Packungsbeilage LOJUXTA 5mg Kapseln
- Produktcode:
- W66217001
- Menge:
- 28
- Angewendet bei:
- homozygote familiäre Hypercholesterinämie
- Art der Anwendung:
- oral
- Substanz:
- Lomitapid (Lipidsenker)
- ATC
- C10AX12 — Kardiovaskuläres System | Mittel, die den Lipidstoffwechsel Beeinflussen | Mittel, die den Lipidstoffwechsel Beeinflussen, rein | Andere Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen
Das Medikament wird in Kapselform eingenommen und in der Regel zusammen mit einer fettarmen Diät und anderen cholesterinsenkenden Behandlungen verschrieben. Die Behandlung erfordert eine regelmäßige Überwachung, um die Wirksamkeit zu beurteilen und Nebenwirkungen zu vermeiden.
Zu den Nebenwirkungen können Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen und erhöhte Leberenzyme gehören. Es ist wichtig, dass Patienten den Alkoholkonsum vermeiden und die Empfehlungen ihres Arztes genau befolgen.
Schwangere oder stillende Frauen sollten Lomitapid nicht verwenden, und Patienten müssen ihren Arzt über andere Medikamente informieren, die sie einnehmen, um Wechselwirkungen zu vermeiden.
Allgemeine Daten zu LOJUXTA 5mg
- Substanz:
- Lomitapid
- Datum der letzten Medikamentenliste:
- 01-10-2019
- Produktcode:
- W66217001
- Konzentration:
- 5mg
- Darreichungsform:
- Kapseln
- Menge:
- 28
- Produktart:
- Originalpräparat
- Abgabebedingungen:
- P-RF — Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Verfügbare Konzentrationen für Lomitapid
- 10mg
- 20mg
- 5mg
Offizielle Dokumente
- Zur Datenbank hinzugefügt:
- 03/09/2013
- Quelldatensatz aktualisiert:
- 25/06/2026
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels LOJUXTA 5mg Kapseln
In der Packungsbeilage suchen
Packungsbeilage LOJUXTA 5mg
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Lojuxta 2 mg Hartkapseln
Lojuxta 5 mg Hartkapseln
Lojuxta 10 mg Hartkapseln
Lojuxta 20 mg Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Lojuxta 2 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält Lomitapidmesilat entsprechend 2 mg Lomitapid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede Hartkapsel enthält 148,89 mg Lactose (als Monohydrat) (siehe Abschnitt 4.4).
Lojuxta 5 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält Lomitapidmesilat entsprechend 5 mg Lomitapid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede Hartkapsel enthält 70,12 mg Lactose (als Monohydrat) (siehe Abschnitt 4.4).
Lojuxta 10 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält Lomitapidmesilat entsprechend 10 mg Lomitapid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede Hartkapsel enthält 140,23 mg Lactose (als Monohydrat) (siehe Abschnitt 4.4).
Lojuxta 20 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält Lomitapidmesilat entsprechend 20 mg Lomitapid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede Hartkapsel enthält 129,89 mg Lactose (als Monohydrat) (siehe Abschnitt 4.4).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Lojuxta 2 mg Hartkapseln
Bei der Kapsel handelt es sich um eine Hartkapsel mit einer Länge von 19,4 mm, mit grauem
Oberteil/grauem Unterteil, mit dem Aufdruck '2 mg“ auf dem Unterteil und 'A733“ auf dem Oberteilin schwarzer Tinte.
Lojuxta 5 mg Hartkapseln
Bei der Kapsel handelt es sich um eine Hartkapsel mit einer Länge von 19,4 mm, mit orangefarbenem
Oberteil/orangefarbenem Unterteil, mit dem Aufdruck '5 mg“ auf dem Unterteil und 'A733“ auf dem
Oberteil in schwarzer Tinte.
Lojuxta 10 mg Hartkapseln
Bei der Kapsel handelt es sich um eine Hartkapsel mit einer Länge von 19,4 mm, mit orangefarbenem
Oberteil/weißem Unterteil, mit dem Aufdruck '10 mg“ auf dem Unterteil und 'A733“ auf dem
Oberteil in schwarzer Tinte.
Lojuxta 20 mg Hartkapseln
Bei der Kapsel handelt es sich um eine Hartkapsel mit einer Länge von 19,4 mm, mit weißem
Oberteil/weißem Unterteil, mit dem Aufdruck '20 mg“ auf dem Unterteil und 'A733“ auf dem
Oberteil in schwarzer Tinte.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Lojuxta wird begleitend zu einer fettarmen Diät und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln mit oderohne Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese) angewendet zur Behandlung vonerwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 5 Jahren mit homozygoter familiärer
Hypercholesterinämie (HoFH).
Die Diagnose HoFH sollte, wenn möglich, genetisch bestätigt werden. Andere Formen primärer
Hyperlipoproteinämien sowie sekundäre Ursachen von Hypercholesterinämien (z. B. nephrotisches
Syndrom oder Hypothyreose) müssen ausgeschlossen werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Lojuxta sollte von einem in der Behandlung von Lipidstörungen erfahrenen Arzteingeleitet und überwacht werden.
DosierungErwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis für erwachsene Patienten beträgt 5 mg einmal täglich. Nach 2 Wochenkann die Dosis entsprechend dem Ansprechen des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDLC)-
Wertes bei einer akzeptablen Sicherheit und Verträglichkeit auf 10 mg und danach in
Mindestabständen von 4 Wochen auf 20 mg, 40 mg und die empfohlene Höchstdosis von 60 mgerhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Pädiatrische Patienten (von 5 bis 10 Jahren)
Die empfohlene Anfangsdosis für Kinder in einem Alter zwischen 5 und 10 Jahren beträgt 2 mgeinmal täglich. Nach 8 Wochen kann die Dosis entsprechend dem LDL‑C-Ansprechen bei einerakzeptablen Sicherheit und Verträglichkeit auf 5 mg und danach in Mindestabständen von 4 Wochenauf 10 mg und die empfohlene Höchstdosis von 20 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosiskann, sofern Sicherheit und Verträglichkeit dies zulassen, nach einer Mindestbehandlungsdauer von6 Monaten seit Behandlungsbeginn weiter auf 30 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 5.1).
Pädiatrische Patienten (von 11 bis 15 Jahren)
Die empfohlene Anfangsdosis für Kinder und Jugendliche in einem Alter zwischen 11 und 15 Jahrenbeträgt 2 mg einmal täglich. Nach 4 Wochen kann die Dosis entsprechend dem LDL‑C-Ansprechenbei einer akzeptablen Sicherheit und Verträglichkeit auf 5 mg und danach in Mindestabständen von4 Wochen auf 10 mg, 20 mg und die empfohlene Höchstdosis von 40 mg erhöht werden (siehe
Abschnitt 4.4).
Pädiatrische Patienten (von 16 bis 17 Jahren)
Die empfohlene Anfangsdosis für Jugendliche in einem Alter zwischen 16 und 17 Jahren beträgt 5 mgeinmal täglich. Nach 4 Wochen kann die Dosis entsprechend dem LDL‑C-Ansprechen bei einerakzeptablen Sicherheit und Verträglichkeit auf 10 mg und danach in Mindestabständen von 4 Wochenauf 20 mg und die empfohlene Höchstdosis von 40 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die empfohlene Anfangsdosis, Zeitpunkte und Abstände der Dosiserhöhung für pädiatrische Patientensind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1 Anfangsdosis und Dosiserhöhung von Lomitapid bei pädiatrischen Patienten nach
Altersgruppe
Lomitapid-Dosis (mg)
Altersgruppe Tag 1 Woche 4 Woche 8 Woche 12 Woche 16 Maximalempfohlene Dosis5 bis 10 Jahre 2 2 5 10 20 20*11 bis 15 Jahre 2 5 10 20 40 4016 bis 17 Jahre 5 10 20 40 40 40
*Falls nach 6‑monatiger Behandlungsdauer kein ausreichendes klinisches Ansprechen eintritt, kannder Arzt, sofern Sicherheit und Verträglichkeit dies zulassen, eine Dosiserhöhung auf 30 mg/Tag in
Erwägung ziehen.
Erwachsene und pädiatrische Patienten (von 5 bis 17 Jahren)
Die Dosis sollte schrittweise erhöht werden, um die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler
Nebenwirkungen und erhöhter Aminotransferasen zu minimieren. Bei Kindern und Jugendlichen kanndie Lomitapid-Dosis beim Übergang in die nächste Alterskategorie auf die maximal empfohlene Dosisfür die neue Alterskategorie erhöht werden. Vorsicht ist geboten bei Kindern und Jugendlichen mitniedrigem Körpergewicht oder geringer Körpergröße für ihr Alter (< 15 kg bzw. Body-Mass-Index[BMI] und Körpergröße < 10. Perzentile gemäß den Gewichts- und Wachstumskurven der
Weltgesundheitsorganisation [WHO] für Jungen und Mädchen im Alter von 5 bis 19 Jahren).
Das Auftreten und die Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der
Anwendung von Lomitapid werden durch die Einhaltung einer fettarmen Diät reduziert. Die Patientensollten vor Beginn der Behandlung eine Diät beginnen, bei der weniger als 20 % der Energie aus Fettstammen, und diese Diät während der Behandlung fortsetzen. Es sollte eine Diätberatung stattfinden.
Die Patienten sollten den Konsum von Grapefruitsaft und Alkohol vermeiden (siehe Abschnitte 4.4und 4.5).
Bei Patienten mit einer stabilen Erhaltungsdosis von Lomitapid, die Atorvastatin erhalten, sollteentweder:
* ein zeitlicher Abstand von 12 Stunden zwischen den Arzneimitteldosen eingehalten werden
ODER
* die Dosis von Lomitapid halbiert werden. Erwachsene Patienten mit einer Dosis von 5 mgsollten bei 5 mg bleiben. Pädiatrische Patienten mit einer Dosis von 2 mg sollten bei 2 mgbleiben.
Eine vorsichtige Titrierung kann danach gemäß dem LDL-C-Ansprechen und der
Sicherheit/Verträglichkeit in Erwägung gezogen werden. Nach dem Absetzen von Atorvastatin solltedie Dosis von Lomitapid gemäß dem LDL-C-Ansprechen und der Sicherheit/Verträglichkeit auftitriertwerden.
