Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels LUCENTIS 10mg / ml injektionslösung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lucentis 10 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein ml enthält 10 mg Ranibizumab*. Jede Durchstechflasche enthält 2,3 mg Ranibizumab in 0,23 ml

Lösung. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 0,05 ml, in denen 0,5 mg Ranibizumabenthalten sind, erwachsenen Patienten, bzw. eine Einzeldosis von 0,02 ml, in denen 0,2 mg

Ranibizumab enthalten sind, Frühgeborenen zu verabreichen.

*Ranibizumab ist das Fragment eines humanisierten monoklonalen Antikörpers, das mit Hilferekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wurde.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose bis blass bräunlich-gelbe wässrige Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Lucentis wird angewendet bei Erwachsenen zur:

* Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD)

* Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ)

* Behandlung der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR)

* Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines Makulaödems aufgrund eines retinalen

Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss oder Zentralvenenverschluss)

* Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge einer chorioidalen Neovaskularisation (CNV)

Lucentis wird angewendet bei Frühgeborenen zur:

* Behandlung einer Frühgeborenen-Retinopathie (retinopathy of prematurity; ROP) in Zone I(Stadien 1+, 2+, 3 oder 3+), Zone II (Stadium 3+) oder einer AP-ROP (aggressiv-posterioren

Frühgeborenen-Retinopathie)

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Lucentis darf nur von qualifizierten Ophthalmologen, mit Erfahrung in der Durchführungintravitrealer Injektionen, appliziert werden.

Dosierung
Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Lucentis bei Erwachsenen beträgt 0,5 mg, verabreicht als intravitreale

Injektion. Dies entspricht einem Injektionsvolumen von 0,05 ml. Das Zeitintervall zwischen zwei

Injektionen in dasselbe Auge sollte mindestens vier Wochen betragen.

Die Behandlung bei Erwachsenen beginnt mit einer Injektion pro Monat bis bei kontinuierlicher

Behandlung der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität, wieetwa eine Veränderung der Sehschärfe sowie andere Krankheitsanzeichen und -symptome, mehr zuerkennen sind. Bei Patienten mit feuchter AMD, DMÖ, PDR und RVV können initial drei oder mehraufeinanderfolgende monatliche Injektionen notwendig sein.

Anschließend sollten die Kontroll- und Behandlungsintervalle auf Basis der Krankheitsaktivität,gemessen anhand der Sehschärfe und/oder morphologischer Kriterien, vom Arzt festgelegt werden.

Wenn die visuellen und morphologischen Parameter nach Meinung des Arztes darauf hindeuten, dassder Patient von einer kontinuierlichen Behandlung nicht profitiert, sollte die Behandlung mit Lucentisunterbrochen werden.

Die Kontrolle der Krankheitsaktivität kann eine klinische Untersuchung, eine funktionelle

Untersuchung oder bildgebende Verfahren beinhalten (beispielsweise eine optische

Kohärenztomographie oder eine Fluoreszenzangiographie).

Wenn Patienten entsprechend einem 'Treat & Extend“-Schema behandelt werden, können, sobald dermaximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität vorliegen, die

Behandlungsintervalle schrittweise verlängert werden, bis Anzeichen einer Krankheitsaktivität odereiner Visusbeeinträchtigung zurückkehren. Bei feuchter AMD sollte das Behandlungsintervall umnicht mehr als 2 Wochen auf einmal verlängert werden. Bei DMÖ kann das Behandlungsintervall umbis zu einen Monat auf einmal verlängert werden. Bei PDR und RVV kann das Behandlungsintervallebenfalls schrittweise verlängert werden, allerdings liegen zu wenig Daten vor, um auf die Längedieser Intervalle schließen zu können. Bei erneutem Auftreten von Krankheitsaktivität sollte das

Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden.

Die Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV sollte anhand der Krankheitsaktivitätbei jedem Patienten individuell festgelegt werden. Einige Patienten benötigen eventuell nur eine

Injektion in den ersten 12 Monaten; andere benötigen möglicherweise häufigere Behandlungen,einschließlich monatlicher Injektionen. Bei einer CNV aufgrund einer pathologischen Myopie (PM)benötigen viele Patienten möglicherweise nur eine oder zwei Injektionen im ersten Jahr (siehe

Abschnitt 5.1).

Lucentis und Laserphotokoagulation bei DMÖ und bei einem Makulaödem aufgrund eines

Venenastverschlusses (VAV)

Es gibt einige Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Lucentis mit einer

Laserphotokoagulation (siehe Abschnitt 5.1). Wenn Lucentis am selben Tag verabreicht wird, solltedie Applikation frühestens 30 Minuten nach der Laserphotokoagulation erfolgen. Lucentis kann auchbei Patienten angewendet werden, die in der Vergangenheit mittels Laserphotokoagulation behandeltworden sind.

Lucentis und Photodynamische Therapie mit Verteporfin bei CNV aufgrund einer PM

Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Lucentis und Verteporfin vor.

Frühgeborene

Die empfohlene Dosis für Lucentis bei Frühgeborenen beträgt 0,2 mg, verabreicht als intravitreale

Injektion. Dies entspricht einem Injektionsvolumen von 0,02 ml. Die Behandlung einer ROP wird bei

Frühgeborenen mit einer Einzelinjektion pro Auge eingeleitet und kann am selben Tag in beide Augeninjiziert werden. Insgesamt können innerhalb von sechs Monaten ab Behandlungsbeginn bis zu drei

Injektionen pro Auge verabreicht werden, sofern Anzeichen einer Krankheitsaktivität vorliegen. Diemeisten Patienten (78 %) in der 24-wöchigen klinischen Studie RAINBOW erhielten eine Injektionpro Auge. Patienten, die in dieser klinischen Studie mit 0,2 mg behandelt worden waren, benötigten inder anschließenden Langzeit-Extensionsstudie, in der die Patienten bis zum Alter von fünf Jahrenbeobachtet wurden, keine zusätzliche Behandlung (siehe Abschnitt 5.1). Die Verabreichung von mehrals drei Injektionen pro Auge wurde nicht untersucht. Das Intervall zwischen zwei Injektionen indasselbe Auge sollte mindestens vier Wochen betragen.

Spezielle Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Lucentis wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Jedoch sind beidiesen Patienten keine speziellen Vorkehrungen erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Anpassung der Dosis ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht notwendig (siehe

Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Es ist keine Anpassung der Dosis für ältere Patienten erforderlich. Es gibt nur begrenzte Erfahrungenbei Patienten mit DMÖ, die älter als 75 Jahre sind.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren fürandere Indikationen als die Frühgeborenen-Retinopathie ist nicht erwiesen. Vorliegende Daten zujugendlichen Patienten zwischen 12 und 17 Jahren mit einer Visusbeeinträchtigung infolge einer CNVwerden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch. Nur zur intravitrealen Anwendung.

Da das in der Durchstechflasche enthaltene Volumen (0,23 ml) größer als die empfohlene Dosis(0,05 ml für Erwachsene und 0,02 ml für Frühgeborene) ist, muss ein Teil des in der

Durchstechflasche enthaltenen Volumens vor der Anwendung verworfen werden.

Lucentis sollte vor der Anwendung visuell auf Verfärbungen und Schwebstoffe untersucht werden.

Informationen zur Zubereitung von Lucentis, siehe Abschnitt 6.6.

Die intravitreale Injektion muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Dies beinhalteteine chirurgische Händedesinfektion, sterile Operationshandschuhe, ein steriles Abdecktuch sowie einsteriles Lidspekulum (oder ein vergleichbares Instrument) und die Möglichkeit einer sterilen

Parazentese (falls nötig). Vor der intravitrealen Verabreichung sollte eine gründliche Anamnesehinsichtlich möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen erhoben werden (siehe Abschnitt 4.4). Vor der

Injektion sind eine adäquate Anästhesie und die Desinfektion der periokularen Haut, des Augenlidsund der Augenoberfläche mittels eines topischen Breitspektrum-Antiseptikums entsprechend dengängigen klinischen Standards durchzuführen.

Erwachsene

Bei Erwachsenen sollte die Injektionskanüle 3,5 bis 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörpereingebracht werden. Dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmittegezielt werden. Danach sollte das Injektionsvolumen von 0,05 ml langsam injiziert werden; dienachfolgenden Injektionen sollten an unterschiedlichen Stellen der Sklera verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Behandlung Frühgeborener sollte die niedrigvolumige Präzisionsspritze, die zusammen mit einer

Injektionskanüle (30 G x ½') im VISISURE-Kit enthalten ist, verwendet werden (siehe auch

Abschnitt 6.6).

Bei Frühgeborenen sollte die Injektionskanüle 1,0 bis 2,0 mm posterior zum Limbus in Richtung des

Sehnervs des betroffenen Auges eingebracht werden. Danach sollte das Injektionsvolumen von0,02 ml langsam injiziert werden.

4.3 Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit einer bestehenden okularen oder periokularen Infektion bzw. einem Verdacht darauf.

Patienten mit einer bestehenden schweren intraokularen Entzündung.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Durch die intravitreale Injektion bedingte Reaktionen

Intravitreale Injektionen, einschließlich jener von Lucentis, können mit Endophthalmitis, intraokularer

Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Einriss der Retina oder iatrogener traumatischer

Katarakt assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.8). Lucentis muss immer unter aseptischen

Injektionsbedingungen injiziert werden. Des Weiteren sollte der Patient im Anschluss an die Injektioneine Woche lang überwacht werden, um im Falle einer Infektion eine frühzeitige Behandlung zuermöglichen. Die Patienten sollten angewiesen werden, mögliche Symptome einer Endophthalmitisoder eines der oben aufgeführten Ereignisse unverzüglich zu melden.

