LEVETIRACETAM SUN 100mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Levetiracetam SUN 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml enthält 100 mg Levetiracetam.

Eine 5-ml-Durchstechflasche enthält 500 mg Levetiracetam.

Eine Durchstechflasche enthält 19 mg Natrium

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare, farblose Lösung.

Levetiracetam SUN ist zur Monotherapie partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierungbei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie indiziert.

Levetiracetam SUN ist indiziert zur Zusatzbehandlung

- partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und

Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.

- myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Juveniler

Myoklonischer Epilepsie.

- primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab12 Jahren mit Idiopathischer Generalisierter Epilepsie.

Levetiracetam SUN Konzentrat ist eine Alternative für Patienten, wenn die orale Anwendungvorübergehend nicht möglich ist.

Die Therapie mit Levetiracetam kann als intravenöse oder orale Anwendung begonnen werden.

Die Umstellung von der intravenösen auf die orale Anwendung oder umgekehrt kann direkt und ohne

Dosistitration erfolgen, wobei die Tagesdosis und die Häufigkeit der Anwendung beibehalten werdensollte.

Die empfohlene Dosierung für eine Monotherapie (ab 16 Jahren) ist dieselbe wie für eine

Zusatzbehandlung, wie im Folgenden beschrieben.

Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 500 mg. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten

Behandlungstag begonnen werden. Basierend auf der Beurteilung des Arztes bezüglich einer

Verringerung von Anfällen gegenüber möglichen Nebenwirkungen kann allerdings auch einegeringere Initialdosis von 250 mg zweimal täglich verabreicht werden. Diese kann nach zwei Wochenauf 500 mg zweimal täglich erhöht werden.

Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal täglich1 500 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von zweimaltäglich 250 mg oder 500 mg alle zwei bis vier Wochen vorgenommen werden.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit weniger als 50 kg Körpergewicht und Kinder ab einem Alter von4 Jahren

Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Körpergewicht und erforderlicher Dosis am besten geeignete

Darreichungsform, Packungsgröße und Arzneimittelstärke verordnen. Für Dosisanpassungen gemäß

Körpergewicht ist der Abschnitt Kinder und Jugendliche zu beachten.

Es liegen keine Erfahrungen mit der intravenösen Anwendung von Levetiracetam über einen längeren

Zeitraum als 4 Tage vor.

Falls Levetiracetam abgesetzt werden muss, sollte dies ausschleichend erfolgen (z. B. bei

Erwachsenen und Jugendlichen, die mehr als 50 kg wiegen: Verminderung der Dosis um zweimaltäglich 500 mg alle zwei bis vier Wochen; bei Kindern und Jugendlichen, die weniger als 50 kgwiegen: die Dosisverminderung sollte nicht mehr als 10 mg/kg zweimal täglich alle 2 Wochenbetragen).

Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe'Eingeschränkte Nierenfunktion”).

Die Tagesdosis muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.

Die Dosisanpassung bei erwachsenen Patienten sollte gemäß der folgenden Tabelle vorgenommenwerden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Kreatinin-

Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschätzt werden. Die CLcr in ml/min kann für

Erwachsene und Jugendliche, die mehr als 50 kg wiegen, aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nachfolgender Formel bestimmt werden:

[140-Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)

CLcr (ml/min) = ---------------------------------------------- (x 0,85 bei Frauen)72 x Serum-Kreatinin (mg/dl)

Die Kreatinin-Clearance wird wie folgt an die Körperoberfläche (KO) angepasst:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------------x 1,73

KO des Patienten (m2)

Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, diemehr als 50 kg wiegen

Gruppe Kreatinin-Clearance Dosis und Anwendungshäufigkeit(ml/min/1,73 m2)

Normal ≥ 80 500 bis 1 500 mg zweimal täglich

Leicht 50-79 500 bis 1 000 mg zweimal täglich

Mäßig 30-49 250 bis 750 mg zweimal täglich

Schwer < 30 250 bis 500 mg zweimal täglich

Dialysepflichtige -- 500 bis 1 000 mg einmal täglich (2)

Patienten (1)(1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 750 mg empfohlen.(2) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250 bis 500 mg empfohlen.

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Levetiracetam-Dosis entsprechend der

Nierenfunktion angepasst werden, da die Levetiracetam-Clearance mit der Nierenfunktion korreliert.

Diese Empfehlung basiert auf einer Studie bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion.

Die CLcr in ml/min/1,73 m2 kann für Jugendliche, Kinder und Säuglinge aus dem Serum-Kreatinin(mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:

Größe (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------------

Serum-Kreatinin (mg/dl)ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.

