Packungsbeilage LEVITRA 5mg Filmtabletten
Angewendet bei: erektile Dysfunktion
Art der Anwendung: oral
Substanz: Vardenafil (PDE5-Hemmer)
ATC: G04BE09 (Urogenitalsystem und Sexualhormone | Urologika | Mittel bei erektiler Dysfunktion)
Dieses Arzneimittel kann Sehstörungen verursachen.
Vardenafil ist ein Medikament zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz) bei Männern. Es gehört zur Klasse der Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE5)-Hemmer, die durch eine Erhöhung des Blutflusses zum Penis während sexueller Stimulation wirken und so helfen, eine Erektion zu erreichen und aufrechtzuerhalten.
Vardenafil wird oral eingenommen, in der Regel 25-60 Minuten vor der sexuellen Aktivität. Die Wirkung kann bis zu 4-5 Stunden anhalten. Das Medikament wirkt nicht ohne sexuelle Stimulation und ist nicht für die tägliche kontinuierliche Anwendung gedacht, sondern nur bei Bedarf.
Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, verstopfte Nase, Schwindel und Verdauungsprobleme. Selten kann es zu schwerwiegenderen Nebenwirkungen kommen, wie einem plötzlichen Blutdruckabfall, vorübergehendem Verlust des Seh- oder Hörvermögens oder verlängerten und schmerzhaften Erektionen (Priapismus), die sofortige medizinische Hilfe erfordern.
Vardenafil wird nicht für Männer empfohlen, die Nitrate gegen Herzkrankheiten einnehmen, da die Kombination zu einem gefährlichen Blutdruckabfall führen kann. Es ist wichtig, dass Patienten ihre Krankengeschichte und andere eingenommene Medikamente mit ihrem Arzt besprechen, bevor sie mit der Behandlung mit Vardenafil beginnen.
Allgemeine Daten zu LEVITRA 5mg
- Substanz: Vardenafil
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-12-2017
- Produktcode: W63869004
- Konzentration: 5mg
- Darreichungsform: Filmtabletten
- Menge: 12
- Produktart: Originalpräparat
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Verfügbare Konzentrationen für Vardenafil
- 10mg
- 20mg
- 5mg
Packungsbeilage LEVITRA 5mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels LEVITRA 5mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Levitra 5 mg Filmtabletten
Levitra 10 mg Filmtabletten
Levitra 20 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette der 5 mg Filmtabletten enthält 5 mg Vardenafil (als Hydrochlorid).
Jede Tablette der 10 mg Filmtabletten enthält 10 mg Vardenafil (als Hydrochlorid)
Jede Tablette der 20 mg Filmtabletten enthält 20 mg Vardenafil (als Hydrochlorid)
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Levitra 5 mg Filmtabletten
Orangefarbene runde Tabletten, die auf einer Seite mit dem 'Bayer-Kreuz“ und auf der anderen Seitemit '5“ gekennzeichnet sind.
Levitra 10 mg Filmtabletten
Orangefarbene runde Tabletten, die auf einer Seite mit dem 'Bayer-Kreuz“ und auf der anderen Seitemit '10“ gekennzeichnet sind.
Levitra 20 mg Filmtabletten
Orangefarbene runde Tabletten, die auf einer Seite mit dem 'Bayer-Kreuz“ und auf der anderen Seitemit '20“ gekennzeichnet sind.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der erektilen Dysfunktion bei erwachsenen Männern. Erektile Dysfunktion ist die
Unfähigkeit, eine für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr ausreichende Erektion des Penis zuerreichen oder aufrechtzuerhalten.
Damit Levitra wirken kann, ist eine sexuelle Stimulation erforderlich.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Anwendung bei erwachsenen Männern
Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg, sie ist bei Bedarf ungefähr 25 bis 60 Minuten vor dem
Geschlechtsverkehr einzunehmen. Entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosisauf 20 mg erhöht oder auf 5 mg verringert werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 20 mg. Die
Einnahme darf nicht häufiger als einmal täglich erfolgen. Levitra kann mit oder ohne Nahrungeingenommen werden. Der Wirkungseintritt kann bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen
Mahlzeit verzögert sein (siehe Abschnitt 5.2).
Spezielle PatientengruppenÄltere Menschen (≥65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch sollte bei ihnen eine
Dosissteigerung bis zu einer Maximaldosis von 20 mg sorgfältig unter Berücksichtigung derindividuellen Verträglichkeit abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Eingeschränkte LeberfunktionDie empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit leichter und mäßig eingeschränkter Leberfunktion(Child-Pugh A-B) beträgt 5 mg. Entsprechend der Verträglichkeit und Wirksamkeit kann die Dosisanschließend erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis bei Patienten mit mäßig eingeschränkter
Leberfunktion (Child-Pugh B) beträgt 10 mg (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Eingeschränkte NierenfunktionBei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion ist keine
Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) beträgt dieempfohlene Anfangsdosis 5 mg. Entsprechend der Verträglichkeit und Wirksamkeit kann die Dosisauf 10 mg und dann auf 20 mg erhöht werden.
Kinder und JugendlicheLevitra ist nicht für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren angezeigt. Für Levitra gibt es keine
Indikation für die Anwendung bei Kindern.
Anwendung bei Patienten, die andere Arzneimittel anwenden
Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Clarithromycin solltedie Vardenafil-Dosis 5 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.5).
Art der AnwendungZum Einnehmen.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil und Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie
Amylnitrit) in jeder Form ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Bei Patienten, die aufgrund einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie(NAION) ihre Sehkraft auf einem Auge verloren haben, ist Levitra kontraindiziert, unabhängig davon,ob der Sehverlust mit einer vorherigen Einnahme eines Phosphodiesterase-5(PDE5)-Hemmers in
Zusammenhang stand oder nicht (siehe Abschnitt 4.4).
Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion dürfen generell nicht von Männernangewendet werden, denen von sexuellen Aktivitäten abzuraten ist (z. B. Patienten mit schweren
Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabiler Angina pectoris oder schwerer Herzinsuffizienz [New
York Heart Association III oder IV]).
Bei folgenden Untergruppen von Patienten wurde die Sicherheit von Vardenafil nicht untersucht,daher ist die Anwendung kontraindiziert, bis weitere Daten vorliegen:
- Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C),
- im Endstadium einer Nierenfunktionsstörung mit Dialysepflicht,
- Patienten mit Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg),
- mit kürzlich erlittenem Schlaganfall oder Herzinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate),
- mit instabiler Angina pectoris sowie mit bekannten erblich bedingten degenerativen
Retinaerkrankungen wie Retinitis pigmentosa.