Intraokulare Drucksteigerung

Bei Erwachsenen wurde eine vorübergehende Zunahme des intraokularen Druckes (IOD) innerhalbder ersten 60 Minuten nach der Injektion von Lucentis beobachtet. Eine anhaltende IOD-Zunahmewurde ebenfalls festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Sowohl der intraokulare Druck als auch die

Perfusion der Durchtrittsstelle des Nervus opticus müssen kontrolliert und bei Bedarf behandeltwerden.

Patienten sollten über die Symptome dieser möglichen Nebenwirkungen informiert und dazuangehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sie Symptome wie Augenschmerzen oderzunehmende Beschwerden, Verschlechterung einer Augenrötung, verschwommenes oder vermindertes

Sehvermögen, eine zunehmende Zahl kleiner Partikel in ihrem Sichtfeld oder erhöhte Lichtsensibilitätentwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

Bilaterale Behandlung

Die begrenzt vorliegenden Daten zur bilateralen Anwendung von Lucentis (einschließlich einer

Verabreichung am selben Tag) weisen, verglichen mit einer unilateralen Behandlung, nicht auf einerhöhtes Risiko für systemische unerwünschte Ereignisse hin.

Immunogenität

Es besteht die Möglichkeit einer Immunogenität durch Lucentis. Da bei Patienten mit DMÖ die

Möglichkeit einer vermehrten systemischen Exposition besteht, kann ein erhöhtes Risiko,

Überempfindlichkeitsreaktionen zu entwickeln, in dieser Patientenpopulation nicht ausgeschlossenwerden. Deshalb sollen Patienten ebenfalls dazu angehalten werden, Zeichen einer zunehmendenintraokularen Entzündung zu berichten, da dies ein klinisches Anzeichen für die Ausbildung einerintraokularen Antikörperreaktion sein könnte.

Begleitbehandlung mit anderen anti-VEGF(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Arzneimitteln

Lucentis sollte nicht gleichzeitig mit anderen anti-VEGF-Arzneimitteln (systemisch oder okular)verabreicht werden.

Aussetzen der Lucentis-Behandlung bei Erwachsenen

In folgenden Fällen sollte die Dosierung unterbrochen und die Behandlung nicht früher als zumnächsten vorgesehenen Termin fortgesetzt werden:

* Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (best corrected visual acuity BCVA)von ≥30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehstärke;

* intraokularer Druck von ≥30 mmHg;

* Einriss der Retina;

* Subretinale Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größe der Blutung≥50 % der gesamten betroffenen Läsion beträgt;

* durchgeführte oder geplante intraokulare Operation innerhalb der vergangenen oderkommenden 28 Tage.

Retinaler Pigmentepitheleinriss

Zu den Risikofaktoren, die nach einer anti-VEGF-Therapie bei feuchter AMD und möglicherweiseauch bei anderen Formen einer CNV zur Entwicklung eines retinalen Pigmentepitheleinrisses führenkönnen, gehören auch großflächige und/oder starke Abhebungen des retinalen Pigmentepithels. Bei

Beginn einer Therapie mit Ranibizumab sollte man bei Patienten, die diese Risikofaktoren für das

Auftreten von retinalen Pigmentepitheleinrissen aufweisen, Vorsicht walten lassen.

Rhegmatogene Netzhautablösung oder Makulaforamen bei Erwachsenen

Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulaforamen Grad 3 oder 4 sollte die

Behandlung unterbrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bei Erwachsenen geltenebenso für Frühgeborene mit ROP. Die Langzeitsicherheit bei Frühgeborenen mit ROP wurde in der

RAINBOW-Extensionsstudie bis zu einem Alter von fünf Jahren untersucht. Das Sicherheitsprofil von0,2 mg Ranibizumab während der Extensionsstudie entsprach dem in der Hauptstudie nach24 Wochen beobachteten Profil (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlungsgruppen mit begrenzter Erfahrung

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit DMÖ infolge eines Typ-I-

Diabetes. Lucentis wurde nicht untersucht bei Patienten, die zuvor bereits intravitreale Injektionenerhalten hatten, bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei Patienten mit gleichzeitigbestehenden Augenerkrankungen, wie Netzhautablösung oder Makulaforamen. Es gibt begrenzte

Erfahrung mit der Anwendung von Lucentis bei diabetischen Patienten mit einem HbA1c-Wert über108 mmol/mol Hb (12 %) und keine Erfahrungen bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck.

Der Arzt sollte diesen Erfahrungsmangel bei der Behandlung solcher Patienten berücksichtigen.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Wirkung von Lucentis bei RVV-Patienten mitirreversiblem, ischämisch-bedingtem Verlust der Sehfähigkeit beurteilen zu können.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirkung von Lucentis bei Patienten mit PM, die sich zuvor einererfolglosen Photodynamischen Therapie mit Verteporfin (vPDT) unterzogen hatten, vor. Auch wennbei Patienten mit subfovealen und juxtafovealen Läsionen ein übereinstimmender Effekt beobachtetwurde, ist die Datenlage bei PM-Patienten mit extrafovealen Läsionen nicht ausreichend, um darausauf eine Wirkung von Lucentis schließen zu können.

Systemische Effekte nach intravitrealer Anwendung

Nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren wurden systemische Nebenwirkungen,einschließlich nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thrombembolischer Ereignisse, berichtet.

Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von DMÖ-Patienten, Patienten mit

Makulaödem aufgrund eines RVV und Patienten mit CNV aufgrund einer PM, die einen Schlaganfalloder transitorische ischämische Attacken in der Vorgeschichte aufweisen. Bei der Behandlung vonsolchen Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Für eine Kombination von Photodynamischer Therapie (PDT) mit Verteporfin und Lucentis beifeuchter AMD und PM siehe Abschnitt 5.1.

Zur gleichzeitigen Anwendung von Laserphotokoagulation und Lucentis bei DMÖ und VAV siehe

Abschnitte 4.2 und 5.1.

In klinischen Studien zur Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ war das

Ergebnis bei mit Lucentis behandelten Patienten in Bezug auf die Sehschärfe und die zentrale retinale

Netzhautdicke (CSFT) bei gleichzeitiger Behandlung mit Thiazolidindionen nicht beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden.

Schwangerschaft

Für Ranibizumab liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Studien an

Cynomolgus-Affen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft oder embryonale/fetale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Die systemische Exposition von Ranibizumab nach intraokularer Verabreichung ist niedrig. Aufgrunddes Wirkmechanismus muss Ranibizumab jedoch als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxischeingestuft werden. Somit darf Ranibizumab während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden,es sei denn der erwartete Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus. Frauen mit

Kinderwunsch, die mit Ranibizumab behandelt wurden, wird empfohlen, nach der letzten Dosis

Ranibizumab mindestens 3 Monate zu warten, bevor sie schwanger werden.

Stillzeit

Sehr begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Ranibizumab in geringen Mengen in die Muttermilchübergehen kann. Es ist nicht bekannt, ob Ranibizumab Auswirkungen auf gestillte

Neugeborene/Kinder hat. Als Vorsichtsmaßnahme wird das Stillen während der Anwendung von

Lucentis nicht empfohlen.

Fertilität

Zur Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Maschinen

Die Behandlung kann die Sehfähigkeit vorübergehend beeinträchtigen und somit die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten, die diese Veränderungen an sich feststellen, dürfen erst wieder am Verkehrteilnehmen oder Maschinen bedienen, wenn die Beeinträchtigung ihrer Sehfähigkeit abgeklungen ist.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Mehrzahl der nach einer Lucentis-Behandlung gemeldeten Nebenwirkungen steht im

Zusammenhang mit dem intravitrealen Injektionsvorgang.

Die am häufigsten berichteten, das Auge betreffenden Nebenwirkungen nach einer Lucentis-Injektionsind: Augenschmerzen, okuläre Hyperämie, erhöhter Augeninnendruck, Vitritis, Glaskörperabhebung,

Einblutungen in die Retina, Beeinträchtigung der Sehfähigkeit, 'Fliegende Mücken“ (Mouchesvolantes), Bindehautblutung, Augenirritation, Fremdkörpergefühl im Auge, verstärkter Tränenfluss,

Blepharitis, trockenes Auge und Pruritus des Auges.

Die am häufigsten berichteten, nicht das Auge betreffenden Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen,

Nasopharyngitis und Arthralgie.

Seltener berichtete, aber schwerwiegendere Nebenwirkungen sind Endophthalmitis, Erblindung,

Netzhautablösung, Einriss der Retina und iatrogene traumatische Katarakt (siehe Abschnitt 4.4).

Die in klinischen Studien nach einer Lucentis-Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen sind innachfolgender Tabelle zusammengefasst.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen#

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemklassen und der Häufigkeit ihres Auftretens nachfolgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000,<1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig Nasopharyngitis

Häufig Harnwegsinfektionen*

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig Hypersensitivitätsreaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig Angstzustände

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Sehr häufig Vitritis, Glaskörperabhebung, Einblutungen in die Retina,

Beeinträchtigung der Sehfähigkeit, Augenschmerzen, 'Fliegende

Mücken“ (Mouches volantes), Bindehautblutung, Augenirritation,

Fremdkörpergefühl im Auge, verstärkter Tränenfluss, Blepharitis,trockenes Auge, okuläre Hyperämie, Pruritus des Auges.

Häufig Netzhautdegeneration, Funktionsstörungen der Retina,

Netzhautablösung, Netzhauteinriss, Abhebung des retinalen

Pigmentepithels, Einriss des retinalen Pigmentepithels,

Visusverschlechterung, Glaskörperblutung, Funktionsstörungendes Glaskörpers, Uveitis, Iritis, Iridozyklitis, Katarakt,subkapsuläre Katarakt, Trübung der hinteren Linsenkapsel,

Keratitis punctata, Abrasio corneae, Reizzustand der

Vorderkammer, Verschwommensehen, Blutungen an der

Injektionsstelle, Einblutungen ins Auge, Konjunktivitis, allergische

Konjunktivitis, Augentränen, Photopsie, Photophobie,

Augenbeschwerden, Augenlidödem, Augenlidschmerzen,

Hyperämie der Konjunktiva.

