Merkblatt LITAK 2mg / ml injektionslösung
Angewendet bei: Multiple Sklerose; chronische lymphatische Leukämie
Art der Anwendung: Injektion
Substanz: Cladribin (antimetabolitisches Antineoplastikum)
ATC: L01BB04 (ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE MITTEL | Antimetaboliten | Purin-Analoga)
Dieses Arzneimittel kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen.
Bei Lebererkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Mit besonderer Vorsicht handhaben.
Während der Behandlung ist eine zuverlässige Verhütung erforderlich.
Dieses Arzneimittel während der Stillzeit nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel kann die Leber beeinträchtigen.
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Dieses Arzneimittel kann die Anzahl der Blutzellen verringern.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.
Beenden Sie die Einnahme und suchen Sie sofort medizinische Hilfe, wenn ein schwerer Hautausschlag auftritt.
Cladribin ist ein Medikament, das zur Behandlung von Haarzellleukämie und schubförmiger Multipler Sklerose eingesetzt wird. Es wirkt, indem es die DNA-Synthese in sich schnell teilenden Zellen wie Krebszellen oder überaktiven Immunzellen hemmt.
Das Medikament wird je nach therapeutischer Indikation entweder als Injektionen oder Tabletten verabreicht. Es ist wichtig, es wie vom Arzt verschrieben anzuwenden, um die besten Ergebnisse zu erzielen.
Nebenwirkungen können Übelkeit, Müdigkeit, Fieber, verringerte Blutzellzahlen und ein erhöhtes Infektionsrisiko umfassen. In seltenen Fällen können schwere allergische Reaktionen oder andere Komplikationen auftreten, die sofortige medizinische Hilfe erfordern.
Patienten sollten ihren Arzt über alle anderen verwendeten Medikamente oder bestehende Erkrankungen wie aktive Infektionen oder Lebererkrankungen informieren, da diese die Sicherheit der Anwendung von Cladribin beeinflussen können.
Allgemeine Daten zu LITAK 2mg / ml
- Substanz: Cladribin
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Handelsgesetzbuch: W44114001
- Konzentration: 2mg / ml
- Pharmazeutisches Formblatt: injektionslösung
- Quantität: 1
- Produktart: original
- Preis: 1557.36 RON
- Rezeptbeschränkungen: P-RF - Arzneimittelrezept, das in der Apotheke aufbewahrt wird (nicht verlängerbar).
Darreichungsformen erhältlich für Cladribin
Verfügbare Konzentrationen für Cladribin
- 10mg
- 2mg/ml
Merkblatt LITAK 2mg/ml
Vergütungslisten für LITAK 2mg / ml Lipomed
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels LITAK 2mg / ml injektionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LITAK 2 mg/ml Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Lösung enthält 2 mg Cladribin (2-CdA). Eine Durchstechflasche enthält 10 mg Cladribin in 5 ml
Lösung.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung.
Klare, farblose Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
LITAK ist indiziert zur Behandlung der Haarzell-Leukämie.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit LITAK muss von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrungen in der
Krebschemotherapie eingeleitet werden.
DosierungDie Dosierung bei einer Haarzell-Leukämie besteht aus einem Zyklus LITAK mit subkutaner
Bolusinjektion einer täglichen Dosis von 0,14 mg/kg Körpergewicht an 5 aufeinander folgenden
Tagen.
Abweichungen von der oben genannten Dosierung sind nicht zu empfehlen.
Ältere PatientenEs liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten über 65 Jahren vor. Ältere Patienten sollten nacheiner individuellen Beurteilung und unter sorgfältiger Beobachtung des Blutbildes sowie der
Nieren- und Leberfunktionen behandelt werden. Das Risiko muss von Fall zu Fall beurteilt werden(siehe Abschnitt 4.4).
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Zur Verwendung von LITAK bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor.
LITAK ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance≤ 50 ml/min) oder mit mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifizierung > 6)kontraindiziert (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).
Kinder und JugendlicheLITAK darf bei Patienten, die jünger als 18 Jahre sind, nicht angewendet werden (siehe
Abschnitt 4.3).
Art der AnwendungLITAK wird als gebrauchsfertige Injektionslösung geliefert. Die empfohlene Dosis wird direkt miteiner Spritze aufgezogen und unverdünnt als subkutane Bolusinjektion verabreicht. LITAK ist vor der
Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen und auf Raumtemperatur zuerwärmen.
Selbstverabreichung durch den Patienten
LITAK kann vom Patienten selbst verabreicht werden. Die Patienten sind entsprechend zuunterweisen und zu schulen. Detaillierte Anweisungen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Schwangerschaft und Stillzeit.Patienten, die jünger als 18 Jahre sind.
Mäßige bis schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤ 50 ml/min) oder mäßige bis schwere
Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation > 6) (siehe auch Abschnitt 4.4).