Bei Männern über 75 Jahre ist die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit den starken
CYP3A4-Inhibitoren Itraconazol und Ketoconazol (orale Darreichungsform) kontraindiziert.
Die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit HIV-Protease-Inhibitoren wie zum Beispiel
Ritonavir und Indinavir ist kontraindiziert, weil sie sehr starke CYP3A4-Inhibitoren sind (siehe
Abschnitt 4.5).
Die Begleittherapie von PDE5-Hemmern, inklusive Vardenafil, mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie
Riociguat ist kontraindiziert, da es möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie kommenkann (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bevor eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen wird, muss die Diagnose einer erektilen
Dysfunktion mittels Anamnese und körperlicher Untersuchung gestellt und zugrunde liegende
Ursachen ermittelt werden.
Vor dem Beginn jeglicher Behandlung einer erektilen Dysfunktion müssen die behandelnden Ärzteden kardiovaskulären Status ihrer Patienten berücksichtigen, da mit sexueller Aktivität ein gewisseskardiales Risiko einhergeht (siehe Abschnitt 4.3). Vardenafil besitzt vasodilatatorische Eigenschaften,die zu leichten und vorübergehenden Blutdrucksenkungen führen (siehe Abschnitt 5.1). Patienten miteiner Obstruktion der linksventrikulären Ausstrombahn, zum Beispiel Aortenstenose undidiopathischer hypertrophischer Subaortenstenose, können empfindlich gegenüber gefäßerweiternden
Substanzen einschließlich PDE5-Inhibitoren reagieren.
Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse wie plötzlicher Tod, Tachykardie, Myokardinfarkt,ventrikuläre Tachyarrhythmie, Angina pectoris und zerebrovaskuläre Erkrankungen (einschließlichvorübergehender ischämischer Anfälle und zerebraler Blutungen) wurden in zeitlichem
Zusammenhang mit Vardenafil berichtet. Die meisten Patienten, bei denen diese Ereignisse berichtetwurden, hatten bereits bestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Es ist jedoch nicht endgültigfeststellbar, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit diesen Risikofaktoren, Vardenafil,sexueller Aktivität oder einer Kombination dieser oder anderer Faktoren stehen.
Die Behandlung einer erektilen Dysfunktion mit Arzneimitteln muss dann mit Vorsicht erfolgen,wenn anatomische Missbildungen des Penis (wie Angulation, Fibrose im Bereich der Corporacavernosa oder die Peyronie-Krankheit) vorliegen, sowie bei Patienten mit für Priapismusprädisponierenden Erkrankungen (wie Sichelzellenanämie, Plasmozytom, Leukämie).
Es liegen keine Studien zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Levitra Filmtabletten in
Kombination mit Levitra Schmelztabletten oder anderen Behandlungen einer erektilen Dysfunktionvor. Die Anwendung solcher Kombinationen wird daher nicht empfohlen.
Die Verträglichkeit der Maximaldosis von 20 mg kann bei älteren Patienten (≥65 Jahre) geringer sein(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Gleichzeitige Anwendung von Alpha-Rezeptorenblockern
Die gleichzeitige Anwendung von Alpha-Rezeptorenblockern und Vardenafil kann bei einigen
Patienten zu einer unerwünscht starken Blutdrucksenkung führen, da beide Arzneimittelgefäßerweiternd wirken. Eine Begleitbehandlung mit Vardenafil sollte nur begonnen werden, wennder Patient stabil auf die Alpha-Rezeptorenblocker-Therapie eingestellt ist. Bei den Patienten, diestabil auf Alpha-Rezeptorenblocker-Therapie eingestellt sind, sollte Vardenafil mit der niedrigstenempfohlenen Anfangsdosis von 5 mg Filmtabletten begonnen werden. Vardenafil kann zu jeder Zeitmit Tamsulosin oder mit Alfuzosin angewandt werden. Bei anderen Alpha-Rezeptorenblockern sollteein zeitlicher Abstand der Gabe berücksichtigt werden, wenn Vardenafil als Begleitbehandlungverordnet wird (siehe Abschnitt 4.5). Bei den Patienten, die schon eine optimierte Dosis Vardenafileinnehmen, sollte die Alpha-Rezeptorenblocker-Therapie mit der niedrigsten Dosis begonnen werden.
Die schrittweise Erhöhung der Alpha-Rezeptorenblocker-Dosis kann bei Patienten, die Vardenafileinnehmen, mit einer weiteren Blutdrucksenkung einhergehen.
Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie zum Beispiel
Itraconazol und Ketoconazol (orale Darreichungsform) sollte vermieden werden, da bei Kombinationdieser Arzneimittel sehr hohe Plasmakonzentrationen von Vardenafil erreicht werden (siehe
Abschnitte 4.5 und 4.3).
Bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin und
Clarithromycin kann eine Dosisanpassung von Vardenafil notwendig sein (siehe Abschnitte 4.5 und4.2).
Bei gleichzeitiger Einnahme von Grapefruit oder Grapefruitsaft ist ein Anstieg der Vardenafil-
Plasmakonzentrationen zu erwarten. Daher muss diese Kombination vermieden werden (siehe
Abschnitt 4.5).
Wirkung auf das QTc-Intervall
Orale Einmalgaben von 10 mg und 80 mg Vardenafil führten im Mittel zu Verlängerungen des QTc-
Intervalls um 8 msec resp. 10 msec. Einmalgaben von 10 mg Vardenafil, die gleichzeitig mit 400 mg
Gatifloxacin, einem Wirkstoff mit vergleichbarer Wirkung auf QT, eingenommen wurden, führten zueiner additiven Wirkung auf QTc von 4 msec im Vergleich zu den Wirkungen dereinzelnenWirkstoffe. Die klinische Relevanz dieser QT-Änderungen ist unbekannt (siehe
Abschnitt 5.1).
Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt und kann nicht für alle Patienten unter allen
Bedingungen verallgemeinert werden, da dies von den individuellen Risikofaktoren sowie der
Empfindlichkeit des einzelnen Patienten zu einem gegebenen Zeitpunkt abhängt. Arzneimittel, die das
QTc-Intervall verlängern können, einschließlich Vardenafil, sollten bei Patienten mit relevanten
Risikofaktoren, zum Beispiel Hypokaliämie, angeborener QT-Verlängerung, gleichzeitiger
Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III(z. B. Amiodaron, Sotalol) möglichst vermieden werden.