Gelegentlich Erblindung, Endophthalmitis, Hypopyon, Vorderkammerblutung,

Keratopathie, Irisadhäsion, Ablagerungen auf der Kornea, Ödemeder Kornea, Striae der Kornea, Schmerzen an der Injektionsstelle,

Reizungen an der Injektionsstelle, abnormes Gefühl im Auge,

Reizungen des Augenlids.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig Allergische Reaktionen (Hautausschlag, Urticaria, Pruritus,

Erythem)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig Arthralgie

Untersuchungen

Sehr häufig Erhöhung des Augeninnendrucks# Nebenwirkungen wurden definiert als unerwünschte Ereignisse (bei mindestens0,5 Prozentpunkten der Patienten), welche häufiger (mindestens 2 Prozentpunkte) bei mit0,5 mg Lucentis behandelten Patienten auftraten als bei jenen der Kontrollgruppe(Scheininjektion oder Verteporfin-PDT).

* nur in der DMÖ-Population beobachtet

Produktklassenspezifische Nebenwirkungen

In Phase-III-Studien zur feuchten AMD war bei Ranibizumab-behandelten Patienten die

Gesamthäufigkeit des Auftretens von Blutungen außerhalb des Auges eine Nebenwirkung, diemöglicherweise mit der systemischen VEGF(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Inhibierungzusammenhängt, leicht erhöht. Es gab jedoch keine einheitliche Verteilung innerhalb derverschiedenen Blutungstypen. Es besteht ein theoretisches Risiko für arterielle thrombembolische

Ereignisse, einschließlich Schlaganfall und Herzinfarkt, nach der intravitrealen Anwendung von

VEGF-Inhibitoren. In klinischen Studien mit Lucentis an Patienten mit AMD, DMÖ, PDR, RVV und

CNV wurde eine geringe Inzidenzrate für arterielle thrombembolische Vorkommnisse beobachtet. Esgab keine größeren Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen, die mit Ranibizumab behandeltwurden im Vergleich zur Kontrolle.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von 0,2 mg Lucentis wurde in einer 6-monatigen klinischen Studie (RAINBOW)untersucht, in der 73 Frühgeborene mit ROP mit 0,2 mg Ranibizumab behandelt wurden (siehe

Abschnitt 5.1). Das Auge betreffende Nebenwirkungen, die bei mehr als einem mit 0,2 mg

Ranibizumab behandelten Patienten berichtet wurden, waren Einblutungen in die Retina und

Bindehautblutung. Nicht das Auge betreffende Nebenwirkungen, die bei mehr als einem mit 0,2 mg

Ranibizumab behandelten Patienten berichtet wurden, waren Nasopharyngitis, Anämie, Husten,

Harnwegsinfektionen und allergische Reaktionen. Die bei den Indikationen für Erwachsenefestgestellten Nebenwirkungen werden auch für Frühgeborene mit ROP als zutreffend angesehen,wenngleich nicht alle innerhalb der RAINBOW-Studie beobachtet wurden.

Die Langzeitsicherheit bei Frühgeborenen mit ROP wurde bis zu einem Alter von fünf Jahren in der

RAINBOW-Extensionsstudie untersucht und zeigte keine neuen Sicherheitssignale. Das

Sicherheitsprofil von 0,2 mg Ranibizumab in der Extensionsstudie entsprach dem in der Hauptstudienach 24 Wochen beobachteten Profil.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Aus den klinischen Studien zur feuchten AMD und Post-Marketing-Daten wurden Fälle einerunbeabsichtigten Überdosierung berichtet. Als Nebenwirkungen in den genannten Fällen tratenerhöhter Augeninnendruck, vorübergehende Blindheit, verringerte Sehschärfe, Hornhautödem,

Schmerzen an der Hornhaut und Augenschmerzen auf. Falls eine zu hohe Dosis verabreicht wurde,sollte der Augeninnendruck überwacht und je nach Einschätzung durch den behandelnden Arztgegebenenfalls behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA04

Wirkmechanismus

Ranibizumab ist das Fragment eines humanisierten rekombinanten monoklonalen Antikörpers, dasgegen den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A) gerichtet ist. Es bindetmit hoher Affinität an VEGF-A-Isoformen (wie VEGF110, VEGF121 und VEGF165) und verhindert so,dass VEGF-A an seine Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 bindet. Die Bindung von VEGF-A anseine Rezeptoren induziert Endothelzell-Proliferation und Neovaskularisation sowie vaskuläre

Leckage - alles Faktoren, von denen man annimmt, dass sie zur Progression der neovaskulären Formder altersabhängigen Makuladegeneration, der pathologischen Myopie und CNV oder zu einer

Visusbeeinträchtigung entweder infolge eines diabetischen Makulaödems oder eines Makulaödemsaufgrund eines RVV bei Erwachsenen und zur ROP bei Frühgeborenen beitragen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Behandlung der feuchten AMD

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei feuchter AMD wurde an Patienten mitneovaskulärer AMD mittels dreier randomisierter Doppelblind-Studien von 24 Monaten Daueruntersucht, in denen die Patienten entweder Scheininjektionen oder den Wirkstoff erhielten. Insgesamtwurden 1.323 Patienten (879 in der mit Wirkstoff behandelten Gruppe und 444 in der Kontrollgruppe)eingeschlossen.

In der Studie FVF2598g (MARINA) wurden 716 Patienten mit minimal klassischen Läsionen oderokkulten Läsionen ohne klassische Anteile im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten monatliche

Injektionen mit 0,3 mg bzw. 0,5 mg Lucentis oder Scheininjektionen.

In der Studie FVF2587g (ANCHOR) wurden 423 Patienten mit vorwiegend klassischer CNV im

Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten monatlich 0,3 mg bzw. 0,5 mg Lucentis oder eine PDT mit

Verteporfin (initial und nachfolgend alle 3 Monate, falls eine Fluoreszein-Angiografie eineweiterbestehende oder wiederauftretende vaskuläre Leckage zeigte).

Die wichtigsten Messgrößen sind in Tabelle 1 und in Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 12- und 24-Monatsdaten der Studien FVF2598g (MARINA) und FVF2587g(ANCHOR)

FVF2598g (MARINA) FVF2587g (ANCHOR)

Messgröße Monat Schein- Lucentis PDT mit Lucentisinjektionen 0,5 mg Verteporfin 0,5 mg(n=238) (n=240) (n=143) (n=140)

Verlust um Monat 12 62 % 95 % 64 % 96 %<15 Buchstaben an Monat 24 53 % 90 % 66 % 90 %

Sehschärfe (%)a(Erhalt der Sehkraft,primärer Endpunkt)

Gewinn um Monat 12 5 % 34 % 6 % 40 %≥15 Buchstaben an Monat 24 4 % 33 % 6 % 41 %

Sehschärfe (%)a

Durchschnittliche Monat 12 -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6)

Veränderung der Monat 24 -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5)

Sehschärfe(Buchstaben)(Standardabweichung)aa p<0,01

Abbildung 1 Durchschnittliche Veränderung des Visus vom Ausgangswert bis Monat 24 bei

Studie FVF2598g (MARINA) und bei Studie FVF2587g (ANCHOR)

Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigen, dass eine fortdauernde Behandlung mit Ranibizumab auchfür Patienten, die im ersten Behandlungsjahr ≥ 15 Buchstaben der bestmöglich korrigierten Sehschärfe(BCVA) verloren haben, einen Nutzen bringen kann.

In den beiden Studien MARINA und ANCHOR wurde, wie anhand des NEI VFQ-25 ermittelt, einstatistisch signifikanter, von Patientenseite berichteter Nutzen im Hinblick auf die visusbezogenen

Funktionen bei Behandlung mit Ranibizumab gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet.

In Studie FVF3192g (PIER) wurden 184 Patienten mit allen Formen der neovaskulären AMD im

Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten für den Zeitraum von drei Monaten einmal monatlichentweder 0,3 mg bzw. 0,5 mg Lucentis oder eine Scheininjektion. Danach betrug der Abstand der

Injektionen drei Monate. Ab dem 14. Behandlungsmonat durften Patienten mit Scheininjektionen inder Studie eine Behandlung mit Ranibizumab erhalten und ab dem 19. Monat waren häufigere

Behandlungen möglich. Die Patienten der PIER-Studie erhielten durchschnittlich insgesamt10 Behandlungen.

Nach einer anfänglichen Verbesserung des Visus (infolge der monatlichen Verabreichung)verschlechterte sich die Sehschärfe der Patienten bei vierteljährlicher Gabe und ging nach Monat 12bis auf das Ausgangsniveau zurück und dieser Effekt blieb bei den meisten mit Ranibizumabbehandelten Patienten (82 %) bis Monat 24 erhalten. Begrenzte Daten von Patienten der

Scheininjektionsgruppe, die später Ranibizumab erhielten, deuten darauf hin, dass ein frühzeitiges

Einsetzen der Behandlung mit einem besseren Erhalt des Visus einhergeht.

Daten aus zwei Studien (MONT BLANC, BPD952A2308 und DENALI, BPD952A2309), die nach

Zulassung durchgeführt wurden, bestätigten die Wirksamkeit von Lucentis, konnten jedoch keinenadditiven Effekt einer Kombinationsbehandlung von Lucentis mit Verteporfin (Visudyne-PDT)gegenüber der Lucentis-Monotherapie zeigen.

Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV aufgrund einer PM

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit einer Visusbeeinträchtigunginfolge einer CNV aufgrund einer PM wurde basierend auf den 12-Monatsdaten der doppelblinden,kontrollierten, pivotalen Studie F2301 (RADIANCE) untersucht. In dieser Studie wurden277 Patienten im Verhältnis 2:2:1 jeweils einem der folgenden Arme zugeteilt:

* Gruppe I (Ranibizumab 0,5 mg, Behandlungsschema anhand von 'Stabilitäts“-Kriterien,definiert als keine Veränderung der BCVA im Vergleich zu den zwei vorherigen monatlichen

Kontrollen).

* Gruppe II (Ranibizumab 0,5 mg, Behandlungsschema anhand von 'Krankheitsaktivitäts“-

Kriterien, definiert als Visusbeeinträchtigung aufgrund von intra- oder subretinaler Flüssigkeitoder einer aktiven Leckage infolge einer CNV-Läsion, bestimmt mittels Optischer

Kohärenztomografie und/oder Fluoreszenzangiografie).

* Gruppe III (vPDT-Patienten durften ab dem 3. Monat eine Behandlung mit Ranibizumaberhalten).

In Gruppe II, die das empfohlene Behandlungsschema repräsentiert (siehe Abschnitt 4.2), benötigtenüber die 12-monatige Studiendauer 50,9 % der Patienten 1 bis 2 Injektionen, 34,5 % der Patienten 3bis 5 Injektionen und 14,7 % der Patienten 6 bis 12 Injektionen. 62,9 % der Gruppe-II-Patientenbenötigten in der zweiten Jahreshälfte der Studie keine weiteren Injektionen.

Die wichtigsten Ergebnisse der RADIANCE-Studie sind in Tabelle 2 und Abbildung 2zusammengefasst.

Tabelle 2 Ergebnisse in Monat 3 und 12 (RADIANCE)

Gruppe I Gruppe II Gruppe III

Ranibizumab Ranibizumab vPDTb0,5 mg 0,5 mg'Visusstabilität“ 'Krankheits-aktivität“(n=105) (n=116) (n=55)

Monat 3

Durchschnittliche Veränderung der +10,5 +10,6 +2,2

BCVA zwischen Monat 1 und Monat 3verglichen zum Ausgangswerta(Buchstaben)

Anteil der Patienten mit:

einer Verbesserung um ≥15 Buchstabenoder einer BCVA von ≥84 Buchstaben 38,1 % 43,1 % 14,5 %

Monat 12

Anzahl von Injektionen bis Monat 12:

Durchschnitt 4,6 3,5 N/A

Median 4,0 2,5 N/A

Durchschnittliche Veränderung der +12,8 +12,5 N/A

BCVA zwischen Monat 1 und Monat 12verglichen zum Ausgangswert(Buchstaben)

Anteil der Patienten mit:

einer Verbesserung um ≥15 Buchstabenoder einer BCVA von ≥84 Buchstaben 53,3 % 51,7 % N/Aa p<0,00001 verglichen mit der vPDT-Kontrolleb Vergleichskontrolle bis Monat 3. Patienten, die der vPDT-Gruppe zugeteilt worden waren, durften abdem 3. Monat eine Behandlung mit Ranibizumab erhalten (in Gruppe III erhielten 38 Patienten abdem 3. Monat Ranibizumab)

Abbildung 2 Durchschnittliche Veränderung der BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis

Monat 12 (RADIANCE)

Die Verbesserung des Sehvermögens ging mit einer Reduktion der zentralen Netzhautdicke einher.

Die Patientenselbsteinschätzung des Nutzens mittels NEI-VFQ-25-Fragebogen ergab eine

Überlegenheit der Ranibizumab-Behandlungsarme gegenüber der vPDT-Behandlung (p-Wert <0,05).

Dies betraf sowohl die Verbesserung des Gesamtwertes als auch einzelner Subkategorien (generelles

Sehvermögen, Aktivitäten im Nahbereich, psychische Verfassung und Abhängigkeitsverhältnis von

Anderen) des NEI-VFQ-25.

Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV (andere als aufgrund einer PM und einerfeuchten AMD)

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit einer Visusbeeinträchtigunginfolge einer CNV wurde basierend auf den 12-Monatsdaten der doppelblinden, Scheininjektions-kontrollierten, pivotalen Studie G2301 (MINERVA) untersucht. In dieser Studie wurden 178erwachsene Patienten im Verhältnis 2:1 in folgende Behandlungsarme randomisiert:

* Initial 0,5 mg Ranibizumab, gefolgt von einem individuellen Behandlungsschema anhand der

Krankheitsaktivität, beurteilt anhand der Sehschärfe und/oder morphologischer Kriterien(beispielsweise Beeinträchtigung der Sehschärfe, intra-/subretinale Flüssigkeit, Blutungen oder

Leckage);

* Initial eine Scheininjektion, gefolgt von einem individuellen Behandlungsschema anhand der

Krankheitsaktivität.

Ab Monat 2 erhielten alle Patienten eine offene Behandlung mit Ranibizumab nach Bedarf.

Die wichtigsten Ergebnisse von MINERVA sind in Tabelle 3 und Abbildung 3 zusammengefasst.

Während des 12-monatigen Zeitraums wurde eine Sehverbesserung beobachtet, die mit einer

Reduktion der zentralen Netzhautdicke einherging.

Die durchschnittliche Anzahl an Injektionen, die in den 12 Monaten gegeben wurden, betrug 5,8 im

Ranibizumab-Arm gegenüber 5,4 bei Patienten im Scheininjektions-Arm, die Ranibizumab ab dem2. Monat erhalten konnten. Während des 12-monatigen Zeitraums erhielten 7 der 59 Patienten im

Scheininjektions-Arm keine Behandlung mit Ranibizumab im Studienauge.

Tabelle 3 Resultate in Monat 2 (MINERVA)

Ranibizumab Scheininjektion0,5 mg (n=119) (n=59)

Durchschnittliche Veränderung der BCVA zwischen 9,5 Buchstaben -0,4 Buchstaben

Ausgangswert und Monat 2a

Patienten mit einer Verbesserung um ≥15 Buchstaben 31,4 % 12,3 %vom Ausgangwert oder einem Erreichen von84 Buchstaben in Monat 2

Patienten, die nicht >15 Buchstaben zwischen 99,2 % 94,7 %

Ausgangwert und Monat 2 verloren haben

Reduktion der CSFTb zwischen Ausgangswert und 77 µm -9,8 µm

Monat 2aa Einseitig p<0,001 verglichen mit der Scheininjektions-Kontrolleb CSFT - zentrale retinale Netzhautdicke

Abbildung 3 Durchschnittliche Veränderung der BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis

Monat 12 (MINERVA)

Beim Vergleich von Ranibizumab mit der Scheininjektions-Kontrolle wurden übereinstimmende

Behandlungseffekte in der Gesamtpopulation und in den nach Ätiologie unterschiedenen Subgruppenbeobachtet:

Tabelle 4 Behandlungseffekt in der Gesamtpopulation und in den nach Ätiologieunterschiedenen Subgruppen

Gesamt und nach zugrunde Behandlungseffekt Patientenzahl [n]liegender Ätiologie gegenüber (Behandlung+Scheininjektion)

Scheininjektion[Buchstaben]

Gesamtgruppe 9,9 178

Angioide Streifen 14,6 27

Postinflammatorische 6,5 28

Retinochorioidopathie

Zentrale seröse Chorioretinopathie 5,0 23

Idiopathische Chorioretinopathie 11,4 63

Verschiedene Ätiologiena 10,6 37a Umfasst verschiedene Ätiologien, die selten auftreten und nicht in den anderen Untergruppenenthalten sind

In der pivotalen Studie G2301 (MINERVA) erhielten fünf jugendliche Patienten im Alter von 12 bis17 Jahren mit einer Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV eine offene Behandlung mit initial0,5 mg Ranibizumab, gefolgt von einem individuellen Behandlungsschema wie bei der

Erwachsenenpopulation. Die BCVA verbesserte sich zwischen Ausgangswert und Monat 12 bei allenfünf jugendlichen Patienten um 5 bis 38 Buchstaben (Durchschnittlich um 16,6 Buchstaben). Diese

Verbesserung der Sehschärfe ging mit einer Stabilisierung oder Verminderung der zentralen

Netzhautdicke während des 12-monatigen Zeitraums einher. Durchschnittlich wurden innerhalb dieser12 Monate 3 (zwischen 2 und 5) Ranibizumab-Injektionen ins Studienauge verabreicht. Insgesamtwurde die Ranibizumab-Behandlung gut vertragen.

Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lucentis bei Patienten mit einer Visusbeeinträchtigung infolgeeines DMÖ wurden in drei randomisierten, kontrollierten Studien von mindestens 12 Monaten Daueruntersucht. Insgesamt wurden in diese Studien 868 Patienten (708 Wirkstoff und 160 Kontrolle)aufgenommen.

In der Phase-II-Studie D2201 (RESOLVE) erhielten 151 Patienten Ranibizumab (6 mg/ml, n=51,10 mg/ml, n=51) oder Scheinbehandlung (n=49) durch monatliche intravitreale Injektionen. Diedurchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 12 im Vergleich zum

Ausgangswert betrug bei Ranibizumab-behandelten Patienten (n=102) +7,8 (±7,72) Buchstaben,verglichen mit -0,1 (±9,77) Buchstaben bei Patienten mit Scheinbehandlung. Die durchschnittliche

Veränderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert betrug in Monat 12 10,3 (±9,1) Buchstaben,verglichen mit -1,4 (±14,2) Buchstaben (p<0,0001 für den Behandlungsunterschied).

