LENVIMA 10mg kapseln merkblatt medikamente

LENVIMA 4 mg Hartkapseln

LENVIMA 10 mg Hartkapseln

LENVIMA 4 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 4 mg Lenvatinib (als Mesilat).

LENVIMA 10 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 10 mg Lenvatinib (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

LENVIMA 4 mg Hartkapseln

Gelblich-rotes Unterteil und gelblich-rotes Oberteil, Länge ca. 14,3 mm; das Oberteil ist mit 'Є” inschwarzer Farbe und das Unterteil mit 'LENV 4 mg” gekennzeichnet.

LENVIMA 10 mg Hartkapseln

Gelbes Unterteil und gelblich-rotes Oberteil, Länge ca. 14,3 mm; das Oberteil ist mit 'Є” in schwarzer

Farbe und das Unterteil mit 'LENV 10 mg” gekennzeichnet.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

LENVIMA als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mitprogressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem(papillärem/follikulärem/Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das nicht auf eine

Radiojodtherapie (RAI) angesprochen hat.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

LENVIMA als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mitfortgeschrittenem oder inoperablem hepatozellulärem Karzinom (HCC), die zuvor noch keinesystemische Therapie erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Endometriumkarzinom (EC)

LENVIMA ist in Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung des fortgeschrittenen oderrezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen mit einem Fortschreiten der Erkrankungwährend oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn einekurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt, angezeigt.

Die Behandlung mit LENVIMA sollte von einem qualifizierten Arzt überwacht werden, der Erfahrungin der Tumorbehandlung besitzt.

Vor jedem Absetzen oder einer Dosisreduktion von Lenvatinib sollte eine optimale medizinische

Behandlung von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe erfolgen. Gastrointestinale Toxizitäten müssenaktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zureduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn ein Patient eine Dosis vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werdenkann, sollte diese Dosis ausgelassen und die nächste Dosis dann zum üblichen Einnahmezeitpunkteingenommen werden.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oderbis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

Die empfohlene Tagesdosis von Lenvatinib beträgt 24 mg (zwei 10-mg-Kapseln und eine 4-mg-

Kapsel) einmal täglich. Die Tagesdosis ist bei Bedarf gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplananzupassen.

Dosisanpassungen und Behandlungsabbruch beim DTC

Die Behandlung von Nebenwirkungen kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oderein Absetzen der Lenvatinib-Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.4). Leichte bismittelschwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechungder Behandlung mit Lenvatinib, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz eines optimalen

Behandlungsmanagements nicht tolerierbar. Schwere (z. B. Grad 3) oder nicht tolerierbare

Nebenwirkungen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung mit Lenvatinib bis zur Besserung der

Nebenwirkung auf Grad 0 bis 1 oder den Ausgangswert.

Bei Auftreten von Toxizitäten, die mit Lenvatinib in Zusammenhang stehen (siehe Tabelle 4), soll die

Behandlung nach Rückbildung/Besserung der Nebenwirkung auf Grad 0 bis 1 oder den Ausgangswertmit einer reduzierten Dosis von Lenvatinib gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1 fortgesetzt werden.

Tabelle 1 Dosisanpassungen der empfohlenen Tagesdosis von Lenvatinib bei DTC-Patientena

Dosierungsstufe Tagesdosis Anzahl der Kapseln24 mg oral, einmal

Empfohlene Tagesdosis Zwei 10-mg-Kapseln und eine 4-mg-Kapseltäglich20 mg oral, einmal

Erste Dosisreduktion Zwei 10-mg-Kapselntäglich14 mg oral, einmal

Zweite Dosisreduktion Eine 10-mg-Kapsel und eine 4-mg-Kapseltäglich10 mg oral, einmal

Dritte Dosisreduktion Eine 10-mg-Kapseltäglichaa: Weitere Dosisreduktionen sind im Einzelfall zu erwägen, da nur wenige Daten für Dosen unter 10 mgvorliegen.

Bei Auftreten von lebensbedrohlichen Reaktionen (z. B. Grad 4) soll die Behandlung abgesetztwerden, außer bei Laborwertabweichungen, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden. Indiesem Fall sollten die Reaktionen wie schwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 3) eingestuft undbehandelt werden.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Die empfohlene Tagesdosis von Lenvatinib beträgt 8 mg (zwei 4-mg-Kapseln) einmal täglich bei

Patienten mit einem Körpergewicht von < 60 kg und 12 mg (drei 4-mg-Kapseln) einmal täglich bei

Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 60 kg. Dosisanpassungen richten sich ausschließlich nachden beobachteten Toxizitäten und nicht nach Veränderungen des Körpergewichts während der

Behandlung. Die Tagesdosis ist bei Bedarf gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplananzupassen.

Dosisanpassungen und Behandlungsabbruch beim HCC

Die Behandlung einiger Nebenwirkungen kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassungoder ein Absetzen der Lenvatinib-Therapie erforderlich machen. Leichte bis mittelschwere

Nebenwirkungen (z. B. Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der

Behandlung mit Lenvatinib, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz des optimalen

Behandlungsmanagements nicht tolerierbar. Toxizitäten, die mit Lenvatinib in Zusammenhang stehen,sind Tabelle 4 zu entnehmen. Einzelheiten zur Überwachung, Dosisanpassungen und zu

Behandlungsabbruch sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2 Dosisanpassungen der empfohlenen Tagesdosis von Lenvatinib bei HCC-Patienten≥ 60 kg KG < 60 kg KG12 mg (drei 4-mg- 8 mg (zwei 4-mg-

Kapseln oral einmal Kapseln oraltäglich) einmal täglich)

Anhaltende und nicht tolerierbare Toxizitäten (Grad 2 oder Grad 3)a

Angepasste Dosisb Angepasste Dosisb

Nebenwirkung Modifikation (≥ 60 kg KG) (< 60 kg KG)

Unterbrechung bis zum 8 mg 4 mg

Erstes Auftreten c Abklingen auf Grad 0-1 (zwei 4-mg-Kapseln) (eine 4-mg-Kapsel)oder den Ausgangswertd oral, einmal täglich oral, einmal täglich

Zweites Auftreten Unterbrechung bis zum 4 mg 4 mg(gleiche Reaktion Abklingen auf Grad 0-1 (eine 4-mg-Kapsel) (eine 4-mg-Kapsel)oder neue Reaktion) oder den Ausgangswertd oral, einmal täglich oral, alle zwei Tage

Drittes Auftreten Unterbrechung bis zum 4 mg Absetzen der(gleiche Reaktion Abklingen auf Grad 0-1 (eine 4-mg-Kapsel) Behandlungoder neue Reaktion) oder den Ausgangswertd oral, alle zwei Tage

Lebensbedrohliche Toxizitäten (Grad 4): Absetzen der Behandlungea: Einleitung einer medizinischen Behandlung gegen Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall vor

Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion.

b: Schrittweise Dosisreduktion, je nach vorheriger Dosis (12 mg, 8 mg, 4 mg oder 4 mg alle zwei Tage).c: Hämatologische Toxizität oder Proteinurie: beim ersten Auftreten keine Dosisanpassung erforderlich.d: Bei einer hämatologischen Toxizität kann die Behandlung nach Abklingen auf Grad 2 wiederaufgenommen werden; Proteinurie: Fortsetzung bei Rückbildung auf weniger als 2 g/24 Stunden.e: Außer bei auffälligen Laborwerten (die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden), die wie Reaktionenvon Grad 3 behandelt werden sollten.

Die Schweregrade basieren auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des

National Cancer Institute (NCI).

Endometriumkarzinom (EC)

Die empfohlene Dosis von LENVIMA beträgt 20 mg oral einmal täglich, in Kombination mit

Pembrolizumab entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen, verabreicht alsintravenöse Infusion über 30 Minuten, bis eine inakzeptable Toxizität oder eine Krankheitsprogressionauftritt (siehe Abschnitt 5.1).

Zusätzliche Dosierungsinformationen für Pembrolizumab sind der zugehörigen Fachinformation zuentnehmen.

Dosisanpassungen und Behandlungsabbruch beim EC

Bezüglich Toxizitäten, die mit Lenvatinib in Zusammenhang stehen, siehe Tabelle 4. Die

Verabreichung von LENVIMA in Kombination mit Pembrolizumab kann eine Therapieunterbrechung,eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von LENVIMA gegebenenfalls erforderlich machen (siehe

Tabelle 3). Die Behandlung mit Pembrolizumab ist entsprechend den Anweisungen in der

Fachinformation für Pembrolizumab zu unterbrechen oder abzusetzen. Dosisreduktionen werden für

Pembrolizumab nicht empfohlen.