Gleichzeitige Anwendung anderer knochenmarksuppressiver Arzneimittel.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Als antineoplastische und immunsuppressive Substanz kann Cladribin beträchtliche Nebenwirkungentoxischer Art hervorrufen, z.B. eine Knochenmark- und Immunsuppression, lang anhaltende
Lymphozytopenie sowie opportunistische Infektionen. Patienten, die eine Cladribin-Behandlungerhalten, müssen einer engmaschigen Überwachung hinsichtlich des Auftretens von hämatologischenund nicht-hämatologischen Toxizitätserscheinungen unterzogen werden.
Besondere Vorsicht ist angeraten und eine sorgfältige Abschätzung des Risiken/Nutzen-Verhältnissesmuss erfolgen, wenn die Anwendung von Cladribin bei Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko,manifestem Knochenmarksversagen oder -infiltration, vorangegangener
Knochenmarksuppressionstherapie sowie bei Patienten mit vermuteter oder manifester Nieren- und
Leberinsuffizienz in Betracht gezogen wird. Bei Patienten mit bestehenden Infektionen ist vor der
Aufnahme einer Behandlung mit Cladribin zunächst der vorliegende Infekt zu behandeln. Obwohl eine
Infektionsprophylaxe nicht allgemein empfohlen wird, kann diese bei Patienten mit einem geschwächten
Immunsystem oder bei Patienten mit einer früheren Agranulozytose vor der Behandlung mit Cladribinvon Vorteil sein.
Bei Auftreten von schweren Toxizitätserscheinungen sollte der behandelnde Arzt eine verzögerte
Anwendung oder das Absetzen des Arzneimittels bis zum Rückgang der ernsten Komplikationen in
Betracht ziehen. Beim Auftreten von Infektionen sollte eine geeignete Antibiotikabehandlungeingeleitet werden.
Es wird empfohlen, dass die mit Cladribin behandelten Patienten bestrahlte Blutbestandteile/-produkteerhalten, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Reaktion (Ta-GVHD) zu vermeiden.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)Im Zusammenhang mit Cladribin wurde über Fälle von PML, einschließlich Fällen mit tödlichem
Ausgang, berichtet. Es wurde über PML 6 Monate bis mehrere Jahre nach der Behandlung mit
Cladribin berichtet. Ein Zusammenhang mit einer verlängerten Lymphopenie wurde bei mehrerendieser Fälle berichtet. Ärzte sollten PML bei der Differenzialdiagnose bei Patienten mit neuen odersich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Zeichen oder
Symptomen berücksichtigen.
Das vorgeschlagene Vorgehen in Bezug auf PML beinhaltet eine neurologische Konsultation, eine
Magnetresonanztomographie des Gehirns sowie eine Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit im
Hinblick auf DNS des JC-Virus (JCV) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) oder eine Biopsie des
Gehirns mit Untersuchung auf JCV. Eine negative JCV-PCR schließt PML nicht aus. Eine zusätzliche
Nachbeobachtung und Beurteilung kann notwendig sein, wenn keine alternative Diagnose gestelltwerden kann. Patienten mit Verdacht auf PML sollten keine weiteren Behandlungen mit Cladribinerhalten.
Sekundäre maligne Erkrankungen
Wie bei anderen Nukleosidanaloga geht die Behandlung mit Cladribin mit einer
Knochenmarksuppression sowie einer ausgeprägten und anhaltenden Immunsuppression einher. Die
Behandlung mit diesen Wirkstoffen ist mit dem Auftreten von sekundären malignen Erkrankungenverbunden. Sekundäre maligne Neoplasien können bei Patienten mit Haarzell-Leukämie auftreten. Ihre
Häufigkeit schwankt beträchtlich zwischen 2 % bis 21 %. Das Risiko ist 2 Jahre nach der Diagnose amhöchsten, der Median liegt zwischen 40 und 66 Monaten. Die kumulierten Häufigkeiten von sekundärenmalignen Erkrankungen betragen nach der Diagnose der Haarzell-Leukämie nach 5 Jahren 5 %, nach 10
Jahren 10-12 % und nach 15 Jahren 13-14 %. Nach der Behandlung mit Cladribin beträgt die Häufigkeitder sekundären malignen Neoplasien nach einer medianen Beobachtungszeit von 2,8 bis 8,5 Jahrenzwischen 0 % und 9,5 %. Die Häufigkeit der sekundären malignen Erkrankungen nach einer Behandlungmit LITAK betrug bei allen 232 Patienten mit Haarzell-Leukämie, die in einem Zeitraum von 10 Jahrenbehandelt wurden, 3,4 %. Das höchste Vorkommen von sekundären malignen Erkrankungen bei der
Behandlung mit LITAK lag nach einer medianen Beobachtungszeit von 8,4 Jahren bei 6,5 %. Dahersollten die mit Cladribin behandelten Patienten regelmäßig einer Nachuntersuchung unterzogen werden.