Wirkung auf das Sehvermögen
Sehstörungen und Fälle von nicht-arteriitischer ischämischer Optikusneuropathie (NAION) sind in
Zusammenhang mit der Einnahme von Levitra und anderen PDE5-Hemmern beobachtet worden.
Auswertungen von Beobachtungsdaten weisen auf ein erhöhtes Risiko von akuter NAION bei
Männern mit erektiler Dysfunktion nach Einnahme von PDE5-Inhibitoren wie Vardenafil, Tadalafilund Sildanafil hin (siehe Abschnitt 4.8). Da dies alle Patienten, die Vardenafil einnehmen, betreffenkönnte, müssen die Patienten darüber aufgeklärt werden, dass sie im Falle einer plötzlichen
Sehstörung Levitra absetzen und sofort einen Arzt aufsuchen sollen (siehe Abschnitt 4.3).
Wirkung auf Blutungen
In vitro Studien an menschlichen Thrombozyten haben Hinweise darauf erbracht, dass Vardenafilkeine eigenständigen antiaggregatorischen Eigenschaften zeigt, aber bei hohen Konzentrationen(oberhalb des therapeutischen Bereichs) die antiaggregatorische Wirkung des Stickstoffmonoxid-
Donators Nitroprussid-Natrium verstärkt. Beim Menschen hat weder die alleinige Anwendung von
Vardenafil noch die Kombination mit Acetylsalicylsäure einen Effekt auf die Blutungszeit (siehe
Abschnitt 4.5). Es liegen keine Daten über die Unbedenklichkeit der Verabreichung von Vardenafilan Patienten mit Blutungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera vor. Daher sollte Vardenafil vondiesen Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Vardenafil
In vitro Studien
Vardenafil wird hauptsächlich in der Leber durch das Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzym 3A4 mitgeringer Beteiligung der CYP3A5- und CYP2C-Isoenzyme metabolisiert. Inhibitoren dieser
Isoenzyme können daher die Vardenafil-Clearance vermindern.
In vivo Studien
Die gleichzeitige Anwendung des HIV-Protease-Hemmstoffs Indinavir (3-mal täglich 800 mg), einesstarken CYP3A4-Inhibitors, mit Vardenafil (10 mg Filmtabletten) bewirkte eine 16-fache Steigerungder Vardenafil-AUC und eine 7-fache Steigerung der Vardenafil-Cmax. Nach 24 Stunden waren die
Vardenafil-Plasmaspiegel wieder auf ungefähr 4 % der maximalen Vardenafil-Plasmaspiegel (Cmax)gesunken.
Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir (2-mal täglich 600 mg) und Vardenafil 5 mg führte zueinem 13-fachen Anstieg der Vardenafil-Cmax und einer 49-fachen Steigerung der Vardenafil-AUC0-24.
Diese Wechselwirkung ist eine Folge der Blockierung der hepatischen Metabolisierung von
Vardenafil durch Ritonavir, einen hochpotenten CYP3A4-Inhibitor, der gleichzeitig CYP2C9 hemmt.
Ritonavir verlängert die Halbwertszeit von Vardenafil signifikant auf 25,7 Stunden (siehe
Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (200 mg), einem starken CYP3A4-Inhibitor, mit
Vardenafil (5 mg) bewirkte eine 10-fache Steigerung der Vardenafil-AUC und eine 4-fache
Steigerung der Vardenafil-Cmax (siehe Abschnitt 4.4).
Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht durchgeführt wurden, ist zu erwarten, dass diegleichzeitige Anwendung anderer starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol) Vardenafil-
Plasmaspiegel in vergleichbarer Höhe bewirken wie unter Anwendung mit Ketoconazol. Diegleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie zum Beispiel
Itraconazol und Ketoconazol (orale Anwendung) sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.3 und4.4). Bei Männern über 75 Jahre ist die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit Itraconazol oder
Ketoconazol kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (3-mal täglich 500 mg), einem CYP3A4-Inhibitor,und Vardenafil (5 mg) bewirkte eine 4-fache Steigerung der Vardenafil-AUC und eine 3-fache
Steigerung der Vardenafil-Cmax. Obwohl eine spezifische Interaktionsstudie nicht durchgeführt wurde,ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung mit Clarithromycin zu vergleichbaren Wirkungenauf Vardenafil-AUC und -Cmax führen würde. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem moderaten
CYP3A4-Inhibitor wie Erythromycin oder Clarithromycin kann eine Anpassung der Vardenafil-Dosisnotwendig sein (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4). Cimetidin (2-mal täglich 400 mg), einunspezifischer Cytochrom-P450-Inhibitor, zeigte bei gleichzeitiger Anwendung von Vardenafil(20 mg) bei gesunden Probanden keinen Effekt auf die Vardenafil-AUC und -Cmax.
Grapefruitsaft kann als schwacher Hemmstoff des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand einegeringe Steigerung des Vardenafil-Plasmaspiegels bewirken (siehe Abschnitt 4.4).
Die Pharmakokinetik von Vardenafil (20 mg) wurde durch die gleichzeitige Anwendung des H2-
Antagonisten Ranitidin (2-mal täglich 150 mg), Digoxin, Warfarin, Glibenclamid, Alkohol (mittlerermaximaler Blut-Alkohol-Spiegel von 73 mg/dl) oder die Einmalgabe von Antacida(Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.
Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die
Analyse pharmakokinetischer Daten keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von
Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung von folgenden Arzneimitteln: Acetylsalicylsäure, ACE-
Hemmern, Betablockern, schwachen CYP3A4-Inhibitoren, Diuretika und Arzneimitteln zur
Behandlung von Diabetes (Sulfonylharnstoff und Metformin).
Wirkungen von Vardenafil auf andere Arzneimittel
Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen von Vardenafil mit nicht-spezifischen
Phosphodiesterasehemmern wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.
