LOPINAVIR/RITONAVIR MYLAN 200mg / 50mg tablets merkblatt medikamente

Lopinavir/Ritonavir Mylan 100 mg/25 mg Filmtabletten

Lopinavir/Ritonavir Mylan 200 mg/50 mg Filmtabletten

Lopinavir/Ritonavir Mylan 100 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Lopinavir in Kombination mit 25 mg Ritonavir zur Verbesserung der

Pharmakokinetik.

Lopinavir/Ritonavir Mylan 200 mg/50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Lopinavir in Kombination mit 50 mg Ritonavir zur Verbesserung der

Pharmakokinetik.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Lopinavir/Ritonavir Mylan 100 mg/25 mg Filmtabletten

Ca. 15 mm x 8 mm große, weiße, ovaloide, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und der

Prägung 'MLR4' auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

Lopinavir/Ritonavir Mylan 200 mg/50 mg Filmtabletten

Ca. 18,8 mm x 10 mm große, weiße, ovaloide, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten undder Prägung 'MLR3' auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

Lopinavir/Ritonavir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlungvon mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und

Kindern über 2 Jahre angezeigt.

Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die

Anwendung von Lopinavir/Ritonavir auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung undder Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Lopinavir/Ritonavir sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von

HIV-Infektionen Erfahrung haben.

Lopinavir/Ritonavir Tabletten müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oderzerdrückt werden.

Erwachsene und Jugendliche

Anwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen: Die empfohlene Standard-Dosierung für

Lopinavir/Ritonavir Tabletten beträgt 400/100 mg (zwei Tabletten zu je 200/50 mg) zweimal täglich;sie können zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Sofern eine einmaltägliche Einnahme für die Behandlung des Patienten notwendig ist, können erwachsene Patienten

Lopinavir/Ritonavir Tabletten auch einmal täglich in der Dosierung 800/200 mg (vier Tabletten zu je200/50 mg) zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen. Diese Art der Dosierungsollte auf jene erwachsenen Patienten beschränkt werden, die nur sehr wenige

Proteaseinhibitor-(PI)-assoziierte Mutationen aufweisen (d. h. weniger als 3 PI-Mutationenentsprechend der klinischen Studienergebnisse, detaillierte Beschreibung dieser Patienten siehe

Abschnitt 5.1). Bei der Anwendung der einmal täglichen Dosierung sollten das Risiko einer wenigerlang anhaltenden virologischen Suppression (siehe Abschnitt 5.1) und das erhöhte Risiko einer

Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8) im Vergleich zur empfohlenen zweimal täglichen Standard-Dosierungberücksichtig werden.

Kinder (Kinder über 2 Jahre)

Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg oder einer Körperoberfläche (KO)* größer als 1,4 m2können die Erwachsenen-Dosis erhalten (400/100 mg zweimal täglich). Die Dosierung für Kinder miteinem Körpergewicht unter 40 kg oder einer Körperoberfläche zwischen 0,5 m2 und 1,4 m2 und die inder Lage sind, Tabletten zu schlucken, siehe Tabellen mit Dosierungsrichtlinien unten. Basierend aufden derzeit verfügbaren Daten sollten Kinder Lopinavir/Ritonavir nicht als einmal tägliche Dosierungeinnehmen (siehe Abschnitt 5.1).

Vor der Verschreibung von Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tabletten an Kleinkinder und jüngere

Kinder sollte beurteilt werden, ob sie ganze Tabletten schlucken können. Für Säuglinge und

Kleinkinder, die keine Tabletten schlucken können, sollte nach einer alternativ verfügbaren undgeeigneten Rezeptur gesucht werden, die Lopinavir/Ritonavir enthält.

Die nachfolgende Tabelle enthält Dosierungsrichtlinien für Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tablettenbasierend auf dem Körpergewicht und der Körperoberfläche.

Dosierungsrichtlinien für Kinderohne gleichzeitige Anwendung von Efavirenz oder Nevirapin*

Gewicht (kg) Körperoberfläche (m2) Empfohlene Anzahl von100/25 mg Tablettenzweimal täglich15 bis 25 ≥ 0,5 bis < 0,9 2 Tabletten (200/50 mg)> 25 bis 35 ≥ 0,9 bis < 1,4 3 Tabletten (300/75 mg)> 35 ≥ 1,4 4 Tabletten (400/100 mg)

* Die gewichtsbasierten Empfehlungen basieren auf einer limitierten Datenlage.

Für die empfohlene Dosierung, und falls günstiger für den Patienten, können Lopinavir/Ritonavir200/50 mg Tabletten allein oder in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tablettengegeben werden.

* Die Körperoberfläche (KO) lässt sich nach der folgenden Formel berechnen:

KO (m2) = √ (Größe (cm) X Gewicht (kg)/3600)

Kinder unter 2 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Lopinavir/Ritonavir bei Kindern unter 2 Jahren konntenbisher noch nicht nachgewiesen werden. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben,jedoch können keine Dosierungsempfehlungen ausgesprochen werden.

Begleittherapie: Efavirenz oder Nevirapin

Die nachfolgende Tabelle enthält basierend auf der Körperoberfläche Dosierungsrichtlinien für

Lopinavir/Ritonavir Tabletten in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin bei Kindern.

Dosierungsrichtlinien für Kinder mit Begleittherapie Efavirenz oder Nevirapin

Empfohlene Dosierung von Lopinavir/Ritonavir (mg) zweimal täglich.

Körperoberfläche (m2) Die geeignete Dosierung kann mit den zwei verfügbaren Stärken von

Lopinavir/Ritonavir Tabletten erzielt werden: 100/25 mg und 200/50 mg.*≥ 0,5 bis < 0,8 200/50 mg≥ 0,8 bis < 1,2 300/75 mg≥ 1.2 bis < 1,4 400/100 mg≥ 1,4 500/125 mg

* Die Tabletten dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.

Bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der

Lopinavir-Exposition um etwa 30% beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist(siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Lopinavir/Ritonavir darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Lopinavir und

Ritonavir werden aufgrund ihrer hohen Eiweißbindung wahrscheinlich weder durch Hämodialysenoch durch Peritonealdialyse in bedeutsamem Umfang eliminiert.

Schwangerschaft und Postpartum

* Eine Dosisanpassung für Lopinavir/Ritonavir während der Schwangerschaft und Postpartum istnicht erforderlich.

* Die einmal tägliche Anwendung von Lopinavir/Ritonavir wird aufgrund fehlenderpharmakokinetischer und klinischer Daten nicht empfohlen.

Lopinavir/Ritonavir Tabletten werden eingenommen und müssen im Ganzen geschluckt und dürfennicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden. Lopinavir/Ritonavir Tabletten können mit oder ohne

Nahrung eingenommen werden.

Überempfinlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Lopinavir/Ritonavir Mylan Tabletten enthalten Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer des

P450-Isoenzyms CYP3A. Lopinavir/Ritonavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendetwerden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte

Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Diese

Arzneimittel sind:

Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Rationale

Klasse

Erhöhte Spiegel der Begleitmedikation

Alpha1-Adrenorezeptor Alfuzosin Erhöhte Plasmakonzentrationen

Antagonist von Alfuzosin, die zu schwerer

Hypotonie führen können. Diegleichzeitige Anwendung mit

Alfuzosin ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.5).

Antianginöse Arzneimittel Ranolazin Erhöhte Plasmakonzentrationenvon Ranolazin. Dadurch kann das

Risiko schwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Reaktionenerhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Antiarrhythmika Amiodaron, Erhöhte Plasmakonzentrationen

Dronedaron von Amiodaron und Dronedaron.

Dadurch wird das Risiko von

Arrhythmien oder anderenschweren Nebenwirkungen erhöht(siehe Abschnitt 4.5).

Arzneimittel gegen Neratinib Erhöhte Plasmakonzentrationen

Krebserkrankungen von Neratinib. Dadurch kann das

Risiko schwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Reaktionenerhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Venetoclax Erhöhte Plasmakonzentrationenvon Venetoclax. Bei der

Dosisinitiierung und während der

Dosis-Titrationsphase erhöhtes

Risiko für die Entwicklung eines

Tumorlysesyndroms (siehe

Abschnitt 4.5).

Antibiotika Fusidinsäure Erhöhte Plasmakonzentrationenvon Fusidinsäure. Diegleichzeitige Anwendung mit

Fusidinsäure ist beidermatologischen Infektionenkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.5).

Arzneimittel gegen Gicht Colchicin Erhöhte Plasmakonzentrationenvon Colchicin. Möglicheschwerwiegende und/oderlebensbedrohliche

Nebenwirkungen bei Patientenmit eingeschränkter Nieren-und/oder Leberfunktion (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Antihistaminika Astemizol, Terfenadin Erhöhte Plasmakonzentrationenvon Astemizol und Terfenadin.

Dadurch wird das Risiko schwerer

Arrhythmien erhöht (siehe

Abschnitt 4.5).

Antipsychotika/ Lurasidon Erhöhte Plasmakonzentrationen

Neuroleptika von Lurasidon. Dadurch kann das

Risiko schwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Reaktionenerhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Rationale

Klasse

Pimozid Erhöhte Plasmakonzentrationenvon Pimozid. Dadurch wird das

Risiko schwerer hämatologischer

Anomalien oder anderer schwerer

Nebenwirkungen erhöht (siehe

Abschnitt 4.5).

Quetiapin Erhöhte Plasmakonzentrationenvon Quetiapin. Diese können zu

Bewusstlosigkeit führen. Diegleichzeitige Anwendung von

Quetiapin ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.5).

Ergotamine Dihydroergotamin, Ergonovin, Erhöhte Plasmakonzentrationen

Ergotamin, Methylergonovin von Ergotaminen führen zu akuter

Ergotoxizität, einschließlich

Vasospasmen und Ischämie (siehe

Abschnitt 4.5).

GI-motilitätsmodifizierende Cisaprid Erhöhte Plasmakonzentrationen

Pharmaka von Cisaprid. Dadurch wird das

Risiko schwerer Arrhythmienerhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Direkt gegen Hepatitis C Elbasvir/Grazoprevir Erhöhtes Risiko eines Anstiegswirkende antivirale der Alanin-Aminotransferase

Arzneimittel (ALT) (siehe Abschnitt 4.5).

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavi Erhöhte Plasmakonzentrationenr mit oder ohne Dasabuvir von Paritaprevir. Dadurch wirddas Risiko für einen Anstieg der

Alanin-Aminotransferase (ALT)erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Lipidmodifizierende

Arzneimittel

HMG-Co-A- Lovastatin, Simvastatin Erhöhte Plasmakonzentrationen

Reduktasehemmer von Lovastatin und Simvastatin.

Dadurch wird das Risiko für

Myopathien, einschließlich

Rhabdomyolyse, erhöht (siehe

Abschnitt 4.5).

Inhibitor des mikrosomalen Lomitapid Erhöhte Plasmakonzentrationen

Triglycerid- von Lomitapid (siehe Abschnitt

Transferproteins (MTP) 4.5).

Phosphodiesterase- Avanafil Erhöhte Plasmakonzentrationen(PDE5)-Hemmer von Avanafil (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5)

Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Rationale

Klasse

Sildenafil Kontraindiziert nur, wenn es zur

Behandlung derpulmonal-arteriellen Hypertonie(PAH) angewendet wird. Erhöhte

Plasmakonzentrationen von

Sildenafil. Dadurch erhöhtes

Risiko für Sildenafil-assoziierte

Nebenwirkungen (einschließlich

Hypotonie und Synkope). Siehe

Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5unter 'gleichzeitige Anwendungvon Sildenafil bei Patienten miterektiler Dysfunktion“.

Vardenafil Erhöhte Plasmakonzentrationenvon Vardenafil (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5)

Sedativa/Schlafmittel oral angewendetes Midazolam, Erhöhte Plasmakonzentrationen

Triazolam von oral angewendetem

Midazolam und Triazolam.

Dadurch wird das Risiko einerstarken Sedierung und

Atemdepression erhöht. Zu

Vorsichtshinweisen bei parenteralangewendetem Midazolam, siehe

Abschnitt 4.5.

Erniedrigte Lopinavir/Ritonavir-Spiegel

Pflanzliche Zubereitungen Johanniskraut Pflanzliche Zubereitungen, die

Johanniskraut (Hypericumperforatum) enthalten, bergen das

Risiko erniedrigter

Plasmakonzentrationen undverminderter klinischer

Wirksamkeit von Lopinavir und

Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Lopinavir/Ritonavir bei Patienten mit signifikanten

Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor. Lopinavir/Ritonavir ist bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit chronischer Hepatitis Boder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes

Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem

Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die

Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer Hepatitis, zeigenwährend einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der

Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten musseine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der

Lebererkrankung erwogen werden.

Über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhte Bilirubinspiegel wurde unter Lopinavir/Ritonavirin Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Diese traten bereits 7 Tage nach

Beginn der Lopinavir/Ritonavir-Behandlung sowohl bei HIV-1-infizierten Patienten als auch bei

Personen, die Lopinavir/Ritonavir zur Postexpositionsprophylaxe erhielten, auf. In einigen Fällenwaren die Leberfunktionsstörungen schwerwiegend.

Vor Behandlungsbeginn mit Lopinavir/Ritonavir sollten geeignete Laboruntersuchungen durchgeführtwerden und eine engmaschige Kontrolle sollte während der Therapie vorgenommen werden.

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Durch die hohe

Eiweißbindung von Lopinavir und Ritonavir können diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialysewahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.

Hämophilie

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatomeund Hämarthrosen, bei Hämophilie-Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandeltwurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich den Faktor VIII. In über der Hälfte dieser

Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sieunterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus istallerdings nicht geklärt. Hämophilie-Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von

Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir einnehmen, berichtet,einschließlich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die

Patienten eine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit

Arzneimitteln, die mit Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiegesind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener

HIV-Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege und Pankreatitis.

Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oderabweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogenwerden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer

Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir unterbrochen werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind

CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, isteine Behandlung einzuleiten.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) im Zusammenhang mit einem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet.

Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginneinsetzen.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Corticosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung

Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich unter Lopinavir/Ritonavir eine mäßigeasymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls. Selten wurde bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavireinnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des

Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, diebekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Verapamil oder Atazanavir), über einen

AV-Block II. bis III. Grades berichtet. Bei solchen Patienten sollte Lopinavir/Ritonavir mit Vorsichtangewandt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Lopinavir/Ritonavir Mylan Tabletten enthalten Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des

P450-Isoenzyms CYP3A sind. Lopinavir/Ritonavir erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationenvon Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A verstoffwechselt werden. Die Anstiege der

Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation können deren therapeutische Wirksamkeit oder

Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Proteasehemmer können die Bedaquilin-Exposition erhöhen, wasmöglicherweise das Risiko für Bedaquilin-bedingte Nebenwirkungen erhöht. Deshalb sollte die

Kombination von Bedaquilin mit Lopinavir/Ritonavir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das

Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit

Lopinavir/Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardiogrammenund Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und siehe die

Fachinformation zu Bedaquilin).

Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (wie

Lopinavir/Ritonavir) kann die Exposition gegenüber den Delamanid-Metaboliten erhöhen, welchesmit einer QTc-Verlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Behandlung von Delamanidzusammen mit Lopinavir/Ritonavir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-

Kontrolle während der gesamten Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die

Fachinformation zu Delamanid).

Es wurde über lebensbedrohliche und tödliche Wechselwirkungen bei Patienten, die mit Colchicin undstarken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir, behandelt wurden, berichtet. Die gleichzeitige Anwendungmit Colchicin ist kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion(siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit:

- Tadalafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.5);

- Riociguat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

- Vorapaxar wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

- Fusidinsäure bei Knochen-Gelenkentzündungen wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5);

- Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

- Rivaroxaban wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Lopinavir/Ritonavir mit Atorvastatin wird nicht empfohlen. Falls die

Anwendung von Atorvastatin unbedingt erforderlich ist, sollte die geringstmögliche Dosis von

Atorvastatin unter sorgfältiger Beobachtung der Sicherheitsparameter angewendet werden. Ebenso ist

Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn

Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit Rosuvastatin gegeben wird. Für den Fall, dass eine

Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von

Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5-Inhibitoren

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlungder erektilen Dysfunktion für Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhalten. Durch die gleichzeitige

Anwendung von Lopinavir/Ritonavir mit diesen Arzneimitteln wird ein erheblicher Anstieg ihrer

Konzentrationen erwartet mit den damit verbundenen Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope,

Sehstörungen und verlängerte Erektion (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von

Avanafil oder Vardenafil und Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Diegleichzeitige Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie mit

Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Lopinavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, diebekanntermaßen eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z. B. Chlorphenamin,

Chinidin, Erythromycin, Clarithromycin), geboten. Lopinavir/Ritonavir kann die Konzentrationendieser Begleitmedikation erhöhen, was zu einem Anstieg der damit verbundenen kardialen

Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Ereignisse von

Lopinavir/Ritonavir berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Lopinavir/Ritonavirzurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Die gemeinsame Anwendung von Lopinavir/Ritonavir mit Rifampicin wird nicht empfohlen.

Rifampicin verursacht in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir eine erhebliche Abnahme der

Lopinavir-Konzentration und kann somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern. Eineadäquate Exposition von Lopinavir/Ritonavir kann durch eine Dosiserhöhung von Lopinavir/Ritonavirerreicht werden, jedoch ist dies mit einem höheren Risiko für unerwünschte Wirkungen an Leber und

Gastrointestinaltrakt verbunden. Daher sollte die gemeinsame Anwendung vermieden werden, soferndiese nicht als unbedingt notwendig angesehen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Fluticason oder anderen Glucocorticoiden,die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wie z. B. Budesonid und Triamcinolon, wird nichtempfohlen, außer wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risiko von systemischen

Corticosteroidwirkungen, einschließlich Cushing-Syndrom und Nebennierenrindensuppression,überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige

Lopinavir/Ritonavir kann keine Heilung der HIV-Infektion oder von AIDS bewirken. Patienten, die

Lopinavir/Ritonavir einnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mitder HIV-Erkrankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.

Lopinavir/Ritonavir Mylan enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Lopinavir/Ritonavir Mylan Tabletten enthalten Lopinavir und Ritonavir, die das P450-Isoenzym

CYP3A in vitro hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Arzneimitteln,die hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt werden, kann zu einem Anstieg der

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und dadurch deren therapeutische Wirkungund/oder Nebenwirkungen verstärken bzw. verlängern. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt

Lopinavir/Ritonavir die Enzyme CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2nicht (siehe Abschnitt 4.3).

Lopinavir/Ritonavir induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformationeiniger Arzneimittel, die durch Cytochrom-P450-Enzyme (einschließlich CYP2C9 und CYP2C19)und durch Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu verminderten Plasmakonzentrationenund zu einer wesentlichen Verringerung der Wirksamkeit gleichzeitig angewendeter Arzneimittelführen.

Arzneimittel, die insbesondere durch die zu erwartenden Wechselwirkungen sowie ihr Potenzial fürschwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind in Abschnitt 4.3 aufgeführt.

Alle Studien zu Wechselwirkungen wurden, falls nicht anders angegeben, mit Lopinavir/Ritonavir

Kapseln durchgeführt. Diese führen zu einer ca. 20% geringeren Lopinavir-Exposition als die200/50 mg Tabletten.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten antiretroviralen undnicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle aufgelistet. Diese Liste ist nicht alsabschließend oder umfassend anzusehen. Es sollten die jeweiligen Fachinformationen zu Rate gezogenwerden.

Tabelle zu Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Lopinavir/Ritonavir und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sindin nachfolgender Tabelle aufgelistet (Anstieg wird mit '↑“, Abnahme mit '↓“, keine Änderung mit'↔“, einmal täglich mit 'QD“, zweimal täglich mit 'BID“ und dreimal täglich mit 'TID“ abgebildet).

Sofern keine weiteren Angaben gemacht werden, wurden die nachfolgenden Studien mit derempfohlenen Lopinavir/Ritonavir-Dosierung durchgeführt (z. B. zweimal täglich 400/100 mg).

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Antiretrovirale Arzneimittel

Nukleosidische/Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

Stavudin, Lamivudin Lopinavir: ↔ Keine Dosisanpassungnotwendig.

Abacavir, Zidovudin Abacavir, Zidovudin: Die klinische Bedeutung der

Konzentrationen können abnehmen verminderten Abacavir- undaufgrund der erhöhten Glucuronidierung Zidovudin-Konzentrationen istdurch Lopinavir/Ritonavir. nicht bekannt.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Tenofovirdisoproxilfum Tenofovir: Keine Dosisanpassungarat (TDF), 300 mg QD AUC: ↑ 32 % notwendig.

Cmax: ↔ Höhere(entsprechend 245 mg Cmin: ↑ 51 % Tenofovir-Konzentrationen

Tenofovirdisoproxil) könnten Tenofovir-assoziierte

Lopinavir: ↔ Nebenwirkungen, einschließlich

Nierenerkrankungen, verstärken.

Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: Die Dosierung von

AUC: ↓ 20 % Lopinavir/Ritonavir Mylan

Cmax: ↓ 13 % Tabletten sollte auf zweimal

Cmin: ↓ 42 % täglich 500/125 mg erhöht

Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: ↔ werden, wenn gleichzeitig(bezüglich 400/100 mg Lopinavir BID bei Efavirenz angewendet wird.(Lopinavir/Ritonavir alleiniger Gabe) Lopinavir/Ritonavir Mylan darf500/125 mg BID) in der einmal täglichen Dosierungnicht in Kombination mit

Efavirenz eingenommen werden.

Nevirapin, 200 mg BID Lopinavir: Die Dosierung der

AUC: ↓ 27 % Lopinavir/Ritonavir Mylan

Cmax: ↓ 19 % Tabletten sollte auf zweimal

Cmin: ↓ 51 % täglich 500/125 mg erhöhtwerden, wenn gleichzeitig

Nevirapin angewendet wird.

Lopinavir/Ritonavir Mylan darfin der einmal täglichen Dosierungnicht in Kombination mit

Nevirapin eingenommen werden.

Etravirin Etravirin: Keine Dosisanpassung(Lopinavir/Ritonavir AUC: ↓ 35 % notwendig.

Tabletten 400/100 mg Cmin: ↓ 45 %

BID) Cmax: ↓ 30 %

Lopinavir:

AUC: ↔

Cmin: ↓ 20 %

Cmax: ↔

Rilpivirin Rilpivirin: Die gleichzeitige Anwendung von(Lopinavir/Ritonavir AUC: ↑ 52 % Lopinavir/Ritonavir Mylan mit

Kapsel 400/100 mg Cmin: ↑ 74 % Rilpivirin verursacht einen

BID) Cmax: ↑ 29 % Anstieg der Plasmakonzentrationvon Rilpivirin. Es ist keine

Lopinavir: Dosisanpassung erforderlich.

AUC: ↔

Cmin: ↓ 11 %

Cmax: ↔(Hemmung der CYP3A-Enzyme)

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

HIV-CCR5-Antagonist

Maraviroc Maraviroc: Die Dosierung von Maraviroc

AUC: ↑ 295 % sollte auf 150 mg zweimal täglich

Cmax: ↑ 97 % verringert werden während dergleichzeitigen Einnahme vonaufgrund der CYP3A-Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir Mylan

Lopinavir/Ritonavir. 400/100 mg zweimal täglich.

Integrase-Inhibitor

Raltegravir Raltegravir: Keine Dosisanpassung

AUC: ↔ notwendig.

Cmax: ↔

C12: ↓ 30 %

Lopinavir: ↔

Gleichzeitige Anwendung mit anderen HIV-Proteasehemmern (PIs)

Eine duale Therapie mit Proteaseinhibitoren wird nach den derzeitigen Therapieleitlinien im

Allgemeinen nicht empfohlen.

Fosamprenavir/ Fosamprenavir: Die gleichzeitige Einnahme

Ritonavir (700/100 mg Amprenavir-Konzentrationen sind erhöhter Dosen von

BID) signifikant erniedrigt. Fosamprenavir (1400 mg BID)(Lopinavir/Ritonavir zusammen mit400/100 mg BID) Lopinavir/Ritonavir (533/133 mg

BID) ergab bei mitoder Proteasehemmern vorbehandelten

Patienten mit diesem

Fosamprenavir Kombinationsregime ein höheres(1400 mg BID) Auftreten von gastrointestinalen(Lopinavir/Ritonavir Nebenwirkungen und einen533/133 mg BID) Anstieg der Triglyceride ohne

Erhöhung der virologischen

Wirksamkeit im Vergleich zur

Standard-Dosierung von

Fosamprenavir/Ritonavir. Einegleichzeitige Anwendung dieser

Arzneimittel wird nichtempfohlen.

Lopinavir/Ritonavir Mylan darfin der einmal täglichen Dosierungnicht in Kombination mit

Amprenavir eingenommenwerden.

Indinavir, 600 mg BID Indinavir: Die geeignete Dosierung für diese

AUC: ↔ Kombination hinsichtlich

Cmin: ↑ 3,5fach Wirksamkeit und Sicherheit

Cmax: ↓ konnte nicht ermittelt werden.(bezüglich alleiniger Gabe von 800 mg

Indinavir TID)

Lopinavir: ↔(bezüglich früherem Vergleich)

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Saquinavir, 1 000 mg Saquinavir: ↔ Keine Dosisanpassung

BID erforderlich.

Tipranavir/Ritonavir Lopinavir: Die gleichzeitige Anwendung(500/100 mg BID) AUC: ↓ 55 % dieser Arzneimittel wird nicht

Cmin: ↓ 70 % empfohlen.

Cmax: ↓ 47 %

Säurereduzierende Arzneimittel

Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔ Keine Dosisanpassung

Lopinavir: ↔ erforderlich.

Ranitidin (150 mg Ranitidin: ↔ Keine Dosisanpassungeinfache Dosis) erforderlich.

Alpha1-Adrenorezeptor Antagonist

Alfuzosin Alfuzosin: Die gleichzeitige Anwendung von

Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir Mylan und

Lopinavir/Ritonavir werden erhöhte Alfuzosin ist kontraindiziert

Alfuzosin-Konzentrationen erwartet. (siehe Abschnitt 4.3), da das

Risiko Alfuzosin-bedingter

Toxizität, einschließlich

Hypotonie, erhöht werden kann.

Analgetika

Fentanyl Fentanyl: Bei gleichzeitiger Einnahme von

Erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen Fentanyl zusammen mit(Atemdepression, Sedierung) aufgrund Lopinavir/Ritonavir Mylan wirdhöherer Plasmakonzentrationen durch eine sorgfältige Überwachung auf

CYP3A4-Hemmung durch Nebenwirkungen (besonders

Lopinavir/Ritonavir. Atemdepression, aber auch

Sedierung) empfohlen.

Antianginöse Arzneimittel

Ranolazin Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Die gleichzeitige Einnahme von

Lopinavir/Ritonavir werden erhöhte Lopinavir/Ritonavir Mylan und

Ranolazin-Konzentrationen erwartet. Ranolazin ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Antiarrhythmika

Amiodaron, Amiodaron, Dronedaron: Die gleichzeitige Einnahme von

Dronedaron Konzentrationen sind möglicherweise Lopinavir/Ritonavir Mylan miterhöht aufgrund der CYP3A4-Inhibition Amiodaron oder Dronedaron istdurch Lopinavir/Ritonavir. kontraindiziert (siehe Abschnitt4.3), da das Risiko für

Arrhythmien oder andereschwerwiegende

Nebenwirkungen möglicherweiseerhöht ist.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Digoxin Digoxin: Im Falle einer gleichzeitigen

Plasmakonzentrationen sind Gabe von Lopinavir/Ritonavirmöglicherweise erhöht aufgrund einer Mylan und Digoxin ist Vorsicht

Hemmung des P-Glycoproteins durch geboten und eine therapeutische

Lopinavir/Ritonavir. Die erhöhten Überwachung der

Digoxin-Spiegel können mit der Zeit Digoxinkonzentrationen - fallsabnehmen, während sich die möglich - wird empfohlen.

P-gp-Induktion entwickelt. Besondere Vorsicht ist geboten,wenn Lopinavir/Ritonavir Mylan

Patienten verschrieben wird, die

Digoxin einnehmen, da der akuteinhibitorische Effekt von

Ritonavir auf P-gp einensignifikanten Anstieg der

Digoxin-Spiegel erwarten lässt.