Dosisanpassung bei Kindern und jugendlichen Patienten, die weniger als 50 kg wiegen, miteingeschränkter Nierenfunktion

Gruppe Kreatinin-Clearance Dosis und Anwendungshäufigkeit(ml/min/1,73 m2) Kinder ab 4 Jahren und Jugendliche unter 50 kg

Normal ≥ 80 10 bis 30 mg/kg (0,10 bis 0,30 ml/kg) zweimal täglich

Leicht 50-79 10 bis 20 mg/kg (0,10 bis 0,20 ml/kg) zweimal täglich

Mäßig 30-49 5 bis 15 mg/kg (0,05 bis 0,15 ml/kg) zweimal täglich

Schwer < 30 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) zweimal täglich

Dialysepflichtige -- 10 bis 20 mg/kg (0,10 bis 0,20 ml/kg) einmal täglich (1)

Patienten (2)(1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg (0,15 ml/kg)empfohlen.(2) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) empfohlen.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nichterforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-

Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Halbierung dertäglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m2beträgt.

Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Körpergewicht und erforderlicher Dosis am besten geeignete

Darreichungsform, Packungsgröße und Arzneimittelstärke verordnen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levetiracetam SUN als Monotherapie bei Kindern und

Jugendlichen unter 16 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Jugendliche (16 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht mit partiellen Anfällen mit oder ohnesekundäre Generalisierung bei neu diagnostizierter Epilepsiesiehe obiger Abschnitt für Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg

Zusatzbehandlung für Kinder im Alter von 4 bis 11 Jahren und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) miteinem Körpergewicht unter 50 kg

Die therapeutische Anfangsdosis beträgt 10 mg/kg zweimal täglich.

Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis auf bis zu 30 mg/kg zweimaltäglich erhöht werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen sollten 10 mg/kg zweimal täglich alle 2

Wochen nicht überschreiten. Für alle Indikationen sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendetwerden.

Die Dosis für Kinder ab einem Gewicht von 50 kg ist für alle Indikationen dieselbe wie für

Erwachsene.siehe obiger Abschnitt für Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg

Körpergewicht für alle Indikationen

Dosisempfehlungen für Kinder und Jugendliche

Gewicht Initialdosis: Maximaldosis:10 mg/kg zweimal täglich 30 mg/kg zweimal täglich15 kg (1) 150 mg zweimal täglich 450 mg zweimal täglich20 kg (1) 200 mg zweimal täglich 600 mg zweimal täglich25 kg 250 mg zweimal täglich 750 mg zweimal täglich

Über 50 kg(2) 500 mg zweimal täglich 1 500 mg zweimal täglich(1) Bei Kindern bis 25 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit einer Lösung zum Einnehmenbegonnen werden.(2) Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 50 kg entspricht der bei Erwachsenen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levetiracetam SUN Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung bei Säuglingen und Kindern unter 4 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen.

Zur Zeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Levetiracetam SUN Konzentrat ist nur zu intravenösen Anwendung vorgesehen. Die empfohlene

Dosis muss in mindestens 100 ml eines kompatiblen Verdünnungsmittels verdünnt und über15 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. andere Pyrrolidon-Derivate oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Anwendung von Levetiracetam bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine

Dosisanpassung erfordern. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen muss die

Nierenfunktion überprüft werden, bevor die Dosis festgelegt wird (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Levetiracetam wurde in sehr seltenen Fällen mit akuter Nierenschädigung in

Zusammenhang gebracht. Diese kann nach wenigen Tagen bis zu mehreren Monaten auftreten.

Seltene Fälle einer reduzierten Anzahl von Blutzellen (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie,

Trombozytopenie und Panzytopenie) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von

Levetiracetam beschrieben, in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei

Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrenden Infektionen oder

Koagulationsstörungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Über Suizid, Suizidversuch, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit

Antiepileptika (einschließlich Levetiracetam) behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyserandomisierter placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhöhtes Risiko fürdas Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösungdieser Nebenwirkung ist nicht bekannt.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken undsuizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichenvon Depression und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Levetiracetam kann zu psychotischen Symptomen und Verhaltensauffälligkeiten einschließlich

Reizbarkeit und Aggressivität führen. Patienten, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollten aufdie Entwicklung psychiatrischer Anzeichen überwacht werden, die auf wesentliche

Stimmungsänderungen und/oder Persönlichkeitsveränderungen hindeuten. Wenn solches Verhaltenbemerkt wird, sollte eine Anpassung der Behandlung oder ein schrittweises Absetzen der Behandlungin Betracht gezogen werden. Falls ein Absetzen in Betracht gezogen wird, beachten Sie bitte

Abschnitt 4.2.

Wie bei anderen Arten von Antiepileptika kann es vorkommen, dass Levetiracetam in seltenen Fällendie Häufigkeit oder Schwere von Anfällen verschlechtert. Dieser paradoxe Effekt wurde meist imersten Monat nach Beginn der Behandlung mit Levetiracetam oder nach Erhöhung der Dosis berichtetund war nach Absetzen oder Verringerung der Dosis reversibel. Den Patienten sollte geraten werden,bei einer Verschlechterung der Epilepsie unverzüglich ihren Arzt zu konsultieren.