In vivo Studien
In einer Studie an 18 gesunden männlichen Probanden wurde keine Verstärkung desblutdrucksenkenden Effektes von sublingual gegebenem Nitroglycerin (0,4 mg) bei Einnahme von
Vardenafil (10 mg) in unterschiedlichen Abständen (1-24 Stunden) vor der Anwendung von
Nitroglycerin beobachtet. Vardenafil 20 mg Filmtabletten verstärkten bei gesunden Probandenmittleren Alters die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual gegebenem Nitroglycerin (0,4 mg),wenn dieses 1 Stunde und 4 Stunden nach Einnahme von Vardenafil angewandt wurde. Wenn
Nitroglycerin 24 Stunden nach einer Einmaldosis von 20 mg Vardenafil Filmtabletten verabreichtwurde, war kein Effekt auf den Blutdruck zu beobachten. Es liegen jedoch keine Informationen übereine mögliche Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von Nitraten und Vardenafil bei
Patienten vor, daher ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig als Kaliumkanalöffner und als Nitrat wirkt. Auf Grundder Nitratkomponente besteht die Möglichkeit einer schwerwiegenden Wechselwirkung mit
Vardenafil.
Da eine Alpha-Rezeptorenblocker-Monotherapie zu einer ausgeprägten Blutdrucksenkung, speziell zuorthostatischer Hypotonie und Synkope, führen kann, wurden Interaktionsstudien mit Vardenafildurchgeführt. In zwei Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, bei denen normale Blutdruckwertevorlagen, wurde nach forcierter Titration auf hohe Dosen des Alpha-Rezeptorenblockers Tamsulosinoder Terazosin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vardenafil von einer signifikanten Anzahl der
Probanden über Hypotonie (in einigen Fällen über eine symptomatische Hypotonie) berichtet. Bei mit
Terazosin behandelten Probanden wurde eine Hypotonie häufiger bei gleichzeitiger Gabe von
Vardenafil und Terazosin beobachtet, als wenn ein Zeitintervall von 6 Stunden zwischen der Gabelag.
Auf Basis der Ergebnisse von mit Vardenafil durchgeführten Interaktionsstudien bei Patienten mitbenigner Prostatahyperplasie (BPH) und stabiler Tamsulosin-, Terazosin- oder Alfuzosin-Therapieergibt sich:
* Wenn Vardenafil (Filmtabletten) in einer Dosierung von 5, 10 oder 20 mg im Rahmen einerstabilen Tamsulosin-Therapie angewandt wurde, trat keine symptomatische Blutdrucksenkungauf, obwohl 3/21 mit Tamsulosin behandelten Patienten vorübergehend einen systolischen
Blutdruck (im Stehen) von kleiner als 85 mmHg aufwiesen.
* Wenn Vardenafil 5 mg (Filmtabletten) gleichzeitig mit Terazosin 5 oder 10 mg gegeben wurde,kam es bei einem von 21 Patienten zu einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie. Eswurde keine Hypotonie beobachtet, wenn die Gabe von Vardenafil 5 mg und Terazosin ineinem zeitlichen Abstand von 6 Stunden erfolgte.
* Wenn Vardenafil (Filmtabletten) in einer Dosierung von 5 oder 10 mg im Rahmen einerstabilen Alfuzosin-Therapie angewendet wurde, trat keine symptomatische Blutdrucksenkunggegenüber Placebo auf.
Deshalb sollte eine Begleitbehandlung nur begonnen werden, wenn der Patient stabil auf die
Alpha-Rezeptorenblocker-Therapie eingestellt ist. Bei den Patienten, die stabil auf
Alpha-Rezeptorenblocker-Therapie eingestellt sind, sollte Vardenafil mit der niedrigsten empfohlenen
Anfangsdosis von 5 mg begonnen werden. Levitra kann zu jeder Zeit mit Tamsulosin oder mit
Alfuzosin angewandt werden. Bei anderen Alpha-Rezeptorenblockern sollte ein zeitlicher Abstandder Gabe berücksichtigt werden, wenn Vardenafil als Begleitbehandlung verordnet wird (siehe
Abschnitt 4.4).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Vardenafil (20 mg Filmtabletten) mit Warfarin (25 mg), das durch
CYP2C9 verstoffwechselt wird, oder Digoxin (0,375 mg) konnten keine signifikanten
Wechselwirkungen gezeigt werden. Die relative Bioverfügbarkeit von Glibenclamid (3,5 mg) wurdedurch die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil (20 mg) nicht beeinflusst. In einer gezielten
Studie erhielten Hypertoniker Vardenafil (20 mg) zusammen mit verzögert freisetzendem Nifedipin(30 mg oder 60 mg). Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks in Rückenlage umsystolisch 6 mmHg und diastolisch um 5 mmHg, begleitet von einem Herzfrequenzanstieg um4 Schläge/min.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Vardenafil (20 mg Filmtabletten) und Alkohol (mittlerer maximaler
Blut-Alkohol-Spiegel von 73 mg/dl) wurden die Wirkung von Alkohol auf Blutdruck und
Herzfrequenz nicht verstärkt und die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vardenafil nichtverändert.
Die durch Acetylsalicylsäure (2-mal täglich 81 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit wurdedurch Vardenafil (10 mg) nicht gesteigert.
RiociguatPräklinische Studien zeigten einen additiven Effekt auf die Senkung des systemischen Blutdrucks,wenn PDE5-Inhibitoren mit Riociguat kombiniert wurden. In klinischen Studien zeigte sich, dass
Riociguat den hypotensiven Effekt von PDE5-Hemmern verstärkt. Es gab keinen Hinweis auf einenpositiven klinischen Effekt dieser Kombination in der untersuchten Studienpopulation. Diegleichzeitige Verwendung von Riociguat mit PDE5-Hemmern, inklusive Vardenafil, istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Für die Behandlung von Frauen ist Levitra nicht indiziert. Es gibt keine Studien mit Vardenafil bei
Schwangeren.
Es liegen keine Fertilitätsdaten vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Da in klinischen Studien mit Vardenafil über Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, müssendie Patienten darauf achten, wie sie auf die Einnahme von Levitra reagieren, bevor sie Auto fahrenoder Maschinen bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien zu Levitra Filmtabletten oder Vardenafil 10 mg Schmelztablettenberichteten Nebenwirkungen waren überwiegend vorübergehender und leichter bis mäßiger Natur.
Die häufigste, bei ≥10 % der Patienten aufgetretene Nebenwirkung ist Kopfschmerzen.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA Häufigkeitskonvention aufgeführt: sehr häufig (≥1/10),häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.