Bei Patienten mit einer stabilen Erhaltungsdosis von Lomitapid, die einen anderen schwachen
Cytochroms P450 (CYP3A4)-Hemmer erhalten, ist ein zeitlicher Abstand von 12 Stunden zwischenden Arzneimitteldosen (von Lomitapid und dem schwachen CYP3A4-Hemmer) einzuhalten.
Zusätzliche Vorsicht ist geboten, wenn mehr als ein schwacher CYP3A4-Hemmer zusammen mit
Lomitapid gegeben wird. Es sollte in Erwägung gezogen werden, die Höchstdosis von Lomitapidgemäß dem gewünschten LDL-C-Ansprechen zu begrenzen.
Basierend auf Beobachtungen erniedrigter essentieller Fettsäure- und Vitamin-E-Spiegel in klinischen
Studien sollten die Patienten während der gesamten Behandlung mit Lojuxta (siehe Abschnitt 4.4)täglich Nahrungsergänzungsmittel einnehmen, die 400 Internationale Einheiten (IE) Vitamin E (für
Erwachsene und Kinder ab 9 Jahren) bzw. 200 IE Vitamin E (für Kinder zwischen 5 und 8 Jahren),etwa 200 mg Linolsäure, 110 mg Eicosapentaensäure (EPA), 210 mg Alpha-Linolensäure (ALA) und80 mg Docosahexaensäure (DHA) pro Tag enthalten.
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Es liegen begrenzte Erfahrungen mit Lomitapid bei Patienten über 65 Jahren vor. Daher ist bei diesen
Patienten besondere Vorsicht geboten.
Da das empfohlene Dosierungsschema beinhaltet, mit der niedrigsten Dosis zu beginnen und die Dosisvorsichtig gemäß der individuellen Verträglichkeit des Patienten zu erhöhen, wird keine
Dosisanpassung bei älteren Patienten empfohlen.
Eingeschränkte LeberfunktionLomitapid ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Leber,einschließlich Patienten mit ungeklärten fortbestehenden anomalen Leberfunktionswerten,kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Erwachsene Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh A) sollten eine Dosis von40 mg pro Tag nicht überschreiten. Pädiatrische Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber(Child-Pugh A) sollten die folgenden Tagesdosen von Lomitapid nicht überschreiten: Kinder zwischen5 und 10 Jahren sollten 10 mg pro Tag nicht überschreiten; Kinder und Jugendliche zwischen 11 und17 Jahren sollten 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Eingeschränkte NierenfunktionBei erwachsenen Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sollte eine Dosis von40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei pädiatrischen Patienten mitdialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sollten die folgenden Tagesdosen von Lomitapid nichtüberschritten werden: Kinder zwischen 5 und 10 Jahren sollten 10 mg pro Tag nicht überschreiten;
Kinder und Jugendliche zwischen 11 und 17 Jahren sollten 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Lomitapid bei Kindern im Alter von unter 5 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungZum Einnehmen.
Die Einnahme zusammen mit Nahrung kann die Exposition gegenüber Lomitapid erhöhen. Die
Einnahme sollte auf nüchternen Magen mit einem Glas Wasser erfolgen, mindestens 2 Stunden nachder Abendmahlzeit, da der Fettgehalt einer kürzlich eingenommenen Mahlzeit die gastrointestinale
Verträglichkeit beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 4.4). Kann der Patient die Kapsel(n) nicht im
Ganzen schlucken, kann (können) die Kapsel(n) geöffnet und der Inhalt auf eine kleine Menge(1 Esslöffel) Apfelmus oder Bananenpüree gestreut werden, die im Wesentlichen fettfrei sind.
4.3 Kontraindikationen
* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
* Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Leber sowie Patienten mitungeklärten fortbestehenden anomalen Leberfunktionswerten (siehe Abschnitt 4.2).
* Patienten mit bekannter signifikanter oder chronischer Darmerkrankung wie einer entzündlichen
Darmerkrankung oder Malabsorption.
* gleichzeitige Anwendung von > 40 mg Simvastatin (siehe Abschnitt 4.5).
* gleichzeitige Anwendung von Lojuxta zusammen mit starken oder mittelstarken
CYP3A4-Hemmern (z. B. Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol,
Voriconazol oder Posaconazol; Makrolidantibiotika wie Erythromycin oder Clarithromycin;
Antibiotika aus der Gruppe der Ketolide wie Telithromycin; HIV-(Humanes-Immundefizienz-
Virus-)Protease-Hemmer; die Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil sowie das
Antiarrhythmikum Dronedaron [siehe Abschnitt 4.5]).
* Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Leberenzymanomalien
Lomitapid kann zu Erhöhungen der Leberenzyme Alaninaminotransferase [ALT] und der
Aspartataminotransferase [AST] sowie zu Steatosis hepatis führen (siehe Abschnitt 5.1). Es tratenkeine klinisch bedeutsamen Erhöhungen des Serum-Bilirubins, der International Normalised Ratio(INR) oder der alkalischen Phosphatase als Begleiterscheinung, noch im Nachhinein auf. Inwieweiteine Lomitapid-assoziierte Steatosis hepatis die Erhöhungen der Aminotransferasen fördert, istunbekannt. Veränderungen der Leberenzymwerte können jederzeit während der Behandlung auftreten.
Obwohl keine Fälle von hepatischer Dysfunktion (erhöhte Aminotransferasen zusammen mit einem
Anstieg der Bilirubinwerte oder der INR) oder Leberversagen berichtet wurden, bestehen Bedenken,dass Lomitapid eine Steatohepatitis induzieren könnte, die im Verlauf mehrerer Jahre zu einer
Leberzirrhose fortschreiten könnte. Es ist aufgrund der Größe und Dauer der klinischen Studien zur
Unterstützung der Sicherheit und Wirksamkeit von Lomitapid bei HoFH unwahrscheinlich, dass mandieses unerwünschte Ergebnis in diesen Studien festgestellt hätte.
Überwachung der Leberfunktionswerte
Vor Beginn der Behandlung mit Lojuxta sollten die Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase,
Gesamtbilirubin, Gamma-Glutamyltransferase (Gamma-GT) und Serumalbumin gemessen werden.
Das Arzneimittel ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Leber und
Patienten mit ungeklärten fortbestehenden anomalen Leberfunktionswerten kontraindiziert. Wenn die
Ausgangsleberwerte Anomalien zeigen, sollte in Erwägung gezogen werden, die Behandlung mit dem
Arzneimittel erst einzuleiten, nachdem eine angemessene Untersuchung durch einen Hepatologendurchgeführt wurde und die abnormalen Ausgangswerte geklärt wurden oder sich zurückgebildethaben.
Während des ersten Jahres sollten vor jeder Dosiserhöhung oder monatlich, je nachdem, was zuersteintritt, Leberuntersuchungen durchgeführt werden (mindestens ALT und AST). Nach dem ersten Jahrsollten diese Untersuchungen mindestens alle 3 Monate und vor jeder Dosiserhöhung durchgeführtwerden. Die Dosis von Lomitapid sollte gesenkt werden, wenn erhöhte Aminotransferasen festgestelltwerden, und die Behandlung sollte bei persistierenden oder klinisch signifikanten Erhöhungenabgebrochen werden (siehe Tabelle 2).
Dosisänderung auf Grundlage erhöhter hepatischer Aminotransferasen
Tabelle 2 fasst die Empfehlungen für Dosisanpassungen und die Überwachung bei Patientenzusammen, die während der Therapie mit Lojuxta erhöhte Aminotransferasen entwickeln.
Tabelle 2: Dosisanpassung und Überwachung bei Patienten mit erhöhten
Aminotransferasen
ALT oder AST Empfehlungen zu Behandlung und Überwachung*≥ 3 x und < 5 x oberer * Die Erhöhung sollte mit einer erneuten Messung innerhalb einer
Normwert (Upper Woche bestätigt werden.
Limit of Normal; * Bei Bestätigung sollte die Dosis gesenkt und zusätzliche
ULN) Leberuntersuchungen durchgeführt werden, wenn diese nicht bereitsstattgefunden haben (wie alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubinund INR).
* Die Untersuchungen sollten wöchentlich wiederholt und die
Behandlung unterbrochen werden, wenn Zeichen einer anomalen
Leberfunktion auftreten (Anstiege der Bilirubinwerte oder der INR),die Aminotransferasespiegel auf über 5 x ULN ansteigen oder die
Aminotransferasespiegel innerhalb von etwa 4 Wochen nicht aufunter 3 x ULN fallen. Patienten mit persistierenden Erhöhungen der
Aminotransferasewerte von > 3 x ULN sollten zur weiteren
Untersuchung an einen Hepatologen überwiesen werden.
* Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Lojuxta nach Rückbildungder Aminotransferasespiegel auf < 3 x ULN sollte eine
Dosisreduzierung in Erwägung gezogen und häufiger
Leberuntersuchungen durchgeführt werden.
≥ 5 x ULN * Die Behandlung sollte unterbrochen und zusätzliche
Leberuntersuchungen durchgeführt werden, wenn diese nicht bereitsstattgefunden haben (wie alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubinund INR). Wenn die Aminotransferasespiegel innerhalb von etwa4 Wochen nicht auf unter 3 x ULN fallen, sollte der Patient zurweiteren Untersuchung an einen Hepatologen überwiesen werden.
* Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Lojuxta nach Rückbildungder Aminotransferasespiegel auf < 3 x ULN sollte die Dosis gesenktund häufiger Leberuntersuchungen durchgeführt werden.
*Empfehlungen basierend auf einem alters- und geschlechtergerechten oberen Normwert von etwa30-40 IE/l.
Wenn die Erhöhungen der Aminotransferasen mit klinischen Symptomen einer Leberschädigung (wie
Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Fieber, Gelbsucht, Lethargie, grippeartige Symptome),
Anstieg der Bilirubinwerte auf ≥ 2 x ULN oder einer aktiven Lebererkrankung einhergehen, sollte die
Behandlung mit Lojuxta abgebrochen und der Patient zur weiteren Untersuchung an einen
Hepatologen überwiesen werden.
Eine erneute Einleitung der Therapie kann in Erwägung gezogen werden, wenn angenommen wird,dass der Nutzen gegenüber den Risiken, die mit einer potenziellen Lebererkrankung assoziiert sind,überwiegt.