Bei Patienten, die bereits

Lopinavir/Ritonavir Mylaneinnehmen, ist es wahrscheinlich,dass die Einleitung einer Therapiemit Digoxin zu einem geringerenals erwarteten Anstieg der

Digoxin-Konzentrationen führt.

Bepridil, systemisches Bepridil, systemisches Lidocain und Vorsicht ist geboten und, wenn

Lidocain und Chinidin Chinidin: möglich, wird eine Überwachung

Konzentrationen sind möglicherweise der therapeutischenerhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimittelkonzentrationen

Lopinavir/Ritonavir. empfohlen.

Antibiotika

Clarithromycin Clarithromycin: Für Patienten mit

Ein moderater Anstieg der Nierenfunktionsstörungen (CrCL

Clarithromycin-AUC ist zu erwarten < 30 ml/min) sollte eineaufgrund der CYP3A-Hemmung durch Reduktion der Dosis von

Lopinavir/Ritonavir. Clarithromycin erwogen werden(siehe Abschnitt 4.4). Vorsicht istgeboten bei der Anwendung von

Clarithromycin mit

Lopinavir/Ritonavir Mylan bei

Patienten mit eingeschränkter

Leber- oder Nierenfunktion.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Arzneimittel gegen Krebserkrankungen und Kinaseinhibitoren

Abemaciclib Die Serumkonzentrationen sind Die gleichzeitige Anwendung vonmöglicherweise aufgrund der CYP3A- Abemaciclib und

Inhibition durch Ritonavir erhöht. Lopinavir/Ritonavir Mylan solltevermieden werden. Sollte diesegleichzeitige Anwendung alsunvermeidlich eingestuft werden,sollte die Fachinformation von

Abemaciclib für Empfehlungenzur Dosisanpassungherangezogen werden. Patientensind auf Abemaciclib-assoziierte

Nebenwirkungen hin zuüberwachen.

Apalutamid Apalutamid ist ein mäßiger bis starker Eine verminderte

CYP3A4-Induktor. Dies kann zu einer Lopinavir/Ritonavir-Expositionverringerten Lopinavir/Ritonavir- kann zu einem möglichen Verlust

Exposition führen. des virologischen Ansprechensführen.

Die Serumkonzentrationen von Apalutamid Darüber hinaus kann diesind möglicherweise aufgrund der CYP3A- gleichzeitige Anwendung von

Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir Apalutamid underhöht. Lopinavir/Ritonavir Mylan zuschwerwiegenden

Nebenwirkungen führen,einschließlich eines

Krampfanfalls aufgrund höherer

Apalutamidspiegel. Diegleichzeitige Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir Mylan mit

Apalutamid wird nichtempfohlen.

Afatinib Afatinib: Vorsicht ist geboten bei der

AUC: ↑ Einnahme von Afatinib(Ritonavir 200 mg Cmax: ↑ zusammen mitzweimal täglich) Lopinavir/Ritonavir Mylan.

Das Ausmaß des Anstiegs hängt vom Empfehlungen zuzeitlichen Abstand der Ritonavir-Einnahme Dosisanpassungen siehe dieab. Fachinformation von Afatinib.

Patienten sind auf Afatinib-

Aufgrund des BCRP (Brustkrebs- assoziierte Nebenwirkungen hin

Resistenzproteins/ABCG2) und der akuten zu überwachen.

P-gp-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Ceritinib Die Serumkonzentrationen sind Vorsicht ist geboten bei dermöglicherweise aufgrund der CYP3A- und Einnahme von Ceritinibder P-gp-Inhibition durch zusammen mit

Lopinavir/Ritonavir erhöht. Lopinavir/Ritonavir Mylan.

Empfehlungen zu

Dosisanpassungen siehe die

Fachinformation von Ceritinib.

Patienten sind auf Ceritinib-assoziierte Nebenwirkungen hinzu überwachen.

Die meisten Die meisten Tyrosinkinaseinhibitoren wie Sorgfältige Überwachung der

Tyrosinkinaseinhibitore Dasatinib und Nilotinib, auch Vincristin Verträglichkeit diesern wie Dasatinib und und Vinblastin: Arzneimittel zur Behandlung von

Nilotinib, Vincristin, Risiko der Zunahme von Nebenwirkungen Krebserkrankungen.

Vinblastin aufgrund höherer Serumkonzentrationenwegen CYP3A4-Hemmung durch

Lopinavir/Ritonavir.

Encorafenib Die Serumkonzentrationen sind Die gleichzeitige Anwendung vonmöglicherweise aufgrund der CYP3A- Encorafenib und

Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Mylan kannerhöht. die Exposition gegenüber

Encorafenib erhöhen undmöglicherweise das Risikoschwerwiegender

Nebenwirkungen, wie der

Verlängerung des QT-Intervalls,erhöhen. Die gleichzeitige

Anwendung von Encorafenib und

Lopinavir/Ritonavir Mylan solltevermieden werden. Überwiegt der

Nutzen das Risiko und

Lopinavir/Ritonavir Mylan mussangewendet werden, müssen die

Patienten sorgfältig auf ihre

Sicherheit hin überwacht werden.

Fostamatinib Erhöhung der Exposition gegenüber Die gleichzeitige Anwendung von

Fostamatinib-Metaboliten R406. Fostamatinib mit

Lopinavir/Ritonavir Mylan kanndie Exposition des Fostamatinib-

Metaboliten R406 erhöhen, waszu dosisabhängigen

Nebenwirkungen wie

Hepatotoxizität, Neutropenie,

Hypertonie oder Diarrhö führt.

Bei Auftreten solcher

Nebenwirkungen sind die

Empfehlungen zur

Dosisreduktion in der

Fachinformation von

Fostamatinib zu beachten.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Ibrutinib Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Die gleichzeitige Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir kann es zu einem Ibrutinib und Lopinavir/Ritonavir

Anstieg der Serumkonzentration kommen. Mylan kann die Konzentrationvon Ibrutinib erhöhen, waswiederum ein erhöhtes Risiko von

Toxizitäten, einschließlich des

Risikos eines

Tumorlysesyndroms, zur Folgehaben kann. Die gleichzeitige

Anwendung von Ibrutinib und

Lopinavir/Ritonavir Mylan ist zuvermeiden. Überwiegt der Nutzendas Risiko und muss

Lopinavir/Ritonavir Mylanangewendet werden, ist die

Ibrutinib-Dosis auf 140 mg zusenken und der Patientengmaschig auf Toxizitäten zuüberwachen.

Neratinib Die Serumkonzentrationen sind Die gleichzeitige Anwendung vonmöglicherweise aufgrund der CYP3A- Lopinavir/Ritonavir Mylan und

Inhibition durch Ritonavir erhöht. Neratinib ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3), da das

Risiko für schwerwiegendeund/oder lebensbedrohliche

Reaktionen einschließlich einer

Hepatotoxizität erhöht ist.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Venetoclax Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Die Serumkonzentrationen sind

Lopinavir/Ritonavir. möglicherweise aufgrund der

CYP3A-Inhibition durch

Lopinavir/Ritonavir erhöht.

Dadurch kann bei

Dosisinitiierung und während der

Dosis-Titrationsphase das Risikoeines Tumorlysesyndroms erhöhtsein (siehe Abschnitt 4.3 und

Fachinformation zu Venetoclax).

Bei Patienten, die die

Anlaufphase abgeschlossen habenund die auf eine feste Venetoclax-

Tagesdosis eingestellt sind, solltedie Venetoclax-Dosis ummindestens 75 % verringertwerden, wenn gleichzeitig starke

CYP3A-Inhibitoren angewendetwerden (siehe

Dosierungsanleitung der

Fachinformation zu Venetoclax).

Die Patienten sind auf

Venetoclax-assoziierte

Nebenwirkungen hin zuüberwachen.

Warfarin Warfarin: Eine Überwachung der INR

Konzentrationen sind möglicherweise (International Normalised Ratio)beeinflusst bei gleichzeitiger Anwendung wird empfohlen.von Lopinavir/Ritonavir aufgrund der

CYP2C9-Induktion.

Rivaroxaban Rivaroxaban: Die gleichzeitige Anwendung von(Ritonavir 600 mg AUC: ↑ 153 % Rivaroxaban undzweimal täglich) Cmax: ↑ 55 % Lopinavir/Ritonavir Mylan kanndie Rivaroxaban-Expositionaufgrund der CYP3A- und P-gp-Inhibition erhöhen und zu einer Zunahmedurch Lopinavir/Ritonavir. des Blutungsrisikos führen.

Die Anwendung von Rivaroxabanbei Patienten, die gleichzeitig

Lopinavir/Ritonavir Mylaneinnehmen, wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Dabigatranetexilat, Dabigatranetexilat, Eine klinische Überwachung

Edoxaban Edoxaban: und/oder Dosisreduzierung der

Die Serumkonzentrationen sind direkten oralen Antikoagulantienmöglicherweise aufgrund der P-gp- (DOAC) sollte in Erwägung

Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir gezogen werden, wenn einerhöht. DOAC, einschließlich

Dabigatranetexilat und Edoxaban,das durch P-gp transportiert, abernicht durch CYP3A4metabolisiert wird, zusammen mit

Lopinavir/Ritonavir Mylanverabreicht wird.

Vorapaxar Die Serumkonzentrationen sind Die gleichzeitige Anwendung vonmöglicherweise aufgrund der CYP3A- Vorapaxar zusammen mit

Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Mylan wirderhöht. nicht empfohlen (siehe Abschnitt4.4 und die Fachinformation zu

Vorapaxar).

Antikonvulsiva

Phenytoin Phenytoin: Vorsicht ist geboten bei der

Steady-State-Konzentrationen sind moderat Anwendung von Phenytoin miterniedrigt aufgrund der CYP2C9- und Lopinavir/Ritonavir Mylan.

CYP2C19-Induktion durch Die Phenytoin-Spiegel sollten bei

Lopinavir/Ritonavir. gleichzeitiger Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir Mylan

Lopinavir: kontrolliert werden.

Konzentrationen sind erniedrigt aufgrund Bei gleichzeitiger Einnahme vonder CYP3A-Induktion durch Phenytoin. Phenytoin sollte eine Erhöhungder Lopinavir/Ritonavir

Mylan-Dosierung in Betrachtgezogen werden. Eine

Dosisanpassung wurde imklinischen Einsatz nichtuntersucht.

Lopinavir/Ritonavir Mylan darfin der einmal täglichen Dosierungnicht in Kombination mit

Phenytoin eingenommen werden.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Carbamazepin und Carbamazepin: Vorsicht ist geboten bei der

Phenobarbital Serumkonzentrationen sind möglicherweise Anwendung von Carbamazepinerhöht aufgrund der CYP3A-Hemmung oder Phenobarbital mitdurch Lopinavir/Ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Mylan.

Die Carbamazepin- und

Lopinavir: Phenobarbital-Spiegel sollten bei

Konzentrationen sind möglicherweise gleichzeitiger Anwendung vonerniedrigt aufgrund der CYP3A-Induktion Lopinavir/Ritonavir Mylandurch Carbamazepin und Phenobarbital. kontrolliert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendungvon Carbamazepin oder

Phenobarbital sollte eine

Erhöhung der Lopinavir/Ritonavir

Mylan-Dosis in Betracht gezogenwerden. Eine Dosisanpassungwurde im klinischen Einsatz nichtuntersucht.

Lopinavir/Ritonavir Mylan darfin der einmal täglichen Dosierungnicht in Kombination mit

Carbamazepin und Phenobarbitaleingenommen werden.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Lamotrigin und Lamotrigin: Bei gleichzeitiger Anwendung

Valproat AUC: ↓ 50 % von Lopinavir/Ritonavir Mylan

Cmax: ↓ 46 % mit Valproinsäure oder Valproat

Cmin: ↓ 56 % müssen Patienten wegen einer

Verminderung der Wirkung vonaufgrund der Induktion der Valproinsäure (VPA) engmaschig

Lamotrigin-Glucuronidierung. überwacht werden.

Valproat: ↓ Patienten, die die Einnahme von

Lopinavir/Ritonavir Mylanbeginnen bzw. beenden undgleichzeitig eine Erhaltungsdosisvon Lamotrigin einnehmen:

Die Lamotrigin-Dosierung mussmöglicherweise erhöht werden,wenn Lopinavir/Ritonavir Mylanhinzugefügt wird bzw. erniedrigtwerden, wenn die Einnahme von

Lopinavir/Ritonavir beendet wird.

Deswegen muss eine

Überwachung der

Lamotrigin-Plasma-Konzentration durchgeführt werden, besondersvor und 2 Wochen nach Beginnoder Beendigung der

Lopinavir/Ritonavir

Mylan-Behandlung um zuerkennen, ob eine

Lamotrigin-Dosisanpassungangezeigt ist.

Bei Patienten, die bereits

Lopinavir/Ritonavir Mylaneinnehmen und mit Lamotriginbeginnen, sollte eine Anpassungder empfohlenen Dosissteigerungnicht notwendig sein.

Antidepressiva und Anxiolytica

Trazodon, einfache Trazodon: Es ist nicht bekannt, ob die

Dosis AUC: ↑ 2,4fach Kombination von(Ritonavir, 200 mg Lopinavir/Ritonavir Mylan einen

BID) Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, ähnlichen Anstieg der

Hypotonie und Synkope wurden nach der Trazodon-Exposition verursacht.gleichzeitigen Anwendung von Trazodon Die Kombination sollte mitund Ritonavir beobachtet. Vorsicht angewendet werden undeine niedrigere

Trazodon-Dosierung in Betrachtgezogen werden.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Antimykotika

Ketoconazol und Ketoconazol, Itraconazol: Hohe Dosen von Ketoconazol

Itraconazol Serumkonzentrationen sind möglicherweise und Itraconazol (> 200 mg/Tag)erhöht aufgrund der CYP3A-Hemmung werden nicht empfohlen.durch Lopinavir/Ritonavir.