Folgende Nebenwirkungen wurden beobachtet:
Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse (≥1/10) (1/100 und (1/1.000 und (1/10.000 und (Häufigkeit auf<1/10) <1/100) <1/1.000) Grundlage derverfügbaren
Daten nichtabschätzbar)
Infektionen und Konjunktivitisparasitäre
Erkrankungen
Erkrankungen allergische allergischedes Ödeme und Reaktionen
Immunsystems Angioödem
Psychiatrische Schlaf- Angstgefühle
Erkrankungen störungen
Erkrankungen Kopf- Schwindel Somnolenz, Synkope, zerebraledes schmerzen Parästhesien cerebrale Blutung
Nervensystems und Krämpfe,
Dysästhesien Amnesie,vorübergehendeischämische
Attacke
Augenerkran- visuelle Anstieg des nicht-arteri-kungen Störungen, Augeninnen- itischeokuläre drucks, anteriore
Hyperämie, vermehrte ischämische
Farbensehen, Tränenbildung Optikusneuro-
Augenschmer- pathie,zen und Störungen des
Augenbe- Visusschwerden,
Photophobie
Erkrankungen Tinnitus, plötzlichedes Ohrs und Schwindel Schwerhörig-des Labyrinths keit oder
Taubheit
Herz- Palpitationen, Myokardinfarkt, plötzlicher Toderkrankungen Tachykardie ventrikuläre
Tachyarrhythmien,
Angina pectoris
Gefäß- Flush Hypertonie,erkrankungen Hypotonie
Erkrankungen Verstopfte Dyspnoe, Nasenblutender Atemwege, Nase Nasen-des Brustraums nebenhöhlen-und verstopfung
Mediastinums
Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse (≥1/10) (1/100 und (1/1.000 und (1/10.000 und (Häufigkeit auf<1/10) <1/100) <1/1.000) Grundlage derverfügbaren
Daten nichtabschätzbar)
Erkrankungen Dyspepsie gastroöso-des Gastroin- phagealetestinaltraktes Refluxerkran-kung,
Gastritis,gastrointesti-nale undabdominelle
Schmerzen,
Diarrhö,
Erbrechen,
Übelkeit,
Mundtrocken-heit
Leber- und Transaminasen- Anstieg des
Gallener- anstieg Gamma-krankungen Glutamyl-transpeptidase-
Wertes
Erkrankungen Erythem, Photosensibilitätder Haut und Exanthemdes
Unterhautzell-gewebes
Skelett- Rücken-muskulatur-, schmerzen,
Bindegewebs- Anstieg derund Knochen- Kreatin-erkrankungen phosphokinase,
Muskel-schmerzen,verstärkter
Muskeltonusund Krämpfe
Erkrankungen Hämaturieder Nieren und
Harnwege
Erkrankungen Anstieg von Priapismus Penisblutung,der Erektionen Hämatospermie
Geschlechts-organe und der
Brustdrüse
Allgemeine Unwohlsein Brustschmerzen
Erkrankungenund Beschwer-den am Verab-reichungsort
Beschreibung einzelner NebenwirkungenPenisblutung, Hämatospermie und Hämaturie wurden bei der Anwendung aller PDE5-Hemmereinschließlich Vardenafil in klinischen Studien und spontanen Post-Marketing-Berichten gemeldet.
Mit einer Dosierung von 20 mg Levitra Filmtabletten traten bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger
Kopfschmerzen (16,2 % im Vergleich zu 11,8 %) und Schwindel (3,7 % im Vergleich zu 0,7 %) aufals bei jüngeren Patienten (<65 Jahre). Im Allgemeinen hat sich gezeigt, dass die Inzidenz von
Nebenwirkungen (hauptsächlich 'Schwindel') bei Patienten mit bekannter Hypertonie etwas höherist.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In Studien an gesunden Probanden wurden Einmaldosen bis zu einschließlich 80 mg Vardenafil(Filmtabletten) pro Tag ohne schwerwiegende Nebenwirkungen vertragen.
Bei Einnahme von Vardenafil in höherer Dosis und häufiger als empfohlen (2-mal täglich 40 mg
Filmtabletten) wurden starke Rückenschmerzen berichtet. Dies war nicht verbunden mit toxischen
Wirkungen auf Muskeln und Nervensystem.
In Fällen einer Überdosierung sollten je nach Bedarf die üblichen unterstützenden Maßnahmeneingeleitet werden. Da Vardenafil in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden ist und nichtwesentlich renal eliminiert wird, ist durch eine Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zuerwarten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Mittel bei erektiler Dysfunktion, ATC-Code: G04BE09.
Vardenafil ist eine orale Behandlung zur Verbesserung der erektilen Funktion bei Männern miterektiler Dysfunktion. Liegt eine sexuelle Stimulation vor, wird die gestörte Erektionsfähigkeit durcheine Steigerung des Bluteinstroms in den Penis wiederhergestellt.
Die Erektion des Penis basiert auf einem haemodynamischen Prozess. Während der sexuellen
Stimulation erfolgt die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO), das das Enzym Guanylatcyclaseaktiviert, was zu erhöhten Spiegeln an zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) im Corpuscavernosum führt. Daraus resultiert eine Relaxation der glatten Muskulatur, wodurch ein gesteigerter
Bluteinstrom in den Penis ermöglicht wird. Der cGMP-Spiegel wird über die Syntheserate durch
Guanylatcyclase und über die Abbaurate durch cGMP-hydrolysierende Phosphodiesterasen (PDEs)geregelt.
Vardenafil ist ein starker und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5(PDE5), der wichtigsten PDE im menschlichen Corpus cavernosum. Vardenafil verstärkt den Effektdes endogenen Stickstoffmonoxids im Corpus cavernosum beträchtlich, indem es PDE5 hemmt.
Wenn als Reaktion auf sexuelle Stimulation Stickstoffmonoxid freigesetzt wird, bewirkt die PDE5-
Hemmung durch Vardenafil erhöhte cGMP-Spiegel im Corpus cavernosum. Daher ist eine sexuelle
Stimulation nötig, damit Vardenafil den beabsichtigten günstigen therapeutischen Effekt entwickelnkann.
In vitro Studien zeigten, dass Vardenafil stärker auf PDE5 wirkt als auf andere bekannte
Phosphodiesterasen (>15-fach gegenüber PDE6, >130-fach gegenüber PDE1, >300-fach gegenüber
PDE11 und >1.000-fach gegenüber PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 und PDE10).
Eine Untersuchung mittels Penis-Plethysmographie (RigiScan) zeigte, dass bereits 15 Minuten nach
Einnahme von 20 mg Vardenafil bei einigen Patienten für einen Geschlechtsverkehr ausreichende
Erektionen (60 %ige Rigidität an der Peniswurzel, gemessen mit RigiScan) erreicht wurden.