Steatosis hepatis und das Risiko einer progressiven Lebererkrankung
In Einklang mit dem Wirkmechanismus von Lomitapid zeigten die meisten behandelten Patienten
Anstiege des Fettgehalts der Leber. In einer unverblindeten Phase-III-Studie an Erwachsenenentwickelten 18 von 23 Patienten mit HoFH eine Steatosis hepatis (Fettgehalt der Leber > 5,56 %),was anhand von Kernspinresonanzspektroskopie (Nuclear Magnetic Resonance, NMR) gemessenwurde (siehe Abschnitt 5.1). Der mediane absolute Anstieg des Leberfettgehalts betrug, gemessenanhand einer NMR-Spektroskopie, 6 % nach sowohl 26 als auch 78 Behandlungswochen, ausgehendvon einem Ausgangswert von 1 %. In einer unverblindeten Phase-III-Studie an pädiatrischen Patientenbetrug der mediane absolute Anstieg des Leberfettgehalts, gemessen anhand einer NMR-
Bildgebung/Magnetresonanztomographie (MRT), nach 24 Wochen 4,4 % und nach 104 Wochen3,6 %, ausgehend von einem Ausgangswert von 3,3 %. Steatosis hepatis ist ein Risikofaktor für eineprogressive Lebererkrankung, einschließlich Steatohepatitis und Leberzirrhose. Die Langzeitfolgeneiner Steatosis hepatis im Zusammenhang mit der Behandlung mit Lomitapid sind unbekannt.
Klinische Daten deuten darauf hin, dass die Fettanreicherung der Leber nach Absetzen der
Behandlung mit Lojuxta reversibel ist. Es ist jedoch nicht bekannt, ob histologische Folgeschädenzurückbleiben, insbesondere nach Langzeitanwendung.
Überwachung in Hinblick auf Nachweise einer progressiven Lebererkrankung
Ein reguläres Screening zur Feststellung einer Steatohepatitis/Fibrose sollte unter Verwendung derfolgenden Bildgebungsverfahren und Biomarkermessungen vor Behandlungsbeginn sowie einmaljährlich durchgeführt werden:
* Für pädiatrische Patienten:
* Messung des Leberfettgehalts mittels Ultraschall oder NMR‑Bildgebung/MRT
* Gamma-GT und Serumalbumin zum Nachweis einer möglichen Leberschädigung
* Für erwachsene Patienten:
* Bildgebungsverfahren zur Darstellung der Gewebeelastizität, z. B. Fibroscan, Acoustic
Radiation Force Impulse (ARFI) oder Magnetresonanz-Elastografie (MR-Elastografie)
* Gamma-GT und Serumalbumin zum Nachweis einer möglichen Leberschädigung
* mindestens ein Marker aus jeder der folgenden Kategorien:
* hochsensitives C-reaktives Protein (hs-CRP), Blutkörperchensenkungsrate (BKS),
Fragment des CK 18, NashTest (Leberentzündung)
* Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Panel, Fibrometer, AST/ALT-Quotient, Fibrosis-4-(Fib-4-)Score, Fibrotest (Leberfibrose)
Die Durchführung und Interpretation dieser Tests sollten in Zusammenarbeit zwischen dembehandelnden Arzt und dem Hepatologen erfolgen. Bei Patienten mit Ergebnissen, die auf das
Vorliegen einer Steatohepatitis oder Fibrose hindeuten, sollte eine Leberbiopsie in Erwägung gezogenwerden.
Wenn ein Patient eine bioptisch nachgewiesene Steatohepatitis oder Fibrose aufweist, sollte das
Nutzen-Risiko-Verhältnis neu beurteilt und die Behandlung, falls erforderlich, abgebrochen werden.
Dehydratation
Nach Markteinführung wurde über Dehydratation und Hospitalisierung bei Patienten, die mit
Lomitapid behandelt wurden, berichtet. Patienten, die mit Lomitapid behandelt werden, sollten überdie potenzielle Gefahr der Dehydratation in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen und über
Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Flüssigkeitsmangel informiert werden.
Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Hemmern
Lomitapid ist offenbar ein empfindliches CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer erhöhen die
Lomitapid-Exposition, wobei starke Hemmer die Exposition um etwa das 27-Fache erhöhen. Diegleichzeitige Anwendung von mittelstarken oder starken CYP3A4-Hemmern zusammen mit Lojuxtaist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). In den klinischen Studien zu Lomitapid entwickelte einerwachsener Patient mit HoFH innerhalb weniger Tage nach Beginn der Behandlung mit dem starken
CYP3A4-Hemmer Clarithromycin deutlich erhöhte Aminotransferasespiegel (ALT 24 x ULN, AST13 x ULN). Wenn die Behandlung mit mittelstarken oder starken CYP3A4-Hemmern nichtvermeidbar ist, sollte die Einnahme von Lojuxta während dieser Behandlung unterbrochen werden.
Es ist zu erwarten, dass schwache CYP3A4-Hemmer die Lomitapid-Exposition erhöhen, wenn siegleichzeitig eingenommen werden. Bei der Anwendung zusammen mit Atorvastatin sollte die Dosisvon Lojuxta entweder in einem zeitlichen Abstand von 12 Stunden eingenommen werden oder um die
Hälfte reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosis von Lojuxta sollte in einem zeitlichen
Abstand von 12 Stunden zu einem anderen schwachen CYP3A4-Hemmer gegeben werden.
Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-InduktorenBei Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, kann davon ausgegangen werden, dass sie die Rate unddas Ausmaß der Metabolisierung von Lomitapid erhöhen. CYP3A4-Induktoren üben ihre Wirkung aufzeitabhängige Weise aus. Es kann mindestens 2 Wochen dauern, bis nach Beginn der Einnahme diemaximale Wirkung erreicht wird. Im Gegenzug kann es bei deren Absetzen mindestens 2 Wochendauern, bis die CYP3A4-Induktion abnimmt.
Man kann davon ausgehen, dass durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren die
Wirkung von Lomitapid gesenkt wird. Jeglicher Einfluss auf die Wirksamkeit ist wahrscheinlichvariabel. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Induktoren (d. h. Aminoglutethimid, Nafcillin,nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin,
Pioglitazon, Glukokortikoide, Modafinil und Phenytoin) zusammen mit Lojuxta sollte die Möglichkeiteiner Wechselwirkung, welche die Wirksamkeit beeinträchtigt, berücksichtigt werden. Die
Anwendung von Johanniskraut sollte während der Einnahme von Lojuxta vermieden werden.
Es wird empfohlen, während derartiger gleichzeitiger Anwendungen häufiger LDL-C-Beurteilungendurchzuführen und eine Erhöhung der Dosis von Lomitapid in Erwägung zu ziehen, um ein
Aufrechterhalten des gewünschten Wirksamkeitsniveaus sicherzustellen, wenn der CYP3A4-Induktorchronisch angewendet werden soll. Bei Absetzen eines CYP3A4-Induktors sollte die Möglichkeiteines Anstiegs der Exposition berücksichtigt werden, und unter Umständen ist eine Senkung der Dosisvon Lomitapid erforderlich.
Gleichzeitige Anwendung von HMG-CoA-Reduktasehemmern ('Statine“)
Lomitapid erhöht die Plasmakonzentration von Statinen. Patienten, die es zusätzlich zu einem Statinerhalten, sollten auf unerwünschte Ereignisse, die mit der Anwendung hoher Statin-Dosen assoziiertsind, überwacht werden. Statine führen gelegentlich zu Myopathie. In seltenen Fällen manifestiert sichdie Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von
Myoglobinurie und kann einen tödlichen Ausgang haben. Alle Patienten, die Lomitapid zusätzlich zueinem Statin erhalten, sollten über das potenziell erhöhte Risiko einer Myopathie aufgeklärt werdenund aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehendmitzuteilen. Simvastatin-Dosen von > 40 mg sollten nicht zusammen mit Lojuxta gegeben werden(siehe Abschnitt 4.3).
Grapefruitsaft
Grapefruitsaft muss während der Behandlung mit Lojuxta bei der Diät gemieden werden.
Risiko supratherapeutischer oder subtherapeutischer Antikoagulation mit Antikoagulanzien vom
Cumarin-Typ
Lomitapid erhöht die Plasmakonzentration von Warfarin. Erhöhungen der Dosis von Lomitapidkönnen zu einer supratherapeutischen Antikoagulation und Senkungen der Dosis zu einersubtherapeutischen Antikoagulation führen. Schwierigkeiten, die INR zu kontrollieren, führten beieinem von 5 erwachsenen Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnahmen, zu einem frühzeitigen
Austritt aus der Phase-III-Studie. Bei Patienten, die Warfarin einnehmen, sollte der INR-Wertregelmäßig überwacht werden, insbesondere nach Änderungen der Dosierung von Lomitapid. Die
Warfarin-Dosis sollte der klinischen Indikation entsprechend angepasst werden.
Alkoholkonsum
Alkohol kann die Fettspiegel in der Leber erhöhen und eine Leberschädigung verursachen oderverschlimmern. In der Phase-III-Studie berichteten 3 von 4 erwachsenen Patienten mit
ALT-Erhöhungen von > 5x ULN über Alkoholkonsum, der die im Prüfplan empfohlenen Grenzenüberschritt. Der Konsum von Alkohol wird während der Behandlung mit Lomitapid nicht empfohlen.
Hepatotoxische Mittel
Vorsicht ist geboten, wenn Lojuxta mit anderen Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischem
Potenzial, etwa Isotretinoin, Amiodaron, Acetaminophen (> 4 g/Tag über ≥ 3 Tage/Woche),
Methotrexat, Tetrazyklinen oder Tamoxifen, angewendet wird. Die Wirkung einer gleichzeitigen
Anwendung von Lomitapid zusammen mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln ist nicht bekannt.
Unter Umständen ist eine häufigere Überwachung der Leberwerte erforderlich.
Verringerte Resorption von fettlöslichen Vitaminen und Fettsäuren im Serum
Aufgrund seines Wirkmechanismus im Dünndarm kann Lomitapid die Resorption fettlöslicher
Nährstoffe senken. In Phase-III-Studien sowohl an erwachsenen als auch pädiatrischen Patientenerhielten die Patienten täglich Nahrungsergänzungsmittel mit Vitamin E, Linolsäure, ALA, EPA und
DHA. In der Phase-III-Studie an Erwachsenen sanken die medianen Baseline-Serumspiegel von
Vitamin E, ALA, Linolsäure, EPA, DHA und Arachidonsäure bis zur Woche 26 ab, hielten sichjedoch oberhalb der unteren Grenze des Referenzbereichs. Unerwünschte klinische Folgen diesererniedrigten Spiegel waren bei einem bis zu 78 Wochen langen Behandlungszeitraum mit Lomitapidnicht zu beobachten. Mit Lojuxta behandelte Patienten sollten täglich Nahrungsergänzungsmittel, die400 internationale Einheiten Vitamin E (für Erwachsene und Kinder ab 9 Jahren) bzw. 200 IE
Vitamin E (für Kinder zwischen 5 und 8 Jahren) und etwa 200 mg Linolsäure, 210 mg ALA, 110 mg
EPA und 80 mg DHA enthalten, einnehmen.