Über mangelnde Wirksamkeit oder eine Verschlechterung der Anfälle wurde zum Beispiel bei‘Patienten mit Epilepsie, die mit Mutationen der Alpha-Untereinheit 8 des spannungsabhängigen

Natriumkanals (SCN8A) assoziiert ist, berichtet.

Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden seltene Fälle einer Verlängerung des QT

Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) beobachtet. Levetiracetam sollte mit Vorsicht eingesetztwerden bei Patienten mit einem verlängerten QTc Intervall, bei Patienten, die gleichzeitig mit

Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevantenvorbestehenden Herzerkrankungen oder Elektrolytstörungen.

Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertätvermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum,endokrine Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.

Dieses Arzneimittel enthält 2,5 mmol (bzw. 57 mg) Natrium pro maximale Einzeldosis (0,8 mmol[oder 19 mg] je 5-ml-Durchstechflasche). Dies ist bei Personen unter Natrium kontrollierter(natriumarmer/kochsalzarmer) Diät zu berücksichtigen.

Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien vor der Zulassung, die bei Erwachsenen durchgeführtwurden, deuten darauf hin, dass Levetiracetam die Serumkonzentrationen anderer vorhandener

Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Gabapentin und

Primidon) nicht beeinflusste und dass diese ihrerseits die Pharmakokinetik von Levetiracetam nichtbeeinflussten.

Wie bei Erwachsenen gibt es keine Evidenz für klinisch signifikante Arzneimittelinteraktionen beipädiatrischen Patienten, die bis zu 60 mg/kg/Tag Levetiracetam erhielten.

Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichenmit Epilepsie (4 bis 17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatzbehandlung mit oral verabreichtem

Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepinund Valproat nicht beeinflusste. Die Daten wiesen jedoch darauf hin, dass bei Kindern, dieenzyminduzierende Antiepileptika einnahmen, die Clearance von Levetiracetam um 20% erhöht war.

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Probenecid (viermal täglich 500 mg), ein Hemmstoff der renalen tubulären Sekretion, hemmt dierenale Clearance des primären Metaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Dennoch bleibt die

Konzentration dieses Metaboliten niedrig.

Es wurde berichtet, dass sich bei gleichzeitiger Anwendung von Levetiracetam und Methotrexat die

Methotrexat-Clearance verringert. Dies führt zu einer Erhöhung/Verlängerung der Methotrexat

Konzentration im Blut bis hin zu potentiell toxischen Konzentrationen. Die Serumkonzentration von

Methotrexat und Levetiracetam sollten bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimittelnbehandelt werden, sorgfälltig überwacht werden.

Eine tägliche Dosis von 1 000 mg Levetiracetam beeinflusste die Pharmakokinetik von oralen

Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) nicht; die endokrinen Parameter (luteinisierendes

Hormon und Progesteron) wurden nicht verändert. Eine tägliche Einnahme von 2 000 mg

Levetiracetam hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin und Warfarin; die

Prothrombinzeit wurde nicht verändert. Ebenso hatte die gleichzeitige Anwendung von Digoxin,oralen Kontrazeptiva oder Warfarin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levetiracetam.

Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine fachärztliche Beratung erhalten. Bei Frauen, die eine

Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit der Behandlung mit Levetiracetam neu überprüftwerden. Wie bei allen Antiepileptika muss ein plötzliches Absetzen von Levetiracetam vermiedenwerden, da es zu Rebound-Anfällen mit ernsthaften Folgen für die Frau und das ungeborene Kindführen kann. Soweit möglich, ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da bei einer Therapie mitmehreren Antiepileptika das Risiko für angeborene Fehlbildungen in Abhängigkeit von denverwendeten Antiepileptika erhöht sein kann.

Die umfangreichen, seit der Markteinführung erhobenen Daten von Frauen, die eine Levetiracetam-

Monotherapie während der Schwangerschaft erhalten hatten (über 1 800 Frauen, von denen mehr als1 500 Levetiracetam im ersten Trimenon erhielten), weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko fürerhebliche angeborene Fehlbildungen hin. Zur neurologischen Entwicklung der Kinder, die einer

Levetiracetam-Monotherapie in utero ausgesetzt waren, ist die Datenlage begrenzt. Die aktuellvorliegenden epidemiologischen Studien (mit Daten von etwa 100 Kindern) weisen nicht auf einerhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen oder -verzögerungen hin.

Levetiracetam kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies nach sorgfältiger

Abwägung für klinisch erforderlich erachtet wird. Es wird in diesem Fall empfohlen, die Behandlungmit der geringstmöglichen wirksamen Dosis durchzuführen.

Physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft können die Levetiracetam-

Konzentration beeinflussen. Eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration wurde währendder Schwangerschaft beobachtet. Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu60 % der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn). Eine angemessene klinische Betreuungvon Schwangeren, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte sicher gestellt sein. Der Abbrucheiner antiepileptischen Behandlung kann zu einer Verschlimmerung der Erkrankung führen, wasgesundheitsgefährdende Auswirkungen auf die Mutter und den Fötus haben kann.

Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Solltejedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und

Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling,gegeneinander abgewogen werden.

In tierexperimentellen Studien konnte kein Einfluss auf die Fertilität festgestellt werden (siehe

Abschnitt 5.3). Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nichtbekannt.

Levetiracetam hat geringe bis mäßige Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen

Empfindlichkeit können bei einigen Patienten insbesondere zu Behandlungsbeginn oder nach einer

Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei

Tätigkeiten, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordern, wie z. B. beim Führen von Fahrzeugenoder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten. Patienten sollte geraten werden, kein Fahrzeugzu führen oder Maschinen zu bedienen, bis sich herausgestellt hat, dass ihre Fähigkeit zur

Durchführung solcher Aktivitäten nicht beeinträchtigt ist.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Somnolenz, Kopfschmerzen,

Müdigkeit und Schwindel. Das folgende Nebenwirkungsprofil basiert auf der Analysezusammengefasster placebokontrollierter klinischer Studien aller untersuchten Indikationen mitinsgesamt 3416 Patienten, die mit Levetiracetam behandelt wurden. Diese Daten wurden mit Datenaus entsprechenden offenen Verlängerungsstudien sowie Erfahrungen aus der Anwendung von

Levetiracetam seit der Markteinführung ergänzt. Das Unbedenklichkeitsprofil von Levetiracetam istim Allgemeinen in den verschiedenen Altersgruppen (Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche) undunterschiedlichen zugelassenen Epilepsieindikationen ähnlich. Da Levetiracetam nur begrenztintravenös angewendet wird und die oralen Darreichungsformen mit der intravenösen

Darreichungsform bioäquivalent sind, wird für das Nebenwirkungsprofil der intravenösen

Darreichungsform von Levetiracetam das Nebenwirkungsprofil der oralen Darreichungsformenherangezogen.

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche, Kinderund Säuglinge ab 1 Monat) sowie aus der Zeit seit der Markteinführung berichtet wurden, nach

Organklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach absteigender

Schwere geordnet aufgeführt und ihre Häufigkeitsangaben werden wie folgt definiert: Sehr häufig(≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000) undsehr selten (<1/10 000).

MedDRA Häufigkeitsangaben

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten

Infektionen und Nasopharyn Infektionparasitäre gitis

Erkrankungen

Erkrankungen des Thrombo- Panzytopenie,

Blutes und des zytopenie, Neutropenie,

Lymphsystems Leukopenie Agranulozytose

Erkrankungen des Arzneimittel-

Immunsystems wirkung mit

Eosinophilieundsystemischen

Symptomen(DRESS)(1),

Überempfindlich-keit(einschließlich

Angioödemund

Anaphylaxie)

Stoffwechsel- und Anorexie Gewichtsverlust Hyponatriämie

Ernährungsstörungen ,

Psychiatrische Depression, Suizidversuch, Suizid, Zwangs-

Erkrankungen Feindseligkeit/ suizidale Persönlichkeit störung(2)

Aggression, Gedanken, s-störungen,

Angst, psychotische anormales

Insomnie, Störungen, Denken,

Nervosität/ anormales Delirium

Reizbarkeit Verhalten,

Halluzination,

Wut, Konfusion,

Panikattacke,emotionale

Labilität/

Stimmungs-schwankungen,

Agitiertheit

Erkrankungen des Somnolenz, Konvulsion, Amnesie, Choreo-

Nervensystems Kopf- Gleichgewichts- Beeinträch- athetose,schmerzen störungen, tigung des

MedDRA Häufigkeitsangaben

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten

Schwindel, Gedächtnisses, Dyskinesie,

Lethargie, Koordinations- Hyperkinesie,

Tremor störungen/ Gang-

Ataxie, störungen,

Parästhesie, Enzephalo-

Aufmerksam- pathie,keitsstörungen Verschlecht-erung von

Anfällen,malignesneuro-leptisches

Syndrom(3)

Augenerkrankungen Diplopie,verschwom-menes Sehen

Erkrankungen des Drehschwindel

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen verlängertes

QT Intervallim

Elektrokardio-gramm

Erkrankungen der Husten

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Abdominal- Pankreatitis

Gastrointestinaltrakts schmerzen,

Diarrhoe,

Dyspepsie,

Erbrechen,

Nausea

Leber- und anormaler Leber-

Gallenerkrankungen Leber- versagen,funktionstest Hepatitis

Erkrankungen der Akute Nieren-

Nieren und Harnwege schädigung

Erkrankungen der Rash Alopezie, Toxische

Haut und des Ekzem, Juckreiz epidermale

Unterhautzellgewebe Nekrolyse,s Stevens-

Johnson

Syndrom,

Erythemamultiforme

Skelettmuskulatur-, Muskel- Rhabdo-

Bindegewebs- und schwäche, myolyse,

Knochenerkrankunge Myalgie erhöhten Kreatin-phosphokinaseim Blut(3)