In der Phase-III-Studie D2301 (RESTORE) wurden 345 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiertund erhielten 0,5 mg Ranibizumab als Monotherapie und Schein-Laserphotokoagulation, eine

Kombination aus 0,5 mg Ranibizumab und Laserphotokoagulation oder Scheininjektionen und

Laserphotokoagulation. 240 Patienten, die zuvor die 12-monatige RESTORE-Studie abgeschlossenhatten, wurden in die nicht-verblindete, multizentrische, 24-monatige Extensionsstudie (RESTORE

Extension) aufgenommen. Die Patienten wurden mit 0,5 mg Ranibizumab pro re nata (PRN) amselben Auge wie in der Hauptstudie (D2301 RESTORE) behandelt.

Die wichtigsten Resultate sind in Tabelle 5 (RESTORE und Extension) und Abbildung 4 (RESTORE)zusammengefasst.

Abbildung 4 Durchschnittliche Veränderung des Visus vom Ausgangswert in der Studie

D2301 (RESTORE) im Zeitverlauf

Der Effekt nach 12 Monaten war in den meisten Subgruppen übereinstimmend. Im Vergleich zur

Laserphotokoagulation schienen Patienten mit einem BCVA-Ausgangswert >73 Buchstaben undeinem Makulaödem mit einer zentralen retinalen Netzhautdicke <300 µm jedoch nicht von der

Behandlung mit Ranibizumab zu profitieren.

Tabelle 5 Resultate in Monat 12 für Studie D2301 (RESTORE) und in Monat 36 für Studie

D2301-E1 (RESTORE Extension)

Messgrößen in Monat 12 im Ranibizumab Ranibizumab Laser

Vergleich zum Ausgangswert in 0,5 mg 0,5 mg + Laser

Studie D2301 (RESTORE) n=115 n=118 n=110

Durchschnittliche Veränderung der 6,1 (6,4)a 5,9 (7,9)a 0,8 (8,6)

BCVA von Monat 1 bis Monat 12a(SD)

Durchschnittliche Veränderung der 6,8 (8,3)a 6,4 (11,8)a 0,9 (11,4)

BCVA in Monat 12 (SD)

Verbesserung um ≥15 Buchstaben 22,6 22,9 8,2oder BCVA 84 Buchstaben in

Monat 12 (%)

Durchschnittliche Anzahl von 7,0 6,8 7,3

Injektionen (Monat 0-11) (Scheininjektionen)

Messgröße in Monat 36 im Vorbehandelt Vorbehandelt mit Vorbehandelt mit

Vergleich zum Ausgangswert von mit Ranibizumab Ranibizumab Laser

Studie D2301 (RESTORE) in Studie 0,5 mg 0,5 mg + Laser

D2301-E1 (RESTORE Extension) n=83 n=83 n=74

Durchschnittliche Veränderung der7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0)

BCVA in Monat 24 (SD)

Durchschnittliche Veränderung der8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4)

BCVA in Monat 36 (SD)

Verbesserung um ≥15 Buchstabenoder BCVA ≥84 Buchstaben in 27,7 30,1 21,6

Monat 36 (%)

Durchschnittliche Anzahl von6,8 6,0 6,5

Injektionen (Monat 12-35)*ap<0,0001 für die Ranibizumab-Arme im Vergleich zum Laser-Arm.

n in D2301-E1 (RESTORE Extension) ist die Anzahl der Patienten, für die sowohl ein Ausgangswertam Anfang (Monat 0) der D2301 (RESTORE) als auch ein Wert von der Visite in Monat 36 vorlag.

*Der Anteil der Patienten, der während der gesamten Extensionsphase keine Ranibizumab-Injektionbenötigte, betrug in den mit Ranibizumab, Ranibizumab + Laser bzw. Laser vorbehandelten Gruppen19 %, 25 % bzw. 20 %.

Wie anhand des NEI VFQ-25 ermittelt, wurde im Hinblick auf die meisten visusbezogenen

Funktionen bei Behandlung mit Ranibizumab (mit oder ohne Laser) ein statistisch signifikanter, von

Patientenseite berichteter Nutzengewinn gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Für andere

Teilbewertungen dieses Fragebogens konnten keine Behandlungsunterschiede festgestellt werden.

Das in der 24-monatigen Extensionsstudie beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Ranibizumabdeckt sich mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lucentis.

In der Phase-IIIb-Studie D2304 (RETAIN) wurden 372 Patienten im Verhältnis 1:1:1 in einen derfolgenden Arme randomisiert:

* Ranibizumab 0,5 mg mit begleitender Laserphotokoagulation im Rahmen eines 'Treat &

Extend“-Schemas (TE),

* Ranibizumab 0,5 mg als Monotherapie im Rahmen eines TE-Schemas,

* Ranibizumab 0,5 mg als Monotherapie im Rahmen eines PRN-Schemas.

In allen Gruppen wurde Ranibizumab monatlich verabreicht, bis die BCVA bei mindestens dreiaufeinanderfolgenden monatlichen Kontrollen stabil war. Im Rahmen des TE-Schemas wurde

Ranibizumab in Behandlungsintervallen von 2 bis 3 Monaten verabreicht. In allen Gruppen wurde bei

Verschlechterung der BCVA infolge einer DMÖ-Progression die monatliche Behandlung wiederaufgenommen und solange fortgesetzt, bis eine erneute Stabilisierung der BCVA erreicht wurde.

Die Anzahl der planmäßigen Behandlungstermine nach 3 initialen monatlichen Behandlungen betrug13 unter dem TE-Schema bzw. 20 unter dem PRN-Schema. Unter beiden TE-Behandlungsschematahielten mehr als 70 % der Patienten ihre BCVA bei einer durchschnittlichen Visitenfrequenz von≥2 Monaten aufrecht.

Die wichtigsten Messgrößen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6 Resultate der Studie D2304 (RETAIN)

Messgröße im TE-Ranibizumab TE-Ranibizumab PRN-Ranibizumab

Vergleich zum 0,5 mg + Laser 0,5 mg allein 0,5 mg

Ausgangswert n=117 n=125 n=117

Durchschnittliche

Veränderung der5,9 (5,5) a 6,1 (5,7) a 6,2 (6,0)

BCVA von Monat 1bis Monat 12 (SD)

Durchschnittliche

Veränderung der6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4)

BCVA von Monat 1bis Monat 24 (SD)

Durchschnittliche

Veränderung der8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5)

BCVA in Monat 24(SD)

Verbesserung um≥15 Buchstaben oder

BCVA 25,6 28,0 30,884 Buchstaben in

Monat 24 (%)

Durchschnittliche

Anzahl von Injektionen 12,4 12,8 10,7(Monat 0-23)ap<0,0001 für die Beurteilung der Nichtunterlegenheit gegenüber PRN

In DMÖ-Studien ging die Verbesserung der BCVA in allen Behandlungsgruppen mit einer Abnahmeder durchschnittlichen CSFT über den Zeitverlauf einher.

Behandlung der PDR

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit PDR wurden in Protokoll Suntersucht, welches die Behandlung mit intravitrealen Injektionen von 0,5 mg Ranibizumab mitpanretinaler Photokoagulation (PRP) verglich. Der primäre Endpunkt war die durchschnittliche

Veränderung des Visus nach zwei Jahren. Zusätzlich wurde die Veränderung des DR-Schweregradsanhand von Fundusaufnahmen mit Hilfe des Maßes für den Schweregrad der diabetischen

Retinopathie (diabetic retinopathy severity score, DRSS) bewertet.

Protokoll S war eine multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte, Phase-III-Parallelgruppen-

Nichtunterlegenheitsstudie, in welche 305 Patienten (394 Studienaugen) mit PDR, mit oder ohne

DMÖ zu Studienbeginn, eingeschlossen wurden. In der Studie wurde die Behandlung mitintravitrealen Injektionen von 0,5 mg Ranibizumab gegenüber der Standardbehandlung mit PRPverglichen. Insgesamt 191 Augen (48,5 %) wurden in die 0,5-mg-Ranibizumab-Gruppe und203 Augen (51,5 %) in die PRP-Gruppe randomisiert. Insgesamt 88 Augen (22,3 %) hatten zu

Studienbeginn ein DMÖ: jeweils 42 (22,0 %) bzw. 46 (22,7 %) Augen in der Ranibizumab- bzw.

PRP-Gruppe.

In dieser Studie betrug die durchschnittliche Veränderung des Visus nach zwei Jahren in der

Ranibizumab-Gruppe +2,7 Buchstaben im Vergleich zu -0,7 Buchstaben in der PRP-Gruppe. Dieadjustierte (LS-) Mittelwertdifferenz betrug 3,5 Buchstaben (95%-KI: [0,2; 6,7]).

41,8 % der Augen wiesen nach einem Jahr eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung bei

Behandlung mit Ranibizumab (n=189) auf, im Vergleich zu 14,6 % der mit PRP behandelten Augen(n=199). Der geschätzte Unterschied zwischen Ranibizumab und Laser betrug 27,4 % (95%-KI:[18,9;35,9]).

Tabelle 7 Mindestens 2- oder 3-stufige DRSS-Verbesserung oder -Verschlechterung in

Protokoll S nach einem Jahr (LOCF-Methode)

Definierte Protokoll S

Veränderung Ranibizumab PRP Differenz imgegenüber 0,5 mg (N=199) Verhältnis (%), KI

Ausgangswert (N=189)

Mindestens 2-stufige Verbesserungn (%) 79 29 27,4(41,8 %) (14,6 %) (18,9; 35,9)

Mindestens 3-stufige Verbesserungn (%) 54 6 25,7(28,6 %) (3,0 %) (18,9; 32,6)

Mindestens 2-stufige Verschlechterungn (%) 3 23 -9,9(1,6 %) (11,6 %) (-14,7; -5,2)

Mindestens 3-stufige Verschlechterungn (%) 1 8 -3,4(0,5 %) (4,0 %) (-6,3; -0,5)

DRSS = Maß für den Schweregrad der diabetischen Retinopathie (diabetic retinopathy severity score),n = Anzahl der Patienten, welche die Bedingungen bei der Visite erfüllten, N = Gesamtanzahl

Studienaugen.