Tabelle 3 Dosisanpassungen der empfohlenen Tagesdosis von Lenvatinib bei EC-Patientinnena

Anfangsdosis 20 mg oral einmal täglichin Kombination mit Pembrolizumab (zwei 10-mg-Kapseln)

Anhaltende und nicht tolerierbare Toxizitäten (Grad 2 oder Grad 3)

Nebenwirkung Modifikation Angepasste Dosis

Unterbrechung bis zum14 mg oral einmal täglich

Erstes Auftreten Abklingen auf Grad 0-1 oder den(eine 10-mg-Kapsel + eine 4-mg-Kapsel)

Ausgangswert

Zweites Auftreten

Unterbrechung bis zum(gleiche Reaktion 10 mg oral einmal täglich

Abklingen auf Grad 0-1 oder denoder neue (eine 10-mg-Kapsel)

Ausgangswert

Reaktion)

Drittes Auftreten

Unterbrechung bis zum(gleiche Reaktion 8 mg oral einmal täglich

Abklingen auf Grad 0-1 oder denoder neue (zwei 4-mg-Kapseln)

Ausgangswert

Reaktion)

Lebensbedrohliche Toxizitäten (Grad 4): Absetzen der Behandlungba: Es liegen nur wenige Daten für Dosen unter 8 mg vor.b: Die Behandlung sollte bei lebensbedrohlichen Reaktionen (z. B. Grad 4) abgesetzt werden, außer beiauffälligen Laborwerten, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden. In diesem Fall sollten sie wieschwerwiegende Reaktionen (z. B. Grad 3) behandelt werden.

Tabelle 4 Nebenwirkungen, die eine Dosisanpassung von Lenvatinib erfordern

Nebenwirkung Schweregrad Maßnahme Dosisreduktion und

Wiederaufnahme der

Lenvatinib-

Hypertonie Grad 3 Behandlungs- Rückbildung auf(trotz optimaler unterbrechung Grad 0, 1 oder 2.antihypertensiver Therapie) Siehe ausführliche

Hinweise in Tabelle 5,

Abschnitt 4.4.

Grad 4 Absetzen der Keine Wiederaufnahme

Behandlung der Behandlung

Proteinurie ≥ 2 g/24 Stunden Behandlungs- Rückbildung aufunterbrechung weniger als 2 g /24 Stunden

Nephrotisches ------- Absetzen der Keine Wiederaufnahme

Syndrom Behandlung der Behandlung

Nierenfunktions- Grad 3 Behandlungs- Rückbildung aufstörung oder unterbrechung Grad 0-1 oder den

Nierenversagen Ausgangswert

Grad 4* Absetzen der Keine Wiederaufnahme

Behandlung der Behandlung

Funktionsstörungen Grad 3 Behandlungs- Rückbildung aufdes Herzens unterbrechung Grad 0-1 oder den

Ausgangswert

Grad 4 Absetzen der Keine Wiederaufnahme

Behandlung der Behandlung

Posteriores Alle Grade Behandlungs- Bei Rückbildung aufreversibles unterbrechung Grad 0-1

Enzephalopathie- Wiederaufnahme dersyndrom Behandlung mit(PRES)/reversibles reduzierter Dosisposteriores erwägen

Leukenzephalopathie-

Syndrom (RPLS)

Hepatotoxizität Grad 3 Behandlungs- Rückbildung aufunterbrechung Grad 0-1 oder den

Ausgangswert

Grad 4* Absetzen der Keine Wiederaufnahme

Behandlung der Behandlung

Arterielle Alle Grade Absetzen der Keine Wiederaufnahme

Thromboembolien Behandlung der Behandlung

Blutungen Grad 3 Behandlungs- Rückbildung aufunterbrechung Grad 0-1

Grad 4 Absetzen der Keine Wiederaufnahme

Behandlung der Behandlung

Gastrointestinale Grad 3 Behandlungs- Rückbildung auf

Perforation oder unterbrechung Grad 0-1 oder den

Fistel Ausgangswert

Grad 4 Absetzen der Keine Wiederaufnahme

Behandlung der Behandlung

Tabelle 4 Nebenwirkungen, die eine Dosisanpassung von Lenvatinib erfordern

Nebenwirkung Schweregrad Maßnahme Dosisreduktion und

Wiederaufnahme der

Lenvatinib-

Fisteln, die nicht den Grad 4 Absetzen der Keine Wiederaufnahme

Gastrointestinal-Trakt Behandlung der Behandlungbetreffen

QT-Zeit- > 500 ms Behandlungs- Rückbildung auf

Verlängerung unterbrechung < 480 ms oder den

Ausgangswert

Diarrhoe Grad 3 Behandlungs- Rückbildung aufunterbrechung Grad 0-1 oder den

Ausgangswert

Grad 4 (trotz medikamentöser Absetzen der Keine Wiederaufnahme

Behandlung) Behandlung der Behandlung

* Laborwertabweichungen von Grad 4, die als nicht-lebensbedrohlich eingestuft werden, können wie schwere

Reaktionen (z. B. Grad 3) behandelt werden.

DTC

Es scheint, dass Patienten ≥ 75 Jahre sowie Patienten asiatischer Abstammung, mit

Begleiterkrankungen (wie z. B. Hypertonie und Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen) odereinem Körpergewicht unter 60 kg Lenvatinib schlechter vertragen (siehe Abschnitt 4.8). Patientensollten die Behandlung mit der empfohlenen Dosis von 24 mg beginnen, ausgenommen davon sind

Patienten mit schweren Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen (siehe unten). Die Dosis sollte auf

Basis der individuellen Verträglichkeit weiter angepasst werden.

HCC

Es scheint, dass Patienten ≥ 75 Jahre sowie Patienten weißer Abstammung oder weiblichen

Geschlechts oder Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit schlechteren Ausgangswerten(Child-Pugh A mit einem Score von 6 im Vergleich zu einem Score von 5) Lenvatinib schlechtervertragen.

Außer bei HCC-Patienten mit mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen oder mitschweren Nierenfunktionsstörungen sollte die Behandlung mit der empfohlenen Anfangsdosis von8 mg (zwei 4-mg-Kapseln) bei einem Körpergewicht < 60 kg bzw. 12 mg (drei 4-mg-Kapseln) beieinem Körpergewicht ≥ 60 kg begonnen werden. Anschließend sollte die Dosis auf der Basis derindividuellen Verträglichkeit weiter angepasst werden.

Patienten mit Hypertonie

Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt sein und während der

Behandlung regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

DTC

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörungist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich. Möglicherweise sind jenach individueller Verträglichkeit weitere Dosisanpassungen erforderlich. Siehe auch Abschnitt 4.8.

HCC

Bei den in der HCC-Studie aufgenommenen Patientengruppen waren im Hinblick auf die

Leberfunktion bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) keine

Dosisanpassungen erforderlich. Die wenigen verfügbaren Daten reichen nicht aus, um eine

Dosierungsempfehlung für HCC-Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B)zu geben. Eine engmaschige Überwachung der allgemeinen Verträglichkeit wird für diese Patientenempfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Anwendung von Lenvatinib wurde bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht und wird für die Anwendung beidiesen Patienten nicht empfohlen.

EC

Es liegen nur wenige Daten für die Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab bei Patientinnenmit Leberfunktionsstörung vor. Bei Patientinnen mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer(Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei

Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene

Anfangsdosis von Lenvatinib 10 mg einmal täglich. Informationen zur Dosierung von Pembrolizumabbei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung können der zugehörigen Fachinformation entnommenwerden. Möglicherweise sind je nach individueller Verträglichkeit weitere Dosisanpassungenerforderlich.

DTC

Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Anpassung der

Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen beträgt dieempfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich. Möglicherweise sind je nach individueller

Verträglichkeit weitere Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit einer terminalen

Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen

Patienten nicht empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.8).

HCC

Im Hinblick auf die Nierenfunktion sind bei Patienten mit leichten oder mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassungen erforderlich. Die verfügbaren Daten erlauben keine

Dosierungsempfehlung für HCC-Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen.

EC

Bei Patientinnen mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Anpassung der

Anfangsdosis erforderlich. Bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen beträgt dieempfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib 10 mg einmal täglich. Informationen zur Dosierung von

Pembrolizumab bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen können der zugehörigen

Fachinformation entnommen werden. Möglicherweise sind je nach individueller Verträglichkeitweitere Dosisanpassungen erforderlich. Patientinnen mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurdennicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patientinnen nicht empfohlen wird.

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis auf Grund des Lebensalters erforderlich. Über die

Anwendung bei Patienten ≥ 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern im Alter von 2 bis < 18 Jahren ist nichterwiesen. Die aktuell verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, eskönnen jedoch keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Lenvatinib soll bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, da Sicherheitsbedenken ausjuvenilen Tierstudien abzuleiten sind (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Abstammung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Über die Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als die einerkaukasischen oder asiatischen liegen bisher nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Lenvatinib ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollen jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit, mit einer

Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pflegepersonen sollen die Kapseln nicht öffnen, um den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhaltzu vermeiden.

Die Lenvatinib-Kapseln können unzerkaut mit Wasser geschluckt oder als Suspension verabreichtwerden, indem zu deren Herstellung die ganze(n) Kapsel(n) in Wasser, Apfelsaft oder Milch aufgelöstwird bzw. werden. Die Suspension kann oral oder über eine Ernährungssonde verabreicht werden. Bei

Verabreichung über eine Ernährungssonde sollte die Suspension mit Hilfe von Wasser zubereitetwerden (siehe Abschnitt 6.6 zur Zubereitung und Verabreichung der Suspension).