Maßnahmen zur Empfängnisverhütung bei Frauen und Jugendlichen im gebärfähigen Alter
Vor Beginn der Behandlung sollte bei Frauen und Jugendlichen im gebärfähigen Alter eineangemessene Beratung zu wirksamen Methoden zur Empfängnisverhütung stattfinden und einewirksame Empfängnisverhütung eingeleitet werden. Patientinnen, die östrogenbasierte orale
Kontrazeptiva einnehmen, sollten über den möglichen Verlust der Wirksamkeit durch Diarrhöund/oder Erbrechen aufgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.5). Östrogenhaltige orale Kontrazeptiva sindschwache CYP3A4-Hemmer (siehe Abschnitt 4.2).
Die Patientinnen sollten angewiesen werden, bei einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arztaufzusuchen und die Einnahme von Lojuxta zu beenden (siehe Abschnitt 4.6.).
Sonstige Bestandteile mit bekannter WirkungLactose
Lojuxta enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem
Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
NatriumDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Lomitapid und sonstige Wechselwirkungen
Tabelle 3: Wechselwirkungen zwischen Lomitapid und anderen Arzneimitteln und sonstige
WechselwirkungenArzneimittel Wirkungen auf die Empfehlungen in Bezug auf die
Lomitapidspiegel gleichzeitige Anwendung zusammenmit Lomitapid
CYP3A4-Hemmer Starke und mittelstarke Hemmer Starke und mittelstarke Hemmer
Als Lomitapid 60 mg zusammen Die gleichzeitige Anwendung vonmit dem starken CYP3A4- starken oder mittelstarken CYP3A4-
Hemmer Ketoconazol 200 mg Hemmern und Lojuxta istzweimal täglich angewendet kontraindiziert. Wenn eine Behandlungwurde, erhöhte sich die Fläche mit Azol-Antimykotika (wie Itraconazol,unter der Kurve (AUC) von Ketoconazol, Fluconazol, Voriconazol
Lomitapid um etwa das 27- oder Posaconazol), dem
Fache und die maximale Antiarrhythmikum Dronedaron,
Plasmakonzentration (Cmax) um Makrolidantibiotika (wie Erythromycinetwa das 15-Fache. oder Clarithromycin), Antibiotika ausder Gruppe der Ketolide (wie
Wechselwirkungen zwischen Telithromycin), HIV-Protease-Hemmernmittelstarken CYP3A4- oder den Kalziumkanalblockern
Hemmern und Lomitapid Diltiazem und Verapamil nichtwurden nicht untersucht. vermeidbar ist, sollte über die Dauereiner solchen Behandlung die
Mittelstarke CYP3A4-Hemmer Anwendung von Lojuxta unterbrochenhaben voraussichtlich einen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).wesentlichen Einfluss auf die
Pharmakokinetik von Lomitapid. Grapefruitsaft ist ein mittelstarker
Ausgehend von den Ergebnissen CYP3A4-Hemmer. Es ist zu erwarten,aus der Studie zu dem starken dass er die Lomitapid-Exposition
CYP3A4-Hemmer Ketoconazol wesentlich erhöht. Patienten, die Lojuxtaund den historischen Daten zu einnehmen, sollten den Konsum vondem CYP3A4-Modellsubstrat Grapefruitsaft vermeiden.
Midazolam ist zu erwarten, dassdie gleichzeitige Anwendungmittelstarker CYP3A4-Hemmerzu einer 4- bis 10-fachen
Erhöhung der Lomitapid-
Exposition führt.
Schwache Hemmer Schwache Hemmer
Es ist zu erwarten, dass Bei der Anwendung zusammen mitschwache CYP3A4-Hemmer die Atorvastatin sollte die Dosis von
Lomitapid-Exposition erhöhen, Lomitapid entweder in einem zeitlichen
Abstand von 12 Stunden eingenommenwerden oder um die Hälfte reduziertwerden (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosisvon Lomitapid sollte in einem zeitlichen
Arzneimittel Wirkungen auf die Empfehlungen in Bezug auf die
Lomitapidspiegel gleichzeitige Anwendung zusammenmit Lomitapidwenn sie gleichzeitig Abstand von 12 Stunden zu einemeingenommen werden. anderen gleichzeitig angewendetenschwachen CYP3A4-Hemmer
Bei der gleichzeitigen eingenommen werden. Beispiele
Anwendung von Lomitapid schwacher CYP3A4-Hemmer sind:20 mg zusammen mit Alprazolam, Amiodaron, Amlodipin,
Atorvastatin, einem schwachen Atorvastatin, Azithromycin,
CYP3A4-Hemmer, erhöhten Bicalutamid, Cilostazol, Cimetidin,sich Lomitapid AUC und Cmax Ciclosporin, Clotrimazol, Fluoxetin,um ungefähr das 2-Fache. Fluvoxamin, Fosaprepitant, Ginkgo,
Bei einem zeitlichen Abstand Gelbwurzel, Isoniazid, Ivacaftor,von 12 Stunden zwischen der Lacidipin, Lapatinib, Linagliptin,
Einnahme der Dosis von Nilotinib, östrogenhaltige orale
Lomitapid und Atorvastatin Kontrazeptiva, Pazopanib,wurde keine klinisch bedeutsame Pfefferminzöl, Propiverin, Ranitidin,
Erhöhung der Lomitapid- Ranolazin, Roxithromycin, Pomeranzen,
Exposition beobachtet. Tacrolimus, Ticagrelor und Tolvaptan.
Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf
Bei der gleichzeitigen oder Vollständigkeit. Verschreibende Ärzte12 Stunden versetzten sollten die Verschreibungsinformationen
Anwendung von Lomitapid der Arzneimittel, die gleichzeitig mit20 mg und Lojuxta angewendet werden sollen, auf
Ethinylestradiol/Norgestimat, potenzielle CYP3A4-vermittelteeinem schwachen CYP3A4- Wechselwirkungen überprüfen.
Hemmer, wurde keine klinischbedeutsame Erhöhung der Die Wirkung einer Anwendung von
Lomitapid-Exposition mehr als einem schwachen CYP3A4-beobachtet. Hemmer wurde nicht untersucht. Aber esist zu erwarten, dass die Wirkung auf die
Lomitapid-Exposition größer ist als beider gleichzeitigen Anwendung eineseinzelnen CYP3A4-Hemmers zusammenmit Lomitapid.
Zusätzliche Vorsicht ist geboten, wennmehr als ein schwacher CYP3A4-
Hemmer zusammen mit Lojuxta gegebenwird.
Arzneimittel Wirkungen auf die Empfehlungen in Bezug auf die
Lomitapidspiegel gleichzeitige Anwendung zusammenmit Lomitapid
CYP3A4-Induktoren Bei Arzneimitteln, die CYP3A4 Bei gleichzeitiger Anwendung voninduzieren, wird erwartet, dass CYP3A4-Induktoren (d. h.sie die Rate und das Ausmaß der Aminoglutethimid, Nafcillin, nicht
Metabolisierung von Lomitapid nukleosidische Reverse-Transkriptase-erhöhen. Folglich würde dies die Inhibitoren, Phenobarbital, Rifampicin,
Wirkung von Lomitapid senken. Carbamazepin, Pioglitazon,
Jeglicher Einfluss auf die Johanniskraut, Glukokortikoide,
Wirksamkeit ist wahrscheinlich Modafinil und Phenytoin) zusammen mitvariabel. Lojuxta sollte die Möglichkeit einer
Wechselwirkung, welche die
Wirksamkeit beeinträchtigt,berücksichtigt werden. Es wirdempfohlen, während derartigergleichzeitiger Anwendungen häufiger
LDL-C-Beurteilungen durchzuführenund eine Erhöhung der Dosis von
Lomitapid in Erwägung zu ziehen, umein Aufrechterhalten des gewünschten
Wirksamkeitsniveaus sicherzustellen,wenn der CYP3A4-Induktor chronischangewendet werden soll.
Gallensäurebinder Lomitapid wurde nicht auf Da Gallensäurebinder die Resorption
Wechselwirkungen mit oraler Arzneimittel beeinflussen können,
Gallensäurebindern (Harze wie sollten Gallensäurebinder mindestens
Colesevelam und Colestyramin) 4 Stunden vor oder mindestensuntersucht. 4 Stunden nach Lojuxta eingenommenwerden.
Wirkungen von Lomitapid auf andere Arzneimittel
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ('Statine“)
Lomitapid erhöht die Plasmakonzentration von Statinen. Wenn Lomitapid 60 mg im Steady-State vor
Simvastatin 40 mg angewendet wurde, erhöhten sich die AUC- und Cmax-Werte der Simvastatinsäureum 68 % bzw. 57 %. Wenn Lomitapid 60 mg im Steady-State vor Atorvastatin 20 mg angewendetwurde, erhöhten sich die AUC- und Cmax-Werte der Atorvastatinsäure um 52 % bzw. 63 %. Wenn
Lomitapid 60 mg im Steady-State vor Rosuvastatin 20 mg angewendet wurde, erhöhte sich die Zeit biszur maximalen Konzentration (Tmax) von Rosuvastatin von 1 auf 4 Stunden, die AUC erhöhte sich um32 % und die Cmax blieb unverändert. Das Risiko einer Myopathie im Zusammenhang mit Simvastatinist dosisabhängig. Die Anwendung von Lojuxta ist bei Patienten, die mit hohen Simvastatin-Dosen(> 40 mg) behandelt werden, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ
Wenn Lomitapid 60 mg im Steady-State und 6 Tage nach Warfarin 10 mg angewendet wurde, erhöhtesich der INR-Wert um das 1,26-Fache. Die AUC-Werte von R(+)-Warfarin und S(-)-Warfarinerhöhten sich um 25 % bzw. 30 %. Die Cmax von R(+)-Warfarin und S(-)-Warfarin erhöhten sich um14 % bzw. 15 %. Bei Patienten die Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (wie Warfarin) und Lojuxtagleichzeitig einnehmen, sollte vor Beginn der Behandlung mit Lojuxta der INR-Wert bestimmt undregelmäßig überwacht sowie die Dosierung der Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ wie klinischangezeigt angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).