Hämatologische Toxizität
Die Knochenmarksuppression ist im ersten Monat nach der Behandlung am ausgeprägtesten und kanneine Transfusion von Erythrozyten oder Thrombozyten erfordern. Bei Patienten mit Symptomen von
Knochenmarksuppression sollte eine Behandlung mit Vorsicht erfolgen, da eine weitere Depressionder Knochenmarksfunktion zu erwarten ist. Bei Patienten mit akuten Infektionen oder einem Verdachtauf Infektionen ist das therapeutische Risiko sorgfältig gegen den Nutzen abzuwägen. Bei Patientenmit krankheitsbedingter Knochenmarksinfiltration oder einer vorangegangenen myelosuppressiven
Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schwerwiegenden
Knochenmarkstoxizität und lang anhaltenden Immunsuppression. In solchen Fällen sind eine
Dosisreduktion und eine regelmäßige Überwachung des Patienten erforderlich. Eine Panzytopenieerweist sich normalerweise als reversibel, und die Intensität einer Knochenmarkaplasie istdosisabhängig. Im Verlauf der Behandlung mit Cladribin und in den daran anschließenden 6 Monatenist mit einer erhöhten Inzidenz von opportunistischen Infektionen zu rechnen. Eine sorgfältige undregelmäßige Überwachung des peripheren Blutbildes ist während und in den anschließenden 2 bis 4
Monaten der Behandlung mit Cladribin von größter Wichtigkeit und dient der Erkennung möglicher
Nebenwirkungen und Folgekomplikationen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektionen,
Hämolyse oder Blutungen) sowie der Überwachung der hämatologischen Erholung. Fieberunbekannter Herkunft ist bei Patienten mit Haarzell-Leukämie häufig und tritt vorwiegend in denersten 4 Therapiewochen auf. Die Ursache auftretender Fieberschübe sollte durch geeignete
Labor- und Radiologietests ermittelt werden. Weniger als ein Drittel der Fieberfälle tritt im
Zusammenhang mit einer dokumentierten Infektion auf. Bei Fieberfällen infolge einer Infektion oder
Agranulozytose ist eine antibiotische Behandlung indiziert.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Zur Verwendung von LITAK bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor.
Die klinischen Erfahrungen sind sehr begrenzt, und es liegen keine gesicherten Daten über die Sicherheitvon LITAK bei diesen Patienten vor (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Bei Patienten mit bekannter Nieren- oder Leberfunktionsstörung oder Verdacht auf eine solche muss die
Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Bei allen mit LITAK behandelten Patienten ist eine regelmäßige
Beurteilung der Nieren- und der Leberfunktion anzuraten, soweit klinisch angezeigt.
Ältere PatientenÄltere Patienten sollten nach einer individuellen Beurteilung und unter sorgfältiger Beobachtung des
Blutbildes sowie der Nieren- und Leberfunktionen behandelt werden. Das Risiko muss von Fall zu
Fall beurteilt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Prophylaxe eines Tumorlysesyndroms
Bei Patienten mit starker Tumorbelastung sollte 24 Stunden vor dem Beginn der Chemotherapie eineprophylaktische Allopurinol-Therapie zur Kontrolle der Harnsäure-Serumspiegel zusammen mit einerausreichenden oder vermehrten Wasserzufuhr eingeleitet werden. Dazu wird eine tägliche orale Dosisvon 100 mg Allopurinol für die Dauer von 2 Wochen empfohlen. Bei Anstieg der Serum-Harnsäure überden Normalbereich hinaus kann die Allopurinol-Dosis auf 300 mg/Tag erhöht werden.
FertilitätMänner, die mit Cladribin behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung undbis zu 6 Monate danach keine Kinder zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeiteiner irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Cladribin über eine Spermakonservierung beratenzu lassen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aufgrund einer möglichen Steigerung der hämatologischen Toxizität und der Knochenmarksuppressiondarf Cladribin nicht gemeinsam mit anderen knochenmarksuppressiven Arzneimitteln verwendetwerden. Ein Einfluss von Cladribin auf die Wirksamkeit anderer antineoplastischer Arzneimittel wurdenweder unter in vitro- (z.B. Doxorubicin, Vincristin, Cytarabin, Cyclophosphamid) noch unter invivo-Bedingungen beobachtet. Allerdings zeigte eine in vitro-Studie eine Kreuzresistenz zwischen
Cladribin und Stickstofflost (Chlormethin); für Cytarabin berichtete ein Autor von einer invivo-Kreuzreaktion ohne Aktivitätsverlust.
Aufgrund des ähnlichen intrazellulären Stoffwechsels kann es zu Kreuzresistenzen mit anderen
Nukleosidanaloga wie Fludarabin oder 2’-Deoxycoformycin kommen. Daher wird von einergleichzeitigen Anwendung von Nukleosidanaloga und Cladribin abgeraten.