Sollte die Lenvatinib-Suspension nicht zum Zeitpunkt der Zubereitung verbraucht werden, kann sie ineinem abgedeckten Behältnis im Kühlschrank bei einer Temperatur von 2 ºC bis 8 ºC für einemaximale Dauer von 24 Stunden aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank mussdie Suspension vor der Anwendung etwa 30 Sekunden lang geschüttelt werden. Erfolgt die

Verabreichung nicht innerhalb von 24 Stunden, muss die Suspension entsorgt werden.

Für die Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab, siehe Fachinformation von Pembrolizumab.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im

Behandlungsverlauf auftretende Hypertonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte vorder Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden und Patienten mit bekannter Hypertonie solltenvor Beginn der Lenvatinib-Behandlung für mindestens 1 Woche eine antihypertensive Behandlung instabiler Dosierung erhalten haben. Es wurde über schwere Komplikationen einer schlecht eingestellten

Hypertonie, darunter Aortendissektion, berichtet. Die frühzeitige Erkennung und wirksame

Behandlung der Hypertonie sind wichtig, um ein vorübergehendes Absetzen oder Dosisreduktionenvon Lenvatinib möglichst zu vermeiden. Die Behandlung mit Antihypertensiva sollte begonnenwerden, sobald das Vorliegen einer Hypertonie bestätigt ist. Der Blutdruck sollte nach derersten Behandlungswoche mit Lenvatinib kontrolliert werden, anschließend in den ersten 2 Monatenalle 2 Wochen und dann sollte die Kontrolle monatlich erfolgen. Die Wahl der antihypertensiven

Behandlung sollte individuell auf die klinische Situation des Patienten abgestimmt werden und sich andem medizinischen Standard orientieren. Bei bisher normotensiven Patienten sollte eine Monotherapiemit einem Standard-Antihypertensivum begonnen werden, sobald eine Hypertonie festgestellt wird.

Bei denjenigen Patienten, die bereits ein Antihypertensivum erhalten, kann die Dosis desangewendeten Arzneimittels erhöht werden, wenn es angemessen ist, oder es können zusätzlich einoder mehrere Arzneimittel einer anderen Klasse von Antihypertensiva gegeben werden. Sofernerforderlich, sollte die Behandlung der Hypertonie nach den Empfehlungen in Tabelle 5 durchgeführtwerden.

Tabelle 5 Empfohlene Hypertonie-Behandlung

Blutdruckwerte (BD) Empfohlene Maßnahme

Systolischer BD ≥ 140 mmHg bis Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Beginn einer< 160 mmHg oder diastolischer BD antihypertensiven Therapie, sofern diese nicht bereits≥ 90 mmHg bis < 100 mmHg erfolgt

ODER

Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Erhöhung der Dosisder aktuellen antihypertensiven Therapie oder Gabe einerzusätzlichen antihypertensiven Therapie.

Systolischer BD ≥ 160 mmHg oder 1. Vorübergehendes Absetzen von Lenvatinibdiastolischer BD ≥ 100 mmHg 2. Wenn der systolische BD ≤ 150 mmHg, dertrotz optimaler antihypertensiver diastolische BD ≤ 95 mmHg ist und der Patient

Therapie mindestens 48 Stunden lang eine konstante Dosiseiner antihypertensiven Therapie erhalten hat, kanndie Behandlung mit Lenvatinib mit reduzierter Dosisfortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Lebensbedrohliche Folgen Eine Notfallbehandlung ist indiziert. Lenvatinib absetzen(maligne Hypertonie, neurologisches und eine adäquate medizinische Behandlung durchführen.

Defizit oder hypertensive Krise)

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmenin der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im

Behandlungsverlauf auftretende Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Urin sollte regelmäßigauf Proteine kontrolliert werden. Wenn mit dem Urin-Teststreifen eine Proteinurie von ≥ 2+festgestellt wird, ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oderein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die mit Lenvatinibbehandelt wurden, wurde über Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet. Bei Auftreten einesnephrotischen Syndroms soll Lenvatinib abgesetzt werden.

Bei DTC-Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstiegvon Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Bilirubin im Blut als

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Leber berichtet. Bei DTC-Patienten, die mit Lenvatinibbehandelt wurden, wurde über Fälle von Leberversagen und akuter Hepatitis berichtet (< 1 %; siehe

Abschnitt 4.8). Die Fälle von Leberversagen wurden im Allgemeinen bei Patienten mitfortschreitender Lebermetastasierung berichtet.

Bei HCC-Patienten, die in der Studie REFLECT mit Lenvatinib behandelt wurden, wurden

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Leber wie hepatische Enzephalopathie und

Leberversagen (einschließlich tödlicher Verläufe) häufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.8) als bei

Patienten, die mit Sorafenib behandelt wurden. Patienten, die bei Behandlungsbeginn eine schwerere

Leberinsuffizienz und/oder eine höhere Tumorlast im Bereich der Leber aufwiesen, hatten ein höheres

Risiko, eine hepatische Enzephalopathie und ein Leberversagen zu entwickeln. Eine hepatische

Enzephalopathie trat zudem häufiger bei Patienten ab 75 Jahren auf. Etwa die Hälfte der Fälle von

Leberversagen und ein Drittel der Fälle von hepatischer Enzephalopathie wurden bei Patienten mitprogredienter Erkrankung berichtet.

Für HCC-Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) liegen nur sehr wenige

Daten vor, für HCC-Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) sind derzeit keine Datenverfügbar. Da Lenvatinib hauptsächlich über den Weg der hepatischen Metabolisierung eliminiertwird, ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz ein Anstieg der Exposition zuerwarten.

Bei EC-Patientinnen, die mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelt wurden, wurde am häufigstenüber einen Anstieg von Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) als

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Leber berichtet. Bei EC-Patientinnen, die mit Lenvatinibund Pembrolizumab behandelt wurden, wurde über Fälle von Leberversagen und Hepatitis (< 1 %;siehe Abschnitt 4.8) berichtet.

Eine engmaschige Überwachung der allgemeinen Therapiesicherheit wird für Patienten mit leichteroder mittelschwerer Leberinsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die

Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung kontrolliert werden, anschließend sollte die

Kontrolle in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich während der Behandlungerfolgen. Patienten mit HCC sollten im Hinblick auf eine Verschlechterung der Leberfunktionüberwacht werden, einschließlich einer hepatischen Enzephalopathie. Bei Hepatotoxizität istmöglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der

Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und

Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierungund/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinaler Toxizität ermittelt. Die gastrointestinale

Toxizität muss aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder eines

Nierenversagens zu reduzieren. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine

Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden (siehe

Abschnitt 4.2 und 5.2).

Diarrhoe

Es wurde häufig über das Auftreten von Diarrhoen während der Behandlung mit Lenvatinib berichtet,die in der Regel bereits im frühen Behandlungsverlauf eintreten (siehe Abschnitt 4.8). Zur

Vermeidung von Dehydrierung sollte umgehend eine medikamentöse Behandlung der Diarrhoeeingeleitet werden. Im Fall von Diarrhoe von Grad 4, die trotz medizinischer Behandlung fortbesteht,sollte Lenvatinib abgesetzt werden.

Funktionsstörungen des Herzens

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (< 1 %) undeine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientensollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwachtwerden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der

Behandlung erforderlich sein könnte (siehe Abschnitt 4.2).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversibles posteriores

Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über das Auftreten von PRES, auchbekannt als RPLS, berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). PRES ist eine neurologische Störung, diemit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion,

Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eineleichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES muss durch eine

Magnetresonanztomographie bestätigt werden. Es sollten geeignete Maßnahmen zur

Blutdruckeinstellung getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit Anzeichen oder

Symptomen eines PRES ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassungoder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen

Thromboembolien (Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten einearterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Lenvatinib sollte daher bei diesen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlungsentscheidung sollte auf Basis desindividuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses des jeweiligen Patienten getroffen werden. Nach dem

Auftreten einer arteriellen Thromboembolie soll Lenvatinib abgesetzt werden.

Gebärfähige Frauen müssen während der Einnahme von Lenvatinib sowie einen Monat lang nach

Therapieende eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht, wennes in Kombination mit oral verabreichten Kontrazeptiva angewendet wird.

In klinischen Prüfungen sind schwerwiegende tumorbedingte Blutungen, einschließlich tödlichverlaufener Blutungen, aufgetreten und es liegen auch entsprechende Berichte in Zusammenhang mit

Anwendungsbeobachtungen nach dem Inverkehrbringen vor (siehe Abschnitt 4.8). Im Rahmen der

Marktüberwachung wurden schwerwiegende und tödlich verlaufene Karotis-Blutungen bei Patientenmit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom (ATC) häufiger beobachtet, als bei Patienten mit DTC oderanderen Tumorarten. Der Grad der Tumorinvasion/-infiltration von wichtigen Blutgefäßen (wie z. B.der Arteria carotis) sollte berücksichtigt werden, weil durch Schrumpfen/Nekrose des Tumors nach der

Lenvatinib-Behandlung ein Risiko für schwere Blutungen bestehen kann. Infolge des Schrumpfens des

Tumors und Fistelbildung, wie z. B. Ösophagotrachealfisteln, kam es zu einigen Blutungsfällen. Fällevon tödlich verlaufenen intrakranialen Blutungen wurden bei einigen Patienten mit oder ohne

Hirnmetastasen gemeldet. Es liegen auch Berichte über Blutungen in anderen Körperregionen außerdem Gehirn vor (z. B. in der Trachea, innerhalb des Abdomens oder in der Lunge). Bei einem

Patienten mit HCC kam es zu einem tödlichen Fall einer Blutung des Lebertumors.