Fenofibrat, Niacin und Ezetimib
Wenn Lomitapid im Steady-State vor mikronisiertem Fenofibrat 145 mg, Niacin mit verlängerter
Freisetzung 1 000 mg oder Ezetimib 10 mg angewendet wurde, wurden keine klinisch signifikanten
Wirkungen auf die Exposition dieser Arzneimittel beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lojuxta sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Orale KontrazeptivaWenn Lomitapid 50 mg im Steady-State zusammen mit östrogenbasierten oralen Kontrazeptivaangewendet wurde, wurden keine klinisch bedeutenden oder statistisch signifikanten Wirkungen aufdie Pharmakokinetik der Bestandteile der oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und17-Deacetyl-Norgestimat, dem Metaboliten von Norgestimat) beobachtet. Es ist nicht zu erwarten,dass Lomitapid die Wirksamkeit östrogenbasierter oraler Kontrazeptiva direkt beeinflusst. Allerdingskönnen Diarrhö und/oder Erbrechen die Hormonresorption senken. In Fällen protrahierter oderschwerer Diarrhö und/oder Erbrechens über mehr als 2 Tage sollten nach Abklingen der Symptome7 Tage lang zusätzliche Maßnahmen zur Empfängnisverhütung angewendet werden.
P-Glykoprotein-(P-gp-)Substrate
Lomitapid hemmt P-gp in vitro und kann die Resorption von P-gp-Substraten erhöhen. Diegleichzeitige Anwendung von Lojuxta zusammen mit P-gp-Substraten (wie Aliskiren, Ambrisentan,
Colchicin, Dabigatranetexilat, Digoxin, Everolimus, Fexofenadin, Imatinib, Lapatinib, Maraviroc,
Nilotinib, Posaconazol, Ranolazin, Saxagliptin, Sirolimus, Sitagliptin, Talinolol, Tolvaptan oder
Topotecan) kann die Resorption der P-gp-Substrate erhöhen. Eine Senkung der Dosis des
P-gp-Substrats sollte bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Lojuxta in Erwägung gezogenwerden.
In-vitro-Beurteilung von Wechselwirkungen
Lomitapid hemmt CYP3A4. Lomitapid induziert nicht die CYPs 1A2, 3A4 und 2B6 und hemmt auchnicht die CYPs 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1. Lomitapid ist kein P-gp-Substrat, hemmt jedoch
P-gp. Lomitapid hemmt nicht das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung bei Frauen und Jugendlichen im gebärfähigen Alter
Vor Beginn der Behandlung von Frauen und Jugendlichen im gebärfähigen Alter sollte das
Nichtbestehen einer Schwangerschaft bestätigt, eine angemessene Beratung zu wirksamen Methodenzur Empfängnisverhütung durchgeführt und eine wirksame Empfängnisverhütung eingeleitet werden.
Patientinnen, die östrogenbasierte orale Kontrazeptiva einnehmen, sollten über den möglichen Verlustder Wirksamkeit durch Diarrhö und/oder Erbrechen aufgeklärt werden. Bis zum Abklingen der
Symptome sollten zusätzliche Maßnahmen zur Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe
Abschnitt 4.5).
SchwangerschaftLojuxta ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Es liegen keine zuverlässigen Daten fürseine Anwendung bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Entwicklungstoxizitätaufgezeigt (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den
Menschen ist nicht bekannt.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Lomitapid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund des Potenzialsfür schädliche Wirkungen beruhend auf den Befunden aus tierexperimentellen Studien mit Lomitapid(siehe Abschnitt 5.3) muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob entweder das Stillen oderdie Einnahme des Arzneimittels zu unterbrechen ist, wobei die Wichtigkeit der Einnahme des
Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden sollte.
FertilitätBei männlichen und weiblichen Ratten, denen Lomitapid in systemischen Expositionen (AUC)gegeben wurde, die nach Schätzungen 4- bis 5-fach höher als beim Menschen unter der maximalenempfohlenen humantherapeutischen Dosis sind, wurden keine schädlichen Wirkungen auf die
Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Lojuxta hat aufgrund möglicher Wirkungen auf das Nervensystem wie Schwindelgefühl (siehe
Abschnitt 4.8) einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Die schwersten Nebenwirkungen während der Behandlung waren Anomalien der
Leber-Aminotransferasen (siehe Abschnitt 4.4).
Die häufigsten Nebenwirkungen bei Erwachsenen sind gastrointestinale Effekte (93 %), in Form von
Diarrhö (79 %), Übelkeit (65 %), Dyspepsie (38 %) und Erbrechen (34 %). Sonstige Reaktionen, dievon mindestens 20 % der Patienten berichtet wurden, waren Abdominalschmerzen, abdominale
Beschwerden, abdominelle Distension, Obstipation und Flatulenz. Gastrointestinale Nebenwirkungentraten häufiger während der Phase der Dosiserhöhung in der Studie auf und gingen zurück, nachdembei den Patienten die höchste vertragene Dosis von Lomitapid erreicht wurde.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen schwerer Ausprägung waren Diarrhö (14 %),
Erbrechen (10 %), abdominelle Distension (7 %) und erhöhte ALT-Werte (7 %).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie Nebenwirkungen sind im Folgenden gemäß MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und nach
Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt sind. Die Häufigkeitder Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 10 000), nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
In Tabelle 4 sind alle Nebenwirkungen aufgelistet, die unter den in klinischen Studien oder nach der
Marktzulassung behandelten erwachsenen und pädiatrischen HoFH-Patienten berichtet wurden.
Tabelle 4: Häufigkeit von Nebenwirkung bei Patienten mit HoFH
Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Häufig Gastroenteritis
Erkrankungen
Stoffwechsel- und Sehr häufig Verminderter Appetit*
Ernährungsstörungen Nicht bekannt Dehydratation
Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindelgefühl
Kopfschmerz
Migräne
Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö*
Gastrointestinaltrakts Übelkeit*
Erbrechen*
Abdominale Beschwerden
Dyspepsie
Abdominale Schmerzen*
Schmerzen im Oberbauch*
Flatulenz*
Abdominelle Distension
ObstipationHäufig Gastritis
Tenesmus ani
Aerophagie
Stuhldrang
Aufstoßen
Häufige Darmentleerungen*
Magenerweiterung
Erkrankung des Magens
Gastroösophageale Refluxerkrankung
Haemorrhoidalblutung
Regurgitation
Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Alaninaminotransferase erhöht*
Aspartataminotransferase erhöht*
Häufig Transaminasen erhöht*
Steatosis hepatis*
LebertoxizitätHepatomegalie*
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
Erkrankungen der Haut und des Häufig Ekchymose
Unterhautgewebes Papeln
Erythematöser Hautausschlag
Xanthom
Nicht bekannnt Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Nicht bekannt Myalgieund Knochenerkrankungen
Allgemeine Erkrankungen und Häufig Ermüdung
Beschwerden am Anwendungsort
Untersuchungen Sehr häufig Gewicht erniedrigt
Häufig International Normalised Ratio erhöht
Kalium im Blut erniedrigt
Carotin erniedrigt
International Normalised Ratio anomal
Prothrombinzeit verlängert
Vitamin E erniedrigt
Vitamin K erniedrigt
* Die Nebenwirkung trat bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten auf.
Alle anderen Nebenwirkungen traten ausschließlich bei erwachsenen Patienten auf.
In Tabelle 5 sind alle Nebenwirkungen aufgelistet, die bei Patienten aus Phase-II- Studien berichtetwurden, in denen Patienten mit erhöhtem LDL-C (nicht HoFH) mit Lomitapid als Monotherapiebehandelt wurden (N = 291).
Tabelle 5: Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Patienten mit erhöhtem LDL-C
Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Gelegentlich Gastroenteritis
Erkrankungen Gastrointestinale Infektion
Grippe
Nasopharyngitis
Sinusitis
Erkrankungen des Blutes und des Gelegentlich Anämie
Lymphsystems
Stoffwechsel- und Häufig Verminderter Appetit
Ernährungsstörungen Gelegentlich Dehydratation
Appetitsteigerung
Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Parästhesie
Somnolenz
Augenerkrankungen Gelegentlich Schwellung des Auges
Erkrankungen des Ohrs und des Gelegentlich Vertigo
Labyrinths
Erkrankungen der Atemwege, des Gelegentlich Läsion des Pharynx
Brustraums und Mediastinums Hustensyndrom der oberen
Atemwege
Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö
Gastrointestinaltrakts Übelkeit
Flatulenz
Häufig Schmerzen im Oberbauch
Abdominelle Distension
Abdominale Schmerzen
ErbrechenAbdominale Beschwerden
Dyspepsie
Aufstoßen
Schmerzen im Unterbauch
Häufige Darmentleerungen
Gelegentlich Mundtrockenheit
Harter Stuhl
Gastroösophageale Refluxerkrankung
Abdominaler Druckschmerz
Epigastrische Beschwerden
Magenerweiterung
Hämatemesis
Blutung im unteren
Gastrointestinaltrakt
Refluxösophagitis
Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht
Aspartataminotransferase erhöht
Leberenzym erhöht
Gelegentlich Hepatomegalie
Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich Blasen
Unterhautgewebes Trockene Haut
Hyperhidrosis
Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung
Skelettmuskulatur, Bindegewebs- Häufig Muskelspasmenund Knochenerkrankungen Gelegentlich Arthralgie
Myalgie
Schmerzen in einer Extremität
Gelenkschwellung
Muskelzucken
Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich Hämaturie
Harnwege
Allgemeine Erkrankungen und Häufig Ermüdung
Beschwerden am Anwendungsort Asthenie
Gelegentlich Brustschmerzen
Schüttelfrost
Frühzeitige Sättigung
Gangstörung
Unwohlsein
Fieber
Untersuchungen Häufig Neutrophilenzahl erniedrigt
Leukozytenzahl erniedrigt
Gelegentlich Gewicht erniedrigt
Bilirubin im Blut erhöht
Neutrophilenprozentzahl erhöht
ProteinurieProthrombinzeit verlängert
Lungenfunktionswerte anomal
Leukozytenzahl erhöht
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Lomitapid ist bei Kindern und Jugendlichen mit homozygoterfamiliärer Hypercholesterinämie (HoFH) im Alter von 5 bis 17 Jahren erwiesen. In einer Phase-III-
Studie wurden 43 Patienten mit Lomitapid behandelt (siehe Abschnitt 5.1). Es traten keine neuen
Sicherheitsbedenken auf. Gastrointestinale Ereignisse waren bei den pädiatrischen Patienten seltenerund weniger schwerwiegend. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Serum-
Östradiol- oder -Testosteronwerte berichtet, und die Anstiege lagen im zu erwartenden
Entwicklungsbereich (siehe Abschnitt 5.3).