Es hat sich gezeigt, dass Kortikosteroide das Risiko für schwere Infektionen erhöhen, wenn siegleichzeitig mit Cladribin angewendet werden; daher ist von einer gleichzeitigen Anwendung abzusehen.
Da Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, bei denen es zu einer intrazellulären Phosphorylierung kommt(wie antivirale Mittel), oder mit Inhibitoren der Adenosinaufnahme zu erwarten sind, wird von einergleichzeitigen Anwendung abgeraten.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Cladribin verursacht schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen, wenn es während der
Schwangerschaft angewendet wird. Die Teratogenität und Mutagenität von Cladribin wurden in
Tierstudien und im Rahmen von in vitro-Studien an Humanzelllinien aufgezeigt. Cladribin ist währendder Schwangerschaft kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Cladribin-Behandlung sowie über einen Zeitraumvon 6 Monaten nach der letztmaligen Gabe eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden. Sollteunter der Cladribin-Therapie trotzdem eine Schwangerschaft auftreten, muss die betroffene Frau über diepotenziellen Gefahren für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
StillzeitBeschränkte Daten aus Fallberichten haben gezeigt, dass Cladribin in die Muttermilch übertritt. Überdie Menge gibt es noch keine ausreichenden Informationen. Wegen des Risikos schwerer
Nebenwirkungen beim gestillten Säugling ist das Stillen während der Behandlung mit Cladribin sowieüber einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letztmaligen Gabe kontraindiziert.
FertilitätEs liegen keine Untersuchungen über die Wirkungen von Cladribin auf die Fertilität im Tiermodellvor. Allerdings wurde im Rahmen einer Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen (Makaken)nachgewiesen, dass Cladribin die Reifung von rasch reifenden Zellen unterdrückt, was auch
Hodenzellen einschließt. Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Beiantineoplastischen Arzneistoffen mit einer Wirkung auf die DNA-, RNA- und Proteinsynthese, zudenen Cladribin gehört, sind unerwünschte Wirkungen auf die menschliche Keimzellenbildung zuerwarten (siehe Abschnitt 5.3).
Männer, die mit Cladribin behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung undbis zu 6 Monate danach keine Kinder zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeiteiner irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Cladribin über eine Spermakonservierung beratenzu lassen (siehe Abschnitt 4.4).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
LITAK hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Die Patienten sind anzuweisen, sich im Fall des Auftretens bestimmter Nebenwirkungen, die die
Leistungsfähigkeit beeinträchtigen können (z. B. Schwindel - eine sehr häufige Nebenwirkung - oder
Schläfrigkeit infolge einer sehr häufig zu beobachtenden Anämie), nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zusetzen und keine Maschinen zu bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Sehr häufige Nebenwirkungen, die in den drei wichtigsten klinischen Studien, in denen 279 Patientenmit verschiedenen Indikationen sowie 62 Patienten mit Haarzell-Leukämie mit Cladribin behandeltwurden, beobachtet wurden, waren: Knochenmarksuppression, insbesondere schwere Neutropenie(41 % (113/279)), HCL 98 % (61/62)), schwere Thrombozytopenie (21 % (58/279), HCL 50 %(31/62)) und schwere Anämie (14 % (21/150)), HCL 55 % (34/62)) sowie schwere
Immunsuppression/Lymphopenie (63 % (176/279)), HCL 95 % (59/62)), Infektionen (39 %(110/279)), HCL 58 % (36/62)) und Fieber (bis zu 64 %).
Fieber ohne positiven Kulturbefund tritt nach der Behandlung mit Cladribin bei 10-40 % der Patientenmit Haarzell-Leukämie auf, ist dagegen bei Patienten mit anderen neoplastischen Störungen nur seltenzu beobachten. Die Mehrzahl der Berichte über Hautausschläge (2-31 %) bezieht sich auf Patientenunter gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen Hautausschlägehervorrufen (Antibiotika und/oder Allopurinol). Gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Übelkeit (5-28 %), Erbrechen (1-13 %) und Durchfall (3-12 %) sowie Müdigkeit (2-48 %), Kopfschmerzen (1-23 %) und Appetitverlust (1-22 %) wurden ebenfalls als Nebenwirkungen einer Cladribin-Therapiebeschrieben. Es ist unwahrscheinlich, dass Cladribin zu Alopezie führt; eine leichte undvorübergehende Alopezie wurde einige Tage lang während der Behandlung mit Cladribin bei 4/523
Patienten beobachtet, konnte aber nicht eindeutig mit Cladribin in Verbindung gebracht werden.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie berichteten Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle nach Häufigkeit und
Systemorganklasse aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende
Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000bis <1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Der Schweregrad ist dem Text unter der Tabellezu entnehmen.