Vor Beginn einer Therapie mit Lenvatinib muss als Bestandteil der Standardversorgung ein Screeningauf bzw. eine Behandlung von Ösophagusvarizen durchgeführt werden.

Bei Auftreten von Blutungen kann eine Behandlungsunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein

Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 4).

Auftreten einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von gastrointestinalen

Perforationen oder Fisteln berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen tratengastrointestinale Perforation oder Fisteln bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorausgegangenen

Operation oder einer Strahlentherapie auf. Bei einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel istmöglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der

Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Fisteln, die nicht den Gastrointestinaltrakt betreffen

Die Patienten können während der Behandlung mit Lenvatinib einem erhöhten Risiko für die Bildungvon Fisteln ausgesetzt sein. In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nachdem Inverkehrbringen wurden Fälle von Fistelbildung oder Fistelvergrößerung in anderen

Körperregionen außer dem Magen oder Darm beobachtet (z. B. Trachealfisteln,

Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln, Fisteln im weiblichen Genitaltrakt).

Außerdem wurde über Pneumothorax mit und ohne eindeutigen Nachweis einer Bronchopleuralfistelberichtet. Einige berichtete Fälle von Fisteln und Pneumothorax traten im Zusammenhang mit einer

Tumorregression oder -nekrose auf. Frühere Operationen oder Radiotherapien können Risikofaktorensein, die zu diesem Geschehen beitragen. Lungenmetastasen können ebenfalls das Risiko eines

Pneumothorax erhöhen. Bei Patienten mit Fisteln sollte keine Behandlung mit Lenvatinib begonnenwerden, um eine Verschlimmerung der Fisteln zu vermeiden; bei Patienten mit Beteiligung der

Speiseröhre oder des Tracheobronchialtrakts und Fisteln jeglicher Art von Grad 4 (siehe

Abschnitt 4.2) soll die Behandlung mit Lenvatinib dauerhaft abgesetzt werden. Über den Nutzen einer

Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion beim Management von anderen Ereignissen stehennur begrenzte Informationen zur Verfügung, aber in manchen Fällen wurde eine

Zustandsverschlechterung beobachtet und es ist daher Vorsicht geboten. Wie andere Wirkstoffe dergleichen Klasse, kann auch Lenvatinib die Wundheilung ungünstig beeinflussen.

Verlängerung der QT-Zeit

Eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinibbehandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen

Patienten, unter besonderer Berücksichtigung derjenigen mit kongenitalem Long-QT-Syndrom,

Myokardinsuffizienz und Bradyarrhythmien, und bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, vondenen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III),sollten Elektrokardiogramme bei Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Behandlungdurchgeführt werden. Bei Auftreten einer QT-Zeit-Verlängerung von > 500 ms sollte eine Behandlungmit Lenvatinib unterbleiben. Sobald sich die QTC-Verlängerung auf <480 ms oder den Ausgangswertzurückgebildet hat, sollte die Lenvatinib-Behandlung mit einer reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden.

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie können das Risiko füreine QT-Zeit-Verlängerung erhöhen und daher sollten Elektrolytabweichungen bei allen Patienten vordem Beginn der Behandlung in regelmäßigen Intervallen überwacht und korrigiert werden. Fernersollten während der Behandlung regelmäßige Untersuchungen der Elektrolyte (Magnesium, Kaliumund Kalzium) durchgeführt werden. Die Kalziumspiegel im Blut sollten während der Lenvatinib-

Behandlung mindestens einmal monatlich kontrolliert werden und je nach Bedarf sollte eine Kalzium-

Supplementierung erfolgen. Die Lenvatinib-Behandlung sollte unterbrochen oder die Lenvatinib-

Dosis bedarfsabhängig an den Schweregrad, das Vorliegen von EKG-Veränderungen und das

Fortbestehen der Hypokalzämie angepasst werden.

Störung der Suppression von Thyreoidea-stimulierendem Hormon/Störungen der

Es liegen Berichte über das Auftreten von Hypothyreose unter der Behandlung mit Lenvatinib vor(siehe Abschnitt 4.8). Die Schilddrüsenfunktion sollte daher vor Einleitung der Lenvatinib-

Behandlung sowie während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. Eine Hypothyreose sollgemäß der medizinischen Standardpraxis behandelt werden, um eine euthyreote Funktionslageaufrecht zu erhalten.

Lenvatinib stört die exogene Schilddrüsensuppression (siehe Abschnitt 4.8). Die Spiegel des

Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) sollten regelmäßig kontrolliert werden und die

Schilddrüsenhormontherapie sollte angepasst werden, entsprechend dem therapeutischen Ziel des

Patienten angemessene TSH-Spiegel zu erzielen.

Zur Wirkung von Lenvatinib auf die Wundheilung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Eswurde über verzögerte Wundheilung bei Patienten unter Lenvatinib berichtet. Bei größeren operativen

Eingriffen an Patienten, die Lenvatinib erhalten, sollte in Erwägung gezogen werden, Lenvatinibvorübergehend zu pausieren. Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit dem Zeitpunkt der

Wiederaufnahme der Behandlung mit Lenvatinib nach einem größeren operativen Eingriff vor. Die

Entscheidung zur Wiederaufnahme der Lenvatinib-Behandlung nach einem größeren operativen

Eingriff sollte daher nach klinischem Ermessen angesichts eines angemessenen Wundheilungsverlaufserfolgen.

Kieferosteonekrose

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Kieferosteonekroseberichtet. In manchen berichteten Fällen handelte es sich um Patienten, die eine vorherige odergleichzeitige antiresorptive Knochentherapie und/oder andere Angiogenese-Hemmer wie z. B.

Bevacizumab, TKI oder mTOR-Inhibitoren erhalten hatten. Daher ist Vorsicht geboten, wenn

Lenvatinib entweder gleichzeitig mit oder im Anschluss an antiresorptive Medikamente und/oder

Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.

Invasive Dentaleingriffe stellen einen bekannten Risikofaktor dar. Vor der Behandlung mit Lenvatinibsollten eine zahnärztliche Untersuchung und eine angemessene Zahnvorsorge in Betracht gezogenwerden. Bei Patienten, die zuvor intravenöse Bisphosphonate erhalten haben oder diese derzeiterhalten, sollten invasive Dentaleingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).

Lenvatinib kann ein TLS verursachen, das tödlich verlaufen kann. Zu den TLS-Risikofaktorengehören unter anderem eine hohe Tumorlast, eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung und

Dehydrierung. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und bei klinischer Indikation behandeltwerden, und eine prophylaktische Hydratation sollte in Erwägung gezogen werden.

Über die Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als der kaukasischen oderasiatischen sowie bei Patienten ≥ 75 Jahre liegen bisher nur begrenzte Daten vor. Lenvatinib sollteangesichts der herabgesetzten Verträglichkeit bei Asiaten und älteren Patienten in dieser

Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Über die Anwendung von Lenvatinib unmittelbar nach einer Behandlung mit Sorafenib oder anderen

Krebsmitteln liegen keine Daten vor und es kann ein potenzielles Risiko für additive Toxizitätenbestehen, wenn zwischen diesen Behandlungen kein ausreichend langer Auswaschzeitraumeingehalten wird. In klinischen Prüfungen betrug der Auswaschzeitraum mindestens 4 Wochen.

Patienten mit einem ECOG-PS-Wert von ≥ 2 wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen (außer

Schilddrüsenkarzinom).

Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib

Chemotherapeutika

Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante

Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser 3 Substanzen.

Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel

Eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen (DDI-Studie) mit Krebspatienten hat ergeben,dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam (ein empfindliches CYP3A- und Pgp-Substrat) durchden Einfluss von Lenvatinib nicht verändert wurden. Es wird daher keine signifikante

Arzneimittelwechselwirkung zwischen Lenvatinib und anderen CYP3A4/Pgp-Substraten erwartet.

Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzenkann, und deshalb müssen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich einewirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Lenvatinib sowie mindestens bis zu einem

Monat nach Therapieende nicht schwanger werden und eine hochwirksame Verhütungsmethodeanwenden. Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptivaherabsetzen kann, und deshalb sollen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlicheine Barrieremethode verwenden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Bei der Anwendung an

Ratten und Kaninchen zeigte Lenvatinib eine embryotoxische und teratogene Wirkung (siehe

Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft darf Lenvatinib nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutigerforderlich. Dabei ist der Nutzen für die Mutter gegen das Risiko für den Fetus sorgfältig abzuwägen.

Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib in die Muttermilch gelangt. Bei Ratten werden Lenvatinib undseine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Da ein Risiko für

Neugeborene oder Säuglinge nicht auszuschließen ist, ist Lenvatinib während der Stillzeitkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es sind keine humanen Daten bekannt. Jedoch wurde bei Ratten, Hunden und Affen eine Toxizität an

Hoden und Eierstöcken beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Lenvatinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, da es Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen kann. Patienten, beidenen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

DTC

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥ 30 % der Patienten) sind Hypertonie (68,6 %),

Diarrhoe (62,8 %), Appetitlosigkeit (51,5 %), Gewichtsverlust (49,1 %), Müdigkeit (45,8 %), Übelkeit(44,5 %), Proteinurie (36,9 %), Stomatitis (35,8 %), Erbrechen (34,5 %), Dysphonie (34,1 %),

Kopfschmerzen (34,1 %) und das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom (PPE) (32,7 %).