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es gibt keine spezielle Therapie bei einer Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung ist der Patientsymptomatisch zu behandeln, bei Bedarf sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Die Leberwertesollten überwacht werden. Eine Hämodialyse ist wenig zielführend, da Lomitapid starkproteingebunden ist.
Bei Nagetieren wurden orale Einzeldosen von Lomitapid, die ≥ 600 Mal höher als die empfohlene
Höchstdosis beim Menschen (1 mg/kg) waren, gut vertragen. Die in klinischen Studien bei Probandenangewendete Höchstdosis betrug 200 mg als Einzeldosis. Es traten keine Nebenwirkungen auf.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, andere Mittel, dieden Lipidstoffwechsel beeinflussen. ATC-Code: C10AX12.
WirkmechanismusLomitapid ist ein selektiver Hemmer des mikrosomalen Transfer-Proteins (MTP), ein intrazelluläres
Lipid-Transfer-Protein, das im Lumen des endoplasmatischen Retikulums vorkommt und für die
Bindung und den Transport einzelner Lipidmoleküle zwischen Membranen verantwortlich ist. MTPspielt eine wichtige Rolle bei der Zusammensetzung Apo-B-haltiger Lipoproteine in der Leber und im
Darm. Die Hemmung des MTP senkt die Sekretion von Lipoproteinen und die zirkulierenden
Konzentrationen von Lipiden, die von Lipoproteinen transportiert werden, einschließlich Cholesterinund Triglyzeriden (TG).
Klinische Wirksamkeit und SicherheitIn einer einarmigen, unverblindeten Studie (UP1002/AEGR-733-005) wurden die Wirksamkeit und
Sicherheit von Lomitapid bei Anwendung zusammen mit einer fettarmen Diät und anderenlipidsenkenden Therapien bei Erwachsenen mit HoFH bewertet. Die Patienten wurden angewiesen, ab6 Wochen vor Beginn der Behandlung bis einschließlich mindestens Woche 26 eine fettarme Diät(< 20 % der Kalorien von Fett stammend) und ihre bei Eintritt in die Studie bestehendenlipidsenkenden Therapien, einschließlich ggf. Apherese, einzuhalten. Die Lomitapid-Dosis wurde von5 mg schrittweise auf eine individuell bestimmte höchste vertragene Dosis von bis zu 60 mg erhöht.
Nach Woche 26 führten die Patienten die Einnahme von Lomitapid zur Bestimmung der Wirkungen ineiner Langzeitbehandlung fort, durften jedoch die vorbestehenden lipidsenkenden Therapien ändern.
Die Studie umfasste insgesamt 78 Behandlungswochen.
29 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, von denen 23 Woche 78 abschlossen. Es wurden16 Männer (55 %) und 13 Frauen (45 %) mit einem mittleren Alter von 30,7 Jahren (Bereich:18-55 Jahre) eingeschlossen. Die mittlere Lomitapid-Dosis betrug 45 mg in Woche 26 und 40 mg in
Woche 78. In Woche 26 betrug die mittlere prozentuale LDL-C-Veränderung im Vergleich zu den
LDL-C-Ausgangswerten in der Intent-to-Treat-Population (ITT-Population) 40 % (p< 0,001). Diemittlere prozentuale Veränderung ausgehend von der Baseline bis einschließlich Woche 26 anhand desletzten beobachteten Werts (LOCF) für jede Beurteilung ist in Abbildung 1 aufgeführt.
Abbildung 1: Mittlere prozentuale LDL-C-Veränderung ab Baseline in der
Hauptwirksamkeitsstudie UP1002/AEGR-733-005 bis einschließlich Woche 26(der primäre Endpunkt) anhand des LOCF für jede Beurteilung (N = 29)
- 10 -8
- 40 -38
- 39 -40
- 45 -43
Woche 0 Woche 2 Woche 6 Woche 10 Woche 14 Woche 18 Woche 22 Woche 26
Studienwoche
Veränderungen bei den Lipiden und Lipoproteinen bis einschließlich Woche 26 und Woche 78 der
Lomitapid-Behandlung sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6: Absolute Werte und prozentuale Veränderungen ab der Baseline bis Woche 26und 78 bei den Lipiden und Lipoproteinen (Hauptwirksamkeitsstudie
UP1002/AEGR-733-005)
Parameter (Einheiten) Baseline Woche 26/LOCF (N = 29) Woche 78 (N = 23)
Verän- Verän-
Mittel Mittel derung p- Mittel derung(SA) (SA) in % Wertb (SA) in % p-Wertb
LDL-C, direkt 336 190 210(mg/dl) (114) (104) -40 < 0,001 (132) -38 < 0,001
Gesamtcholesterin (GC) 430 258 281(mg/dl) (135) (118) -36 < 0,001 (149) -35 < 0,001
Apolipoprotein B 259 148 151(Apo B) (mg/dl) (80) (74) -39 < 0,001 (89) -43 < 0,001
Triglyzeride (TG)(mg/dl)a 92 57 -45 0,009 59 -42 0,012
Non High Density
Lipoprotein Cholesterol 386 217 239(Non-HDL-C) (mg/dl) (132) (113) -40 < 0,001 (146) -39 < 0,001
Very Low Density
Lipoprotein Cholesterol 21 13 16(VLDL-C) (mg/dl) (10) (9) -29 0,012 (15) -31 0,013
Lipoprotein (a) (Lp(a))(nmol/l)a 66 61 -13 0,094 72 -4 < 0,842
Mittlere prozentuale LDL-C-Veränderung ab Baseline
Parameter (Einheiten) Baseline Woche 26/LOCF (N = 29) Woche 78 (N = 23)
Verän- Verän-
Mittel Mittel derung p- Mittel derung(SA) (SA) in % Wertb (SA) in % p-Wertb
High Density
Lipoprotein Cholesterol 44 41 43(HDL-C) (mg/dl) (11) (13) -7 0,072 (12) -4,6 0,246a Median für TG und Lp(a). Der p-Wert basiert auf der mittleren prozentualen Veränderungb p-Wert der mittleren prozentualen Veränderung ab der Baseline basierend auf einem T-Test fürgepaarte Stichproben
Sowohl in Woche 26 als auch Woche 78 zeigten sich signifikante Senkungen von LDL-C, GC, Apo B,
TG, Non-HDL-C und VLDL-C. Die Veränderungen des HDL-C zeigten in Woche 26 eine abfallende
Tendenz, und bis Woche 78 stiegen die HDL-C-Spiegel wieder auf die Ausgangswerte an.
Die Wirkung von Lojuxta auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
Bei Beginn der Behandlung erhielten 93 % ein Statin, 76 % Ezetimib, 10 % Niacin, 3 % einen
Gallensäurebinder und 62 % Apherese. 15 von 23 Patienten (65 %) reduzierten bis Woche 78 ihrelipidsenkende Behandlung, einschließlich geplanter und ungeplanter
Dosisreduzierungen/Unterbrechungen. Bei 3 von 13 mit Apherese behandelten Patienten wurde die
Apherese in Woche 26 abgesetzt und bei 3 Patienten die Häufigkeit unter Aufrechterhaltung niedriger
LDL-C-Spiegel bis einschließlich Woche 78 gesenkt. Der klinische Nutzen der Senkungen dervorbestehenden lipidsenkenden Therapien, einschließlich Apherese, ist nicht gesichert.
Von den 23 Patienten, die Woche 78 abschlossen, wiesen 19 (83 %) LDL-C-Senkungen von ≥ 25 %auf, wobei zu diesem Zeitpunkt 8 (35 %) LDL-C-Spiegel von < 100 mg/dl hatten und 1 einen
LDL-C-Spiegel von < 70 mg/dl hatte.
In dieser Studie zeigten 10 Patienten Erhöhungen der AST- und/oder ALT-Werte von > 3 x ULN(siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Höchste Ergebnisse der Leberfunktionstests nach der ersten Dosis(Hauptwirksamkeitsstudie UP1002/AEGR-733-005)
Parameter/Anomalie N (%)
ALT
Anzahl der Patienten mit Beurteilungen 29> 3 bis ≤ 5 x ULN 6 (20,7)> 5 bis ≤ 10 x ULN 3 (10,3)> 10 bis ≤ 20 x ULN 1 (3,4)> 20 x ULN 0
AST
Anzahl der Patienten mit Beurteilungen 29> 3 bis ≤ 5 x ULN 5 (17,2)> 5 bis ≤ 10 x ULN 1 (3,4)> 10 bis ≤ 20 x ULN 0> 20 x ULN 0
Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Werte von > 5 x ULN wurden mit einer Dosisreduktion odereinem vorübergehenden Absetzen von Lomitapid behandelt. Alle Patienten konnten die Behandlungmit dem Prüfpräparat fortsetzen. Es wurden keine klinisch bedeutenden Erhöhungen beim
Gesamtbilirubin oder der alkalischen Phosphatase beobachtet. Der Fettgehalt der Leber wurde beiallen geeigneten Patienten während der klinischen Studie prospektiv mithilfe von
Kernspinresonanzspektroskopie gemessen (Tabelle 8). Daten von Einzelpersonen, bei denen nach
Beenden der Behandlung mit Lomitapid wiederholte Messungen durchgeführt wurden, zeigen, dassdie Fettanhäufung in der Leber reversibel ist. Es ist jedoch nicht bekannt, ob histologische
Folgeschäden zurückbleiben.