Voriconazol Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von

Konzentrationen sind möglicherweise Voriconazol und niedrigerniedrigt. dosiertem Ritonavir (100 mg

BID) wie in Lopinavir/Ritonavir

Mylan Tabletten enthalten, solltevermieden werden, es sei denn,die Nutzen/Risiko-Abwägung beidem Patienten rechtfertigt die

Anwendung von Voriconazol

Arzneimittel gegen Gicht

Colchicin, Einzeldosis Colchicin: Die gleichzeitige Anwendung von(Ritonavir 200 mg AUC: ↑ 3fach Lopinavir/Ritonavir Mylan beizweimal täglich) Cmax: ↑ 1,8fach Patienten mit eingeschränkter

Nieren- und/oder Leberfunktionaufgrund der P-gp- und/oder ist kontraindiziert aufgrund einer

CYP3A4-Inhibition durch Ritonavir. möglichen Zunahme der

Colchicin-bedingtenschwerwiegenden und/oderlebensbedrohlichen

Nebenwirkungen wie z. B.neuromuskulären Toxizität(einschließlich Rhabdomyolyse),(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eine Verringerung der

Colchicindosis oder eine

Unterbrechung der

Colchicinbehandlung wird bei

Patienten mit normaler Nieren-oder Leberfunktion empfohlen,falls eine Behandlung mit

Lopinavir/Ritonavir Mylanerforderlich ist (siehe

Fachinformation von Colchicin).

Antihistaminika

Astemizol Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung von

Terfenadin Serumkonzentrationen aufgrund der Lopinavir/Ritonavir Mylan mit

CYP3A-Inhibition durch Astemizol und Terfenadin ist

Lopinavir/Ritonavir. kontraindiziert aufgrund einesmöglicherweise erhöhten Risikosschwerer Arrhythmien durchdiese Arzneimittel (siehe

Abschnitt 4.3).

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Antiinfektiva

Fusidinsäure Fusidinsäure: Die gleichzeitige Anwendung von

Möglicherweise erhöhte Konzentrationen Lopinavir/Ritonavir Mylan mitaufgrund der CYP3A-Inhibition durch Fusidinsäure ist bei

Lopinavir/Ritonavir. dermatologischen Indikationenwegen eines erhöhten Risikos für

Fusidinsäure-bedingte

Nebenwirkungen, besonders

Rhabdomyolyse (siehe

Abschnitt 4.3), kontraindiziert.

Für die Anwendung bei

Knochen-Gelenkentzündungwird, wenn eine gleichzeitige

Einnahme unvermeidbar ist, eineengmaschige Kontrolle besondersauf muskuläre Nebenwirkungendringend empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Arzneimittel gegen Mykobakterien

Bedaquilin Bedaquilin: Aufgrund des Risikos von(einfache Dosis) AUC: ↑ 22 % Bedaquilin-bedingten

Cmax: ↔ Nebenwirkungen, sollte die(Lopinavir/Ritonavir Kombination von Bedaquilin und400 mg/100 mg Ein deutlicherer Effekt auf die Lopinavir/Ritonavir Mylanzweimal täglich, Bedaquilin-Plasma-Exposition kann vermieden werden. Falls der

Mehrfachdosis) während einer längeren gleichzeitigen Nutzen das Risiko überwiegt,

Anwendung mit Lopinavir/Ritonavir muss die gleichzeitigebeobachtet werden. Anwendung von Bedaquilinzusammen mit

CYP3A4-Inhibition wahrscheinlich Lopinavir/Ritonavir Mylan mitaufgrund von Lopinavir/Ritonavir. Vorsicht erfolgen. Eine häufigere

Durchführung von

Elektrokardiogrammen und

Untersuchungen der

Transaminasen wird empfohlen(siehe Abschnitt 4.4 und siehe die

Fachinformation zu Bedaquilin).

Delamanid (100 mg Delamanid: Aufgrund des Risikos einer QTc-

BID) AUC: ↑ 22 % Verlängerung assoziiert mit DM-6705 und falls die gleichzeitige(Lopinavir/Ritonavir DM-6705 (aktiver Delamanid-Metabolit): Einnahme von Delamanid400 mg/100 mg BID) AUC: ↑ 30 % zusammen mit

Lopinavir/Ritonavir Mylan als

Ein deutlicherer Effekt auf die DM-6705 notwendig erachtet wird, wird

Exposition kann während einer längeren eine sehr häufige EKG-Kontrollegleichzeitigen Anwendung von während der gesamten

Lopinavir/Ritonavir beobachtet werden. Delamanid-Behandlungempfohlen (siehe Abschnitt 4.4und die Fachinformation von

Delamanid).

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Rifabutin, 150 mg QD Rifabutin (Muttersubstanz und der aktive Bei Anwendung mit25-O-Desacetyl-Metabolit): Lopinavir/Ritonavir Mylan ist die

AUC: ↑ 5,7fach empfohlene Rifabutin-Dosis

Cmax: ↑ 3,5fach dreimal 150 mg pro Woche andefinierten Tagen (zum Beispiel

Montag-Mittwoch-Freitag).

Aufgrund des erwarteten Anstiegsder Rifabutin-Exposition ist einestrenge Überwachung auf

Rifabutin-assoziierte

Nebenwirkungen, einschließlich

Neutropenie und Uveitis,angezeigt. Patienten, die die

Dosierung von dreimal 150 mgpro Woche nicht vertragen, wirdeine weitere Dosisreduzierungvon Rifabutin auf zweimal150 mg pro Woche an definierten

Tagen empfohlen. Man solltebeachten, dass die Dosierung vonzweimal 150 mg pro Wochemöglicherweise keine optimale

Rifabutin-Exposition bietet. Dieskann zum Risiko einer

Rifamycin-Resistenz und zueinem Therapieversagen führen.

Für Lopinavir/Ritonavir Mylan istkeine Dosisanpassung notwendig.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Rifampicin Lopinavir: Die Anwendung von

Möglicherweise erhebliche Abnahme der Lopinavir/Ritonavir Mylan

Lopinavir-Konzentrationen aufgrund der zusammen mit Rifampicin wird

CYP3A-Induktion durch Rifampicin. nicht empfohlen. Einegleichzeitige Anwendung führt zueiner erheblichen Abnahme der

Lopinavir-Konzentrationen,welche die Wirksamkeit von

Lopinavir signifikant verringernkann. Eine Dosisanpassung vonzweimal täglich

Lopinavir/Ritonavir Mylan400 mg/400 mg (z. B.

Lopinavir/Ritonavir Mylan400/100 mg + Ritonavir 300 mg)konnte den

CYP3A4-induzierenden Effektvon Rifampicin kompensieren.

Allerdings kann eine solche

Dosisanpassung mit Erhöhungenvon ALT/AST und mit einer

Zunahme von gastrointestinalen

Beschwerden verbunden sein. Diegleichzeitige Anwendung solltedaher, falls nicht unbedingtnotwendig, vermieden werden.

Falls die gleichzeitige

Anwendung unvermeidbar ist,kann bei strenger Überwachungder Sicherheitsparameter und

Wirkstoffspiegel eine erhöhte

Dosis von Lopinavir/Ritonavir

Mylan 400 mg/400 mg zweimaltäglich zusammen mit Rifampicineingenommen werden. Die

Lopinavir/Ritonavir Mylan -Dosissollte erst nach oben titriertwerden, nachdem die

Rifampicin-Therapie begonnenwurde (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Antipsychotika

Lurasidon Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Die gleichzeitige Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir werden erhöhte Lopinavir/Ritonavir Mylan und

Konzentrationen von Lurasidon erwartet. Lurasidon ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Pimozid Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Die gleichzeitige Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir werden erhöhte Lopinavir/Ritonavir Mylan und

Konzentrationen von Pimozid erwartet. Pimozid ist kontraindiziert, da das

Risiko schwerer hämatologischer

Abweichungen oder andererschwerer Nebenwirkungen durchdieses Arzneimittel erhöht seinkann (siehe Abschnitt 4.3).

Quetiapin Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Die gleichzeitige Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir werden erhöhte Lopinavir/Ritonavir Mylan und

Konzentrationen von Quetiapin erwartet. Quetiapin ist kontraindiziert, dadies die Quetiapin-bedingte

Toxizität erhöhen kann.

Benzodiazepine

Midazolam Oral angewendetes Midazolam: Lopinavir/Ritonavir Mylan darf

AUC: ↑ 13fach nicht zusammen mit oral

Parenteral angewendetes Midazolam: angewendetem Midazolam

AUC: ↑ 4fach eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.3), während Vorsichtaufgrund der CYP3A-Hemmung durch geboten ist bei der gleichzeitigen

Lopinavir/Ritonavir. Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir Mylan undparenteral angewendetem

Midazolam. Falls

Lopinavir/Ritonavir Mylangleichzeitig mit parenteralem

Midazolam eingenommen wird,sollte dies auf der Intensiv-Stationoder einer ähnlichen Einrichtungdurchgeführt werden, um im Falleeiner Atemdepression und/odereiner verlängerten Sedierung eineengmaschige klinische

Überwachung und geeignetemedizinische Maßnahmen zugewährleisten. Für Midazolamsollte eine Dosisanpassung in

Betracht gezogen werden,besonders, wenn mehr als eine

Dosis Midazolam angewendetwird.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Beta2-Aadrenozeptor-Agonist (lang wirksam)

Salmeterol Salmeterol: Als Folge der kombinierten

Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Einnahme mit Salmeterol könnte

Lopinavir/Ritonavir werden erhöhte ein erhöhtes Risiko für

Konzentrationen erwartet. kardiovaskuläre Nebenwirkungenauftreten, einschließlich

QT-Verlängerung, Palpitationenund Sinustachykardie.

Daher wird die gleichzeitige

Einnahme von

Lopinavir/Ritonavir Mylan mit

Salmeterol nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Kalziumantagonisten

Felodipin, Nifedipin Felodipin, Nifedipin und Nicardipin: Bei gleichzeitiger Anwendungund Nicardipin Konzentrationen sind möglicherweise dieser Arzneimittel zusammenerhöht aufgrund der CYP3A-Hemmung mit Lopinavir/Ritonavir Mylandurch Lopinavir/Ritonavir. wird eine Überwachung der

Wirksamkeit und der

Sicherheitsparameter empfohlen.

Dexamethason Lopinavir: Bei gleichzeitiger Anwendung

Konzentrationen sind möglicherweise dieser Arzneimittel miterniedrigt aufgrund der CYP3A-Induktion Lopinavir/Ritonavir Mylan wirddurch Dexamethason. eine Überwachung der antiviralen

Wirksamkeit empfohlen.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Inhaliertes, injizierbares Fluticasonpropionat, 50 µg intranasal, Stärkere Effekte sind nachoder intranasales viermal täglich: Inhalation von

Fluticasonpropionat, Plasmakonzentrationen ↑ Fluticasonpropionat zu erwarten.

Budesonid, Cortisolspiegel ↓ 86 % Systemische corticosteroide

Triamcinolon Wirkungen, einschließlich

Morbus Cushing und Suppressionder Nebennierenrindenfunktion,wurden bei Patienten berichtet,die Ritonavir zusammen mitinhalativ oder intranasalangewendetem

Fluticasonpropionateingenommen hatten; diesekönnten auch bei anderen

Corticosteroiden, die über P4503A verstoffwechselt werden (z. B.

Budesonid und Triamcinolon),auftreten. Infolgedessen wird diegleichzeitige Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir Mylanzusammen mit diesen

Glucocorticoiden nichtempfohlen, es sei denn, dass dermögliche Nutzen einer

Behandlung das Risikosystemischer corticosteroider

Wirkungen überwiegt (siehe

Abschnitt 4.4). Eine Reduktionder Glucocorticoid-Dosis solltezusammen mit einerengmaschigen Überwachung auflokale und systemische

Wirkungen oder einem Wechselauf ein Glucocorticoid, das kein

Substrat von CYP3A4 darstellt(z. B. Beclometason), in

Erwägung gezogen werden.

Darüber hinaus muss im Falleeines Absetzens der

Glucocorticoide die schrittweise

Dosisreduktion über einenlängeren Zeitraum durchgeführtwerden.

Phosphodiesterase (PDE5)-Inhibitoren

Avanafil Avanafil: Die Anwendung von Avanafil(Ritonavir 600 mg BID) AUC: ↑ 13fach zusammen mitaufgrund der CYP3A-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir Mylan ist

Lopinavir/Ritonavir. kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Tadalafil Tadalafil: Für die Behandlung der

AUC: ↑ 2fach pulmonal-arteriellen Hypertonieaufgrund der CYP3A4-Inhibition durch ist die gleichzeitige Anwendung

Lopinavir/Ritonavir. von Lopinavir/Ritonavir Mylan

Sildenafil Sildenafil: mit Sildenafil kontraindiziert

AUC: ↑ 11fach (siehe Abschnitt 4.3). Eineaufgrund der CYP3A-Inhibition durch gleichzeitige Einnahme von

Lopinavir/Ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Mylan mit

Tadalafil wird nicht empfohlen.

Erektile Dysfunktion:

Besondere Vorsicht ist geboten,und eine verstärkte Überwachunghinsichtlich Nebenwirkungen,einschließlich Hypotonie,

Synkope, Sehstörungen und einerverlängerten Erektion, isterforderlich, wenn Patienten, die

Lopinavir/Ritonavir Mylanerhalten, Sildenafil oder Tadalafilverschrieben wird (siehe

Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger

Anwendung zusammen mit

Lopinavir/Ritonavir Mylan solltedie Sildenafil-Dosis unter keinen

Umständen 25 mg in 48 Std. und

Tadalafil 10 mg alle 72 Std.überschreiten.

Vardenafil Vardenafil: Die Anwendung von Vardenafil

AUC: ↑ 49fach zusammen mitaufgrund der CYP3A-Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir Mylan ist

Lopinavir/Ritonavir. kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Ergotamine

Dihydroergotamin, Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung von

Ergonovin, Ergotamin, Serumkonzentrationen aufgrund der Lopinavir/Ritonavir Mylan mit

Methylergonovin CYP3A-Inhibition durch Ergotaminen ist kontraindiziert,

Lopinavir/Ritonavir. da dies zu einer akuten

Ergotoxizität, einschließlich

Vasospasmen und Ischämie,führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

GI-motilitätsmodifizierende Pharmaka

Cisaprid Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung von

Serumkonzentrationen aufgrund der Lopinavir/Ritonavir Mylan mit

CYP3A-Inhibition durch Cisaprid ist kontraindiziert, da

Lopinavir/Ritonavir. dies das Risiko schwerer

Arrhythmien durch dieses

Arzneimittel erhöhen kann (siehe

Abschnitt 4.3).