Infektionen und parasitäre Sehr häufig: Infektionen * (z.B. Pneumonie *, Septikämie *)
Erkrankungen
Gutartige, bösartige und Häufig: sekundäre maligne Erkrankungen *unspezifische Neubildungen Selten: Tumorlysesyndrom *(einschl. Zysten und Polypen)
Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig: Panzytopenie/Knochenmarksuppression *,des Lymphsystems Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie
Gelegentlich: hämolytische Anämie *
Selten: Hypereosinophilie
Sehr selten: Amyloidose
Erkrankungen des Sehr häufig: Immunsuppression *
Immunsystems Selten: Graft-versus-Host-Reaktion *
Stoffwechsel- und Sehr häufig: Appetitverlust
Ernährungsstörungen Gelegentlich: Kachexie
Erkrankungen des Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel
Nervensystems Häufig: Schlaflosigkeit, Angstzustände
Gelegentlich: Somnolenz, Parästhesie, Lethargie,
Polyneuropathie, Verwirrtheit, Ataxie
Selten: Apoplex, neurologische Sprech- und Schluckstörungen
Sehr selten: Depression, epileptische Anfälle
Augenerkrankungen Gelegentlich: Konjunktivitis
Sehr selten: Lidentzündung
Herzerkrankungen Häufig: Tachykardie, Herzgeräusch, Hypotonie, Epistaxis,
Myokardischämie *
Selten: Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, kardiale
Dekompensation
Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Purpura
Häufig: Petechien, Blutungen *
Gelegentlich: Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig: auffällige Atemgeräusche, auffällige Geräusche indes Brustraums und der Brust, Husten
Mediastinums Häufig: Kurzatmigkeit, pulmonale interstitielle Infiltrate mitvorwiegend infektiöser Ätiologie, Mukositis
Gelegentlich: Pharyngitis
Sehr selten: Lungenembolie
Erkrankungen des Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall
Gastrointestinaltrakts Häufig: gastrointestinale Schmerzen, Blähungen
Selten: Ileus
Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: reversible, meistens leichte Anstiege der Bilirubin- und
Transaminasespiegel
Selten: Leberinsuffizienz
Sehr selten: Gallenblasenentzündung
Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig: Hautausschlag, lokales Exanthem, Diaphorese
Unterhautzellgewebes Häufig: Pruritus, Hautschmerzen, Erythem, Urtikaria
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom
Skelettmuskulatur- und Häufig: Myalgie, Arthralgie, Arthritis, Knochenschmerzen
Bindegewebserkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Selten: Niereninsuffizienz
Harnwege
Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig: Reaktionen an der Einstichstelle, Fieber, Müdigkeit,
Beschwerden am Schüttelfrost, Asthenie
Verabreichungsort Häufig: Ödeme, Unwohlsein, Schmerzen
* siehe nachfolgende Beschreibung.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenNebenwirkungen nicht-hämatologischer Art
Nebenwirkungen nicht-hämatologischer Art sind in der Regel im Schweregrad leicht bis mäßig. Eine
Behandlung der Übelkeit mit Antiemetika ist im Normalfall nicht erforderlich. Nebenwirkungen der
Haut und des Subkutangewebes sind meist leicht oder mäßig im Schweregrad und vorübergehend, inder Regel klingen sie in einem Zyklusintervall von 30 Tagen ab.
BlutbildDa bei den meisten Patienten mit aktiver Haarzell-Leukämie niedrige Blutspiegel insbesondere derneutrophilen Granulozyten vorliegen, wird bei über 90 % der Fälle eine vorübergehende schwere
Neutropenie (< 1,0 x 109/l) beobachtet. Der Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktorenvermag weder eine Erholung der Blutspiegel der neutrophilen Granulozyten herbeizuführen noch die
Fieberinzidenz zu senken. Schwere Thrombozytopenien (< 50 x 109/l) sind bei ungefähr 20 % bis30 % aller Patienten zu beobachten. Zu erwarten sind eine über mehrere Monate anhaltende
Lymphozytopenie und eine Immunsuppression mit erhöhtem Infektionsrisiko. Eine Erholung derzytotoxischen T-Lymphozyten und der natürlichen Killerzellen erfolgt innerhalb von 3 bis 12
Monaten. Die vollständige Erholung der T-Helferzellen und der B-Lymphozyten ist bis zu 2 Jahrenverzögert. Cladribin induziert eine ausgeprägte und anhaltende Senkung der Spiegel der CD4- und der
CD8-positiven T-Lymphozyten. Zurzeit liegen keine Erfahrungen über die möglichen Langzeitfolgendieser Immunsuppression vor.