Allgemeine Asthenie/Müdig

Erkrankungen und keit

Beschwerden am

Verabreichungsort

Verletzung, Verletzung

Vergiftung und durch

MedDRA Häufigkeitsangaben

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten

Eingriffe bedingte

Komplikationen(1) Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.(2) Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten mit einer Vorgeschichtevon Zwangsstörungen oder psychiatrischen Erkrankungen sehr seltene Fälle einer Entwicklung von

Zwangsstörungen beobachtet.(3) Prävalenz erheblich höher in japanischen Patienten verglichen mit nicht japanischen Patienten.

Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen

Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen (auch bekannt als Arzneimittelwirkung mit Eosinophilieund systemischen Symptomen, DRESS) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten seltenberichtet. Klinische Manifestationen können sich 2 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlungentwickeln. Diese Reaktionen sind in ihrer Ausprägung variabel, gehen aber typischerweise mit

Fieber, Ausschlag, einem Gesichtsödem, Lymphadenopathien, hämatologischen Auffälligkeiten einherund können mit einer Beteiligung verschiedener Organsysteme, hauptsächlich der Leber, in

Verbindung stehen. Bei Verdacht auf eine Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktion soll

Levetiracetam abgesetzt werden.

Das Risiko einer Anorexie ist höher, wenn Levetiracetam zusammen mit Topiramat verabreicht wird.

In mehreren Fällen von Haarausfall wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserungbeobachtet.

Bei einigen Fällen einer Panzytopenie wurde eine Knochenmarksdepression festgestellt.

Fälle einer Enzephalopathie traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung (wenige Tage bis zueinigen Monaten) auf und waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.

In placebokontrollierten und offenen Verlängerungsstudien wurden 190 Patienten im Alter von 1

Monat bis unter 4 Jahren mit Levetiracetam behandelt. Sechzig) dieser Patienten wurden inplacebokontrollierten Studien mit Levetiracetam behandelt. In placebokontrollierten und offenen

Verlängerungsstudien wurden 645 Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren mit Levetiracetambehandelt. 233 dieser Patienten wurden in placebokontrollierten Studien mit Levetiracetam behandelt.

Die Daten beider pädiatrischer Altersgruppen wurden mit Daten aus der Anwendung von

Levetiracetam seit der Markteinführung ergänzt.

Zusätzlich wurden in einer Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung 101 Kleinkinder unter12 Monaten behandelt. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken zu Levetiracetam für Kinder unter12 Monaten mit Epilepsie identifiziert.

Das Nebenwirkungsprofil von Levetiracetam ist im Allgemeinen in den verschiedenen Altersgruppenund zugelassenen Epilepsieindikationen ähnlich. Ergebnisse zur Sicherheit aus placebokontrolliertenklinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen stimmten mit denen Erwachsener überein, mit

Ausnahme von Nebenwirkungen, die das Verhalten und die Psyche betreffen. Diese traten häufiger bei

Kindern als bei Erwachsenen auf. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren traten

Erbrechen (sehr häufig, 11,2 %), Agitiertheit (häufig, 3,4 %), Stimmungsschwankungen (häufig,2,1 %), emotionale Labilität (häufig, 1,7 %), Aggression (häufig, 8,2 %), anormales Verhalten (häufig,5,6 %) und Lethargie (häufig, 3,9 %) häufiger als in anderen Altersgruppen oder im gesamten

Nebenwirkungsprofil auf. Bei Säuglingen und Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren traten

Reizbarkeit (sehr häufig, 11,7 %) und Koordinationsstörungen (häufig, 3,3 %) häufiger als in anderen

Altersgruppen oder im gesamten Nebenwirkungsprofil auf.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten pädiatrischen Studie zur Sicherheit, die auf 'Nicht-

Unterlegenheit“ prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte

Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, hat.

Levetiracetam war im Vergleich zu Placebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den

Ausgangswerten des 'Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score“ in der 'per-protocol“ Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslagebezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten

Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter

Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist).

Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam während der offenen Langzeit-

Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der

Gefühlslage; insbesondere die Ergebnisse für aggressives Verhalten waren nicht schlechter als die

Ausgangswerte.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Überdosierung von Levetiracetam wurde Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, herabgesetztes

Bewusstsein, Atemdepression und Koma beobachtet.

Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierungerfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschließen. Die Extraktionsrate bei Dialysebeträgt für Levetiracetam 60 % und für den primären Metaboliten 74 %.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX14.

Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid) und chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.

Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden. In vitro und invivo Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale

Neurotransmission nicht verändert.

In vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem derdurch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ ausintraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und

Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurdein in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagernbindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von demangenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligtist. Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen

Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der

Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die

Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu demantiepileptischen Wirkmechanismus des Arzneimittels beizutragen scheint.