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Direkt gegen Hepatitis C wirkende antivirale Arzneimittel

Elbasvir/Grazoprevir Elbasvir: Die gleichzeitige Anwendung von(50/200 mg QD) AUC: ↑ 2,71fach Lopinavir/Ritonavir Mylan mit

Cmax: ↑ 1,87 fach Elbasvir/Grazoprevir ist

C24: ↑ 3,58 fach kontraindiziert (siehe Abschnitt4.3).

AUC: ↑ 11,86 fach

Cmax: ↑ 6,31 fach

C24: ↑ 20,70 fach(Kombination der Mechanismeneinschließlich CYP3A-Inhibition)

Lopinavir: ↔

Glecaprevir/Pibrentasvir Die Serumkonzentrationen sind Die gleichzeitige Anwendung vonmöglicherweise aufgrund der P- Lopinavir/Ritonavir Mylan mit

Glycoprotein-, BCRP- und OATP1B- Glecaprevir/Pibrentasvir wird

Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir wegen des erhöhten Risikos eineserhöht. Anstiegs der Alanin-

Aminotransferase (ALT) undeiner damit assoziierten erhöhten

Glecaprevir-Konzentration nichtempfohlen.

Ombitasvir/Paritaprevir/ Ombitasvir: ↔ Die gleichzeitige Anwendung ist

Ritonavir + Dasabuvir kontraindiziert.

Paritaprevir:(25/150/100 mg QD + AUC: ↑ 2,17fach Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg400 mg BID) Cmax: ↑ 2,04fach wurde gleichzeitig mit

Cthrough: ↑ 2,36fach Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir400/100 mg BID (Inibition von CYP3A/Efflux-Transportern) angewendet. Die Wirkung auf die

DAAs und Lopinavir war ähnlich

Dasabuvir: ↔ der bei der Verabreichung von

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg

Lopinavir: ↔ BID (siehe Abschnitt 4.3).

Ombitasvir/Paritaprevir/ Ombitasvir: ↔

Paritaprevir:(25/150/100 mg QD) AUC: ↑ 6,10fach

Cmax: ↑ 4,76fach

Lopinavir/Ritonavir Ctrough: ↑ 12,33fach400/100 mg BID(Inibition von CYP3A/Efflux-Transportern)

Lopinavir: ↔

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Die Serumkonzentrationen von Sofosbuvir, Die gleichzeitige Anwendung von

Voxilaprevir Velpatasvir und Voxilaprevir sind Lopinavir/Ritonavir undmöglicherweise aufgrund der P- Sofosbuvir/Velpatasvir/

Glycoprotein-, BCRP- und OATP1B1/3- Voxilaprevir wird nicht

Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir empfohlen.erhöht. Als klinisch relevant wird jedochnur der Anstieg der Voxilaprevir-

Exposition erachtet.

Pflanzliche Arzneimittel

Johanniskraut Lopinavir: Pflanzliche Zubereitungen, die(Hypericum perforatum) Konzentrationen sind möglicherweise Johanniskraut enthalten, dürfenerniedrigt aufgrund der CYP3A-Induktion nicht mit Lopinavir und Ritonavirdurch die pflanzliche Zubereitung kombiniert werden. Falls ein

Johanniskraut. Patient bereits Johanniskrauteinnimmt, muss die Einnahmevon Johanniskraut beendet und,wenn möglich, die Viruslastgeprüft werden. Lopinavir- und

Ritonavir-Spiegel können sicherhöhen, wenn die Einnahme von

Johanniskraut beendet wird. Eine

Anpassung der Dosierung von

Lopinavir/Ritonavir Mylan kannnotwendig sein. Der

Induktionseffekt kann fürmindestens 2 Wochen nach dem

Ende der Behandlung mit

Johanniskraut andauern (siehe

Abschnitt 4.3). Deshalb kann die

Einnahme von

Lopinavir/Ritonavir Mylan2 Wochen nach Beendigung der

Johanniskraut-Einnahme sicherbegonnen werden.

Ciclosporin, Sirolimus Ciclosporin, Sirolimus (Rapamycin), Es ist empfehlenswert, die(Rapamycin) und Tacrolimus: therapeutischen Konzentrationen

Tacrolimus Konzentrationen sind möglicherweise häufiger und so lange zuerhöht aufgrund der CYP3A-Hemmung überwachen, bis sich diedurch Lopinavir/Ritonavir. Plasmaspiegel dieser Arzneimittelstabilisiert haben.

Lipidsenkende Arzneimittel

Lovastatin und Lovastatin, Simvastatin: Da erhöhte Konzentrationen von

Simvastatin Ausgeprägt erhöhte Plasmakonzentrationen HMG-CoA-Reduktase-Hemmernaufgrund der CYP3A-Hemmung durch Myopathie, einschließlich

Lopinavir/Ritonavir. Rhabdomyolyse, verursachenkönnen, ist die Kombinationdieser Wirkstoffe mit

Lopinavir/Ritonavir Mylankontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Lipidmodifizierende Arzneimittel

Lomitapid CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Die gleichzeitige Anwendung von

Exposition von Lomitapid, wobei starke Lopinavir/Ritonavir Mylan und

Inhibitoren die Exposition um das etwa Lomitapid ist kontraindiziert27fache erhöhen. Aufgrund der CYP3A- (siehe Fachinformation von

Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir wird Lomitapid) (siehe Abschnitt 4.3).eine Erhöhung der Plasmakonzentrationenvon Lomitapid erwartet.

Atorvastatin Atorvastatin: Die Kombination von

AUC: ↑ 5,9fach Lopinavir/Ritonavir Mylan mit

Cmax: ↑ 4,7fach Atorvastatin wird nichtaufgrund der CYP3A-Hemmung durch empfohlen. Ist die Anwendung

Lopinavir/Ritonavir. von Atorvastatin unbedingtnotwendig, sollte diegeringstmögliche

Atorvastatin-Dosis angewendetwerden unter sorgfältiger

Überwachung der

Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD Rosuvastatin: Vorsicht ist geboten und eine

AUC: ↑ 2fach geringere Dosierung sollte in

Cmax: ↑ 5fach Betracht gezogen werden, wenn

Obwohl Rosuvastatin schlecht über Lopinavir/Ritonavir Mylan

CYP3A4 metabolisiert wird, wurde eine zusammen mit Rosuvastatin

Erhöhung seiner Plasmakonzentrationen angewendet wird (siehebeobachtet. Der Mechanismus dieser Abschnitt 4.4).

Interaktion resultiert möglicherweise ausder Hemmung von Transportproteinen.

Fluvastatin oder Fluvastatin, Pravastatin: Ist die Behandlung mit einem

Pravastatin Es ist keine klinische relevante HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Wechselwirkung zu erwarten. angezeigt, werden Pravastatin

Pravastatin wird nicht über CYP450 oder Fluvastatin empfohlen.metabolisiert.

Fluvastatin wird teilweise über CYP2C9metabolisiert.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Opioide

Buprenorphin, 16 mg Buprenorphin: ↔ Keine Dosisanpassung

QD notwendig.

Methadon Methadon: ↓ Die Überwachung der

Methadon-Plasmakonzentrationenwird empfohlen.

Ethinylöstradiol Ethinylöstradiol: ↓ Im Falle einer gleichzeitigen

Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir Mylan undöstrogenhaltigen Kontrazeptiva(unabhängig von der

Darreichungsform des

Kontrazeptivums, z. B. oral oder

Pflaster) müssen zusätzlichekontrazeptive Maßnahmenangewendet werden.

Arzneimittel zur Rauchentwöhnung

Bupropion Buproprion und sein aktiver Metabolit Ist die gleichzeitige Anwendung

Hydroxybupropion: von Lopinavir/Ritonavir Mylan

AUC und Cmax ↓ ~50 % zusammen mit Bupropion

Dieser Effekt beruht möglicherweise auf unvermeidbar, sollte dies unterder Induktion der strengem klinischen Monitoring

Bupropion-Metabolisierung. hinsichtlich der

Bupropionwirkung durchgeführtwerden, ohne die empfohlene

Dosis trotz der beobachteten

Induktion zu überschreiten.

Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie

Levothyroxin Nach Marktzulassung wurden Fälle einer Bei Patienten, die mitmöglichen Wechselwirkung zwischen Levothyroxin behandelt werden,ritonavirhaltigen Produkten und sollte mindestens ein Monat nach

Levothyroxin berichtet. Beginn und/oder Ende der

Therapie mit Lopinavir/Ritonavireine Überwachung der TSH(Thyreoidea-stimulierendes

Hormon)-Werte erfolgen.

Gleichzeitig Wirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinische Empfehlung beiangewendetes gleichzeitiger Einnahme von

Arzneimittel Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Mylanin % von AUC, Cmax, Cmin

In Arzneimittelklassenaufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung

Gefäßerweiternde Arzneimittel

Bosentan Lopinavir - Ritonavir: Vorsicht ist geboten bei der

Lopinavir/Ritonavir-Plasmakonzentrationen Anwendung vonkönnen erniedrigt werden aufgrund der Lopinavir/Ritonavir Mylan mit

CYP3A4-Induktion durch Bosentan. Bosentan.

Bosentan: Bei gleichzeitiger Anwendung

AUC: ↑ 5fach von Lopinavir/Ritonavir Mylan

Cmax: ↑ 6fach mit Bosentan sollte die

Initial Bosentan Cmin: ↑ ca. 48fach aufgrund Wirksamkeit der HIV-Therapieder CYP3A4-Inhibition durch überwacht und die Patienten

Lopinavir/Ritonavir. engmaschig auf

Bosentan-assoziierte Toxizität,besonders in der ersten Wocheder gleichzeitigen Anwendung,beobachtet werden.

Riociguat Die Serumkonzentrationen sind Die gleichzeitige Anwendung vonmöglicherweise aufgrund der CYP3A- und Riociguat zusammen mitder P-gp-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir Mylan wird

Lopinavir/Ritonavir erhöht. nicht empfohlen (siehe Abschnitt4.4 und die Fachinformation von

Riociguat).

Aufgrund der bekannten metabolischen Profile sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungenzwischen Lopinavir/Ritonavir und Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Azithromycin oder

Fluconazol zu erwarten.

Generell sollten für die Entscheidung, während der Schwangerschaft antiretrovirale Mittel zur

HIV-Therapie und der damit verbundenen Verringerung des Risikos einer vertikalen Transmission aufdas Neugeborene, anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit

Schwangeren in Betracht gezogen werden, um die Sicherheit für den Fötus zu beurteilen.

Lopinavir/Ritonavir wurde bei über 3000 Frauen während der Schwangerschaft untersucht,einschließlich bei über 1000 Frauen während des ersten Trimenons.

Daten von Anwendungsbeobachtungen aus dem seit Januar 1989 gegründeten

Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry) zeigten kein erhöhtes Risikohinsichtlich Geburtsfehlern unter mehr als 1000 Frauen, die während des ersten Trimesters

Lopinavir/Ritonavir einnahmen. Die Prävalenz von Geburtsfehlern nach jedem Trimester nach

Einnahme von Lopinavir ist vergleichbar mit der Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung. Einbestimmtes Muster von Geburtsfehlern, welches auf eine gemeinsame Ätiologie hindeutet, wurdenicht beobachtet. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf den genannten Daten ist das Risiko einer Fehlbildung beim Menschenunwahrscheinlich. Lopinavir kann während einer Schwangerschaft angewendet werden, wenn esmedizinisch angezeigt ist.

Studien an Ratten zeigten, dass Lopinavir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses

Arzneimittel auch in die Muttermilch des Menschen übergeht. Generell wird empfohlen, dass

HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Tierstudien zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität. Daten vom Menschen hinsichtlich der Wirkungvon Lopinavir/Ritonavir auf die Fertilität sind nicht verfügbar.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass Berichteüber das Auftreten von Übelkeit während der Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir vorliegen (siehe

Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

In klinischen Studien der Phasen II - IV wurde die Sicherheit von Lopinavir/Ritonavir an mehr als2600 Patienten untersucht. Über 700 dieser Patienten erhielten eine Dosierung von einmal täglich800/200 mg (entsprechend 6 Kapseln oder 4 Tabletten). Zusammen mit nukleosidischen

Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) wurde Lopinavir/Ritonavir in manchen Studien in

Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin eingenommen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, bezogen auf die Lopinavir/Ritonavir-Therapie während klinischer

Studien, waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. Das

Diarrhö-Risiko kann bei einmal täglicher Dosierung erhöht sein. Diarrhö, Übelkeit und Erbrechentreten möglicherweise zu Beginn der Behandlung auf, während Hypertriglyceridämie und

Hypercholesterinämie später entstehen können. Das Auftreten behandlungsbedingter Nebenwirkungenführte bei 7 % der Patienten aus den Phase-II- bis -IV-Studien zu einem vorzeitigen Studienabbruch.

Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patienten (einschließlich solcher mit Hypertriglyceridämie), die

Lopinavir/Ritonavir erhielten, über Pankreatitis berichtet wurde. Des Weiteren wurde selten über

Verlängerungen des PR-Intervalls unter Lopinavir/Ritonavir-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen bei Erwachsenen und

Kindern:

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Die Angaben zur Häufigkeitumfassen alle berichteten Ereignisse von mittlerer bis schwerer Intensität, ungeachtet der Beurteilungdes individuellen Zusammenhangs. Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und Häufigkeitgegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem

Schweregrad dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nichtberechnet werden).