Tabelle 8: Maximale kategorische Veränderungen des prozentualen Leberfettgehaltes(Hauptwirksamkeitsstudie UP1002/AEGR-733-005)
Maximaler absoluter Anstieg des Wirksamkeitsphase Sicherheitsphase Gesamte Studieprozentualen Anteils des Wochen 0-26 Wochen 26-78 Wochen 0-78
Leberfetts N (%) N (%) N (%)
Anzahl der bewertbaren Patienten 22 22 23≤ 5 % 9 (41) 6 (27) 5 (22)> 5 % bis ≤ 10 % 6 (27) 8 (36) 8 (35)> 10 % bis ≤ 15 % 4 (18) 3 (14) 4 (17)> 15 % bis ≤ 20 % 1 (5) 4 (18) 3 (13)> 20 % bis ≤ 25 % 1 (5) 0 1 (4)> 25 % 1 (5) 1 (5) 2 (9)
Kinder und JugendlicheIn einer einarmigen, unverblindeten klinischen Studie (APH‑19) wurden die Wirksamkeit und
Langzeitsicherheit von Lomitapid in Kombination mit einer fettarmen Diät bei pädiatrischen Patientenim Alter von 5 bis 17 Jahren mit HoFH unter stabiler lipidsenkender Therapie (LLT, gegebenenfallseinschließlich LDL‑Apherese) untersucht. Die Studie bestand aus einer 6‑wöchigen Run‑in-Phase,gefolgt von einer 24‑wöchigen Wirksamkeitsphase und einer 80‑wöchigen Sicherheitsphase.
Die Lomitapid-Dosis wurde von einer altersabhängigen Anfangsdosis bis zur maximal tolerierten
Dosis gesteigert, die je nach pädiatrischer Alterskategorie sowie basierend auf Wirksamkeit und
Sicherheit festgelegt wurde (siehe Tabelle 1; Anmerkung: Patienten im Alter von 16 bis 17 Jahrendurften die Dosis auf bis zu 60 mg erhöhen). Nach Woche 24 traten die Patienten in die 80‑wöchige
Sicherheitsphase ein und erhielten weiterhin Lomitapid, um die Langzeitwirkungen der Behandlung zuuntersuchen. Nach Ermessen des Prüfarztes durften die Patienten während der Sicherheitsphase ihrebestehende lipidsenkende Hintergrundtherapie ändern und/oder die Lomitapid-Dosis erhöhen (nur in
Ausnahmefällen).
Sechsundvierzig (46) Patienten wurden in die Studie aufgenommen. 43 von ihnen schlossen die
Run‑in-Phase, 41 die Wirksamkeitsphase und 39 die Sicherheitsphase ab. Das Full-Analysis-Set(FAS) umfasste alle Teilnehmer, die mindestens eine Dosis Lomitapid erhalten hatten und bei denensowohl bei Baseline als auch nach Studienbeginn mindestens eine LDL-C-Messung vorlag (N = 43);es umfasste 19 Jungen (44 %) und 24 Mädchen (56 %) mit einem Durchschnittsalter von 10,7 Jahren(Spanne: 5‑17 Jahre). Die durchschnittliche Lomitapid-Dosis betrug während der gesamten
Studiendauer 17,0 mg für Patienten im Alter von 5 bis 10 Jahren und 27,9 mg für Patienten im Altervon 11 bis 17 Jahren. In der Wirksamkeitsphase erreichten 95 % der Patienten im Alter von 5 bis10 Jahren die maximal tolerierte Dosis von 20 mg, 76 % der Patienten im Alter von 11 bis 15 Jahrendie maximal tolerierte Dosis von 40 mg und 50 % der Patienten im Alter von 16 bis 17 Jahren diemaximal tolerierte Dosis von 60 mg, sie mussten die Dosis jedoch kurz nach Erreichen dieser Dosisreduzieren. Sechs Patienten (30 %) im Alter von 5 bis 10 Jahren erhöhten in der Sicherheitsphase (ab
Woche 36) ihre maximale Tagesdosis auf 30 mg.
Die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts vom Ausgangswert bis Woche 24 (primärer
Wirksamkeitsendpunkt) betrug -53,9 % (p < 0,0001) (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: Mittelwert der kleinsten Quadrate für die prozentualen Veränderungen des
LDL‑C‑Werts gegenüber dem Ausgangswert in der pädiatrischen Studie APH‑19bis Woche 24 (primärer Endpunkt) (N = 43)
Parameter: LDL-Cholesterin (mg/dl)
Zeit (Wochen) im Verhältnis zum Ausgangswert
Es wurde eine Subgruppenanalyse bei Patienten im Alter von 5 bis 10 Jahren (N = 20) und 11 bis17 Jahren (N = 23) durchgeführt. Die mittleren Abnahmen des LDL‑Cholesterins gegenüber dem
Ausgangswert in Woche 24 betrugen 57 % bzw. 52 % und waren in beiden Altersgruppenvergleichbar.
Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Lipidparameter (Nicht-
HDL‑C, GC, VLDL‑C, Apo B und Triglyceride) vom Ausgangswert bis Woche 24. In Woche 24zeigten sich statistisch signifikante (p < 0,0001) Abnahmen von etwa 50 % gegenüber dem
Ausgangswert bei jedem der untersuchten Lipidparameter; diese sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
LS-Mittelwert der prozentualen Veränderung(Standardfehler)
Tabelle 9: Absolute Werte und prozentuale Veränderungen ab der Baseline bis Woche 24bei den Lipiden und Lipoproteinen (pädiatrische Studie APH‑19)
Parameter (Einheiten) Baseline Woche 24/LOCF (N = 43)
Mittel Mittelwert Veränderung(SA) (SA) in % p-Wert
LDL-C, direkt 436 175(mg/dl) (189) (90) -54 < 0,0001
Gesamtcholesterin (GC) 486 217(mg/dl) (188) (94) -50 < 0,0001
Apolipoprotein B 317 131(Apo B) (mg/dl) (133) (63) -53 < 0,0001
Triglyzeride (TG) 92 42(mg/dl) (39) (23) -49 < 0,0001
Non High Density
Lipoprotein Cholesterol 454 183(Non-HDL-C) (mg/dl) (192) (92) -54 < 0,0001
Very Low Density
Lipoprotein Cholesterol 18 8(VLDL-C) (mg/dl) (8) (5) -50 < 0,0001
In Woche 24 hatten 35,9 % der Patienten einen LDL-C-Zielwert von < 135 mg/dl erreicht.
Zu Studienbeginn erhielten alle Patienten mindestens eine lipidsenkende Therapie (LLT) (91 % der
Patienten erhielten ein Statin, 74 % Ezetimib, 9 % Evolocumab und 44 % erhielten eine Apherese).
Während der Sicherheitsphase waren Änderungen der Hintergrund-LLT zulässig. Es gab keinesignifikanten Änderungen der lipidsenkenden Arzneimittel. Allerdings wurde die LDL-C-Apherese bis
Woche 104 bei 41,2 % der Patienten, die in Woche 24 eine Apherese erhielten, reduziert bzw. bei11,8 % abgesetzt.
In der pädiatrischen Studie zeigten 6 Patienten Erhöhungen der AST- und/oder ALT-Werte von> 3 x ULN (siehe Tabelle 10).
Tabelle 10: Höchste Ergebnisse der Leberfunktionstests nach der ersten Dosis (pädiatrische
Studie APH‑19)
Parameter/Anomalie N (%)
ALT
Anzahl der Patienten mit Beurteilungen 43> 3 bis ≤ 5 x ULN 3 (7,0)> 5 bis ≤ 10 x ULN 2 (4,7)> 10 bis ≤ 20 x ULN 0> 20 x ULN 0
AST
Anzahl der Patienten mit Beurteilungen 43> 3 bis ≤ 5 x ULN 3 (7,0)> 5 bis ≤ 10 x ULN 0> 10 bis ≤ 20 x ULN 0> 20 x ULN 0
Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Werte von > 3 x ULN wurden mit einer Dosisreduktion odereinem vorübergehenden Absetzen von Lomitapid behandelt. Alle Patienten konnten die Behandlungmit dem Prüfpräparat fortsetzen. Es wurden keine klinisch bedeutenden Erhöhungen beim
Gesamtbilirubin oder der alkalischen Phosphatase beobachtet. Der Fettgehalt der Leber wurde beiallen geeigneten Patienten während der klinischen Studie prospektiv mithilfe von
NMR-Bildgebung/MRT oder Ultraschall gemessen (Tabelle 11). Daten von Einzelpersonen, bei denennach Beenden der Behandlung mit Lomitapid wiederholte Messungen durchgeführt wurden, zeigen,dass die Fettanhäufung in der Leber reversibel ist.
Tabelle 11: Fettanhäufung in der Leber im Zeitverlauf (pädiatrische Studie APH-19)
NMR- Ultraschall
Bildgebung/MRT
Besuchstermin Ergebnis 5 bis 11 bis 5 bis 11 bis10 Jahre 17 Jahre 10 Jahre 17 Jahre
Baseline Gesamt 2 (100,0) 17 (100,0) 17 (100,0) 2 (100,0)≤ 10 % Leberfett 2 (100,0) 16 (94,1) 17 (100,0) 2 (100,0)> 10 % und ≤ 20 % 0 1 (5,9) 0 0
Leberfett> 20 % Leberfett 0 0 0 0
Wirksamkeits- Gesamt 4 (100,0) 19 (100,0) 15 (100,0) 2 (100,0)phase, Woche 24≤ 10 % Leberfett 1 (25,0) 12 (63,2) 15 (100,0) 2 (100,0)> 10 % und ≤ 20 % 1 (25,0) 2 (10,5) 0 0
Leberfett> 20 % Leberfett 0 1 (5,3) 0 0
Kein Ergebnis a 2 (50,0) 4 (21,1) 0 0
Sicherheits- Gesamt 3 (100,0) 18 (100,0) 16 (100,0) 2 (100,0)phase, Woche 56≤ 10 % Leberfett 0 9 (50,0) 15 (93,8) 2 (100,0)> 10 % und ≤ 20 % 1 (33,3) 4 (22,2) 1 (6,3) 0
Leberfett> 20 % Leberfett 0 0 0 0
Kein Ergebnis a 2 (66,7) 5 (27,8) 0 0
Studienende, Gesamt 4 (100,0) 15 (100,0) 15 (100,0) 1 (100,0)
Woche 104≤ 10 % Leberfett 3 (75,0) 11 (73,3) 15 (100,0) 0> 10 % und ≤ 20 % 1 (25,0) 4 (26,7) 0 1 (100,0)
Leberfett> 20 % Leberfett 0 0 0 0
Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem
Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Lomitapid beträgt 7 %. Die Resorption ist nicht durch die
Passage des Wirkstoffs durch die Darmschranke begrenzt, wird aber vorherrschend von einemausgeprägten First-Pass-Effekt beeinflusst. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von Lomitapid wurden4-8 Stunden nach oraler Dosis erzielt. Die Pharmakokinetik von Lomitapid ist bei oralen Einzeldosenim therapeutischen Bereich in etwa dosisproportional. Dosen von mehr als 60 mg weisen auf eine
Tendenz in Richtung Nichtlinearität hin und werden nicht empfohlen.