Levetiracetam gewährt in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte

Anfälle einen Anfallsschutz, ohne einen prokonvulsiven Effekt zu haben. Der primäre Metabolit istinaktiv. Das breite pharmakologische Profil von Levetiracetam wurde durch die Aktivität sowohl beipartiellen als auch bei generalisierten Epilepsien (epileptiforme Entladung/photoparoxysmale

Response) beim Menschen bestätigt.

Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen,

Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie

Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in 3 doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien mit 1 000 mg, 2 000 mg oder 3 000 mg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, undeiner Behandlungsdauer von bis zu 18 Wochen nachgewiesen. In einer zusammenfassenden Analysebetrug der prozentuale Anteil der Patienten, bei dem auf stabiler Dosis (12/14 Wochen) eine

Anfallsfrequenzreduktion partieller Anfälle pro Woche von 50 % oder mehr im Vergleich zur Baselineerzielt wurde, 27,7 % bei Patienten mit 1 000 mg, 31,6 % bei Patienten mit 2 000 mg bzw. 41,3 % bei

Patienten mit 3 000 mg Levetiracetam und 12,6 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Bei Kindern (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden,placebokontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochennachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldosen).

Bei 44,6 % der mit Levetiracetam und 19,6 % der mit Placebo behandelten Patienten war die

Häufigkeit der partiellen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50 % oder mehr reduziert.

Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2 %für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.35 Kleinkinder unter 1 Jahr mit partiellen Anfällen wurden im Rahmen placebokontrollierterklinischer Studien behandelt. Hiervon waren nur 13 jünger als 6 Monate.

Monotherapie partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im

Vergleich zu kontrolliert freigesetztem Carbamazepin (controlled release, CR) in einem doppelblinden

Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter

Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle odergeneralisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400 - 1 200 mg

Carbamazepin CR/Tag oder auf 1 000 - 3 000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der

Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen.

Bei 73,0 % der mit Levetiracetam und 72,8 % der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde

Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den

Behandlungen betrug 0,2 % (95 % KI: -7,8; 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für12 Monate anfallsfrei (56,6 % der mit Levetiracetam bzw. 58,5 % der mit Carbamazepin CRbehandelten Patienten).

In einer Studie, die die Anwendung in der klinischen Praxis widerspiegelte, konnte bei einerbegrenzten Anzahl von Patienten, die auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam ansprachen, dieantiepileptische Komedikation abgesetzt werden (36 von 69 erwachsenen Patienten).

Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit

Juveniler Myoklonischer Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie miteiner Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen

Idiopathischer Generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die

Mehrzahl der Patienten hatte Juvenile Myoklonische Epilepsie.

In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3 000 mg/Tag, die auf 2 Einzeldosen aufgeteilt wurde.

Bei 58,3 % der mit Levetiracetam und 23,3 % der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Tagemit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50 % reduziert. Bei fortgesetzter

Langzeitbehandlung waren 28,6 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0 % der Patientenfür mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.

Zusatzbehandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und

Jugendlichen ab 12 Jahren mit Idiopathischer Generalisierter Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden,placebokontrollierten Studie nachgewiesen, die Erwachsene, Jugendliche und eine begrenzte Anzahlvon Kindern einschloss, die an verschiedenen Syndromen Idiopathischer Generalisierter Epilepsie mitprimär generalisierten tonisch-klonischen (PGTC) Anfällen (Juvenile Myoklonische Epilepsie,

Juvenile Absencen-Epilepsie, Absencen-Epilepsie des Kindesalters oder Epilepsie mit Aufwach-

Grand-Mal) litten. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis für Erwachsene und Jugendliche3 000 mg/Tag und für Kinder 60 mg/kg/Tag, jeweils aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.

Bei 72,2 % der mit Levetiracetam und 45,2 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde die

Häufigkeit der PGTC-Anfälle pro Woche um 50 % oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter

Langzeitbehandlung waren 47,4 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 31,5 % der Patientenfür mindestens 1 Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.

Das pharmakokinetische Profil wurde nach oraler Anwendung erstellt. Eine Einzeldosis von 1 500 mg

Levetiracetam verdünnt in 100 ml eines kompatiblen Verdünnungsmittels, über 15 Minuten intravenösinfundiert, ist bioäquivalent mit der oralen Einnahme von 1 500 mg Levetiracetam, gegeben als3 Tabletten à 500 mg.

Die intravenöse Anwendung von Dosen bis zu 4 000 mg, verdünnt in 100 ml einer 0,9 %igen

Natriumchloridlösung, die über 15 Minuten infundiert wurden, und von Dosen bis zu 2 500 mg,verdünnt in 100 ml einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung, die über 5 Minuten infundiert wurden,wurde untersucht. Das pharmakokinetische Profil und das Sicherheitsprofil ergaben keine Hinweiseauf Sicherheitsbedenken.