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei

Erwachsenen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektionen im oberen Respirationstrakt

Erkrankungen Häufig Infektionen im unteren Respirationstrakt,

Hautinfektionen, einschließlich Zellulitis,

Folliculitis und Furunkel

Erkrankungen des Blutes und Häufig Anämie, Leukopenie, Neutropenie,des Lymphsystems Lymphadenopathie

Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeit, einschließlich Urtikaria

Immunsystems und Angioödem

Gelegentlich Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypogonadismus

Stoffwechsel- und Häufig Störungen des Blutglukose-Haushalts,

Ernährungsstörungen einschließlich Diabetes mellitus,

Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie,

Gewichtsverlust, verminderter Appetit

Gelegentlich Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Angstzustände

Gelegentlich Ungewöhnliche Träume, herabgesetzte Libido

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen (einschließlich Migräne),

Nervensystems Neuropathie (einschließlich periphere

Neuropathie), Schwindel, Schlaflosigkeit

Gelegentlich Apoplexie, Krampf, Störung des

Geschmacksempfindens, Ausfall des

Geschmacksinns, Tremor

Augenerkrankungen Gelegentlich Beeinträchtigung des Sehens

Erkrankungen des Ohrs und des Gelegentlich Tinnitus, Drehschwindel

Labyrinths

Herzerkrankungen Gelegentlich Arteriosklerose wie Myokard-Infarkt,atrioventrikulärer Block,

Tricuspidalklappeninsuffizienz

Gefäßerkrankungen Häufig Bluthochdruck

Gelegentlich Tiefe Venenthrombose

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Häufig Pankreatitis1, Erbrechen, Refluxösophagitis,

Gastroenteritis und Kolitis, Bauchschmerzen,abdominale Spannung, Dyspepsie,

Hämorrhoiden, Blähungen

Gelegentlich Gastrointestinale Blutung, einschließlich

Magengeschwür, Duodenitis, Gastritis undrektale Blutung, Stomatitis und

Mundgeschwüre, Stuhlinkontinenz,

Obstipation, Mundtrockenheit

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Hepatitis, einschließlich Erhöhung der AST,

ALT und GGT

Gelegentlich Ikterus, Fettleber, Hepatomegalie, Cholangitis,

Hyperbilirubinämie

Erkrankungen der Haut und des Häufig Hautausschlag, einschließlich

Unterhautzellgewebes makulopapulöses Exanthem,

Dermatitis/Hautausschlag, einschließlich

Ekzem und seborrhoisches Ekzem, nächtliches

Schwitzen, Pruritus

Gelegentlich Alopezie, Kapillarenentzündung, Vaskulitis

Selten Stevens-Johnson-Syndrom, Erythemamultiforme

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Skelettmuskulatur-und Häufig Myalgie, Skelettmuskelschmerzen,

Bindegewebserkrankungen einschließlich Arthralgie und

Rückenschmerzen, Muskelerkrankungen wie

Schwäche und Spasmen

Gelegentlich Rhabdomyolyse, Osteonekrose

Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich Erniedrigte Kreatinin-Clearance, Nephritis,

Harnwege Hämaturie

Nicht bekannt Nephrolithiasis

Erkrankungen der Häufig Erektionsstörungen, Mensturationsstörungen,

Geschlechtsorgane und der Amenorrhö, Menorrhagie

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Abgeschlagenheit, einschließlich Asthenie

Beschwerden am

Verabreichungsort1 siehe Abschnitt 4.4: Pankreatitis und Lipide

Von Patienten, die Ritonavir einnehmen und Fluticasonpropionat inhalativ oder intranasal angewendethaben, wurde das Auftreten von Cushing-Syndrom berichtet; dies kann auch mit anderen

Corticosteroiden, die über das P450-3A-Enzymsystem metabolisiert werden, auftreten, z. B.

Budesonid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Unter Therapie mit Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen

Reverse-Transkriptase-Hemmern, wurde über eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) sowiedas Auftreten von Myalgien, Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Über das Auftreten von

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde auch berichtet.

Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginneinsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten

Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Häufigkeit dieser Fälle ist nicht bekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Bevölkerung

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern von 2 Jahren und älter ist mit dem Erwachsener vergleichbar(siehe Tabelle in Abschnitt b).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bis heute liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von

Lopinavir/Ritonavir beim Menschen vor.

Die bei Hunden beobachteten Zeichen einer Überdosierung bestehen aus verstärktem Speichelfluss,

Erbrechen und Diarrhö/abnormalem Stuhl. Bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigte sich eineverringerte Aktivität, Ataxie, Abmagerung, Dehydratation und Tremor.

Gegen die Überdosierung von Lopinavir/Ritonavir gibt es kein Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung von Lopinavir/Ritonavir sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die

Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Wennnotwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine

Magenspülung erreicht werden. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Eliminationvon noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Lopinavir/Ritonavir in hohem Maße an Proteinebindet, ist eine nennenswerte Elimination des Wirkstoffs durch Dialyse nicht zu erwarten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel für die systemische Anwendung, antivirale Mittelzur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR10

Lopinavir ist der antivirale Wirkstoff von Lopinavir/Ritonavir. Lopinavir ist ein Hemmer der

HIV-1- und HIV-2-Proteasen. Die Hemmung der HIV-Protease verhindert die Spaltung desgag-pol-Polyproteins und führt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viren.

Einflüsse auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten (einmal täglich 400 mg Moxifloxacin)

Crossover-Studie wurde das QTcF-Intervall bei 39 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über12 Stunden an Tag 3 untersucht. Die maximalen Abweichungen der Mittelwerte(95-%-Konfidenzintervall) beim QTcF gegenüber Placebo betrugen 3,6 (6,3) bzw. 13,1 (15,8) für400/100 mg zweimal täglich bzw. für hochdosiertes Lopinavir/Ritonavir (800/200 mg) zweimaltäglich. Die induzierte Verlängerung des QRS-Intervalls von 6 ms auf 9,5 ms bei hochdosierter

Lopinavir/Ritonavir-Gabe (800/200 mg zweimal täglich) trug zu einer QT-Verlängerung bei. Diebeiden Regime resultieren in einer Exposition an Tag 3, die ungefähr 1,5- und 3fach höher lag alsdiejenige, die mit der empfohlenen einmal oder zweimal täglichen Lopinavir/Ritonavir-Dosis beikonstanten Wirkstoffspiegeln beobachtet wurde. Bei keinem der Probanden war eine Erhöhung der

QTcF von ≥ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall, welches den klinischrelevanten Grenzwert von 500 ms überschritten hätte, zu beobachten.

In der gleichen Studie wurde auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls an Tag 3 bei den

Probanden, die Lopinavir/Ritonavir erhielten, beobachtet. Die mittleren Veränderungen im

PR-Intervall reichten im 12-Stunden-Intervall nach Dosierung von 11,6 ms bis 24,4 ms vom

Ausgangswert. Das maximale PR-Intervall betrug 286 ms, und es wurde kein AV-Block II. oder III.

Grades beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro gegen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an akutinfizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne humanes

Blutserum war die durchschnittliche IC50 von Lopinavir gegen 5 verschiedene Labor-HIV-Stämme19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50% Humanserum betrug die durchschnittliche IC50 von

Lopinavir gegen HIV-1IIIB in MT4-Zellen 17 nM bzw. 102 nM. In Abwesenheit von Humanserum wardie durchschnittliche IC50 von Lopinavir gegen verschiedene klinische HIV-1-Isolate 6,5 nM.

In vitro-Resistenz-Selektion

In vitro wurden HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir selektiert. In vitrowurden HIV-1-Stämme Lopinavir allein sowie Lopinavir und Ritonavir in Bereichen, die den

Konzentrationsverhältnissen im Serum bei einer Lopinavir/Ritonavir-Therapie entsprechen,ausgesetzt. Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Virenweisen darauf hin, dass Ritonavir bei diesen Konzentrationen keinen messbaren Einfluss auf die

Selektion von Lopinavir-resistenten Viren hat. Insgesamt legt die in-vitro-Charakterisierung derphänotypischen Kreuzresistenz von Lopinavir mit anderen Proteasehemmern nahe, dass eineverminderte Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber

Ritonavir und Indinavir korreliert, weniger eng aber mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber

Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir.

Resistenz-Analyse in ARV-naiven Patienten

In klinischen Studien mit einer limitierten Anzahl untersuchter Isolate wurde die Selektion der

Resistenzen gegen Lopinavir bei unbehandelten Patienten nicht beobachtet ohne signifikante

Proteaseinhibitor-Resistenzen beim Ausgangswert. Weitere Einzelheiten werden unter denentsprechenden klinischen Studien beschrieben.

Resistenz-Analyse bei PI-vorbehandelten Patienten

Die Selektion der Resistenzen gegen Lopinavir bei Patienten nach gescheiterter

Proteasehemmer-Therapie wurde durch Untersuchungen der Langzeit-Isolate von 19 mit

Proteasehemmern vorbehandelten Patienten in 2 Phase-II-Studien und einer Phase-III-Studiecharakterisiert. Diese Patienten hatten entweder eine unvollständige Suppression der Virusreplikationoder einen virologischen Rebound nach einem initialen Ansprechen auf eine

Lopinavir/Ritonavir-basierte Therapie. Eine steigende In-vitro-Resistenz zwischen den

Ausgangsisolaten und den Isolaten nach dem Rebound wurde nachgewiesen (definiert als das

Aufkommen neuer Mutationen oder 2facher Änderung der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber

Lopinavir). Zunehmende Resistenzen waren am häufigsten bei den Patienten, deren Ausgangs-Isolatemehrere Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen aufwiesen, aber eine um das < 40fache verringerte

Empfindlichkeit gegen Lopinavir zu Studienbeginn hatten. Die Mutationen V82A, I54V und M461traten am häufigsten auf. Die Mutationen L33F, I50V und V321 kombiniert mit I47V/A wurdenebenfalls beobachtet. Die 19 Isolate zeigten einen 4,3fachen Anstieg der IC50, verglichen mit den

Ausgangs-Isolaten (von 6,2- bis 43fach, verglichen mit dem Wildtyp-Virus).

Genotypische Korrelate mit verringerter phänotypischer Lopinavir-Empfindlichkeit wurden in Virendurch andere Proteasehemmer selektiert. Untersucht wurde die antivirale Aktivität von Lopinavir invitro an 112 klinischen Isolaten von Patienten, bei denen die Therapie mit einem oder mehreren

Proteasehemmern gescheitert war. Die Analyse zeigte folgende Mutationen von HIV-Proteasen, die im

Zusammenhang mit einer verringerten In-vitro-Lopinavir-Empfindlichkeit stehen: L10F/I/R/V,

K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V und L90M. Diemediane EC50 von Lopinavir gegen Isolate mit 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 und 8 - 10 Mutationen an den obengenannten Aminosäure-Positionen war 0,8-, 2,7-, 13,5- und 44,0fach höher als die EC50 bei

HIV-Stämmen vom Wildtyp. Bei allen 16 Viren, die eine mehr als 20fache Veränderung ihrer

Empfindlichkeit aufwiesen, fanden sich Mutationen an den Positionen 10, 54, 63 und 82 und/oder 84.

Zusätzlich enthielten sie durchschnittlich 3 Mutationen an den Aminosäurepositionen 20, 24, 46, 53,71 und 90. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Mutationen wurden die Mutationen V321 und I47Abei Virusisolaten mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit bei mit Protease-Hemmernvorbehandelten Patienten unter Lopinavir/Ritonavir-Therapie beobachtet und die Mutationen I47Aund L76V bei Virusisolaten mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit bei Patienten unter

Lopinavir/Ritonavir-Therapie beobachtet.

Eine Schlussfolgerung zur Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster unterliegt der

Veränderung durch zusätzliche Informationen, und es wird empfohlen, stets die aktuellen

Interpretationssysteme zum Analysieren der Ergebnisse von Resistenztests mit heranzuziehen.

Antivirale Wirkung von Lopinavir/Ritonavir bei Patienten nach gescheiterter

Proteasehemmer-Therapie

Die klinische Bedeutung einer verringerten Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro wurde bei 56 Patientenmit gescheiterter Mehrfach-Proteasehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische Ansprechenauf die Lopinavir/Ritonavir-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und

Phänotypus bewertet wurde. Die EC50 von Lopinavir bei 56 Ausgangs-Virusisolaten war um das0,6- bis 96fache höher als die EC50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48wöchiger Therapie mit

Lopinavir/Ritonavir, Efavirenz und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern wurden im

Plasma ≤ 400 Kopien/ml HIV-RNA bei 93 % (25/27), 73 % (11/15) und 25 % (2/8) der Patienten, dieeine < 10fach, 10- bis 40fach und > 40fach verringerte Lopinavir-Empfindlichkeit aufwiesen,beobachtet. Außerdem fand sich ein virologisches Ansprechen bei 91% (21/23), 71% (15/21) und 33%(2/6) der Patienten mit 0 - 5, 6 - 7 und 8 - 10 Mutationen der HIV-Protease, die im Zusammenhang mitverringerter Lopinavir- Empfindlichkeit in vitro steht. Da diese Patienten weder mit

Lopinavir/Ritonavir noch mit Efavirenz vorbehandelt waren, mag ein Teil dieses Befundes auf derantiviralen Aktivität von Efavirenz beruhen, insbesondere bei Patienten, die hoch Lopinavir-resistente

Viren tragen. Die Studie enthielt keinen Vergleichsarm mit Patienten, die kein Lopinavir/Ritonavirerhielten.

Aktivität anderer Proteasehemmer gegenüber Isolaten, die Resistenzen gegen Lopinavir nach einer

Lopinavir/Ritonavir-Therapie bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten entwickelten: Die

Kreuzresistenzen gegenüber anderen Proteasehemmern wurden in 18 Virusisolaten untersucht, diewährend drei Phase-II-Studien und einer Phase-III-Studie mit Lopinavir/Ritonavir Resistenzen gegen

Lopinavir bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten entwickelt hatten. Die mediane IC50 von

Lopinavir war bei diesen 18 Virusisolaten zu Behandlungsbeginn beziehungsweise beim Rebound6,9- bzw. 63fach erhöht im Vergleich mit dem Wildtyp-Virus. Im Allgemeinen behielten (wennbereits kreuzresistent zu Beginn der Lopinavir/Ritonavir-Therapie) oder entwickelten die

Rebound-Virusisolate signifikante Kreuzresistenzen gegenüber Indinavir, Saquinavir und Atazanavir.