Hypertonie und Proteinurie treten tendenziell zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung mit

Lenvatinib auf (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Die meisten Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 traten inden ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Diarrhoen traten jedoch während der gesamten Behandlungauf, und der Gewichtsverlust nahm mit der Zeit zu.

Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Nierenversagen und Niereninsuffizienz(2,4 %), arterielle Thromboembolien (3,9 %), Herzinsuffizienz (0,7 %), intrakraniale Tumorblutungen(0,7 %), PRES/RPLS (0,2 %), Leberversagen (0,2 %) und arterielle Thromboembolien (Schlaganfall(1,1 %), transitorische ischämische Attacke (0,7 %) und Myokardinfarkt (0,9 %)).

Nebenwirkungen führten bei 452 Patienten mit RAI-refraktärem DTC in 63,1 % der Fälle zu einer

Dosisreduktion und in 19,5 % der Fälle zum Absetzen der Behandlung. Hypertonie, Proteinurie,

Diarrhoe, Müdigkeit, PPE, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit waren die Nebenwirkungen, die amhäufigsten zu einer Dosisreduktion führten (bei ≥ 5 % der Patienten). Proteinurie, Asthenie,

Hypertonie, Schlaganfall, Diarrhoe und Lungenembolie waren die Nebenwirkungen, die am häufigstenzum Absetzen von Lenvatinib führten.

HCC

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥ 30 % der Patienten) sind Hypertonie (44,0 %),

Diarrhoe (38,1 %), verminderter Appetit (34,9 %), Müdigkeit (30,6 %) und Gewichtsverlust (30,4 %).

Die bedeutendsten schweren Nebenwirkungen waren Leberversagen (2,8 %), hepatische

Enzephalopathie (4,6 %), Ösophagusvarizenblutung (1,4 %), Gehirnblutung (0,6 %), arteriellethromboembolische Ereignisse (2,0 %) einschließlich Myokardinfarkt (0,8 %), Hirninfarkt (0,4 %)und apoplektischer Insult (0,4 %) sowie Fälle von Nierenversagen/Niereninsuffizienz (1,4 %). Eswurde eine höhere Inzidenz von niedrigeren Neutrophilenzahlen bei HCC-Patienten beobachtet (8,7 %mit Lenvatinib als bei anderen Nicht-HCC-Tumorarten (1,4 %)), die nicht mit Infektionen, Sepsis oderbakterieller Peritonitis verbunden war.

Von den 496 HCC-Patienten wurde bei 62,3 % bzw. 20,2 % eine Veränderung der Dosierung(Unterbrechung oder Reduktion) bzw. ein Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungenvorgenommen. Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einer Veränderung der Dosierung führten (bei≥ 5 % der Patienten), waren: verminderter Appetit, Diarrhoe, Proteinurie, Hypertonie, Fatigue, PPEund Verringerung der Thrombozytenzahl. Nebenwirkungen, die unter Lenvatinib am häufigsten zueinem Behandlungsabbruch führten, waren: hepatische Enzephalopathie, Fatigue, erhöhter

Bilirubinspiegel im Blut, Proteinurie und Leberversagen.

EC

Die Sicherheit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde bei 530 Patientinnen mitfortgeschrittenem Endometriumkarzinom untersucht, die 20 mg Lenvatinib einmal täglich und 200 mg

Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei ≥ 20 % der

Patientinnen) waren Hypertonie (63 %), Diarrhoe (57 %), Hypothyreose (56 %), Übelkeit (51 %),verminderter Appetit (47 %), Erbrechen (39 %), Fatigue (38 %), Gewichtsverlust (35 %), Arthralgie(33 %), Proteinurie (29 %), Verstopfung (27 %), Kopfschmerzen (27 %), Harnwegsinfektion (27 %),

Dysphonie (25 %), abdominale Schmerzen (23 %), Asthenie (23 %), palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom (23 %), Stomatitis (23 %), Anämie (22 %) und Hypomagnesiämie(20 %).

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) (bei ≥ 5 % der Patientinnen) waren Hypertonie(37,2 %), Gewichtsverlust (9,1 %), Diarrhoe (8,1 %), Lipase erhöht (7,7 %), verminderter Appetit(6,4 %), Asthenie (6 %), Fatigue (6 %), Hypokaliämie (5,7 %), Anämie (5,3 %) und Proteinurie(5,1 %).

Bei 30,6 % der Patientinnen führte eine Nebenwirkung zum Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib.

Bei 15,3 % der Patientinnen führte eine Nebenwirkung zum Absetzen der Behandlung mit sowohl

Lenvatinib als auch Pembrolizumab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der

Behandlung mit Lenvatinib führten (bei ≥ 1 % der Patientinnen), waren Hypertonie (1,9 %), Diarrhoe(1,3 %), Asthenie (1,3 %), verminderter Appetit (1,3 %), Proteinurie (1,3 %) und Gewichtsverlust(1,1 %).

Bei 63,2 % der Patientinnen führte eine Nebenwirkung zu einer Unterbrechung der Behandlung mit

Lenvatinib. Bei 34,3 % der Patientinnen führte eine Nebenwirkung zu einer Unterbrechung der

Behandlung mit Lenvatinib und Pembrolizumab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer

Unterbrechung der Behandlung mit Lenvatinib führten (bei ≥ 5 % der Patientinnen), waren Hypertonie(12,6 %), Diarrhoe (11,5 %), Proteinurie (7,2 %), Erbrechen (7 %), Fatigue (5,7 %) und verminderter

Appetit (5,7 %).

Bei 67,0 % der Patientinnen führten Nebenwirkungen zu einer Dosisreduktion von Lenvatinib. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion von Lenvatinib führten (bei ≥ 5 % der

Patientinnen), waren Hypertonie (16,2 %), Diarrhoe (12,5 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-

Syndrom (9,1 %), Fatigue (8,7 %), Proteinurie (7,7 %), verminderter Appetit (6,6 %), Übelkeit(5,5 %), Asthenie (5,1 %) und Gewichtsverlust (5,1 %).

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib als Monotherapie basiert auf den Daten von 452 DTC- und496 HCC-Patienten und erlaubt nur eine Charakterisierung von häufigen Nebenwirkungen bei DTC-und HCC-Patienten. Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf

Sicherheitsdaten von sowohl DTC- als auch HCC-Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib als Kombinationstherapie basiert auf den Daten von 530 EC-

Patientinnen, die mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden (siehe

Abschnitt 5.1).

Die in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung von Lenvatinib beobachteten

Nebenwirkungen bei DTC-, HCC- und EC-Patienten sind in Tabelle 6 aufgeführt. Die

Häufigkeitskategorie der Nebenwirkungen repräsentiert die konservativste Einschätzung der

Häufigkeit über die Populationen hinweg. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen im Zusammenhangmit Lenvatinib oder mit allein verabreichten Komponenten der Kombinationstherapie auftreten,können während der Kombinationsbehandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese

Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.

Weitere Sicherheitsinformationen bei Anwendung von Lenvatinib im Rahmen einer

Kombinationstherapie sind der Fachinformation der jeweiligen Kombinationstherapie-Komponente(Pembrolizumab) zu entnehmen.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

- Sehr häufig (≥ 1/10)

- Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

- Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

- Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

- Sehr selten (< 1/10.000)

- Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgeführt.

Tabelle 6 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§

Systemorgan- klasse Lenvatinib-Monotherapie Kombination mit Pembrolizumab(MedDRA-Terminologie)

Sehr häufig Harnwegsinfektion Harnwegsinfektion

Gelegentlich Perinealabszess Perinealabszess

Sehr häufig Thrombozytopeniea,‡ Thrombozytopeniea,‡

Lymphopeniea,‡ Lymphopeniea,‡

Leukopeniea,‡ Leukopeniea,‡

Neutropeniea,‡ Neutropeniea,‡

Gelegentlich Milzinfarkt

Sehr häufig Hypothyreose Hypothyreose

Thyreoidea-stimulierendes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im

Hormon im Blut erhöht*,‡ Blut erhöht*

Häufig Nebenniereninsuffizienz

Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz

Sehr häufig Hypokalzämie*,‡ Hypokalzämie*,‡

Hypokaliämie‡ Hypokaliämie‡

Hypercholesterinämieb,‡ Hypercholesterinämieb,‡

Hypomagnesiämieb,‡ Hypomagnesiämieb,‡

Gewichtsverlust Gewichtsverlust

Verminderter Appetit Verminderter Appetit

Häufig Dehydrierung Dehydrierung

Selten Tumorlysesyndrom† Tumorlysesyndrom†

Sehr häufig Insomnie

Häufig Insomnie

Tabelle 6 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§

Systemorgan- klasse Lenvatinib-Monotherapie Kombination mit Pembrolizumab(MedDRA-Terminologie)