Levetiracetam ist eine sehr gut lösliche und membrangängige Substanz. Das pharmakokinetische

Profil ist dosislinear bei geringer intra- und interindividueller Variabilität. Die Clearance verändertsich nach wiederholter Anwendung nicht. Das zeitunabhängige pharmakokinetische Profil von

Levetiracetam wurde auch nach zweimal täglicher intravenöser Infusion von 1500 mg über 4 Tagebestätigt.

Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane

Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit

Epilepsie ist vergleichbar.

Erwachsene und Jugendliche

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax), die nach intravenöser Einzeldosis von 1 500 mg, infundiertüber 15 Minuten, bei 17 Probanden beobachtet wurde, betrug 51 ± 19 µg/ml (arithmetisches Mittel ±

Standardabweichung).

Zur Verteilung von Levetiracetam im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor.

Weder Levetiracetam noch sein primärer Metabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10 %). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5 bis 0,7 l/kg, ein Wert, dernahe am Volumen des Gesamtkörperwassers liegt.

Im Menschen wird Levetiracetam nicht extensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolisierungsweg ist dieenzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24 % der Dosis). Bei der Bildungdes primären Metaboliten, ucb L057, sind keine Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leberbeteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in vielen verschiedenen Geweben einschließlichder zellulären Blutbestandteile. Der Metabolit ucb L057 ist pharmakologisch inaktiv.

Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des

Pyrrolidonrings (1,6 % der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidonrings (0,9 % der Dosis).

Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von lediglich 0,6 % der Dosis.

Weder für Levetiracetam noch für seinen primären Metaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der

Enantiomere ineinander festgestellt.

In vitro hemmte Levetiracetam sowie sein primärer Metabolit weder die wichtigsten menschlichen

Cytochrom P450-Isoformen der Leber (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2), noch die

Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder die Aktivität der Epoxidhydroxylase. Weiterhinbeeinflusst Levetiracetam nicht die in vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure.

In Kulturen menschlicher Hepatozyten hatte Levetiracetam eine geringe oder keine Wirkung auf

CYP1A2, SULT1E1 oder UGT1A1. Levetiracetam verursachte eine leichte Induktion von CYP2B6und CYP3A4. Die in vitro-Daten und die in vivo-Interaktionsdaten nach oral verabreichten

Kontrazeptiva, Digoxin und Warfarin zeigen, dass in vivo keine signifikante Enzyminduktion zuerwarten ist. Deshalb sind Wechselwirkungen zwischen Levetiracetam und anderen Arzneimittelnoder umgekehrt unwahrscheinlich.

Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7±1 Stunden und wird weder durch die Dosis nochdurch die Applikationsart oder wiederholte Verabreichung beeinflusst. Die mittlere

Gesamtkörperclearance beträgt 0,96 ml/min/kg.

Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95 % der Dosis hauptsächlich über den Urin (annähernd93 % der Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden). Lediglich 0,3 % der Dosis werdenmit den Faeces ausgeschieden.

Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem primären Metaboliten innerhalbder ersten 48 Stunden liegt bei 66 % bzw. 24 % der verabreichten Dosis.

Die renale Clearance von Levetiracetam und ucb L057 beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Wertedeuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration mit anschließender tubulärer

Rückresorption ausgeschieden wird, während der primäre Metabolit glomerulär filtriert und zusätzlichnoch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-

Clearance.

Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40 % (10 bis11 Stunden). Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen(siehe Abschnitt 4.2).

Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem primären Metaboliten korreliert mit der

Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetamentsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörunganzupassen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die

Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während einer

Dialyse.

Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51 % der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasmaentfernt.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von

Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktiondie Clearance von Levetiracetam um mehr als 50 % herabgesetzt (siehe Abschnitt 4.2).

Bei pädiatrischen Patienten wurde die Pharmakokinetik nach intravenöser Anwendung nichtuntersucht. Basierend auf den pharmakokinetischen Charakteristika von Levetiracetam, der

Pharmakokinetik bei Erwachsenen nach intravenöser Anwendung und der Pharmakokinetik bei

Kindern nach oraler Anwendung wird jedoch erwartet, dass bei Kindern im Alter von 4 bis 12 Jahrendie Levetiracetam-Exposition (AUC) nach intravenöser und oraler Anwendung vergleichbar ist.

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 20 mg/kg bei Kindern mit Epilepsie (6 bis 12 Jahre)beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa30 % höher als bei erwachsenen Epilepsiepatienten.

Nach wiederholter oraler Anwendung (20 mg bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis12 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5 bis1,0 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Bezüglich der maximalen Plasmakonzentrationen und der

AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) wurden lineare und dosis-proportionale Anstiege beobachtet.

Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 5 Stunden. Die scheinbare Körperclearance betrug1,1 ml/min/kg.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zumkanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschenerkennen.

Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmaß auch bei Mäusen nach Exposition imhumantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch alsmöglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen,die auf eine adaptive Reaktion hinweisen wie z. B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre

Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.