Im Allgemeinen trat eine signifikante Wirkung von Vardenafil im Vergleich zu Placebo innerhalb von25 Minuten nach Einnahme ein.
Vardenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung, die in der Mehrzahl der Fällekeine klinisch relevanten Wirkungen zur Folge hat. Im Vergleich zu Placebo betrug die mittleremaximale systolische Blutdrucksenkung in Rückenlage nach Gabe von 20 mg Vardenafil 6,9 mmHgund nach Gabe von 40 mg Vardenafil 4,3 mmHg. Diese Effekte spiegeln die vasodilatatorischen
Wirkungen von PDE5-Inhibitoren wider und werden wahrscheinlich durch erhöhte cGMP-Spiegel inden glatten Gefäßmuskelzellen verursacht. Orale Einmal- sowie Mehrfachgaben von bis zu 40 mg
Vardenafil führten bei männlichen Probanden nicht zu klinisch relevanten EKG-Veränderungen.
In einer doppelblinden, randomisierten Crossover-Studie mit 59 gesunden Männern wurde die
Wirkung einer Einmalgabe von Vardenafil (10 mg und 80 mg), Sildenafil (50 mg und 400 mg) und
Placebo auf das QT-Intervall untersucht. Moxifloxacin (400 mg) wurde als aktive Kontrolleeingesetzt. Die Wirkung auf das QT-Intervall wurde 1 Stunde nach der Einnahme bestimmt (mittleretmax für Vardenafil). Primäres Ziel dieser Studie war es, einen Effekt einer Einzelgabe von 80 mg
Vardenafil auf das QT-Intervall von mehr als 10 msec im Vergleich zu Placebo auszuschließen (d. h.
das Fehlen eines Effektes zu zeigen); bestimmt wurde die Änderung des mit der Fridericia-
Korrekturformel (QTcF= QT/RR1/3) ermittelten Wertes 1 Stunde nach Einnahme im Vergleich zum
Ausgangswert. Die Ergebnisse zeigten 1 Stunde nach Einnahme von 10 mg bzw. 80 mg Vardenafil im
Vergleich zu Placebo eine QTc-Verlängerung (Fridericia) um 8 msec (90 % KI: 6-9) bzw. 10 msec(90 % KI: 8-11) und eine QTci-Verlängerung um 4 msec (90 % KI: 3-6) bzw. 6 msec (90 % KI: 4-7).
Zum Zeitpunkt tmax lag ausschließlich der mittlere QTcF-Wert nach Gabe von 80 mg Vardenafilaußerhalb der in der Studie definierten Grenzen (im Mittel 10 msec, 90 % KI: 8-11). Nach
Anwendung der individuellen Korrekturformel lag kein Wert außerhalb der Grenzen.
In einer separaten, nach Markteinführung durchgeführten Studie an 44 gesunden Personen, wurden
Einmalgaben von 10 mg Vardenafil oder 50 mg Sildenafil zusammen mit 400 mg Gatifloxacin, einem
Präparat mit vergleichbarer Wirkung auf die QT-Zeit, eingenommen. Beide Präparate, Vardenafil und
Sildenafil, zeigten einen Anstieg des Fridericia-Effekts auf QTc von 4 msec (Vardenafil) und 5 msec(Sildenafil) im Vergleich zu den Wirkungen dieser Präparate alleine. Die klinische Relevanz dieser
Änderungen der QT-Zeit ist unbekannt.
Weitere Informationen zu klinischen Studien mit Vardenafil 10 mg Schmelztabletten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vardenafil 10 mg Schmelztabletten wurde separat in zwei
Studien zu 701 randomisierten Patienten mit erektiler Dysfunktion, die bis zu 12 Wochen langbehandelt wurden, bei einem breiten Patientenspektrum nachgewiesen. Die Verteilung der Patientenauf vorab definierte Untergruppen umfasste ältere Patienten (51 %) sowie Patienten mit einem
Diabetes mellitus (29 %), einer Dyslipidämie (39 %) oder einer Hypertonie (40 %) in der
Vorgeschichte.
In den gepoolten Daten der beiden Studien zu Vardenafil 10 mg Schmelztabletten waren die
Punktwerte in der IIEF-EF-Domäne unter Vardenafil 10 mg Schmelztabletten signifikant höher alsunter Placebo.
In den klinischen Studien gelang bei 71 % aller Koitus-Versuche eine erfolgreiche Penetrationgegenüber 44 % aller Versuche in der Placebogruppe. Diese Ergebnisse spiegelten sich auch in den
Untergruppen, bei älteren Patienten (65 % aller Koitus-Versuche mit erfolgreicher Penetration), bei
Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte (63 %), bei Patienten mit Dyslipidämie in der
Vorgeschichte (66 %) und bei Patienten mit Hypertonie wider (70 %).
In Bezug auf eine Aufrechterhaltung der Erektion waren unter Vardenafil 10 mg Schmelztablettenetwa 63 % aller angegebenen Koitus-Versuche erfolgreich im Vergleich zu etwa 26 % aller Versuchein der Placebokontrollgruppe. In den vorab definierten Untergruppen waren 57 % (ältere Patienten),56 % (Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte), 59 % (Patienten mit Dyslipidämie in der
Vorgeschichte) und 60 % (Patienten mit Hypertonie in der Vorgeschichte) aller genannten Koitus-
Versuche unter Vardenafil 10 mg Schmelztabletten im Hinblick auf eine Aufrechterhaltung der
Erektion erfolgreich.
Weitere Informationen über klinische StudienVardenafil wurde in klinischen Studien mehr als 17.000 Männern mit erektiler Dysfunktion (ED) im
Alter von 18-89 Jahren, von denen viele multiple Begleiterkrankungen aufwiesen, verabreicht. Mehrals 2.500 Patienten wurden 6 Monate oder länger mit Vardenafil behandelt. Von diesen wurden900 Patienten ein Jahr oder länger therapiert.
Die folgenden Patientengruppen waren vertreten: Ältere (22 %), Patienten mit Bluthochdruck (35 %),mit Diabetes mellitus (29 %), mit koronarer Herzkrankheit und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen(7 %), mit chronischen Lungenerkrankungen (5 %), mit Hyperlipidämie (22 %), mit Depressionen(5 %) und mit radikaler Prostatektomie (9 %). Die folgenden Gruppen waren unterrepräsentiert:
Ältere über 75 Jahre (2,4 %) und Patienten mit bestimmten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (siehe
Abschnitt 4.3). Es wurden keine Studien durchgeführt an Patienten mit ZNS-Erkrankungen(ausgenommen Rückenmarkverletzungen), an Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und
Leberfunktion, an Patienten nach Beckenoperation (ausgenommen nervenerhaltender Prostatektomie)oder Beckentrauma oder nach Bestrahlungstherapie, an Patienten mit einem verminderten sexuellen
Bedürfnis oder an Patienten mit anatomischen Missbildungen des Penis.
