg

* Zyklus 1, Tag 15: 60 mg

* Zyklus 2, Tag 1: 60 mg

* Zyklus 3 und weitere Zyklen, Tag 1: 30 mg

Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen betrug 8 Zyklen. 59 % der Patienten erhielten 8 Zyklenund 18 % erhielten mehr als 8 Zyklen bis hin zu 17 Zyklen.

Das mediane Alter lag bei 60 Jahren (Bereich: 29 bis 90 Jahre), wobei 31 % der Patienten > 65 Jahrealt und 7,8 % ≥ 75 Jahre alt waren. 61 % waren männlich, 82 % waren Weiße, 9 % Asiaten, 4 %

Schwarze, 100 % hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Performance-Status von0 oder 1 und 34 % der Patienten hatten eine 'Bulky Disease“ (große Tumormasse, mindestens eine

Läsion > 6 cm). Die mediane Anzahl vorangegangener Therapien betrug 3 (Bereich: 2 - 10), wobei38 % 2 vorangegangene Therapien, 31 % 3 vorangegangene Therapien und 31 % mehr als3 vorangegangene Therapien erhalten hatten.

Alle Patienten hatten zuvor Anti-CD20- und Alkylanzien-Therapien erhalten, 21 % eine autologe

Stammzelltransplantation, 19 % PI3K-Inhibitoren, 9 % eine vorherige Therapie mit Rituximab plus

Lenalidomid und 3 % CAR-T-Zelltherapien. 79 % der Patienten waren refraktär gegenüber einervorherigen Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und 53 % waren refraktärgegenüber einer Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und einem Alkylans. 69 %der Patienten erwiesen sich als refraktär gegenüber der letzten vorangegangenen Therapie und bei52 % kam es innerhalb von 24 Monaten nach der ersten systemischen Therapie zur

Krankheitsprogression.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war vollständiges Ansprechen (complete response - CR), das voneinem unabhängigen Prüfungsgremium (independent review facility - IRF) gemäß den

Standardkriterien für NHL (Cheson 2007) bewertet wurde. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in

Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem

FL

Wirksamkeitsparameter Lunsumio

N = 90

Mediane Beobachtungszeit 18,3 Monate (Bereich 2 - 27 Monate)

Vollständiges Ansprechen (CR), n (%), 54 (60,0)(95-%-KI) (49,1; 70,2)

Objektive Ansprechrate (objective responserate - ORR), n (%) 72 (80,0)(95-%-KI) (70,3; 87,7)

Partielles Ansprechen (partial response - PR) n (%) 18 (20,0)(95-%-KI) (12,3; 29,8)

Dauer des Ansprechens (duration ofresponse - DOR)1

Patienten mit Ereignis, n (%) 29 (40,3)

Median, Monate (95-%-KI) 22,8 (9,7; NE)

K-M-ereignisfreier Anteil12 Monate 61,8(95-%-KI) (50,0; 73,7)18 Monate 56,9(95-%-KI) (44,1; 69,6)

Dauer des vollständigen Ansprechens (duration ofcomplete response - DOCR)2

Patienten mit Ereignis, n (%) 16 (29,6)

Median, Monate (95-%-KI) NE (14,6; NE)

K-M-ereignisfreier Anteil12 Monate 71,4(95-%-KI) (57,9; 84,9)18 Monate 63,7(95-%-KI) (48,0; 79,4)

KI = Konfidenzintervall; K-M = Kaplan-Meier; NE = nicht erreicht

Klinischer Datenstichtag: 27. August 2021

Für den primären Endpunkt der vom IRF bewerteten CR-Rate wurde ein Hypothesentest durchgeführt.

1 DOR ist definiert als die Zeit vom ersten Auftreten eines dokumentierten PR oder CR bis zum

Eintreten eines Ereignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, jenachdem, was zuerst eintritt).

2 DOCR ist definiert als die Zeit vom ersten Auftreten eines dokumentierten CR bis zum Eintreteneines Ereignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem,was zuerst eintritt).

Die mediane Nachbeobachtungszeit für DOR betrug 14,9 Monate. Zu den zusätzlichen explorativen

Wirksamkeitsergebnissen gehörten die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (1,4 Monate, Bereich:1,1 - 8,9) und die mediane Zeit bis zum ersten vollständigen Ansprechen (3,0 Monate, Bereich:1,1 - 18,9).