Bei einer Dosis von bis zu 1 800 mg/kg/Tag (6-fache MRHD basierend auf einer Exposition in mg/m2)wurde bei Ratten weder in der Eltern- noch in der F1-Generation eine Beeinträchtigung dermännlichen oder weiblichen Fertilität oder des Fortpflanzungsverhaltens beobachtet.

Zwei embryofetale Entwicklungsstudien (EFD) in Ratten wurden mit Dosen von 400, 1 200 und3 600 mg/kg/Tag durchgeführt. Nur in einer der beiden EFD Studien zeigte sich bei der höchsten

Dosis von 3 600 mg/kg/Tag, eine leichte Verringerung des Gewichts der Feten verbunden mit einemmarginalen Anstieg von Skelettveränderungen bzw. geringfügigen Anomalien. Es wurde kein Einflussauf die Embryosterblichkeit und keine erhöhte Missbildungsrate beobachtet. Der NOAEL (No

Observed Adverse Effect Level) lag für schwangere weibliche Ratten bei 3 600 mg/kg/Tag (12-fache

MRHD auf Basis von mg/m2) und für die Feten bei 1 200 mg/kg/Tag.

Vier embryofetale Entwicklungsstudien wurden in Kaninchen mit Dosen von 200, 600, 800, 1 200 und1 800 mg/kg/Tag durchgeführt. Bei einer Dosis von 1 800 mg/kg/Tag wurde eine deutliche maternale

Toxizität beobachtet und ein verringertes Gewicht der Feten, das mit einer Zunahme vonkardiovaskulären und skelettalen Anomalien assoziiert war. Der NOAEL lag bei Muttertieren unter200 mg/kg/Tag und bei 200 mg/kg/Tag bei den Feten (entspricht der MRHD auf Basis von mg/m2).

Eine peri- und postnatale Entwicklungsstudie wurde in Ratten durchgeführt, denen Levetiracetam in

Dosen von 70, 350 und 1 800 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Der NOAEL der Muttertiere (F0) und derdirekten Nachkommen (F1) lag bei ≥ 1 800 mg/kg/Tag bezogen auf die Überlebensrate, das Wachstumund die Entwicklung bis zum Zeitpunkt des Entwöhnens (6-fache MRHD auf Basis von mg/m2).

Neonatale und juvenile tierexperimentelle Studien bei Ratten und Hunden zeigten, dass bei keinem der

Standard-Endpunkte bezüglich Entwicklung und Reife unerwünschte Effekte bei Dosen bis zu1 800 mg/kg/Tag beobachtet wurden (6 bis 17-fache MRHD auf Basis von mg/m2).

Natriumacetat-Trihydrat

Essigsäure 99%

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach der

Verdünnung verwendet werden. Sofern die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird,ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung der gebrauchsfertigen

Zubereitung verantwortlich. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen stattgefunden hat, ist die gebrauchsfertige Zubereitung nicht länger als24 Stunden bei 2 bis 8°C aufzubewahren.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit grauem 20 mm Bromobutyl-Gummistopfen und weißem

Aluminium Flip-top-Verschluss.

Eine Faltschachtel enthält 10 Durchstechflaschen.

Die zum Erreichen einer auf zwei Einzeldosen aufgeteilten Gesamttagesdosis von 500 mg, 1 000 mg,2 000 mg bzw. 3 000 mg empfohlene Herstellung und Anwendung von Levetiracetam SUN

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Herstellung und Anwendung von Levetiracetam SUN Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Dosis Entnahme-Volumen Volumen Infusions- Häufigkeit der Gesamt-des Ver- dauer Anwendung tagesdosisdünnungs-mittels250 mg 2,5 ml (eine halbe 5-ml- 100 ml 15 Minuten Zweimal täglich 500 mg/Tag

Durchstechflasche)500 mg 5 ml (eine 5-ml- 100 ml 15 Minuten Zweimal täglich 1 000 mg/Tag

Durchstechflasche)1 000 mg 10 ml (zwei 5-ml- 100 ml 15 Minuten Zweimal täglich 2 000 mg/Tag

Durchstechflaschen)1 500 mg 15 ml (drei 5-ml- 100 ml 15 Minuten Zweimal täglich 3 000 mg/Tag

Durchstechflaschen)

Dieses Arzneimittel ist nur zur Einmalentnahme bestimmt, nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Nach Mischen mit den nachfolgend aufgeführten Verdünnungsmitteln ist Levetiracetam SUN

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Aufbewahrung in PVC-Beuteln und unterkontrollierter Raumtemperatur (15-25°C) über mindestens 24 Stunden physikalisch kompatibel undchemisch stabil.

Verdünnungsmittel:

- Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung

- Ringer-Lactat-Injektionslösung

- Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung

Bei Anwesenheit von Partikeln oder Verfärbung darf das Arzneimittel nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 872132 JH Hoofddorp

Niederlande

EU/1/11/741/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Dezember 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. November 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu. verfügbar.