InfektionenSelten wurde über schwere und lang andauernde Lymphozytopenien berichtet, doch konnte kein
Zusammenhang mit späten infektiösen Komplikationen hergestellt werden. Als sehr häufige schwere
Komplikationen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, sind opportunistische Infektionen zunennen (z.B. Pneumocystis carinii, Toxoplasmosa gondii, Listerien, Candida, Herpesviren,
Zytomegalovirus und atypische Mykobakterien). Bei 40 % der mit einer LITAK-Dosis von 0,7 mg/kg
Körpergewicht pro Zyklus behandelten Patienten traten Infektionen auf. Diese Fälle waren im
Durchschnitt schwerer als die manifesten Infektionen bei 27 % aller Patienten, die eine geringere
Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Zyklus erhielten. Bei 43 % der Patienten mit
Haarzell-Leukämie traten bei den Standarddosierungen Infektions-bedingte Komplikationen auf. Ein
Drittel dieser Infektionsfälle musste als schwerwiegend eingestuft werden (z.B. Septikämie,
Pneumonie). Mindestens 10 Fälle einer akuten hämolytischen Anämie mit autoimmunem Ursprungwurden beschrieben. Sämtliche Patienten wurden erfolgreich mit Kortikosteroiden behandelt.
Seltene schwere Nebenwirkungen
Schwere Nebenwirkungen wie Darmverschluss, schweres Leberversagen, Nierenversagen,
Herzversagen, Vorhofflimmern, Herzdekompensation, Apoplexie, neurologische Störungen des
Sprech- und Schluckvermögens, Tumorlysesyndrom mit akutem Nierenversagen,
Transfusions-bedingte Graft-versus-Host-Reaktion, Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom(toxisch-epidermale Nekrolyse), hämolytische Anämie, Hypereosinophilie (mit erythematösem
Hautausschlag, Pruritus und Gesichtsödem) sind selten.
Tödlicher Ausgang
In der Mehrzahl sind die Arzneimittel-bedingten Todesfälle auf Infektions-bedingte Komplikationenzurückzuführen. Weiterhin liegen im Zusammenhang mit einer LITAK-Chemotherapie Berichte vorüber seltene Todesfälle aufgrund von sekundären malignen Erkrankungen, Hirnschlag und
Herz-Kreislaufinfarkten, Graft-versus-Host-Reaktion aufgrund von Mehrfachtransfusionen mitnicht-bestrahltem Blut sowie Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, metabolischer Azidose undakutem Nierenversagen.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Als häufige Symptome treten nach einer Überdosierung Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, schwere
Knochenmarksuppression (einschließlich Anämie, Thrombozytopänie, Leukopenie und
Agranulozytose), akute Niereninsuffizienz sowie irreversible neurologische Toxizität (Paraparese /
Quadriparese), Guillain-Barré-Syndrom und Brown-Séquard-Syndrom auf. Berichte über akute,irreversible nerven- und nierenschädigende Komplikationen stammen von Patienten, die mit einer
Dosis behandelt wurden, die das Vierfache der empfohlenen Dosierung für die Behandlung von
Haarzell-Leukämie übersteigt.
Ein bestimmtes Gegenmittel zur Therapie einer Überdosierung gibt es nicht. Die sofortige Absetzungder Therapie, sorgfältige Beobachtung des Patienten und die Einleitung geeigneter unterstützender
Maßnahmen (Bluttransfusionen, Dialyse, Hämofiltration, Antiinfektiva usw.) sind zur Behandlungeiner Cladribin-Überdosierung indiziert. Patienten, die eine Cladribin-Überdosis erhalten haben,sollten über mindestens vier Wochen hämatologisch überwacht werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Purin-Analoga, ATC-Code: L01BB04
Cladribin ist ein als Antimetabolit wirksames Purinnukleosidanalogon. Cladribin unterscheidet sich vondem natürlich vorkommenden Nukleosid, dem 2'-Desoxyadenosin, dadurch, dass das Wasserstoffatomder Position 2 durch ein Chloratom substituiert wurde, wodurch das Molekül einer Desaminierung durchdie Adenosindesaminase nicht mehr zugänglich ist.
WirkmechanismusCladribin ist ein Vorläufer des eigentlichen Arzneimittels (Prodrug), wird von den Zellen im
Anschluss an eine parenterale Anwendung rasch aufgenommen und innerhalb der Zellen durch die
Desoxycytidinkinase (dCK) zu dem aktiven Nukleotid 2-Chlordesoxyadenosin-5'-triphosphat(CdATP) phosphoryliert. Eine Ansammlung von aktivem CdATP ist vorwiegend in Zellen mit einerhohen dCK-Aktivität und einer niedrigen Desoxynukleotidase-Aktivität zu beobachten, insbesonderein Lymphozyten und anderen Zellen des blutbildenden Systems. Die Zelltoxizität von Cladribin istdosisabhängig. Nicht-hämatologische Gewebe scheinen dabei unbeeinträchtigt zu bleiben, was dieniedrige Inzidenz von nicht-hämatologischen Toxizitätserscheinungen bei Cladribin erklärt.