Eine mäßige Abnahme der Amprenavir-Aktivität mit einem medianen Anstieg der IC50 um das 3,7- bis8fache der Basis- bzw. Rebound-Virusisolate wurde beobachtet. Isolate behielten ihre Empfindlichkeitgegenüber Tipranavir mit einer medianen Erhöhung der IC50 beim Ausgang und Rebound von1,9- bzw. 1,8fach im Vergleich zum Wildtyp-Virus. Für weitere Informationen zur Anwendung von

Tipranavir bei der Behandlung von Lopinavir-resistenter HIV-1-Infektion, einschließlichgenotypischer Prädiktoren, bezüglich des Ansprechens siehe Fachinformation von Aptivus.

Der Einfluss von Lopinavir/Ritonavir (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) aufbiologische Marker (Plasma-HIV-RNA-Spiegel und CD4+-T-Zellzahl) wurde in kontrollierten

Studien mit Lopinavir/Ritonavir von 48 bis 360 Wochen untersucht.

Patienten ohne vorhergehende antiretrovirale Vorbehandlung

M98-863 war eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 653 antiretroviral naiven Patienten, welche

Lopinavir/Ritonavir (zweimal täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (dreimal täglich 750 mg) plus

Stavudin und Lamivudin verglich. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellzahl lag bei259 Zellen/mm3 (2 bis 949 Zellen/mm3) und die durchschnittliche Plasma-HIV-1-RNA lag bei4,9 log10 Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log10 Kopien/ml).

Tabelle 1

Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-863

Lopinavir/Ritonavir (N=326) Nelfinavir (N=327)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml* 75 % 63 %

HIV-RNA < 50 Kopien/ml*† 67 % 52 %

Durchschnittlicher Anstieg 207 195vom Ausgangswert in

CD4+-T- Zellzahl(Zellen/mm3)

* Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversagerbetrachtet.† p < 0,001113 mit Nelfinavir behandelte Patienten und 74 mit Lopinavir/Ritonavir behandelte Patienten hatteneine HIV-RNA über 400 Kopien/ml während der Behandlung ab Woche 24 bis Woche 96. Isolatekonnten von 96 dieser Nelfinavir-behandelten Patienten und 51 der Lopinavir/Ritonavir-behandelten

Patienten für eine Resistenztestung amplifiziert werden. Eine Resistenz gegenüber Nelfinavir, definiertals das Vorhandensein der D30N- oder L90M-Mutation der Protease, wurde bei 41/96 (43 %) der

Patienten beobachtet. Eine Resistenz gegenüber Lopinavir, definiert als das Vorhandensein primärer

Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (siehe oben), wurde bei 0/51 (0 %) der

Patienten beobachtet. Das Fehlen der Resistenz gegenüber Lopinavir wurde durch eine phänotypische

Analyse bestätigt.

In der offenen, randomisierten, multizentrischen Studie M05-730 wurde die Behandlung mit

Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich plus Tenofovir DF und Emtricitabin mit

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich plus Tenofovir DF und Emtricitabin bei 664

Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung verglichen. In Anbetracht der pharmakokinetischen

Interaktion zwischen Lopinavir/Ritonavir und Tenofovir (siehe Abschnitt 4.5) sind die Ergebnissedieser Studie möglicherweise nicht exakt auf andere Therapieschemata, die zusammen mit

Lopinavir/Ritonavir angewendet werden, übertragbar. Die Patienten, randomisiert im Verhältnis 1 : 1,erhielten entweder Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich (n = 333) oder Lopinavir/Ritonavir400/100 mg zweimal täglich (n = 331). Es gab eine weitere Stratifizierung innerhalb jeder Gruppe(Tablette versus Weichkapsel) im Verhältnis 1 : 1. Die Patienten erhielten 8 Wochen lang entwederdie Tablette oder die Weichkapsel. Danach nahmen alle Patienten für die restliche Dauer der Studieentweder einmal oder zweimal täglich die Tabletten ein. Die Patienten erhielten einmal täglich

Emtricitabin 200 mg und einmal täglich Tenofovir DF 300 mg (entsprechend 245 mg

Tenofovirdisoproxil). Die im Studienprotokoll definierte Nicht-Unterlegenheit der einmal täglichen

Dosierung im Vergleich zur zweimal täglichen galt als nachgewiesen, wenn die untere Grenze des95-%-Konfidenzintervalls (95% CI) für die Differenz des Anteils der auf die Therapie ansprechenden

Patienten (einmal täglich minus zweimal täglich) in Woche 48 den Wert -12% nicht einschloss. Dasdurchschnittliche Alter der in die Studie aufgenommenen Patienten betrug 39 Jahre (19 bis 71 Jahre);75% waren weiß (Kaukasier) und 78 % waren männlich. Der durchschnittliche Ausgangswert der Zahlder CD4+-T-Zellen betrug 216 Zellen/mm3 (20 bis 775 Zellen/mm3); der durchschnittliche

Ausgangswert der HIV-1-RNA im Plasma lag bei 5,0 log10 Kopien/ml (1,7 bis 7,0 log10 Kopien/ml).

Tabelle 2

Virologisches Ansprechen der Studienteilnehmer in Woche 48 und Woche 96

Woche 48 Woche 96

QD BID Differenz QD BID Differenz[95% CI] [95% CI]

NC = Versager 257/333 251/331 1,3% 216/333 229/331 -4,3%(77,2%) (75,8%) [-5,1; 7,8] (64,9%) (69,2%) [-11,5; 2,8]

Beobachtete 257/295 250/280 -2,2% 216/247 229/248 -4,9%

Werte (87,1%) (89,3%) [-7,4; 3,1] (87,4%) (92,3%) [-10,2; 0,4]

Durchschnittlicher 186 198 238 254

Anstieg vom

Ausgangswert in

CD4+-T-Zellzahl(Zellen/mm3)

In Woche 96 waren die Ergebnisse der genotypischen Resistenztestung von 25 Patienten in der

Gruppe der einmal täglichen Dosierung und von 26 Patienten in der Gruppe der zweimal täglichen

Dosierung, die ein inkomplettes virologisches Ansprechen hatten, verfügbar. In der Gruppe der einmaltäglichen Dosierung wies kein Patient eine Lopinavir-Resistenz auf. In der Gruppe der zweimaltäglichen Dosierung konnte bei einem Patienten, bei dem zu Beginn eine signifikante

Proteaseinhibitor-Resistenz beobachtet wurde, eine zusätzliche Lopinavir-Resistenz während der

Studie nachgewiesen werden.

Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Lopinavir/Ritonavir (in Kombination mitnukleosidischen/nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern) wurde ebenfalls in einer kleineren

Phase-II-Studie (M97-720) über 360 Wochen beobachtet. In dieser Studie wurden ursprünglicheinhundert Patienten mit Lopinavir/Ritonavir behandelt (51 Patienten, die zweimal täglich 400/100 mgerhielten und 49 Patienten, die entweder zweimal täglich 200/100 mg oder zweimal täglich400/200 mg erhielten). Alle Patienten wechselten zwischen Woche 48 und 72 in die offene

Lopinavir/Ritonavir-Studie mit der Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg. 39 Patienten (39 %)brachen die Studie ab, einschließlich 16 Abbrüche (16 %) aufgrund von Nebenwirkungen, die ineinem Fall zum Tod führten. 61 Patienten beendeten die Studie (35 Patienten erhielten die empfohlene

Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg während der gesamten Studie).

Tabelle 3

Ergebnisse in Woche 360: Studie M97-720

Lopinavir/Ritonavir (N = 100)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml 61 %

HIV-RNA < 50 Kopien/ml 59 %

Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in 501

CD4+-T- Zellzahl (Zellen/mm3)

Während der 360 Behandlungswochen wurden genotypische Analysen von Virusisolaten bei 19 von28 Patienten mit einer bestätigten HIV-RNA über 400 Kopien/ml erfolgreich durchgeführt. Die

Analysen wiesen keine primären Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease(Aminosäurepositionen 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder phänotypische Resistenz der

Proteaseinhibitoren auf.

Antiretroviral vorbehandelte Patienten

In der randomisierten, offenen Studie M06-802 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und dieantivirale Aktivität der einmal täglichen mit der zweimal täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir

Tabletten bei 599 Patienten mit nachweisbarer Viruslast während ihrer laufenden antiviralen Therapieverglichen. Die Patienten waren nicht mit Lopinavir/Ritonavir vorbehandelt. Die Patienten,randomisiert im Verhältnis 1 : 1, erhielten entweder Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich(n = 300) oder Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich (n = 299). Die Patienten erhieltenmindestens zwei nukleosidische/nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer, die ihr Arztausgewählt hatte. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren mäßig mit Proteaseinhibitorenvorbehandelt, mehr als die Hälfte der Patienten hatte zuvor keine Behandlung mit Proteaseinhibitorenerhalten und ungefähr 80 % der Patienten wiesen einen Virusstamm mit weniger als 3 PI-Mutationenauf. Das durchschnittliche Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 41 Jahre (21 bis 73 Jahre);51 % waren Kaukasier und 66 % waren männlich. Der durchschnittliche Ausgangswert der

CD4+- T-Zellen betrug 254 Zellen/mm3 (4 bis 952 Zellen/mm3) und die durchschnittliche

Ausgangsplasma HIV-1-RNA betrug 4,3 log10 Kopien/ml (1,7 bis 6,6 log10 Kopien/ml). Ungefähr85 % der Patienten hatten eine Viruslast von < 100 000 Kopien/ml.

Tabelle 4

Virologisches Ansprechen der Studienteilnehmer in Woche 48 Studie 802

QD BID Differenz[95% CI]

NC = Versager 171/300 (57 %) 161/299 (53,8 %) 3,2 %[-4,8 %; 11,1 %]

Beobachtete Werte 171/225 (76,0 %) 161/223 (72,2 %) 3,8 %[-4,3 %; 11,9 %]

Durchschnittlicher 135 122

Anstieg vom

Ausgangswert in

CD4+-T-Zellzahl(Zellen/mm3)

In Woche 48 waren die Ergebnisse der genotypischen Resistenztestung von 75 Patienten in der

Gruppe der einmal täglichen Dosierung und von 75 Patienten in der Gruppe der zweimal täglichen

Dosierung, die ein inkomplettes virologisches Ansprechen hatten, verfügbar. In der Gruppe der einmaltäglichen Dosierung wiesen 6/75 (8 %) Patienten neue primäre Proteaseinhibitor-Mutationen auf(Position 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), ebenso wie 12/77 (16 %) Patienten der Gruppe mit der zweimaltäglichen Dosierung.

Anwendung bei Kindern

In der offenen Studie M98-940 zu Lopinavir/Ritonavir-Lösung wurden 100 antiretroviral nichtvorbehandelte (44%) sowie vorbehandelte (56%) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhieltzuvor nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer. Unter Randomisierung erhielten Patientenentweder 230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m2 oder 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m2.

Nicht vorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen

Reverse-Transkriptase-Hemmern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch

Nevirapin in Kombination mit bis zu zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern. Nach3wöchiger Therapie wurden Verträglichkeit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile derbeiden Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen

Teilnehmern mit einer Dosis von 300/75 mg pro m2 fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalterbetrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1

Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellen lag bei 838 Zellen/mm3 undder durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,7 log10 Kopien/ml.

Tabelle 5

Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-940

Antiretroviral nicht Antiretroviralvorbehandelte Patienten vorbehandelte Patienten(N=44) (N=56)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml 84 % 75 %

Durchschnittlicher Anstieg 404 284vom Ausgangswert in

CD4+-T-Zellzahl(Zellen/mm3)

KONCERT/PENTA 18 ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte, offene Studie, welche die

Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit einer zweimal täglichen versus einer einmal täglichengewichtsbasierten Dosierung von Lopinavir/Ritonavir 100 mg/25 mg Tabletten als Teil einerantiretroviralen Kombinationstherapie (cART) in virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Kindernuntersuchte (n = 173). Kinder waren für diese Studie geeignet, wenn sie <18 Jahre waren, ≥15 kgwogen, eine antiretrovirale Kombinationstherapie (cART) mit Lopinavir/Ritonavir erhielten,plasmatische HIV-1-Ribonukleinsäure (RNA)-Konzentrationen <50 Kopien/ml seit mindestens 24

Wochen hatten und in der Lage waren, Tabletten zu schlucken. In Woche 48 war die Wirksamkeit und

Sicherheit der zweimal täglichen Dosierung in der pädiatrischen Gruppe (n = 87) mit

Lopinavir/Ritonavir 100 mg/25 mg Tabletten vergleichbar mit den Ergebnissen von Wirksamkeit und

Sicherheit von früheren Erwachsenen- und Kinderstudien, in denen Lopinavir/Ritonavir zweimaltäglich angewendet wurde. Während der 48-wöchigen Nachbeobachtungszeit war der prozentuale

Anteil der Patienten mit einem bestätigten Wiederanstieg der Viruslast (Reboundeffekt)≥ 50 Kopien/ml in der Gruppe der pädiatrischen Patienten, die Lopinavir/Ritonavir einmal täglicherhielten (12 %) höher als bei Patienten, die die zweimal tägliche Dosierung erhielten (8 %, p = 0,19).

Begründet wird dies hauptsächlich mit einer geringeren Adhärenz in der Gruppe, die

Lopinavir/Ritonavir einmal täglich einnahm. Die Wirksamkeitsdaten zugunsten der zweimal täglichen

Dosierung werden durch Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern gestützt, so dass daszweimal tägliche Dosierungsregime sich als deutlich vorteilhafter darstellt (siehe Abschnitt 5.2).

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden diepharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir untersucht. Dabeiwurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wirdhauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung von

Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe vonzweimal täglich 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir im Steady State durchschnittlich zu 15 bis 20fachhöheren Lopinavir-Konzentrationen als von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Die

Plasmaspiegel von Ritonavir betragen weniger als 7% jener Spiegel einer zweimal täglichen Gabe von600 mg Ritonavir. In vitro ist die antivirale EC50 von Lopinavir ca. 10fach niedriger als von Ritonavir.

Die antivirale Wirkung von Lopinavir/Ritonavir ist daher auf Lopinavir zurückzuführen.