In allen relevanten Studien führte die Behandlung mit Vardenafil (Filmtabletten) im Vergleich zur
Behandlung mit Placebo zu einer Verbesserung der erektilen Funktion. Bei der kleinen Anzahl von
Patienten, die bis zu vier bis fünf Stunden nach der Einnahme versuchten, den Geschlechtsverkehr zuvollziehen, war die Erfolgsrate für die Penetration und das Aufrechterhalten der Erektion im
Vergleich zu Placebo durchweg größer.
In Studien mit festgelegter Dosierung (Filmtabletten) und einer Dauer von 3 Monaten in einer breiten
Population von Männern mit erektiler Dysfunktion berichteten 68 % der mit 5 mg behandelten
Männer, 76 % der mit 10 mg behandelten Männer und 80 % der mit 20 mg behandelten Männer übereine erfolgreiche Penetration (SEP 2) verglichen mit 49 % unter Placebogabe. In dieser breiten
Population wurde die Fähigkeit zum Aufrechterhalten der Erektion (SEP 3) mit 53 % (5 mg), 63 %(10 mg) und 65 % (20 mg) im Vergleich zu 29 % unter Placebo angegeben.
Anhand gepoolter Daten der größeren Wirksamkeitsstudien war der Anteil an Patienten, die nach
Anwendung von Vardenafil über eine erfolgreiche Penetration berichteten, wie folgt: Männer mitpsychogener erektiler Dysfunktion (77-87 %), mit gemischter Ätiologie der erektilen Dysfunktion(69-83 %), mit organisch bedingter erektiler Dysfunktion (64-75 %), Ältere (52-75 %), Männer mitkoronarer Herzkrankheit (70-73 %), mit Hyperlipidämie (62-73 %), mit chronischen
Lungenerkrankungen (74-78 %), mit Depressionen (59-69 %) und Patienten, die gleichzeitig mit
Antihypertensiva behandelt wurden (62-73 %).
In einer klinischen Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus verbesserte Vardenafil bei einer
Dosierung von 10 mg und 20 mg die erektile Funktion, die Fähigkeit zu einer für die Vollendung des
Geschlechtsaktes ausreichend lang anhaltenden Erektion sowie die Penis-Rigidität im Vergleich zu
Placebo signifikant. Die Ansprechrate für die Fähigkeit, eine Erektion zu erlangen undaufrechtzuerhalten, betrug bei Patienten nach dreimonatiger Behandlungsdauer für die 10 mg
Vardenafil-Dosis 61 % bzw. 49 % und für die 20 mg Vardenafil-Dosis 64 % bzw. 54 %, verglichenmit 36 % bzw. 23 % unter Placebo.
In einer klinischen Studie mit Patienten nach einer Prostatektomie verbesserte Vardenafil bei einer
Dosierung von 10 mg und 20 mg die erektile Funktion, die Fähigkeit zu einer für die Vollendung des
Geschlechtsaktes ausreichend lang anhaltenden Erektion sowie die Penis-Rigidität im Vergleich zu
Placebo signifikant. Die Ansprechrate für die Fähigkeit, eine Erektion zu erlangen undaufrechtzuerhalten, betrug bei Patienten nach dreimonatiger Behandlungsdauer für die 10 mg
Vardenafil-Dosis 47 % bzw. 37 % und für die 20 mg Vardenafil-Dosis 48 % bzw. 34 %, verglichenmit 22 % bzw. 10 % unter Placebo.
In einer klinischen Studie mit flexibler Dosierung bei Patienten mit Rückenmarkverletzungenverbesserte Vardenafil die erektile Funktion, die Fähigkeit zu einer für die Vollendung des
Geschlechtsaktes ausreichend lang anhaltenden Erektion sowie die Penis-Rigidität im Vergleich zu
Placebo signifikant. Die Zahl der Patienten, die eine normale erektile Funktion (IIEF-Domain-Score>26) wieder erlangten, betrug 53 % nach Vardenafil-Behandlung, verglichen mit 9 % unter Placebo.
Die Ansprechrate für die Fähigkeit, eine Erektion zu erlangen und aufrechtzuerhalten, betrug bei
Patienten nach dreimonatiger Behandlungsdauer 76 % bzw. 59 % unter Vardenafil, verglichen mit41 % bzw. 22 % unter Placebo; diese Ergebnisse waren klinisch und statistisch signifikant (p<0,001).
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Vardenafil wurde in Langzeitstudien bestätigt.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von
Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der erektilen
Dysfunktion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und
Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bioäquivalenzstudien zeigten, dass Vardenafil 10 mg Schmelztabletten und Vardenafil 10 mg
Filmtabletten nicht bioäquivalent sind. Daher sollte die Formulierung als Schmelztablette nicht als
Äquivalent zu Vardenafil 10 mg Filmtabletten eingesetzt werden.
ResorptionVardenafil in Vardenafil Filmtabletten wird schnell resorbiert - bei einigen Männern wurden bereits15 Minuten nach Einnahme maximale Plasmaspiegel beobachtet. In 90 % der Fälle werden jedochnach oraler Gabe im nüchternen Zustand maximale Plasmaspiegel innerhalb von 30 bis 120 Minuten(Mittel: 60 Minuten) erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 15 %. Nach oraler
Einnahme von Vardenafil nehmen AUC und Cmax fast dosisproportional über den empfohlenen
Dosisbereich (5 bis 20 mg) zu.
Bei Einnahme von Vardenafil Filmtabletten zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit(Fettgehalt: 57 %) ist die Resorptionsgeschwindigkeit reduziert, die tmax verlängert sich im Mittel um1 Stunde und Cmax ist im Mittel um 20 % verringert. Die Vardenafil-AUC wird nicht beeinflusst. Im
Vergleich zur Nüchterneinnahme bleiben bei Einnahme von Vardenafil nach einer Mahlzeit mit 30 %
Fettgehalt Resorptionsrate und Resorptionsausmaß von Vardenafil (tmax, Cmax und AUC) unverändert.