Nach einem Jahr war in der mit Ranibizumab behandelten Gruppe im Protokoll S der Anteil mit einermindestens 2-stufigen DRSS-Verbesserung in den Augen ohne DMÖ (39,9 %) und mit DMÖ zu

Studienbeginn (48,8 %) konsistent.

Eine Analyse der Zweijahresdaten aus Protokoll S zeigte, dass 42,3 % (n=80) der Augen in der mit

Ranibizumab behandelten Gruppe eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung zum Ausgangswertaufwiesen, verglichen mit 23,1 % (n=46) der Augen in der PRP-Gruppe. In der mit Ranibizumabbehandelten Gruppe wurde eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung gegenüber dem

Ausgangswert bei 58,5 % (n=24) der Augen mit DMÖ zu Studienbeginn und 37,8 % (n=56) der

Augen ohne DMÖ beobachtet.

Der DRSS-Wert wurde auch in drei separaten, aktiv kontrollierten Phase-III-DMÖ-Studien(Ranibizumab 0,5 mg PRN vs. Laser) mit insgesamt 875 Patienten untersucht, von denen etwa 75 %asiatischer Herkunft waren. In einer Metaanalyse dieser Studien erfuhren 48,4 % der 315 Patienten,bei denen der Schweregrad der diabetischen Retinopathie bestimmbar war, in der Subgruppe der

Patienten mit mäßig schwerer nicht-proliferativer DR (NPDR) oder schlechter zu Studienbeginn einemindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung im Monat 12 bei Behandlung mit Ranibizumab (n=192)gegenüber 14,6 % der mit Laser behandelten Patienten (n=123). Der geschätzte Unterschied zwischen

Ranibizumab und Laser betrug 29,9 % (95%-KI: [20,0; 39,7]). Bei den 405 Patienten mitmittelschwerer NPDR oder besser, bei denen der Schweregrad der diabetischen Retinopathiebestimmbar war, wurde eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung bei 1,4 % und 0,9 % der

Ranibizumab- bzw. Lasergruppe beobachtet.

Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines Makulaödems aufgrund eines RVV

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit einer Visusbeeinträchtigunginfolge eines Makulaödems aufgrund eines RVV wurden in den randomisierten, kontrollierten

Doppelblind-Studien BRAVO und CRUISE untersucht, in die Probanden mit VAV (n=397) bzw.

ZVV (n=392) eingeschlossen waren. In beiden Studien erhielten die Probanden entweder Injektionenmit 0,3 mg bzw. 0,5 mg Ranibizumab oder Scheininjektionen. Nach 6 Monaten wechselten die

Patienten aus dem Scheininjektions-Arm in die Gruppe mit 0,5 mg Ranibizumab.

Die wichtigsten Messgrößen aus BRAVO und CRUISE sind in Tabelle 8 und in den Abbildungen 5und 6 zusammengefasst.

Tabelle 8 Resultate in Monat 6 und 12 (BRAVO und CRUISE)

BRAVO CRUISE

Scheininjektion/ Lucentis Scheininjektion/ Lucentis

Lucentis 0,5 mg 0,5 mg Lucentis 0,5 mg 0,5 mg(n=132) (n=131) (n=130) (n=130)

Durchschnittliche 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2)

Veränderung der

Sehschärfe in Monat 6a(Buchstaben) (SD)(primärer Endpunkt)

Durchschnittliche 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2)

Veränderung der BCVA in

Monat 12 (Buchstaben)(SD)

Verbesserung der 28,8 61,1 16,9 47,7

Sehschärfe um≥15 Buchstaben in

Monat 6a (%)

Verbesserung der 43,9 60,3 33,1 50,8

Sehschärfe um≥15 Buchstaben in

Monat 12 (%)

Anteil (%) an Laser- 61,4 34,4 NA NA

Notfall-Behandlung über12 Monateap<0,0001 für beide Studien

Abbildung 5 Durchschnittliche Veränderung des BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis

Monat 6 und Monat 12 (BRAVO)

Abbildung 6 Durchschnittliche Veränderung des BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis

Monat 6 und Monat 12 (CRUISE)

In beiden Studien ging die Visusverbesserung mit dem kontinuierlichen und signifikanten Rückgangdes Makulaödems einher, gemessen anhand der zentralen Netzhautdicke.

Bei Patienten mit ZVV (CRUISE und Extensionsstudie HORIZON): Die in den ersten 6 Monaten mit

Scheininjektionen behandelten Probanden, die anschließend Ranibizumab erhielten, hatten keinenvergleichbaren Zugewinn an Sehschärfe in Monat 24 (~6 Buchstaben) wie die Probanden, die von

Studienbeginn an mit Ranibizumab behandelt wurden (~12 Buchstaben).

Wie anhand des NEI VFQ-25 ermittelt, wurde hinsichtlich der Teilbewertungen für 'Aktivitäten im

Nahbereich“ und 'Aktivitäten im Fernbereich“ bei Behandlung mit Ranibizumab ein statistischsignifikanter, von Patientenseite berichteter Nutzengewinn gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet.

Die langfristige (24 Monate) klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten miteiner Visusbeeinträchtigung infolge eines Makulaödems aufgrund eines RVV wurde in den Studien

BRIGHTER (VAV) und CRYSTAL (ZVV) untersucht. In beiden Studien erhielten die Probanden0,5 mg Ranibizumab nach einem PRN-Dosierungsschema anhand individueller

Stabilisierungskriterien. BRIGHTER war eine 3-armige, randomisierte, aktiv kontrollierte Studie, inwelcher 0,5 mg Ranibizumab als Monotherapie oder in Kombination mit begleitender

Laserphotokoagulation mit alleiniger Laserphotokoagulation verglichen wurde. Nach 6 Monatenkonnten die Probanden im Laserarm 0,5 mg Ranibizumab erhalten. CRYSTAL war eine einarmige

Studie mit 0,5 mg Ranibizumab als Monotherapie.

Die wichtigsten Messgrößen aus BRIGHTER und CRYSTAL sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9 Resultate in Monat 6 und 24 (BRIGHTER und CRYSTAL)

BRIGHTER CRYSTAL

Lucentis 0,5 mg Lucentis 0,5 mg Laser* Lucentis 0,5 mgn=180 + Laser n=90 n=356n=178

Durchschnittliche

Veränderung der

Sehschärfe in +14,8 +14,8 +6,0 +12,0

Monat 6a (10,7) (11,13) (14,27) (13,95)(Buchstaben)(SD)

Durchschnittliche

Veränderung der

Sehschärfe in +15,5 +17,3 +11,6 +12,1

Monat 24b (13,91) (12,61) (16,09) (18,60)(Buchstaben)(SD)

Verbesserung der

Sehschärfe um52,8 59,6 43,3 49,2≥15 Buchstabenin Monat 24 (%)

Durchschnittliche

Anzahl von 11,411,3 (6,02) NA 13,1 (6,39)

Injektionen (SD) (5,81)(Monat 0-23)a p<0,0001 für beide Vergleiche in BRIGHTER in Monat 6: Lucentis 0,5 mg vs. Laser und

Lucentis 0,5 mg + Laser vs. Laser.b p<0,0001 für die Nullhypothese in CRYSTAL, dass die durchschnittliche Veränderung in

Monat 24 im Vergleich zum Ausgangswert Null ist.

* Ab Monat 6 war eine Behandlung mit 0,5 mg Ranibizumab erlaubt (24 Patienten wurden nurmit Laser behandelt).

In BRIGHTER zeigte 0,5 mg Ranibizumab mit begleitender Lasertherapie eine Nichtunterlegenheitgegenüber der Ranibizumab-Monotherapie in Monat 24 im Vergleich zum Ausgangswert (95%-KI2,8, 1,4).

In beiden Studien wurde ein schneller und statistisch signifikanter Rückgang der zentralen retinalen

Netzhautdicke in Monat 1 im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Dieser Effekt wurde bis

Monat 24 aufrechterhalten.

Die Wirkung von Ranibizumab war gleich, unabhängig vom Vorhandensein einer retinalen Ischämie.

In BRIGHTER hatten mit Ranibizumab-Monotherapie behandelte Patienten mit (n=46)beziehungsweise ohne (n=133) Ischämie in Monat 24 eine durchschnittliche Veränderung von +15,3beziehungsweise +15,6 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert. In CRYSTAL hatten mit

Ranibizumab-Monotherapie behandelte Patienten mit (n=53) beziehungsweise ohne (n=300) Ischämieeine durchschnittliche Veränderung von +15,0 beziehungsweise +11,5 Buchstaben im Vergleich zum

Ausgangswert.

In BRIGHTER und CRYSTAL wurde bei allen mit 0,5 mg Ranibizumab-Monotherapie behandelten

Patienten, unabhängig von ihrer Krankheitsdauer, eine Wirkung in Bezug auf die Verbesserung der

Sehschärfe beobachtet. In BRIGHTER und CRYSTAL wurde bei Patienten mit einer Krankheitsdauervon <3 Monaten ein Anstieg der Sehschärfe von 13,3 beziehungsweise 10,0 Buchstaben in Monat 1und 17,7 beziehungsweise 13,2 Buchstaben in Monat 24 beobachtet. Die Verbesserung der Sehschärfebei Patienten mit einer Krankheitsdauer von ≥12 Monaten betrug in den jeweiligen Studienentsprechend 8,6 beziehungsweise 8,4 Buchstaben. Ein Behandlungsbeginn sollte zum Zeitpunkt der

Diagnose in Betracht gezogen werden.