Sehr häufig Schwindel Schwindel

Kopfschmerz Kopfschmerz

Dysgeusie Dysgeusie

Häufig Apoplektischer Insult†

Gelegentlich Posteriores reversibles Posteriores reversibles Enzephalopathie-

Enzephalopathie-Syndrom Syndrom

Monoparese Apoplektischer Insult†

Transitorische ischämische Monoparese

Attacke Transitorische ischämische Attacke

Häufig Myokardinfarktc,† Verlängerte QT-Zeit im EKG

Verlängerte QT-Zeit im

Reduzierte

Ejektionsfraktion

Gelegentlich Myokardinfarktc,†

Reduzierte Ejektionsfraktion

Sehr häufig Blutungd,*,† Blutungd,*,†

Hypertoniee,* Hypertoniee,*

Häufig Hypotonie

Nicht bekannt Aneurysmen und

Arteriendissektionen

Sehr häufig Dysphonie Dysphonie

Häufig Lungenembolie*,† Lungenembolie†

Gelegentlich Pneumothorax Pneumothorax

Tabelle 6 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§

Systemorgan- klasse Lenvatinib-Monotherapie Kombination mit Pembrolizumab(MedDRA-Terminologie)

Sehr häufig Diarrhoe Diarrhoe

Gastrointenstinale und Gastrointenstinale und abdominaleabdominale Schmerzenf Schmerzenf

Erbrechen Erbrechen

Übelkeit Übelkeit

Orale Entzündungg Orale Entzündungg

Schmerzen im Schmerzen im Mundbereichh

Mundbereichh Verstopfung

Verstopfung Mundtrockenheit

Dyspepsie Lipase erhöht

Mundtrockenheit Amylase erhöht‡

Lipase erhöht‡

Amylase erhöht‡

Häufig Analfistel Pankreatitisi

Flatulenz Flatulenz

Gastrointestinale Dyspepsie

Perforation Kolitis

Gelegentlich Pankreatitisi,† Analfistel

Sehr häufig Bilirubin im Blut erhöht j,*,‡ Bilirubin im Blut erhöht j,*,‡

Hypoalbuminämie j,*,‡ Hypoalbuminämie j,*,‡

Alaninaminotransferase Alaninaminotransferase erhöht*, ‡erhöht*,‡ Aspartataminotransferase erhöht*, ‡

Aspartataminotransferase Alkalische Phosphatase im Blut erhöht‡erhöht*,‡

Alkalische Phosphatase im

Blut erhöht‡

Gamma-

Glutamyltransferase erhöht‡

Häufig Leberversagenk,*,† Cholezystitis

Hepatische Leberfunktionsstörung

Enzephalopathiel,*,† Gamma-Glutamyltransferase erhöht

Cholezystitis

Gelegentlich Hepatozelluläre Leberversagenk,*,†

Schädigung/Hepatitism Hepatische Enzephalopathiel,†

Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitism

Sehr häufig Palmar-plantares Palmar-plantares

Erythrodysästhesie- Erythrodysästhesie-Syndrom

Syndrom Hautausschlag

Alopezie

Häufig Hyperkeratose Alopezie

Gelegentlich Hyperkeratose

Tabelle 6 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§

Systemorgan- klasse Lenvatinib-Monotherapie Kombination mit Pembrolizumab(MedDRA-Terminologie)

Sehr häufig Rückenschmerzen Rückenschmerzen

Arthralgie Arthralgie

Myalgie Myalgie

Schmerzen der Schmerzen der Extremitäten

Extremitäten

Muskuloskelettale

Häufig Muskuloskelettale Schmerzen

Gelegentlich Kieferosteonekrose

Sehr häufig Proteinurie* Proteinurie*

Kreatinin im Blut erhöht‡ Kreatinin im Blut erhöht‡

Häufig Nierenversagenn,*,† Nierenversagenn,*,†

Nierenfunktionsstörungen*

Harnstoff im Blut erhöht

Gelegentlich Nephrotisches Syndrom Nierenfunktionsstörungen*

Harnstoff im Blut erhöht

Sehr häufig Fatigue Fatigue

Asthenie Asthenie

Peripheres Ödem Peripheres Ödem

Häufig Unwohlsein Unwohlsein

Gelegentlich Verzögerte Heilung Verzögerte Heilung

Nicht bekannt Fisteln, die nicht den

Gastrointestinaltraktbetreffeno§: Die in Tabelle 6 aufgeführten Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf

Lenvatinib allein zurückzuführen, sondern es können auch die Grunderkrankung oder andere Arzneimittel,die in einer Kombinationstherapie angewendet wurden, dazu beigetragen haben.

*: Siehe Abschnitt 4.8 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ für weitere Beschreibungen.†: Beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf.‡: Häufigkeit basierend auf Labordaten.

Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:a: Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und erniedrigte Thrombozytenzahl. Neutropenie umfasst

Neutropenie und erniedrigte Neutrophilenzahl. Leukopenie umfasst Leukopenie und erniedrigte

Leukozytenzahl. Lymphopenie umfasst Lymphopenie und erniedrigte Lymphozytenzahl.

b: Hypomagnesiämie umfasst Hypomagnesiämie und Magnesium im Blut erniedrigt. Hypercholesterinämieumfasst Hypercholesterinämie und Cholesterin im Blut erhöht.

c: Myokardinfarkt umfasst Myokardinfarkt und akuten Myokardinfarkt.d: Umfasst alle Blutungsbegriffe.

Blutungsbegriffe, die bei mindestens 5 DTC-Patienten auftraten, waren: Epistaxis, Hämoptyse, Hämaturie,

Kontusion, Hämatochezie, Zahnfleischbluten, Petechien, Lungenblutung, Rektalblutung, Blut im Urinnachweisbar, Hämatom und vaginale Blutung.

Blutungsbegriffe, die bei mindestens 5 HCC-Patienten auftraten, waren: Epistaxis, Hämaturie,

Zahnfleischbluten, Hämoptyse, Ösophagusvarizenblutung, Hämorrhoidalblutung, Blutung Mund,

Rektalblutung und Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich.

Blutungsbegriffe, die bei mindestens 5 EC-Patientinnen auftraten, waren: vaginale Blutung.

e: Hypertonie umfasst: Hypertonie, hypertensive Krise, Blutdruck diastolisch erhöht, orthostatische Hypertonieund erhöhten Blutdruck.

f: Gastrointestinale und abdominale Schmerzen umfasst: abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz,

Schmerzen im Unterleib, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerz, epigastrische Beschwerdenund gastrointestinale Schmerzen.

g: Orale Entzündung umfasst: Stomatitis aphthosa, aphthöses Ulkus, Zahnfleischerosion, Zahnfleischulkus,

Mundschleimhautbläschen, Stomatitis, Glossitis, Mundulzeration und Schleimhautentzündung.

h: Schmerzen im Mundbereich umfasst: Schmerzen im Mund, Glossodynie, Zahnfleischschmerzen,oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen und Zungenbeschwerden.

i: Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis.j: Bilirubin im Blut erhöht umfasst: Hyperbilirubinämie, Bilirubin im Blut erhöht, Ikterus und Bilirubinkonjugiert erhöht. Hypoalbuminämie umfasst: Hypoalbuminämie und Albumin im Blut erniedrigt.k: Leberversagen umfasst: Leberversagen, akutes Leberversagen und chronisches Leberversagen.l: Hepatische Enzephalopathie umfasst: hepatische Enzephalopathie, hepatisches Koma, metabolische

Enzephalopathie und Enzephalopathie.m: Hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis umfassen: arzneimittelinduzierter Leberschaden, Steatosis hepatisund cholestatischer Leberschaden.n: Fälle von Nierenversagen umfasst: akute prärenale Insuffizienz, Nierenversagen, Nierenversagen akut, akute

Nierenschädigung und Nierentubulusnekrose.o: Fisteln, die nicht den Gastrointestinaltrakt betreffen, umfasst: Fisteln, die außerhalb des Magens oder Darmesauftreten, wie z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Fisteln im weiblichen

Genitaltrakt und Hautfisteln.

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde von 72,8 % der mit

Lenvatinib behandelten Patienten und von 16,0 % der Patienten in der mit Placebo behandelten

Gruppe über Hypertonie (einschließlich Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhter diastolischer

Blutdruck und erhöhter Blutdruck) berichtet. Die mediane Zeit bis zum Eintritt der Hypertonie betrugbei den mit Lenvatinib behandelten Patienten 16 Tage. Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher(darunter 1 Nebenwirkung von Grad 4) traten bei 44,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patientenauf, verglichen mit 3,8 % der mit Placebo behandelten Patienten. In den meisten Fällen trat nach einer

Unterbrechung der Behandlung oder nach einer Dosissenkung eine Genesung bzw. ein Rückgang ein,und zwar bei 13,0 % bzw. 13,4 % der Patienten. Bei 1,1 % der Patienten führte die Hypertonie zumdauerhaften Absetzen der Behandlung.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 44,5 % der mit Lenvatinibbehandelten Patienten über Hypertonie (einschließlich Hypertonie, erhöhten Blutdruck, erhöhtendiastolischen Blutdruck und orthostatische Hypertonie) berichtet; bei 23,5 % kam es zu einer

Hypotonie Grad 3. Der Medianwert für den Zeitraum bis zum Auftreten lag bei 26 Tagen. In der

Mehrzahl der Fälle erholten sich die Patienten nach einem Aussetzen oder einer Reduktion der Dosis,was bei 3,6 % bzw. 3,4 % der Fall war. Ein Patient (0,2 %) brach die Behandlung mit Lenvatinibaufgrund einer Hypertonie ab.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 65 % der Patientinnen in der mit Lenvatinibplus Pembrolizumab behandelten Gruppe eine Hypertonie gemeldet. Bei 38,4 % der Patientinnen inder mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Gruppe traten Nebenwirkungen von Grad 3 oderhöher auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der mit Lenvatinib plus Pembrolizumabbehandelten Gruppe 15 Tage. Eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduktion der Dosis oder ein

Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 11,6 %, 17,7 % bzw. 2,0 % der Patientinnen.