Mehrfachgaben von zweimal täglich 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir über 2 Wochen ohne

Nahrungseinschränkung führten zu einer durchschnittlichen Lopinavir-Spitzenkonzentration im

Plasma von 12,3 ± 5,4 µg/ml (Cmax ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Diedurchschnittliche Minimalkonzentration im Steady State vor Einnahme der Morgendosis betrug8,1 ± 5,7 µg/ml. Die Lopinavir-AUC bei einem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnittbei 113,2 ± 60,5 µg * h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit

Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Resorption

Nach Gabe einer 400/100 mg Einzeldosis Lopinavir/Ritonavir Tabletten nach Einnahme einer

Mahlzeit (hoher Fettanteil, 872 kcal, 56 % Fettanteil) wurden im Vergleich zur Einnahme imnüchternen Zustand keine signifikanten Veränderungen der Cmax und der AUCinf beobachtet. Deshalbkönnen Lopinavir/Ritonavir Tabletten mit einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommenwerden. Lopinavir/Ritonavir Tabletten haben zudem unabhängig von der Nahrungszufuhr einegeringere pharmakokinetische Schwankungsbreite gezeigt, verglichen mit

Lopinavir/Ritonavir-Weichkapseln.

Im Steady State ist Lopinavir zu ca. 98 - 99 % an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet an dassaure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Albumin, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nachzweimal täglich 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir bleibt die Lopinavir-Proteinbindung im Steady Stateim gesamten Konzentrationsbereich konstant und ist bei Probanden und HIV-positiven Patientenvergleichbar.

In-vitro-Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Lopinavir inerster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird in hohem Maße durch das hepatische

Cytochrom-P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A, metabolisiert. Ritonavir, einstarker Hemmer des CYP3A, hemmt die Verstoffwechselung von Lopinavir und führt dadurch zueinem Anstieg des Lopinavir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Menschen mit 14C-markiertem

Lopinavir unter Einzelgabe von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zeigte, dass 89% der

Plasmaradioaktivität auf die aktive Muttersubstanz zurückzuführen sind. Es wurden mindestens 13durch oxidativen Abbau von Lopinavir entstandene Metabolite beim Menschen nachgewiesen. Die

Hauptmetaboliten mit antiviraler Wirkung sind das 4-Oxo- und 4-Hydroxy-Epimerenpaar; sieumfassen jedoch nur einen geringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ritonavir induziert

Stoffwechselenzyme, was zu einer Verstärkung der eigenen Metabolisierung und wahrscheinlich auchder von Lopinavir führt. Bei Mehrfachgabe von Lopinavir sinkt die Lopinavir-Talspiegelkonzentrationvor der neuerlichen Gabe mit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10 - 14 Tagen.

Nach einer 400/100 mg 14C-Lopinavir/Ritonavir-Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3% und 82,6 ± 2,5% dereingenommenen 14C-Lopinavir-Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lopinavirwurde zu rund 2,2% bzw. 19,8% der verabreichten Dosis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach

Mehrfachgabe wird weniger als 3% der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkonzentration bis Minimalkonzentration) von Lopinavir bei einem12-stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5 - 6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-Clearance(CL/F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.

Einmal tägliche Dosierung: Die Pharmakokinetik der einmal täglichen Dosierung von

Lopinavir/Ritonavir wurde bei HIV-infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlunguntersucht. Als Teil eines einmal täglichen Behandlungsschemas wurde Lopinavir/Ritonavir800/200 mg in Kombination mit Emtricitabin 200 mg und Tenofovir DF 300 mg angewendet. Eine

Mehrfachdosierung von Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich über 2 Wochen, unabhängigvon den Mahlzeiten (n = 16), ergab ungefähr 6 Stunden nach Einnahme eine durchschnittliche(± Standardabweichung) maximale Lopinavir-Plasmakonzentration (Cmax) von 14,8 ± 3,5 µg/ml. Diedurchschnittliche Minimalkonzentration (Cthrough) im Steady State vor der morgendlichen Dosis betrug5,5 ± 5,4 µg/ml. Die Lopinavir-AUC über ein 24-Stunden- Dosierungsintervall betrug durchschnittlich206,5 ± 89,7 µg * h/ml.

Verglichen mit dem zweimal täglichen Dosierschema ist die einmal tägliche Dosierung mit einer

Reduktion der Cmin/Cthrough-Werte um etwa 50% verbunden.

Kinder

Bei Kleinkindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Pharmakokinetik vor. Diepharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir/Ritonavir-Lösung zum Einnehmen bei einer Dosisvon zweimal täglich 300/75 mg/m2 und zweimal täglich 230/57,5 mg/m2 wurden an insgesamt53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 12 Jahren untersucht. Nach Einnahme von zweimal täglich230/57,5 mg/m2 Lopinavir/Ritonavir-Lösung zum Einnehmen ohne Nevirapin (n = 12) betrugen AUC,

Cmax und Cmin von Lopinavir im Steady State durchschnittlich 72,6 ± 31,1 µg*h/ml, 8,2 ± 2,9 bzw.3,4 ± 2,1 µg/ml und 85,8 ± 36,9 µg*h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml bzw. 3,6 ± 3,5 µg/ml nach Einnahme vonzweimal täglich 300/75 mg/m2 Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit Nevirapin (n = 12). Dosen vonzweimal täglich 230/57,5 mg/m2 ohne Nevirapin bzw. 300/75 mg/m2 mit Nevirapin ergaben

Lopinavir-Plasmakonzentrationen, die vergleichbar sind mit denen bei erwachsenen Patienten, diezweimal täglich 400/100 mg ohne Nevirapin erhielten.

Geschlecht, Rasse und Alter

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir/Ritonavir bei älteren Menschen wurden nichtuntersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischenpharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiedewurden nicht entdeckt.

Schwangerschaft und Postpartum

In einer offenen pharmakokinetischen Studie erhielten 12 HIV-infizierte schwangere Frauen unterhalbder 20. Schwangerschaftswoche und mit einer kombinierten antiviralen Therapie initial400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir (zweimal 200 mg/50 mg Tabletten) zweimal täglich bis zur30. Schwangerschaftswoche. In der 30. Schwangerschaftswoche wurde die Dosis auf 500 mg /125 mg(zweimal 200 mg/50 mg Tabletten und eine 100 mg/25 mg Tablette) zweimal täglich erhöht bis2 Wochen nach der Geburt. Die Lopinavir-Plasmakonzentrationen wurden über 4 je12-Stundenperioden während des zweiten Trimenons (20. bis 24. Schwangerschaftswoche), im dritten

Trimenon vor der Dosiserhöhung (30. Schwangerschaftswoche), im dritten Trimenon nach der

Dosiserhöhung (32. Schwangerschaftswoche) und 8 Wochen nach der Geburt gemessen. Die

Dosiserhöhung ergab keinen signifikanten Anstieg der Lopinavir-Plasmakonzentration.

In einer weiteren offenen pharmakokinetischen Studie erhielten 19 HIV-infizierte schwangere Frauenbereits vor Beginn der Schwangerschaft zweimal täglich 400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir als Teileiner antiviralen Kombinationstherapie. Eine Anzahl von Blutproben wurden vor Einnahme des

Arzneimittels, in Intervallen über den Verlauf von 12 Stunden im zweiten und dritten Trimenon, zum

Zeitpunkt der Geburt und 4 bis 6 Wochen nach der Geburt (bei Frauen, die die Behandlung nach der

Entbindung fortführten) gesammelt für pharmakokinetische Analysen von Gesamt- und ungebundenen

Spiegeln der Lopinavir-Plasmakonzentrationen.

Die pharmakokinetischen Daten von HIV-1-infizierten schwangeren Frauen, die 400 mg/100 mg

Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich erhielten, sind in Tabelle 6 dargestellt (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 6

Mittlere (%CV) Steady State Pharmakokinetische Parameter von Lopinavir bei

HIV-infizierten schwangeren Frauen

Pharmakokinetische Zweites Trimenon Drittes Trimenon Postpartum

Parameter N = 17* N = 23 N = 17**

AUC0-12 µg * h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)

Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)

Cvor Gabe des Arzneimittels µg/ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)

* N = 18 für Cmax

** N = 16 für Cvor Gabe des Arzneimittels

Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Lopinavir/Ritonavir bei Patienten mit

Niereninsuffizienz vor. Da die Ausscheidung von Lopinavir über die Niere zu vernachlässigen ist, istbei Patienten mit Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.

In einer Mehrfachdosis-Studie mit Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg, zweimal täglich verabreicht,wurden die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Lopinavir von HIV-infizierten

Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung mit denen von HIV-infizierten Patienten mitnormaler Leberfunktion verglichen. Ein begrenzter Anstieg der Gesamtkonzentration an Lopinavir umetwa 30 % wurde beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe

Abschnitt 4.2).

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen bei Nagern und Hunden erwiesen sich Leber, Niere,

Schilddrüse, Milz und zirkulierende rote Blutzellen als die wichtigsten Zielorgane. Bei den

Leberveränderungen handelte es sich um eine zelluläre Schwellung mit fokaler Degeneration. Diese

Veränderungen sind vergleichbar oder weniger ausgeprägt als die bei der klinischen Anwendung am

Menschen, obwohl die Dosis bei Tieren um das 6fache über der empfohlenen klinischen Dosierunglag. Eine leichte Degeneration der Nierentubuli war auf Mäuse beschränkt, die mindestens diezweifache Dosierung der empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten. Bei Ratten und Hundenzeigte sich keine Veränderung an den Nieren. Bei Ratten führte der verringerte Serumthyroxinwert zueinem Anstieg der TSH-Freisetzung, die wiederum eine follikuläre Zellhypertrophie der Schilddrüsezur Folge hatte. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel und zeigtensich nicht bei Mäusen und Hunden. Bei Ratten wurde eine Anisozytose und Poikilozytose, beigleichzeitig negativem Coombs-Test, beobachtet; nicht jedoch bei Mäusen und Hunden. Eine

Vergrößerung der Milz mit Histiozytose wurde bei Ratten, nicht aber bei anderen Tierarten gefunden.

Cholesterinwerte waren erhöht bei Nagern, nicht jedoch bei Hunden; die Triglyceridwerte waren nurbei Mäusen erhöht.

In In-vitro-Studien wurden klonierte humane Herz-Kaliumkanäle (HERG) bei der höchsten getesteten

Konzentration von Lopinavir/Ritonavir um 30 % gehemmt. Diese Konzentration entspricht einer

Lopinavirexposition, die 7fach über den totalen und 15fach über den freien

Plasmaspitzenkonzentrationen liegt, die beim Menschen bei der höchsten empfohlenentherapeutischen Dosis erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigten ähnliche Konzentrationen von

Lopinavir/Ritonavir an Purkinje-Fasern des Hundeherzens keine Verzögerung der Repolarisierung.

Niedrigere Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir verursachten keine signifikante Blockade des(HERG-) Kaliumstroms. Gewebeverteilungsstudien bei Ratten deuten auf keine signifikante kardiale

Retention der aktiven Substanz hin; der 72-Stunden-AUC-Wert im Herzen betrug ungefähr 50 % dergemessenen AUC im Plasma. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die kardialen Lopinavirspiegelsignifikant höher als die Plasmaspiegel sind.

Bei Hunden wurden auffällige U-Wellen im Elektrokardiogramm beobachtet, die mit verlängertem

PR-Intervall und Bradykardie assoziiert waren. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch

Elektrolytstörungen verursacht wurden.

Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt, jedoch können mögliche kardiale

Wirkungen des Arzneimittels beim Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitte 4.4und 4.8).

Über Embryofetotoxizität (Fehlgeburt, verringerte fötale Lebensfähigkeit, verringertes fötales

Körpergewicht, höhere Häufigkeit von Skelettveränderungen) und postnatale Entwicklungstoxizität(verringerte Überlebensfähigkeit der Jungen) wurde bei Ratten nach Gabe von toxischen Dosen an die

Muttertiere berichtet. Die systemische Exposition von Lopinavir/Ritonavir bei toxischen Dosen für die

Muttertiere und für die Entwicklung war niedriger als die empfohlene therapeutische Exposition am

Menschen.

Die Langzeitstudien zur Karzinogenität von Lopinavir/Ritonavir an Mäusen lassen eine nichtgenotoxische, mitogene Induktion von Lebertumoren erkennen, die im Allgemeinen als wenig relevantfür die Risikoeinschätzung beim Menschen erachtet wird.

Bei Karzinogenitätsstudien an Ratten wurden keine Tumoren beobachtet. In den bisher durchgeführten

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test, Mäuselymphomtest, Mausmikronukleustestund Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Lopinavir/Ritonavirweder als mutagen noch als klastogen.

Der Tablettenkern enthält

Sorbitanlaurat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Copovidon

Natriumstearylfumarat

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Hyprolose

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid

Polysorbat 80

Nicht zutreffend.

3 Jahre

HDPE-Flasche: Nach Anbruch innerhalb von 120 Tagen anwenden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Lopinavir/Ritonavir Mylan 100 mg/25 mg Filmtabletten

OPA/Al/PVC-Al-Blisterpackung. Erhältliche Packungsgrößen sind:

- 60 (2 Faltschachteln zu je 30 oder 2 Faltschachteln zu je 30x1) Filmtabletten.

HDPE-Flasche mit weißem, lichtundurchlässigem Schraubverschluss aus Propylen mitinduktionsversiegelter Aluminiumschutzfolie, Füllmaterial und Trockenmittel. Erhältliche

Packungsgrößen sind:

- 1 Flasche mit 60 Filmtabletten.

Lopinavir/Ritonavir Mylan 200 mg/50 mg Filmtabletten

OPA/Al/PVC-Al-Blisterpackung. Erhältliche Packungsgrößen sind:

- 120 (4 Faltschachteln zu je 30 oder 4 Faltschachteln zu je 30x1) oder 360 (12 Faltschachteln zuje 30) Filmtabletten.

HDPE-Flasche mit weißem, lichtundurchlässigem Schraubverschluss aus Propylen mitinduktionsversiegelter Aluminiumschutzfolie, Füllmaterial und Trockenmittel. Erhältliche

Packungsgrößen sind:

- 1 Flasche mit 120 Filmtabletten.

- Mehrfachpackungen mit 360 (3 Flaschen zu je 120) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irland

EU/1/15/1067/001

EU/1/15/1067/002

EU/1/15/1067/003

EU/1/15/1067/004

EU/1/15/1067/005

EU/1/15/1067/006

EU/1/15/1067/007

EU/1/15/1067/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 14. Januar 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.