Das langfristige Sicherheitsprofil von Ranibizumab, welches in den 24-Monatsstudien beobachtetwurde, deckt sich mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lucentis.

Kinder und Jugendliche

Behandlung der ROP bei Frühgeborenen

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von 0,2 mg Lucentis bei der Behandlung der ROP bei

Frühgeborenen wurde anhand der 6-Monats-Daten der randomisierten, offenen, 3-armigen

Parallelgruppen-Überlegenheitsstudie H2301 (RAINBOW) bewertet. In dieser Studie wurde dieintravitreale Gabe von 0,2 mg und 0,1 mg Ranibizumab mit Lasertherapie verglichen. Als geeignetwurden Patienten mit einem der folgenden Netzhautbefunde in jedem Auge eingestuft:

* Zone I, Stadium 1+, 2+, 3 oder 3+ oder

* Zone II, Stadium 3+ oder

* Aggressiv-posteriore (AP) ROP

In dieser Studie wurden 225 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten intravitreal0,2 mg Ranibizumab (n=74), 0,1 mg Ranibizumab (n=77) oder Lasertherapie (n=74).

Der Behandlungserfolg, gemessen anhand des Ausbleibens einer aktiven ROP und Fehlensungünstiger struktureller Auswirkungen in beiden Augen 24 Wochen nach der ersten

Studienbehandlung, war gegenüber der Lasertherapie (66,2 %) bei 0,2 mg Ranibizumab am höchsten(80 %) (siehe Tabelle 10). Die Mehrheit der mit 0,2 mg Ranibizumab behandelten Patienten (78,1 %)erhielt eine einzige Injektion pro Auge.

Tabelle 10 Ergebnisse in Woche 24 (RAINBOW)

Behandlungserfolg

Behandlung n/M (%) 95%-KI Vergleich Odds 95%-KI p-Wertb

Ratio(OR)a0,2 mg 56/70 (0,6873; 0,2 mg 2,19 (0,9932; 0,0254

Ranibizumab (80,0) 0,8861) Ranibizumab 4,8235)(n=74) vs. Laser

Lasertherapie 45/68 (0,5368;(n=74) (66,2) 0,7721)

KI = Konfidenzintervall, M = Gesamtzahl der Patienten mit nicht fehlendem Wert für das primäre

Wirksamkeitsergebnis (einschließlich kalkulatorischer Werte), n = Anzahl der Patienten mit

Ausbleiben einer aktiven ROP und Fehlen ungünstiger struktureller Auswirkungen in beiden Augen24 Wochen nach der ersten Studienbehandlung (einschließlich kalkulatorischer Werte).

Patienten, die vor oder in Woche 24 verstarben oder die Studienbehandlung wechselten, wurdeneingestuft als Patienten mit aktiver ROP und mit ungünstigen strukturellen Auswirkungen in

Woche 24.a Die Odds Ratio (Quotenverhältnis) wird unter Anwendung des Cochran-Mantel-Haenszel-

Tests mit ROP-Zone bei Baseline (Zonen I und II; gemäß CRF) als Stratum-Faktorberechnet.b Der p-Wert für den paarweisen Vergleich ist einseitig. Für den primären Endpunkt lag dasvordefinierte Signifikanzniveau für den einseitigen p-Wert bei 0,025.

Während der 24 Wochen der Studie wechselten aus der 0,2 mg Ranibizumab-Behandlungsgruppeweniger Patienten aufgrund fehlenden Ansprechens zu einem anderen Behandlungsmodus als in der

Lasertherapie-Gruppe (14,9 % vs. 24,3 %). Ungünstige strukturelle Auswirkungen wurden unter0,2 mg Ranibizumab weniger häufig berichtet (1 Patient; 1,4 %) als unter Lasertherapie (7 Patienten;10,1 %).

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von 0,2 mg Ranibizumab zur Behandlung der ROP bei

Frühgeborenen wurde in der Studie H2301E1 (RAINBOW-Extension) untersucht, einer

Extensionsstudie zur Studie H2301 (RAINBOW), in der die Patienten bis zu ihrem fünften Geburtstagbeobachtet wurden.

Das primäre Ziel war die Beurteilung der Sehfunktion bei der Visite zum fünften Geburtstag der

Patienten durch die Bewertung der Sehschärfe mithilfe der Early Treatment Diabetic Retinopathy

Study (ETDRS) mit Lea-Symbol-Optotypen auf dem besser sehenden Auge (das Auge mit demhöheren ETDRS-Score).

Ein ETDRS-Score bei Patienten, die die Visite zum fünften Geburtstag absolvierten, wurde bei 83,3 %(45/54) bzw. 76,6 % (36/47) der Patienten im 0,2 mg Ranibizumab-Arm bzw. im Laser-Arm erfasst.

Der Mittelwert (SE) der kleinsten Quadrate (LS) war in der 0,2 mg-Ranibizumab-Gruppe numerischhöher (66,8 [1,95]) als in der Laser-Gruppe (62,1 [2,18]), mit einem Unterschied im mittleren LS-

ETDRS-Score von 4,7 (95%-KI: -1,1; 10,5). Die kategorisierten Sehschärfeergebnisse auf dem bessersehenden Auge am fünften Geburtstag der Patienten sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11 Ergebnisse für die Sehschärfe des besser sehenden Auges1 bei der Visite zum fünften

Geburtstag der Patienten

Ranibizumab 0,2 mg Laser

N=61 N=54

Kategorie der Sehschärfe n (%) n (%)≥1 to ≤ 34 Buchstaben 1 (1,6) 2 (3,7)≥35 to ≤ 70 Buchstaben 24 (39,3) 23 (42,6)≥71 Buchstaben 20 (32,8) 11 (20,4)1 Das besser sehende Auge ist das Auge mit dem höheren ETDRS-Buchstaben-Score bei der Visitezum fünften Geburtstag. Wenn beide Augen den gleichen ETDRS-Buchstaben-Score haben, wirddas rechte Auge als das besser sehende Auge eingestuft.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lucentis eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei neovaskulärer AMD, beieiner Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ, bei einer Visusbeeinträchtigung infolge eines

Makulaödems aufgrund eines RVV, bei einer Visusbeeinträchtigung infolge einer CNV und beidiabetischer Retinopathie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen). Zudem hat die Europäische Arzneimittel-Agentur für Lucentis eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in den folgendenpädiatrischen Altersklassen für ROP gewährt: reife Neugeborene, Säuglinge, Kinder und Jugendliche.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach monatlicher intravitrealer Verabreichung von Lucentis bei Patienten mit neovaskulärer AMDwaren die Serumspiegel von Ranibizumab generell niedrig, wobei die maximalen Serumspiegel (Cmax)im Allgemeinen unterhalb des Ranibizumab-Spiegels lagen, der notwendig ist, um die biologische

Aktivität von VEGF um 50 % zu hemmen (11-27 ng/ml, gemäß In-vitro-Zellproliferationsassay). Cmaxwar dosisproportional bei Dosierungen im Bereich von 0,05 bis 1,0 mg/Auge. Serum-Konzentrationenbei einer begrenzten Anzahl von DMÖ-Patienten zeigen, dass eine leicht erhöhte systemische

Verfügbarkeit nicht ausgeschlossen werden kann, verglichen mit jener, welche bei AMD-Patientenbeobachtet wurde. Die Ranibizumab-Serumspiegel bei Patienten mit RVV waren vergleichbar odergeringfügig höher als bei Patienten mit neovaskulären AMD beobachtet.

Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik und der Elimination von Ranibizumabaus dem Serum bei Patienten mit neovaskulärer AMD, die mit der 0,5-mg-Dosis behandelt wurden,ergibt sich eine durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Ranibizumab aus dem Glaskörpervon etwa 9 Tagen. Bei monatlicher intravitrealer Gabe von Lucentis 0,5 mg/Auge ist die etwa einen

Tag nach der Verabreichung auftretende Cmax von Ranibizumab im Serum im Allgemeinen zwischen0,79 und 2,90 ng/ml zu erwarten, und die Cmin liegt in der Regel voraussichtlich zwischen 0,07 und0,49 ng/ml. Die Ranibizumab-Konzentrationen im Serum sind voraussichtlich etwa 90.000-malniedriger als im Glaskörper.

Patienten mit Niereninsuffizienz: Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die

Pharmakokinetik von Lucentis bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu untersuchen. In einerpopulationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit neovaskulärer AMD lag bei 68 % (136von 200) der Patienten eine Niereninsuffizienz vor (46,5 % leicht [50-80 ml/min], 20 % mittelschwer[30-50 ml/min] und 1,5 % schwer [<30 ml/min]). Bei Patienten mit RVV hatten 48,2 % (253 von 525)eine Niereninsuffizienz (36,4 % leicht, 9,5 % mittelschwer, 2,3 % schwer). Die systemische Clearancewar geringfügig niedriger; dies war jedoch klinisch nicht signifikant.

Leberinsuffizienz: Es wurden keine formalen Studien zur Pharmakokinetik von Lucentis bei Patientenmit Leberinsuffizienz durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Nach intravitrealer Verabreichung von Lucentis bei Frühgeborenen mit ROP bei einer Dosis von0,2 mg (pro Auge) waren die Serumkonzentrationen von Ranibizumab höher als die von erwachsenen

Patienten mit neovaskulärer AMD, die 0,5 mg in ein Auge erhielten. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse waren die Unterschiede in Cmax und AUCinf ca. 16-fach bzw.

12-fach höher. Die erkennbare systemische Halbwertszeit lag bei ungefähr 6 Tagen. Eine PK-/PD-Analyse zeigte keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen systemischen Ranibizumab-

Konzentrationen und systemischen VEGF-Konzentrationen.