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde von 33,7 % der mit

Lenvatinib behandelten Patienten und von 3,1 % der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppeeine Proteinurie gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Proteinurie betrug 6,7 Wochen.

Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 10,7 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und beikeinem der mit Placebo behandelten Patienten auf. In der Mehrheit der Fälle war das

Behandlungsergebnis nach einer Unterbrechung der Behandlung oder nach einer Dosissenkung eine

Genesung bzw. ein Rückgang, und zwar bei 16,9 % bzw. 10,7 % der Patienten. Proteinurie führte bei0,8 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 26,3 % der mit Lenvatinibbehandelten Patienten über Proteinurie berichtet; bei 5,9 % kam es zu Reaktionen von Grad 3. Der

Medianwert für den Zeitraum bis zum Auftreten lag bei 6,1 Wochen. In der Mehrzahl der Fälleerholten sich die Patienten nach einem Aussetzen oder einer Reduktion der Dosis, was bei 6,9 % bzw.2,5 % der Fall war. Bei 0,6 % der Patienten führte eine Proteinurie zum dauerhaften

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 29,6 % der mit Lenvatinib plus

Pembrolizumab behandelten Patientinnen eine Proteinurie gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3traten bei 5,4 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 34,5 Tage. Eine

Unterbrechung der Behandlung, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgtebei 6,2 %, 7,9 % bzw. 1,2 % der Patientinnen.

Niereninsuffizienz und Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) entwickelten 5,0 % der

Patienten Niereninsuffizienz und 1,9 % eine Nierenfunktionsstörung (3,1 % der Patienten hatten eine

Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörung von Grad ≥ 3). In der Placebo-Gruppe entwickelten0,8 % der Patienten eine Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörung (0,8 % waren Grad ≥ 3).

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 7,1 % der mit Lenvatinibbehandelten Patienten zu einem Ereignis von Nierenversagen/Niereninsuffizienz. Reaktionen von

Grad 3 oder mehr traten bei 1,9 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten auf.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 18,2 % der mit Lenvatinib plus

Pembrolizumab behandelten Patientinnen zu einem Nierenversagen/einer Nierenfunktionsstörung.

Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 4,2 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 86,0 Tage. Eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduktion der Dosis oder ein

Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 3,0 %, 1,7 % bzw. 1,2 % der Patientinnen.

Funktionsstörungen des Herzens (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) meldeten 6,5 % der

Patienten in der Lenvatinib-Gruppe eine reduzierte Ejektionsfraktion/Herzinsuffizienz (1,5 % waren

Grad ≥ 3) und 2,3 % in der Placebo-Gruppe (keine Fälle von Grad ≥ 3).

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 0,6 % der mit Lenvatinibbehandelten Patienten über Funktionsstörungen des Herzens (einschließlich Stauungsinsuffizienz,kardiogener Schock und kardiopulmonales Versagen) berichtet (0,4 % waren Grad ≥ 3).

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei 1,0 % der mit Lenvatinib plus

Pembrolizumab behandelten Patientinnen Funktionsstörungen des Herzens gemeldet.

Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 0,5 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 112,0 Tage. Eine Dosisreduktion und ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte jeweilsbei 0,2 % der Patientinnen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversibles posteriores

Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) trat 1 Fall von PRES(Grad 2) in der mit Lenvatinib behandelten Gruppe auf; aus der Placebo-Gruppe liegen keineentsprechenden Meldungen vor.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es in der Gruppe der mit Lenvatinibbehandelten Patienten zu 1 PRES-Ereignis (Grad 2).

Unter den 1.823 mit Lenvatinib-Monotherapie behandelten Patienten in klinischen Studien gab es5 Fälle (0,3 %) von PRES (0,2 % waren Grad 3 oder 4). Alle diese Fälle bildeten sich nach

Behandlung und/oder Unterbrechung der Lenvatinib-Behandlung oder nach dem endgültigen

Absetzen dieser Behandlung wieder zurück.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) trat ein Fall von PRES (Grad 1) in der mit Lenvatinibplus Pembrolizumab behandelten Gruppe auf, der zu einer Unterbrechung der Behandlung mit

Lenvatinib führte.

Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) waren die am häufigstengemeldeten Nebenwirkungen, welche die Leber betrafen, Hypoalbuminämie (9,6 % Lenvatinib vs.1,5 % Placebo) sowie Anstiege der Leberenzyme, darunter Anstiege der Alaninaminotransferase(7,7 % Lenvatinib vs. 0 Placebo), Aspartataminotransferase (6,9 % Lenvatinib vs. 1,5 % Placebo) und

Bilirubin (1,9 % Lenvatinib vs. 0 Placebo). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Leberbetreffenden Nebenwirkungen betrug bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten 12,1 Wochen. Diedie Leber betreffenden Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher (darunter 1 Fall von Leberversagenmit Grad 5) traten bei 5,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 0,8 % dermit Placebo behandelten Patienten. Die im Zusammenhang mit der Leber stehenden Nebenwirkungenführten zu Behandlungsunterbrechungen und Dosissenkungen bei 4,6 % bzw. 2,7 % der Patienten undzum dauerhaften Absetzen der Behandlung bei 0,4 %.

Unter den 1.166 mit Lenvatinib behandelten Patienten wurden 3 Fälle (0,3 %) von Leberversagenfestgestellt, alle mit letalem Ausgang. Ein Fall trat bei einem Patienten ohne Lebermetastasen auf. Eskam außerdem bei einem Patienten ohne Lebermetastasen zu einem Fall von akuter Hepatitis.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) wurden die folgenden Hepatotoxizitäten amhäufigsten beobachtet: Bilirubin im Blut erhöht (14,9 %), Aspartataminotransferase erhöht (13,7 %),

Alaninaminotransferase erhöht (11,1 %), Hypoalbuminämie (9,2 %), hepatische Enzephalopathie(8,0 %), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (7,8 %) und alkalische Phosphatase im Blut erhöht(6,7 %). Der Medianwert für den Zeitraum bis zum Auftreten von hepatotoxischen Nebenwirkungenlag bei 6,4 Wochen. Hepatotoxische Reaktionen ≥ Grad 3 traten bei 26,1 % der mit Lenvatinibbehandelten Patienten auf. Ein Leberversagen (einschließlich Fälle mit tödlichem Verlauf bei 12

Patienten) wurde bei 3,6 % der Patienten beobachtet (alle ≥ Grad 3). Eine hepatische Enzephalopathie(einschließlich Fälle mit tödlichem Verlauf bei 4 Patienten) wurde bei 8,4 % der Patienten beobachtet(5,5 % ≥ Grad 3). Im Lenvatinib bzw. Sorafenib-Arm kam es zu 17 (3,6 %) bzw. 4 (0,8 %)

Todesfällen durch Hepatotoxizität. Bei 12,2 % bzw. 7,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patientenführten hepatotoxische Nebenwirkungen zu einem Aussetzen oder einer Reduktion der Dosis, bei5,5 % zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch.

Über alle klinischen Prüfungen hinweg, in denen 1327 Patienten eine Lenvatinib-Monotherapie in

Indikationen außer HCC erhielten, wurde Leberversagen (einschließlich tödlicher Verläufe) bei4 Patienten (0,3 %) beobachtet, Leberverletzung bei 2 Patienten (0,2 %), akute Hepatitis bei2 Patienten (0,2 %) und hepatozelluläre Schädigung bei 1 Patient (0,1 %).

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 33,7 % der mit Lenvatinib plus

Pembrolizumab behandelten Patientinnen eine Hepatotoxizität gemeldet. Nebenwirkungen von

Grad ≥ 3 traten bei 12,1 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56,0 Tage.

Eine Unterbrechung der Behandlung mit, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatiniberfolgte bei 5,2 %, 3,0 % bzw. 1,2 % der Patientinnen.

Arterielle Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurden von 5,4 % der mit

Lenvatinib behandelten Patienten und von 2,3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe arterielle

Thromboembolien gemeldet.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 2,3 % der mit Lenvatinibbehandelten Patienten zu thromboembolischen Ereignissen.

Unter den 1.823 mit Lenvatinib-Monotherapie behandelten Patienten in klinischen Prüfungenbefanden sich 10 Fälle (0,5 %) mit arteriellen Thromboembolien (5 Fälle von Myokardinfarkt und5 Fälle von zerebrovaskulärem Insult) mit tödlichem Ausgang.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei 3,7 % der mit Lenvatinib plus

Pembrolizumab behandelten Patientinnen arterielle Thromboembolien gemeldet. Nebenwirkungen von

Grad ≥ 3 traten bei 2,2 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 59,0 Tage.