Vardenafil wird nach Gabe von Levitra 10 mg Schmelztabletten ohne Wasser schnell resorbiert. Diemediane Zeit bis zum Erreichen von Cmax variierte zwischen 45 und 90 Minuten und fiel gegenüberden Filmtabletten ähnlich oder leicht verzögert (um 8 bis 45 Minuten) aus. Die mittlere Vardenafil-
AUC war unter den 10 mg Schmelztabletten wegen der lokalen Resorption einer geringen
Arzneimittelmenge in der Mundhöhle gegenüber den Filmtabletten um 21 bis 29 % (Patienten miterektiler Dysfunktion mittleren und höheren Alters) oder um 44 % (junge gesunde Probanden) erhöht.
Es war kein einheitlicher Unterschied in der mittleren Cmax zwischen den Schmelztabletten und den
Filmtabletten erkennbar.
Die Einnahme von Vardenafil 10 mg Schmelztabletten zu einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt hattekeinen Einfluss auf die AUC und tmax von Vardenafil, während die Cmax von Vardenafil nach
Nahrungsaufnahme um 35 % verringert war. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse können Vardenafil10 mg Schmelztabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wenn Vardenafil 10 mg Schmelztabletten mit Wasser eingenommen werden, ist die AUC um 29 %reduziert, die Cmax bleibt unverändert und die mediane tmax ist gegenüber der Einnahme ohne Wasserum 60 Minuten verkürzt. Vardenafil 10 mg Schmelztabletten müssen ohne Flüssigkeit eingenommenwerden.
VerteilungDas mittlere Verteilungsvolumen von Vardenafil im Steady State beträgt 208 l, was auf eine
Verteilung in die Gewebe hinweist.
Vardenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender Metabolit (M1) sind beide stark an
Plasmaproteine gebunden (zu rund 95 % für Vardenafil oder M1). Die Proteinbindung ist sowohl für
Vardenafil als auch für M1 unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.
Bei gesunden Probanden wurden 90 Minuten nach Anwendung von Vardenafil weniger als0,00012 % der verabreichten Menge im Sperma gefunden.
BiotransformationVardenafil in Filmtabletten wird überwiegend in der Leber durch das Cytochrom P450 (CYP)
Isoenzym 3A4 sowie anteilig durch die CYP3A5- und CYP2C-Isoenzyme metabolisiert.
Der beim Menschen wichtigste zirkulierende Metabolit (M1) resultiert aus Deethylierung von
Vardenafil und unterliegt einer weiteren Metabolisierung mit einer Plasmahalbwertszeit von etwa4 Stunden. Anteile von M1 finden sich als Glukuronid im Blutkreislauf. Das Profil der
Phosphodiesterase-Selektivität des Metaboliten M1 ist ähnlich dem von Vardenafil und weist in vitroeine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 28 % derjenigen von Vardenafil beträgt und zu etwa 7 %zur Wirksamkeit beiträgt.
Die mittlere terminale Halbwertzeit von Vardenafil betrug bei mit Levitra 10 mg Schmelztablettenbehandelten Patienten 4 bis 6 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit des Metaboliten M1 beträgt3 bis 5 Stunden, vergleichbar mit der Muttersubstanz.
EliminationDie Gesamtkörperclearance von Vardenafil beträgt 56 l/h mit einer daraus resultierenden terminalen
Halbwertszeit von etwa 4 bis 5 Stunden. Nach oraler Anwendung wird Vardenafil nach
Metabolisierung überwiegend über die Fäzes (rund 91-95 % der verabreichten Dosis) und ingeringerem Maß renal (rund 2-6 % der verabreichten Dosis) ausgeschieden.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Ältere PatientenGesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten im Vergleich zu jüngeren Probanden(18-45 Jahre) eine herabgesetzte hepatische Vardenafil-Clearance. Ältere Männer zeigten bei der
Einnahme von Vardenafil Filmtabletten durchschnittlich eine um 52 % höhere AUC und eine um34 % höhere Cmax als jüngere Männer (siehe Abschnitt 4.2).
Bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) fielen die AUC und Cmax von Vardenafil nach Einnahmevon Vardenafil Schmelztabletten um 31 bis 39 % bzw. um 16 bis 21 % höher aus als bei Patienten im
Alter von 45 Jahren und darunter. Nach einmal täglicher Einnahme von Vardenafil 10 mg
Schmelztabletten über 10 Tage wurde bei Patienten im Alter von 45 Jahren und darunter oder65 Jahren und darüber keine Akkumulation von Vardenafil im Plasma beobachtet.
Eingeschränkte NierenfunktionBei Probanden mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min)war die Pharmakokinetik von Vardenafil vergleichbar mit der Kontrollgruppe aus Patienten mitnormaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance<30 ml/min) waren verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion die mittlere AUC um21 % erhöht und die mittlere Cmax um 23 % erniedrigt. Zwischen Kreatinin-Clearance und Vardenafil-
Exposition (AUC und Cmax) wurde keine statistisch signifikante Korrelation beobachtet (siehe
Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Vardenafil bei dialysepflichtigen Patienten wurde nichtuntersucht (siehe Abschnitt 4.3).
Eingeschränkte LeberfunktionBei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A und B) war die
Clearance von Vardenafil proportional zum Grad der Leberfunktionsstörung herabgesetzt. Im
Vergleich mit gesunden Probanden waren bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-
Pugh A) die mittlere AUC und Cmax um 17 % bzw. 22 % erhöht. Bei Patienten mit mäßigen
Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) waren im Vergleich mit gesunden Probanden mittlere AUCund Cmax um 160 % bzw. 133 % erhöht (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Vardenafil bei
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (siehe
Abschnitt 4.3).
Zusätzliche Information
In vitro Daten weisen darauf hin, dass Effekte von Vardenafil auf P-Glycoprotein-Substrate sensitiverals Digoxin nicht ausgeschlossen werden können. Dabigatranetexilat ist ein Beispiel für ein hoch-sensitives intestinales P-Glycoprotein-Substrat.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter
Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen
Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Crospovidon.
Magnesiumstearat.
Mikrokristalline Cellulose.
Hochdisperses Siliciumdioxid.
Filmüberzug:Macrogol 400.
Hypromellose.
Titandioxid (E171).
Eisenoxidhydrat (E172).
Eisen(III)-oxid (E172).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PP/Aluminiumfolie-Blister in Packungen zu 2, 4, 8, 12 und 20 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.