Die Immunogenität von Mosunetuzumab wurde mit einem Enzymimmunoassay (enzyme-linkedimmunosorbent assay - ELISA) untersucht. Keiner der 418 für Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drugantibodies - ADA) auswertbaren Patienten, die in der Studie GO27981 eine intravenöse Behandlungmit Lunsumio als Monotherapie erhielten, wurde positiv auf Anti-Mosunetuzumab-Antikörpergetestet. Auf Basis der verfügbaren Daten konnte die klinische Relevanz von Anti-Mosunetuzumab-

Antikörpern nicht beurteilt werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lunsumio eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei reifen B-Zell-Neoplasiengewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agenturwird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich,wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Die pharmakokinetische (PK) Exposition von Mosunetuzumab nahm über den untersuchten

Dosisbereich von 0,05 bis 60 mg in etwa dosisproportional zu. Die Populationspharmakokinetik nachintravenöser Verabreichung von Lunsumio wurde durch ein 2-Kompartiment-PK-Modell mitzeitabhängiger Clearance beschrieben, die als Abnahme auf ein Steady-State-Plateau (Clss) von einem

Ausgangswert (Clbase) zu Beginn der Behandlung entsprechend einer Übergangshalbwertszeit von16,3 Tagen parametrisiert wurde. Bei Mosunetuzumab wurde eine mäßige bis hohepharmakokinetische Variabilität beobachtet. Diese war durch eine interindividuelle Variabilität (IIV)gekennzeichnet, die sich in einem von 18 % bis 86 % reichenden Variationskoeffizienten (coefficientof variation - CV) für die pharmakokinetischen Parameter von Mosunetuzumab widerspiegelte: Die

IIV wurde für Clbase (63 % CV), zentrales Verteilungsvolumen (31 % CV), peripheres

Verteilungsvolumen (25 % CV), Clss (18 % CV) und Übergangshalbwertszeit (86 % CV) geschätzt.

Nach den ersten zwei Zyklen (d. h. nach 42 Tagen) der Verabreichung von Lunsumio erreicht die

Serumkonzentration am Ende der Tag-1-Dosis der intravenösen Infusion von Lunsumio von Zyklus 2die Cmax mit einer durchschnittlichen Maximalkonzentration von 17,9 µg/ml und einem %CV von49,6 %. Die durchschnittliche Mosunetuzumab-Gesamtexposition (AUC) über zwei Zyklen (42 Tage)betrug 126 Tage*µg/ml mit einem %CV von 44,4 %.

Lunsumio wird intravenös verabreicht.

Der Populationsschätzer des zentralen Verteilungsvolumens von Mosunetuzumab betrug 5,49 l beiintravenöser Infusion von Lunsumio. Da Mosunetuzumab ein Antikörper ist, wurden keine

Proteinbindungsstudien durchgeführt.

Der Stoffwechselweg von Mosunetuzumab wurde nicht direkt untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Mosunetuzumab wie andere Proteintherapeutika über katabolische Wege zu kleinen Peptiden und

Aminosäuren abgebaut wird.

Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden die mittlere Clss und die Ausgangs-

Clearance (Clbase) auf 1,08 l/Tag bzw. 0,584 l/Tag geschätzt. Auf Grundlage von PK-Populations-

Modellschätzungen wurde die terminale Halbwertszeit im Steady State auf 16,1 Tage geschätzt. Die

Ergebnisse der Studie GO29781 deuten darauf hin, dass die Serumkonzentration von Mosunetuzumabam Ende der intravenösen Infusion den Cmax erreicht und bi-exponentiell abfällt.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Patienten im Alter von19 - 96 Jahren (n = 439) hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab.

Es wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei

Patienten in dieser Altersgruppe beobachtet.

Wie bei anderen therapeutischen Proteinen bestand ein positiver Zusammenhang zwischen dem

Körpergewicht und der geschätzten Clearance und dem Verteilungsvolumen von Mosunetuzumab.

Auf Grundlage einer Expositions-Wirkungs-Analyse und der klinischen Expositionsgrenzbereiche,unter Berücksichtigung der Exposition bei Patienten mit 'niedrigem“ (< 50 kg) oder'hohem“ (≥ 112 kg) Körpergewicht, ist jedoch keine Dosisanpassung aufgrund des Körpergewichtsder Patienten erforderlich.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist die Steady-State-Clearance von

Mosunetuzumab bei Frauen geringfügig niedriger (~ 13 %) als bei Männern. Auf Grundlage einer

Expositions-Wirkungs-Analyse ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.

Die ethnische Zugehörigkeit (Asiaten vs. Nicht-Asiaten) wurde nicht als eine Kovariate identifiziert,die die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab beeinflusst.

Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörungauf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab zu ermitteln. Es ist zu erwarten, dass die renale

Elimination von intaktem Mosunetuzumab, einem monoklonalen IgG-Antikörper, gering und vongeringer Bedeutung ist.

Die PK-Populationsanalyse von Mosunetuzumab ergab, dass die Kreatinin-Clearance (CrCl) die

Pharmakokinetik von Mosunetuzumab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumabbei Patienten mit leichter (CrCl 60 bis 89 ml/min, n = 178) oder mäßiger (CrCl 30 bis 59 ml/min,n = 53) Nierenfunktionsstörung war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl≥ 90 ml/min, n = 200). Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 bis 29 ml/min)liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor (n = 1). Daher können keine Dosisempfehlungengegeben werden. Lunsumio wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und/oder

Dialysepatienten untersucht.

Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung aufdie Pharmakokinetik von Mosunetuzumab zu ermitteln. IgG wird hauptsächlich über denintrazellulären Katabolismus eliminiert und es ist nicht zu erwarten, dass Leberfunktionsstörungen die

Clearance von Mosunetuzumab beeinflussen.

Die PK Populationsanalyse von Mosunetuzumab ergab, dass eine Leberfunktionsstörung die

Pharmakokinetik von Mosunetuzumab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumabbei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis 1,5 x ULN oder

AST > ULN, n = 53) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 384). Die Anzahlder Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 - 3 x ULN, jegliche AST,n = 2) ist begrenzt und es wurden keine Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Kindernund Jugendlichen (< 18 Jahre) durchgeführt.

Zu den wichtigsten präklinischen Befunden, die in Studien mit Mosunetuzumab zur Toxizität beieinmaliger und wiederholter Verabreichung über einen Zeitraum von bis zu 26 Wochen festgestelltwurden, gehörten ein vorübergehendes CRS nach der Verabreichung, das hauptsächlich nach derersten Dosis auftrat, vaskuläre/perivaskuläre entzündliche Zellinfiltrate, die vorwiegend im ZNS undseltener in anderen Organen auftraten und wahrscheinlich auf die Freisetzung von Zytokinen und die

Aktivierung von Immunzellen zurückzuführen waren, sowie eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionennach chronischer Verabreichung aufgrund einer anhaltenden B-Zell-Depletion.

Alle Befunde galten als pharmakologisch vermittelte Wirkungen und waren reversibel. In den Studientrat ein einziger Krampfanfall auf, und zwar bei einem Tier mit Cmax-Werten bzw. AUC-Expositionen(zeitlich gemittelt über 7 Tage), die 3,3- bzw. 1,8-mal höher waren als bei Patienten, die in der Studie

GO29781 mit der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Dosierungsschema von Lunsumiobehandelt wurden.

In eine 26-wöchige Studie zur chronischen Toxizität an geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen nachintravenöser Infusion wurde eine Untersuchung der männlichen und weiblichen Reproduktionsorganeaufgenommen. Mosunetuzumab hatte bei Expositionen (Fläche unter der Plasma-

Konzentrationszeitkurve, area under the curve - AUC), die mit der Exposition (AUC) bei Patienten,die die empfohlene Dosis erhielten, vergleichbar waren, keine Auswirkungen auf die männlichen oderweiblichen Reproduktionsorgane.

Mit Mosunetuzumab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Entwicklungstoxizitätdurchgeführt. Aufgrund der geringen plazentaren Übertragung von Antikörpern während des ersten

Trimesters, des Wirkmechanismus und der verfügbaren Daten zu Mosunetuzumab sowie der Datenzur Klasse der Anti-CD20-Antikörper ist das Risiko einer Teratogenität gering. Studien mit

Mosunetuzumab an nicht trächtigen Tieren haben gezeigt, dass eine anhaltende B-Zell-Depletion zueinem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen führen kann, die zu einem Verlust des Fetusführen können. Ein vorübergehendes CRS in Zusammenhang mit der Verabreichung von Lunsumiokann der Schwangerschaft ebenfalls schaden.

Histidin

Methionin

Essigsäure (zur pH-Anpassung)

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

* Lunsumio nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder über dieselbe Infusionsleitungverabreichen.

* Zur Verdünnung von Lunsumio keine anderen Lösungsmittel als 9-mg/ml-Natriumchlorid-

Injektionslösung (0,9 %) oder als 4,5-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,45 %)verwenden, da deren Verwendung nicht geprüft wurde.

* Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Lunsumio und intravenösen Infusionsbeuteln mitproduktberührenden Materialien aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefinen (PO) wie

Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP) beobachtet. Darüber hinaus wurden keine

Inkompatibilitäten mit Infusionssets oder Infusionshilfen mit produktberührenden Materialienaus PVC, PE, Polyurethan (PUR), Polybutadien (PBD), Silikon, Acrylnitril-Butadien-Styrol(ABS), Polycarbonat (PC), Polyetherurethan (PEU), fluoriertem Ethylen-Propylen (FEP) oder

Polytetrafluorethylen (PTFE) oder mit Tropfkammerfiltermembranen aus Polyamid (PA)beobachtet.

* Keinen Inline-Filter verwenden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C und für24 Stunden bei 9 °C - 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sienicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerungszeiten und -bedingungen beim

Anwender und diese sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nicht überschreiten, es seidenn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungenvorgenommen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit Butyl-Gummistopfen und Aluminiumsiegel mit dunkelgrauer

Flip-Off-Kappe aus Kunststoff, die 1 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält.

Packung mit einer Durchstechflasche.

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit Butyl-Gummistopfen und Aluminiumsiegel mit hellblauer Flip-

Off-Kappe aus Kunststoff, die 30 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält.

Packung mit einer Durchstechflasche.

Lunsumio enthält keine Konservierungsmittel und ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Bei der

Handhabung dieses Arzneimittels ist eine sachgemäße aseptische Technik anzuwenden. Nichtschütteln.

Lunsumio muss vor der Verabreichung von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen

Bedingungen in einem Infusionsbeutel aus PVC oder Polyolefin (PO) wie Polyethylen (PE) und

Polypropylen, der 9-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Natriumchlorid-

Injektionslösung (0,45 %) enthält, verdünnt werden.

Für die Zubereitung von Lunsumio sind eine sterile Nadel und Spritze zu verwenden. Nichtverwendete Mengen sind zu verwerfen.

Für die intravenöse Verabreichung ist eine separate Infusionsleitung zu verwenden.

Verwenden Sie für die Verabreichung von Lunsumio keinen Inline-Filter.

Tropfkammerfilter können für die Verabreichung von Lunsumio verwendet werden.

Vorbereitung für die Infusion1. Aus dem Infusionsbeutel ein Volumen von 9-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %)oder 4,5-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,45 %) entnehmen, das gemäßnachstehender Tabelle 7 dem Volumen von Lunsumio entspricht, welches für die Dosis des

Patienten benötigt wird und verwerfen.

2. Die benötigte Menge von Lunsumio mit einer sterilen Spritze aus der Durchstechflascheentnehmen und durch Gabe in den Infusionsbeutel verdünnen. Die nicht verwendete, in der

Durchstechflasche verbliebene Menge verwerfen.

Tabelle 7: Verdünnung von Lunsumio

Volumen von Lunsumio in9-mg/ml (0,9 %) oder 4,5-mg/ml (0,45 %) -

Dosis von Natriumchlorid- Größe des

Tag der Behandlung Lunsumio Injektionslösung Infusionsbeutels

Zyklus 1 Tag 1 1 mg 1 ml 50 ml oder 100 ml

Tag 8 2 mg 2 ml 50 ml oder 100 ml

Tag 15 60 mg 60 ml 100 ml oder 250 ml

Zyklus 2 Tag 1 60 mg 60 ml 100 ml oder 250 ml

Zyklus 3 Tag 1 30 mg 30 ml 100 ml oder 250 mlund weitere

Zyklen3. Die Infusionslösung durch langsames Umdrehen des Infusionsbeutels vorsichtig mischen. Nichtschütteln.4. Den Infusionsbeutel auf Partikel prüfen und falls vorhanden entsorgen.5. Das Abzieh-Etikett aus der Gebrauchsinformation auf den Infusionsbeutel kleben.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen der Infusionsbeutel siehe Abschnitt 6.3.

Die Freisetzung von Pharmazeutika in die Umwelt ist zu minimieren. Arzneimittel sollten nicht überdas Abwasser entsorgt werden und die Beseitigung über den Hausmüll ist zu vermeiden.

Die folgenden Punkte sind bei der Verwendung und Beseitigung von Spritzen und anderen scharfenmedizinischen Gegenständen unbedingt zu beachten:

* Nadeln und Spritzen dürfen niemals wiederverwendet werden.

* Alle gebrauchten Nadeln und Spritzen müssen in einen Behälter für scharfe und spitze

Gegenstände (durchstichsicheren Einwegbehälter) gegeben werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/22/1649/001

EU/1/22/1649/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 3. Juni 2022

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. April 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.