Nach mehrfachen Dosen stiegen die Cmax- und AUC-Werte in etwa proportional zur Lomitapid-Dosisan. Erhöhte Cmax- und AUC-Werte zeigten sich sowohl nach einer fettreichen Mahlzeit (77 % bzw.58 %) als auch nach einer fettarmen Mahlzeit (70 % bzw. 28 %). Die Akkumulation von Lomitapid im
Plasma stimmte mit den Voraussagen für die Akkumulation nach einer Einzeldosis nach einmaltäglich gegebenen Dosen von mehr als 25 mg über bis zu 4 Wochen überein. Die interindividuelle
Variabilität bei der AUC von Lomitapid betrug etwa 50 %.
Im Steady-State betrug die Akkumulation von Lomitapid 2,7 bei 25 mg und 3,9 bei 50 mg.
VerteilungNach intravenöser Verabreichung war das Verteilungsvolumen von Lomitapid trotz hochgradiger(> 99,8 %) Bindung an das Plasmaprotein hoch (Mittel = 1 200 Liter). In tierexperimentellen Studienwar Lomitapid in der Leber hoch konzentriert (200-fach).
BiotransformationLomitapid wird weitgehend metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4. Die CYP-Isoformen 2E1, 1A2,2B6, 2C8 und 2C19 sind in einem geringeren Ausmaß beteiligt. Die Isoformen 2D6 und 2C9 sindnicht am Metabolismus von Lomitapid beteiligt.
EliminationNach Gabe einer radioaktiv markierten Dosis einer oralen Lösung an gesunde Probanden wurden 93 %der angewendeten Dosis im Urin und in den Faeces gefunden. Etwa 33 % der Radioaktivität wurdenals Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Der Rest wurde über die Faeces ausgeschieden,überwiegend als oxidierte Metaboliten. Die Eliminationshalbwertszeit von Lomitapid betrug etwa29 Stunden.
Besondere PatientengruppenDaten aus der zulassungsrelevanten klinischen Studie an Erwachsenen wurden hinsichtlich des
Einflusses potenzieller Kovariaten auf die Lomitapid-Exposition analysiert. Von den untersuchten
Parametern (ethnische Zugehörigkeit, BMI, Geschlecht, Gewicht, Alter) konnte nur der BMI alspotenzielle Kovariate klassifiziert werden.
Alter und GeschlechtAlter (18-64 Jahre) oder Geschlecht zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die
Pharmakokinetik (PK) von Lomitapid. Lomitapid wurde bei Patienten ab 65 Jahren nicht untersucht.
Zur Charakterisierung der PK bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wurde ein PK-Ansatzgenutzt, um die Auswahl der Anfangsdosis, der Dosissteigerung und der maximal empfohlenen Dosisfür pädiatrische Patienten verschiedener Altersgruppen zu untermauern. Das Modell bestätigte, dassdas Körpergewicht einen Einfluss auf die PK hat.
Ethnische ZugehörigkeitBei kaukasischen oder lateinamerikanischen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegenunzureichende Informationen vor, um zu bestimmen, ob Lojuxta bei anderen ethnischen
Zugehörigkeiten eine Dosisanpassung erfordert. Da das Arzneimittel allerdings schrittweiseentsprechend der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit des Patienten erhöht wird, wird keine
Dosisanpassung basierend auf der ethnischen Zugehörigkeit empfohlen.
NiereninsuffizienzIn der Population mit Niereninsuffizienz wurde Lomitapid nur bei erwachsenen Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) untersucht. Eine pharmakokinetische
Studie an Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz zeigte im Vergleich zuentsprechenden gesunden Kontrollen einen Anstieg der mittleren Plasmakonzentration von Lomitapidum 36 %. Die terminale Halbwertszeit von Lomitapid wurde nicht beeinflusst.
LeberinsuffizienzEs wurde eine unverblindete Studie mit Einzeldosen durchgeführt, um die Pharmakokinetik von 60 mg
Lomitapid bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit leichter(Child-Pugh A) und mittelschwerer (Child-Pugh B) Beeinträchtigung der Leber zu bewerten. Im
Vergleich zu gesunden Probanden waren die AUC- und Cmax-Werte von Lomitapid bei Patienten mitmittelschwerer Beeinträchtigung der Leber um 164 % bzw. 361 % erhöht. Bei Patienten mit leichter
Beeinträchtigung der Leber waren die AUC- und Cmax-Werte von Lomitapid im Vergleich zugesunden Probanden um 47 % bzw. 4 % erhöht. Lomitapid wurde bei Patienten mit schwerer
Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score 10-15) nicht untersucht.
Kinder und JugendlicheLomitapid wurde bei Kindern unter 5 Jahren nicht untersucht.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In Studien zur Toxizität nach wiederholter oraler Gabe an Nagetieren und Hunden waren diewirkstoffbedingten Hauptbefunde eine Lipidakkumulation im Dünndarm und/oder in der Leber im
Zusammenhang mit Senkungen der Cholesterin- und/oder Triglyzeridspiegel im Serum. Diese
Veränderungen sind eine Folge des Wirkmechanismus von Lomitapid. Veränderungen in Bezug aufdie Leber in Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Ratten und Hunden umfassten erhöhte
Aminotransferasen im Serum, subakute Entzündungen (nur Ratten) und Einzelzellnekrosen. In einer1-Jahres-Studie mit wiederholter Gabe an Hunden zeigten sich keine mikroskopischen Veränderungenin der Leber, obwohl die AST-Werte im Serum bei weiblichen Tieren minimal erhöht waren.
Bei Nagetieren wurden pulmonale Histiozytosen beobachtet. Bei Hunden wurden erniedrigte
Erythrozytenparameter sowie Poikilozytosen und/oder Anisozytosen beobachtet. Eine testikuläre
Toxizität wurde bei Hunden in einer 6-Monats-Studie bei Dosen, die dem 205-Fachen dermenschlichen Exposition (AUC) bei 60 mg entsprachen, beobachtet. In einer 1-Jahres-Studie an
Hunden wurden bei Dosen, die dem 64-Fachen der menschlichen Exposition bei 60 mg entsprachen,keine schädlichen Wirkungen auf die Hoden beobachtet.
Eine 90‑Tage-Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe wurde an jungen Ratten durchgeführt. Die
Ergebnisse stimmten weitgehend mit denen der Studien an adulten Ratten überein. Es wurden eineverzögerte Geschlechtsreife und eine verminderte Griffkraft beobachtet. Die Relevanz für den
Menschen ist jedoch unklar, da sich das Lipidprofil (normal) der Ratten von dem der Patienten (HoFH)unterscheidet (siehe Abschnitt 4.8).
In einer Studie zur Kanzerogenität mit Gabe im Futter an Mäusen wurde Lomitapid bis zu104 Wochen in Dosen zwischen 0,3 bis 45 mg/kg/Tag gegeben. Es bestanden statistisch signifikante
Anstiege der Inzidenz von Leberadenomen und Karzinomen bei Dosen ≥ 1,5 mg/kg/Tag beimännlichen Tieren (≥ 2-Fache der menschlichen Exposition bei 60 mg basierend auf der AUC) und≥ 7,5 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren (≥ 9-Fache der menschlichen Exposition bei 60 mg basierendauf der AUC). Die Inzidenz von Dünndarmkarzinomen und/oder Adenomen und Karzinomen in
Kombination (seltene Tumore bei Mäusen) war bei Dosen ≥ 15 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren(≥ 26-Fache der menschlichen Exposition bei 60 mg täglich basierend auf der AUC) und bei Dosenvon 15 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren (≥ 22-Fache der menschlichen Exposition bei 60 mgbasierend auf der AUC) signifikant erhöht.
In einer oralen Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde Lomitapid bis zu 99 Wochen männlichen Tieren in
Dosen von bis zu 7,5 mg/kg/Tag und weiblichen Tieren in Dosen von bis zu 2,0 mg/kg/Tag gegeben.
Fokale Leberfibrosen wurden bei männlichen und weiblichen Tieren beobachtet. Zystische Degenerationender Leber wurden nur bei männlichen Tieren beobachtet. Bei männlichen Tieren unter hohen Dosen wurdebei einer Exposition, die basierend auf der AUC dem 6-Fachen der menschlichen Exposition bei 60 mgentspricht, eine erhöhte Inzidenz von Azinuszelladenomen des Pankreas beobachtet.
Lomitapid erwies sich in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien weder als mutagen nochgenotoxisch.
Lomitapid hatte bei weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 1 mg/kg und bei männlichen Ratten in
Dosen von bis zu 5 mg/kg keine Wirkung auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Man schätzt, dass diesystemische Exposition gegenüber Lomitapid bei diesen Dosen dem 4-Fachen (weibliche Tiere) bzw.5-Fachen (männliche Tiere) der menschlichen Exposition bei 60 mg entspricht.
Lomitapid erwies sich als teratogen bei Ratten bei Abwesenheit maternaler Toxizität bei einer
Exposition (AUC), die schätzungsweise dem 2-Fachen der menschlichen Exposition bei 60 mgentspricht. Es gab keinen Beleg für eine embryofötale Toxizität in Kaninchen bei Dosen, die basierendauf der Körperoberfläche dem 3-Fachen der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis(maximum recommended human dose, MRHD) von 60 mg entsprechen. Eine embryofetale Toxizitätwurde bei Kaninchen bei Abwesenheit maternaler Toxizität mit Dosen beobachtet, die dem≥ 6,5-Fachen der MRHD entsprechen. Bei Frettchen war Lomitapid in Dosen, die dem < 1-Fachen der
MRHD entsprechen, sowohl maternal toxisch als auch teratogen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Mikrokristalline Cellulose
Lactose-Monohydrat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
KapselhülleLojuxta 2 mg Hartkapseln
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Lojuxta 5 mg, 10 mg Hartkapseln
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Lojuxta 20 mg Hartkapseln
Gelatine
Titandioxid (E 171)
DruckfarbeSchellack
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Propylenglycol6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einer Induktionsversiegelung aus
Polyester/Aluminiumfolie/Karton und einem Polypropylen-Schraubdeckel.
Packungsgrößen von 28 Kapseln.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.