Im Gegensatz zu anderen Nukleosidanalogen wirkt Cladribin sowohl auf rasch proliferierende Zellenals auch auf Zellen in der Ruhephase toxisch. Zelltoxische Effekte von Cladribin bei Zelllinien vonsoliden Tumoren konnten nicht beobachtet werden. Der Wirkmechanismus von Cladribin ist auf den
Einbau von CdATP in DNA-Stränge zurückzuführen: dadurch wird die Neusynthese von DNA in sichteilenden Zellen blockiert und der DNA-Reparaturmechanismus blockiert mit der Konsequenz, dasssich DNA-Strangbrüche ansammeln und die Konzentration von NAD(Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid) und ATP auch in ruhenden Zellen absinkt. Außerdem hemmt
CdATP die Ribonukleotidreduktase, die das für die Umwandlung von Ribonukleotiden zu
Desoxyribonukleotiden verantwortliche Enzym darstellt. Der Zelltod erfolgt durch Energiemangel und
Apoptose.
Klinische WirksamkeitIm Rahmen der klinischen Studie mit subkutaner Anwendung von LITAK wurden 63 Patienten mit
Haarzellleukämie behandelt (33 frisch diagnostizierte Fälle und 30 Patienten mit rezidivierter oderfortschreitender Erkrankung). Die Gesamtansprechrate betrug 97 % mit langfristiger Remission, wobeisich 73 % der Patienten nach einer Beobachtungszeit von vier Jahren in kompletter Remissionbefanden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Cladribin zeigt nach der parenteralen Anwendung eine vollständige Bioverfügbarkeit; die Werte fürdie mittlere Fläche unterhalb der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nach Dauer- oderintermittierender 2-stündiger intravenöser Infusion sowie nach subkutaner Injektion sind vergleichbar.
VerteilungNach einer subkutanen Bolusinjektion einer Cladribin-Dosis von 0,14 mg/kg wird eine Cmax von91 ng/ml im Durchschnitt bereits nach 20 Minuten erreicht. In einer anderen Studie mit einer Dosisvon 0,10 mg/kg Körpergewicht/Tag betrug die Cmax nach einer kontinuierlichen intravenösen Infusion5,1 ng/ml (tmax: 12 Stunden) im Vergleich zu 51 ng/ml nach subkutaner Bolusinjektion(tmax: 25 Minuten).
Die intrazellulären Cladribin-Konzentrationen übersteigen den Plasmaspiegel um das 128- bis375-fache.
Das mittlere Verteilungsvolumen von Cladribin beträgt 9,2 l/kg. Im Durchschnitt ist Cladribin zu 25 %an Plasmaproteine gebunden, doch bestehen große interindividuelle Schwankungen (5-50 %).
BiotransformationDas Prodrug Cladribin wird intrazellulär vorwiegend durch die Desoxycytidinkinase zu2-Chlordesoxyadenosin-5'-monophosphat verstoffwechselt und anschließend von der
Nukleosidmonophosphatkinase zum Diphosphat und dieses wiederum von der
Nukleosiddiphosphatkinase zum aktiven Metaboliten 2-Chlordesoxyadenosin-5'-triphosphat (CdATP)weiter phosphoryliert.
EliminationPharmakokinetischen Studien beim Menschen zufolge entspricht der zeitliche Verlauf der
Plasmakonzentration von Cladribin einem 2- oder 3-Kompartimenten-Modell mit durchschnittlichen
Halbwertszeiten von 35 Minuten (α) bzw. 6,7 Stunden (β). Die doppelt exponentielle Abnahme der
Cladribin-Serumkonzentration nach einer subkutanen Bolusinjektion ist hinsichtlich der
Eliminationsparameter vergleichbar mit dem Verlauf nach einer 2-stündigen intravenösen Infusion,wobei die initiale Halbwertszeit ungefähr 2 Stunden und die terminale Halbwertszeit ungefähr11 Stunden betragen. Die intrazelluläre Retentionszeit für Cladribin-Nukleotide unter invivo-Bedingungen ist deutlich länger als die Retentionszeit im Plasma. In Leukämiezellen konnten
Halbwertszeiten t1/2 von initial 15 Stunden und anschließend von über 30 Stunden gemessen werden.
Cladribin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die renale Ausscheidung desunveränderten Cladribin erfolgt innerhalb von 24 Stunden und beläuft sich auf 15 % der Dosis nacheiner 2-stündigen intravenösen Anwendung und 18 % nach der subkutanen Gabe. Über das Schicksaldes verbleibenden Anteils ist nichts bekannt. Die mittlere Plasma-Clearance beträgt 794 ml/min nachder intravenösen Infusion und 814 ml/min nach der subkutanen Bolusinjektion bei einer Dosis von0,10 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Besondere PatientengruppenNieren- und Leberfunktionsstörungen
Über die Verwendung von Cladribin bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktionliegen keine Studien vor (siehe auch Abschnitt 4.2 sowie Abschnitt 4.4). Die klinischen Erfahrungensind sehr begrenzt, sodass die Sicherheit von LITAK bei diesen Patienten nicht gut belegt ist. Eine
Kontraindikation für LITAK besteht bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz und
Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung von LITAK bei Kindern wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).