5.3 Präklinische Sicherheitsdaten

Die beidseitige, zweiwöchentliche intravitreale Verabreichung von Ranibizumab in Dosierungenzwischen 0,25 mg/Auge und 2,0 mg/Auge über bis zu 26 Wochen führte bei Cynomolgusaffen zudosisabhängigen Wirkungen auf das Auge.

Intraokular traten dosisabhängige Anstiege von Entzündungsparametern und -zellen in der vorderen

Augenkammer auf, die ihren Höchstwert zwei Tage nach der Injektion erreichten. Im Allgemeinennahm der Schweregrad dieser Entzündungsreaktion mit den nachfolgenden Injektionen bzw. währendder Genesung ab. Im hinteren Augensegment kam es im Glaskörper zu Zellinfiltration und'Fliegenden Mücken“, wobei diese Erscheinungen in der Regel ebenfalls dosisabhängig waren und biszum Ende des Behandlungszeitraums anhielten. In der 26-wöchigen Studie nahm der Schweregrad der

Glaskörperentzündung mit der Zahl der Injektionen zu. Nach der Genesung wurden jedoch Hinweiseauf eine Reversibilität beobachtet. Art und Zeitpunkt der Entzündung des hinteren Segments lassenauf eine immunvermittelte Antikörperreaktion schließen, die möglicherweise klinisch irrelevant ist. Ineinigen Tieren wurde nach einer relativ lang andauernden starken Entzündung die Bildung einer

Katarakt beobachtet, was die Vermutung nahe legt, dass die Linsenveränderungen die Folge einerschweren Entzündung waren. Unabhängig von der Dosis wurde nach intravitrealen Injektionen einevorübergehende Erhöhung des Augeninnendrucks beobachtet.

Mikroskopische Veränderungen im Auge waren auf die Entzündung zurückzuführen und wiesen nichtauf degenerative Prozesse hin. Granulomatöse entzündliche Veränderungen wurden in der

Sehnervenpapille festgestellt. In der Genesungsphase nahmen diese Veränderungen im hinteren

Segment ab und bildeten sich in einigen Fällen komplett zurück.

Nach intravitrealer Gabe zeigten sich keine Anzeichen systemischer Toxizität. Antikörper gegen

Ranibizumab wurden im Serum und im Glaskörper bei einer Untergruppe von Tieren gefunden.

Es sind keine Daten zur Kanzerogenität oder Mutagenität verfügbar.

Bei der intravitrealen Behandlung von trächtigen Affenweibchen mit Ranibizumab mit einermaximalen systemischen Exposition, entsprechend dem 0,9- bis 7-Fachen der schlimmstenfallsanzunehmenden klinischen Exposition, wurden keine embryo-/fetotoxischen oder teratogenen Effektegefunden, und es kam zu keiner Auswirkung auf Gewicht oder Struktur der Plazenta; trotzdem sollte

Ranibizumab aufgrund seines pharmakologischen Effekts als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxisch angesehen werden.

Das Fehlen von Ranibizumab-vermittelten Effekten auf die embryofetale Entwicklung ist wohlhauptsächlich darauf zurückzuführen, dass das Fab-Fragment die Plazentaschranke nicht passierenkann. Dennoch wurde ein Fall mit hohen maternalen Ranibizumab-Serumspiegeln und der

Nachweisbarkeit von Ranibizumab in fetalem Serum beschrieben; dies lässt darauf schließen, dass der

Anti-Ranibizumab-Antikörper als Trägerprotein (mit Fc-Region) für Ranibizumab fungierte, auf diese

Weise die Clearance im Serum der Mutter verminderte und das Passieren der Plazentaschrankeermöglichte. Da die Untersuchungen zur embryofetalen Entwicklung an gesunden trächtigen Tierendurchgeführt wurden und die Durchgängigkeit der Plazenta für ein Fab-Fragment durch eine

Erkrankung (wie z. B. Diabetes) modifiziert werden könnte, sollten die Studienergebnisse mit

Vorsicht beurteilt werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

α,α-Trehalose-Dihydrat

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Histidin

Polysorbat 20

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die ungeöffnete Durchstechflasche kann vor Anwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur(25 °C) aufbewahrt werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit Durchstechflasche

Eine Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Gummistopfen (Chlorbutyl) enthält 0,23 ml sterile Lösung.

Packung mit Durchstechflasche + Filterkanüle

Eine Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Gummistopfen (Chlorbutyl) enthält 0,23 ml sterile Lösungund eine 1 stumpfe Filterkanüle (18 G x 1½', 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Packung mit Durchstechflasche

Die Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nach der Injektion müssennicht verwendete Produktreste verworfen werden. Jede Durchstechflasche, die Anzeichen einer

Beschädigung oder Manipulation aufweist, darf nicht benutzt werden. Die Sterilität kann nichtgarantiert werden, sollte die Versiegelung der Packung eine Beschädigung aufweisen.

Zur Vorbereitung und intravitrealen Injektion werden die folgenden Medizinprodukte zum einmaligen

Gebrauch benötigt:

- eine 5-µm-Filterkanüle (18 G)

- für erwachsene Patienten: eine sterile 1-ml-Spritze (mit einer 0,05-ml-Markierung) und eine

Injektionskanüle (30 G x ½')

- für Frühgeborene: eine niedrigvolumige Präzisionsspritze, die zusammen mit einer

Injektionskanüle (30 G x ½') im VISISURE-Kit zur Verfügung gestellt wird

Diese Medizinprodukte sind nicht in der Lucentis-Packung enthalten.

Packung mit Durchstechflasche + Filterkanüle

Die Durchstechflasche und die Filterkanüle sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die

Wiederverwendung kann zu Infektionen oder anderen Erkrankungen/Verletzungen führen. Alle

Einzelteile sind steril. Jedes Einzelteil, dessen Verpackung Zeichen von Beschädigung oder

Manipulation aufweist, darf nicht benutzt werden. Die Sterilität kann nicht garantiert werden, solltedie Versiegelung der Einzelteile eine Beschädigung aufweisen.

Zur Vorbereitung und intravitrealen Injektion werden die folgenden Medizinprodukte zum einmaligen

Gebrauch benötigt:

- eine 5-µm-Filterkanüle (18 G x 1½', 1,2 mm x 40 mm, beigelegt)

- für erwachsene Patienten: eine sterile 1-ml-Spritze (mit einer 0,05-ml-Markierung, nicht in der

Lucentis-Packung enthalten) und eine Injektionskanüle (30 G x ½'; nicht in der Lucentis-

Packung enthalten)

- für Frühgeborene: eine niedrigvolumige Präzisionsspritze, die zusammen mit einer

Injektionskanüle (30 G x ½') im VISISURE-Kit (nicht in der Lucentis-Packung enthalten) zur

Verfügung gestellt wird

Um Lucentis für die intravitreale Anwendung bei Erwachsenen vorzubereiten, bitte die folgenden

Instruktionen beachten:

1. Vor dem Aufziehen den Deckel der Durchstechflasche entfernen und das Septum der

Durchstechflasche reinigen (z. B. mit einem 70%igen Alkoholtupfer).

2. Eine 5-µm-Filterkanüle (18 G x 1½', 1,2 mm x 40 mm) wird unter sterilen Bedingungen aufeine 1-ml-Spritze gesteckt. Die stumpfe Filterkanüle in das Zentrum des Gummistopfensdrücken, bis die Nadel die Unterkante des Gefäßes berührt.

3. Den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche aufziehen, dabei das Gefäß in senkrechter,leicht geneigter Position halten, um die vollständige Entnahme zu erleichtern.

4. Während des Entleerungsvorgangs des Gefäßes den Spritzenstempel ausreichend anziehen, umdie Filterkanüle vollständig zu entleeren.

5. Die stumpfe Filterkanüle von der Spritze abnehmen, dabei die stumpfe Filterkanüle im Gefäßbelassen. Nach dem Aufziehen wird diese Filterkanüle verworfen, sie darf nicht zurintravitrealen Injektion verwendet werden.

6. Eine Injektionskanüle (30 G x ½', 0,3 mm x 13 mm) unter sterilen Bedingungen fest auf die

Spritze aufstecken.

7. Vorsichtig die Schutzkappe von der Injektionskanüle abziehen, ohne dabei die Injektionskanülevon der Spritze abzutrennen.

Zu beachten: Während des Abziehens der Schutzkappe sollte die Injektionskanüle an ihrer

Aufsteckkappe gehalten werden.

8. Vorsichtig die Luft zusammen mit der überschüssigen Lösung herausdrücken und die

Dosierung auf die 0,05-ml-Markierung der Spritze einstellen. Die Spritze ist nun fertig zur

Injektion.

Zu beachten: Die Injektionskanüle nicht abwischen und den Spritzenkolben nicht zurückziehen.

Stecken Sie die Kappe nach der Injektion nicht wieder auf die Nadel auf oder entfernen Sie die Nadelvon der Spritze. Entsorgen Sie die verwendete Spritze zusammen mit der Nadel in einemdurchstichsicheren Behälter entsprechend den nationalen Anforderungen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Um Lucentis für die intravitreale Anwendung bei Frühgeborenen vorzubereiten, befolgen Sie die im

VISISURE-Kit enthaltene Gebrauchsanweisung.

7. INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8. GENEHMIGUNGSNUMMER(N)

EU/1/06/374/002

EU/1/06/374/004

9. DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG/ERWEITERUNG DER GENEHMIGUNG

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Januar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. November 2016

10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Merkblatt LUCENTIS 10mg / ml injektionslösung

Allgemeine Daten zu LUCENTIS 10mg / ml

Marketing autorisation