Ältere PatientenEs liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten über 65 Jahren vor. Ältere Patienten sollten nacheiner individuellen Beurteilung und unter sorgfältiger Beobachtung des Blutbildes sowie der
Nieren- und Leberfunktion behandelt werden.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Die akute Toxizität von Cladribin in der Maus ist moderat mit einer LD50 von 150 mg/kg nachintraperitonealer Anwendung.
Untersuchungen an Cynomolgus-Affen mit kontinuierlicher intravenöser Infusion über 7-14 Tagehaben gezeigt, dass die Zielorgane das Immunsystem (≥ 0,3 mg/kg/Tag), Knochenmark, Haut,
Schleimhäute, Nervensystem und Hoden (≥ 0,6 mg/kg/Tag) sowie Nieren (≥ 1 mg/kg/Tag) sind.
Sofern es nicht zu Todesfällen kam, zeigte sich, dass die meisten oder alle Wirkungen nach Absetzungdes Arzneimittels langsam zurückgingen.
Cladribin ist bei der Maus teratogen (bei einer Dosis von 1,5-3,0 mg/kg/Tag, angewendet an Tag 6-15der Gestation). Auswirkungen auf die Brustbeinknochenbildung wurden bei 1,5 und 3,0 mg/kg/Tagfestgestellt. Bei einer Dosis von 3,0 mg/kg/Tag kam es zu vermehrter Resorption, geringerer
Wurfgröße, geringerem Geburtsgewicht, und es wurden vermehrt Missbildungen an Kopf, Rumpf und
Gliedmaßen festgestellt. Cladribin ist beim Kaninchen bei einer Dosis von 3,0 mg/kg/Tag teratogen(angewendet an Tag 7-19 der Gestation). Bei dieser Dosis wurden schwere Missbildungen der
Gliedmaßen sowie ein signifikanter Abfall im durchschnittlichen Geburtsgewicht festgestellt. Eineverringerte Knochenbildung wurde bei 1,0 mg/kg/Tag beobachtet.
Karzinogenese/MutageneseEs sind keine Langzeitstudien im Tiermodell zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von
Cladribin durchgeführt worden. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten kann eine Abschätzungdes karzinogenen Risikos von Cladribin für den Menschen nicht vorgenommen werden.
Cladribin ist ein zytotoxischer Wirkstoff, der bei Säugetierzellen in Kultur eine mutagene Wirkungzeigt. Cladribin wird in die DNA-Stränge eingebaut und hemmt die DNA-Synthese und
DNA-Reparatur. Cladribin-Konzentrationen zwischen 5 nM und 20 µM führen bei normalen und
Leukämiezellen und -zelllinien zur Fragmentierung der DNA und zum Zelltod.
FertilitätEs liegen keine Untersuchungen über die Wirkungen von Cladribin auf die Fertilität im Tiermodellvor. Allerdings wurde im Rahmen einer Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen (Makaken)nachgewiesen, dass Cladribin die Reifung von rasch reifenden Zellen unterdrückt, was auch
Hodenzellen einschließt. Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Beiantineoplastischen Arzneistoffen mit einer Wirkung auf die DNA-, RNA- und Proteinsynthese, zudenen Cladribin gehört, sind unerwünschte Wirkungen auf die menschliche Keimzellenbildung zuerwarten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
LITAK darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
4 Jahre.
Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel unverzüglich verwendet werden, sofern beim
Öffnen nicht das Risiko einer mikrobiologischen Kontaminierung ausgeschlossen wird. Wird das
Arzneimittel nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der
Aufbewahrung verantwortlich.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
10-ml-Durchstechflasche (Glasart I) mit Gummistopfen (Bromobutyl) und abnehmbarer
Aluminiumbördelkappe.
Eine Packung enthält 1 oder 5 Durchstechflaschen mit 5 ml Lösung. Es werden möglicherweise nichtalle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Geeignete Verfahren für den Umgang mit und die Beseitigung von antineoplastischen Arzneimittelnsind anzuwenden. Beim Umgang mit Zytotoxika muss Vorsicht walten. Schwangere dürfen mit dem
Arzneimittel nicht in Berührung kommen.
Für die Handhabung und Verabreichung von LITAK wird die Verwendung von Einweghandschuhenund Schutzkleidung empfohlen. Bei einem Kontakt der Haut oder der Schleimhäute mit LITAK mussder Bereich sofort mit einer reichlichen Menge Wasser abgespült werden.
Arzneimittel für die parenterale Anwendung sind vor der Anwendung visuell auf das Vorhandenseinvon Schwebstoffen und etwaige Verfärbungen zu prüfen.
Die Durchstechflaschen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes
Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.