Eine Unterbrechung der Behandlung mit bzw. ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 0,2 % bzw.2,0 % der Patientinnen.

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 34,9 % (1,9 %waren Grad ≥ 3) der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei 18,3 % der mit Placebo (3,1 %waren Grad ≥ 3) behandelten Patienten über Blutungen berichtet. Nebenwirkungen, die mit einer

Inzidenz von ≥ 0,75 % über Placebo auftraten, waren Epistaxis (11,9 %), Hämaturie (6,5 %),

Kontusion (4,6 %), Zahnfleischbluten (2,3 %), Hämatochezie (2,3 %), Rektalblutung (1,5 %),

Hämatom (1,1 %), Hämorrhoidenblutung (1,1 %), Larynxblutung (1,1 %), Petechien (1,1 %) undintrakraniale Tumorblutungen (0,8 %). In dieser klinischen Studie gab es 1 Fall mit einer tödlichverlaufenen intrakranialen Blutung unter 16 mit Lenvatinib behandelten Patienten, die zu

Studienbeginn ZNS-Metastasen aufwiesen.

Die mediane Zeit bis zum ersten Eintritt betrug bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden,10,1 Wochen. Bei der Inzidenz von schwerwiegenden Nebenwirkungen (3,4 % vs. 3,8 %),

Nebenwirkungen, die zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung führten (1,1 % vs. 1,5 %), oder

Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung der Behandlung (3,4 % vs. 3,8 %) oder einer

Dosisreduktion (0,4 % vs. 0) führten, wurden keine Unterschiede zwischen den mit Lenvatinib undden mit Placebo behandelten Patienten festgestellt.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 24,6 % der Patienten zu Blutungen,5,0 % waren Grad ≥ 3. Reaktionen von Grad 3 bzw. Grad 4 traten bei 3,4 % bzw. 0,2 % auf, und7 Patienten (1,5 %) hatten eine Reaktion von Grad 5, einschließlich Gehirnblutung, Blutung im oberengastrointestinalen Bereich, intestinale Blutung und Tumorblutung. Die mediane Zeit bis zum ersten

Eintritt betrug 11,9 Wochen. Bei 3,2 % bzw. 0,8 % der Patienten führte ein Blutungsereignis zu einem

Aussetzen oder zu einer Reduktion der Dosis sowie bei 1,7 % der Patienten zu einem

Über alle klinischen Prüfungen hinweg, in denen 1327 Patienten eine Lenvatinib-Monotherapie in

Indikationen außer HCC erhielten, wurden von 2 % der Patienten Blutungen von Grad 3 oder höherberichtet, 3 Patienten (0,2 %) hatten eine Blutung von Grad 4 und 8 Patienten (0,6 %) eine

Nebenwirkung von Grad 5, darunter arterielle Blutung, hämorrhagischer Schlaganfall, intrakranielle

Blutungen, intrakranielle Tumorblutung, Hämatemesis, Melaena, Hämoptyse und Tumorblutung.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei 24,4 % der mit Lenvatinib plus

Pembrolizumab behandelten Patientinnen Blutungen gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 tratenbei 3,0 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 65,0 Tage. Eine

Unterbrechung der Behandlung mit, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatiniberfolgte bei 1,7 %, 1,2 % bzw. 1,7 % der Patientinnen.

Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 12,6 % der mit

Lenvatinib behandelten Patienten und bei keinem der Patienten im Placebo-Arm über eine

Hypokalzämie berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug bei Patienten, die mit

Lenvatinib behandelt wurden, 11,1 Wochen. Nebenwirkungen von Schweregrad 3 oder 4 traten bei5,0 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patientenauf. Die meisten Nebenwirkungen bildeten sich unter einer supportiven Behandlung ohne

Dosisunterbrechung oder Dosisreduktion zurück (bei 1,5 % bzw. 1,1 % der Patienten). Bei 1 Patientenmit einer Hypokalzämie Grad 4 wurde die Behandlung dauerhaft abgesetzt.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 1,1 % der Patienten zu

Hypokalzämie und bei 0,4 % zu Reaktionen von Grad 3. Ein Aussetzen von Lenvatinib aufgrund einer

Hypokalzämie wurde bei einem Patienten (0,2 %) berichtet; es kam zu keinen Dosisreduktionen oder

Behandlungsabbrüchen.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 3,9 % der mit Lenvatinib plus

Pembrolizumab behandelten Patientinnen eine Hypokalzämie gemeldet. Nebenwirkungen von

Grad ≥ 3 traten bei 1,0 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 148,0 Tage.

Es wurden keine Dosisanpassungen von Lenvatinib berichtet.

Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

Aus der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) liegen Berichte übergastrointestinale Perforation oder Fisteln bei 1,9 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei0,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe vor.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 1,9 % der mit Lenvatinibbehandelten Patienten zu gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei 2,5 % der mit Lenvatinib plus

Pembrolizumab behandelten Patientinnen Fälle von Fistelbildung gemeldet. Nebenwirkungen von

Grad ≥ 3 traten bei 2,5 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 117,0 Tage.

Ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 1,0 % der Patientinnen. Fälle von gastrointestinaler

Perforation wurden bei 3,9 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnenberichtet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 3,0 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit biszum Auftreten betrug 42 Tage. Eine Unterbrechung der Behandlung bzw. ein Absetzen von Lenvatiniberfolgte bei 0,5 % bzw. 3,0 % der Patientinnen.

Fisteln, die nicht den Gastrointestinaltrakt betreffen (siehe Abschnitt 4.4)

Die Anwendung von Lenvatinib war mit Fällen von Fistelbildung, einschließlich zum Tod führender

Reaktionen, verbunden. Fälle von Fistelbildung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder

Darm wurden bei verschiedenen Indikationen beobachtet. Die Reaktionen wurden zuunterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet, angefangen von zwei Wochen nach

Therapiebeginn bis zu über 1 Jahr nach Therapiebeginn. Die mediane Latenzzeit lag bei ca.3 Monaten.

QT-Zeit-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 8,8 % der mit

Lenvatinib behandelten Patienten eine Verlängerung der QT/QTc-Zeit beobachtet und bei 1,5 % der

Patienten in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz einer QT-Zeit-Verlängerung von mehr als 500 msbetrug 2 % bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten, verglichen mit keinen Meldungen dieser Artin der Placebo-Gruppe.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 6,9 % der mit Lenvatinibbehandelten Patienten zu einer Verlängerung der QT/QTc-Zeit. Die Inzidenz einer Verlängerung des

QTcF-Intervalls von mehr als 500 ms lag bei 2,4 %.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 3,9 % der mit Lenvatinib plus

Pembrolizumab behandelten Patientinnen eine QT-Zeit-Verlängerung gemeldet. Nebenwirkungen von

Grad ≥ 3 traten bei 0,5 % der Patientinnen auf.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 115,5 Tage. Eine Unterbrechung der Behandlung mit odereine Reduktion der Dosis von Lenvatinib erfolgte bei 0,2 % bzw. 0,5 % der Patientinnen.

Erhöhte Blutwerte von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) hatten 88 % der Patienteneinen TSH-Ausgangsspiegel von weniger als oder gleich 0,5 mE/l. Bei Patienten mit zu Studienbeginnnormalen TSH-Spiegeln wurde nach Studienbeginn bei 57 % der mit Lenvatinib behandelten Patientenein Anstieg des TSH-Spiegels auf über 0,5 mE/l beobachtet, im Vergleich zu 14 % der mit Placebobehandelten Patienten.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) hatten 89,6 % der Patienten bei Studienbeginneinen TSH-Spiegel unterhalb des oberen Normalbereichs. Eine Erhöhung des TSH-Spiegels über denoberen Wert des Normalbereichs hinaus wurde nach Studienbeginn bei 69,6 % der mit Lenvatinibbehandelten Patienten beobachtet.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 68,2 % der mit Lenvatinib plus

Pembrolizumab behandelten Patientinnen eine Hypothyreose gemeldet. Nebenwirkungen von

Grad ≥ 3 traten bei 1,2 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 62,0 Tage.

Eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Reduktion der Dosis von Lenvatinib erfolgte bei 2,2 %bzw. 0,7 % der Patientinnen.

Erhöhte TSH-Spiegel im Blut wurden bei 12,8 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten

Patientinnen berichtet, wobei keine der Patientinnen Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 berichtete. Eine

Unterbrechung der Behandlung erfolgte bei 0,2 % der Patientinnen.

Diarrhoe (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde Diarrhoe von67,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib behandelten Gruppe (9,2 % waren Grad ≥ 3) und von16,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet (keine von Grad ≥ 3).

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 38,7 % der mit Lenvatinibbehandelten Patienten zu einer Diarrhoe (4,2 % von Grad ≥ 3).

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 54,2 % der mit Lenvatinib plus

Pembrolizumab behandelten Patientinnen eine Diarrhoe gemeldet (7,6 % waren Grad ≥ 3). Eine

Unterbrechung der Behandlung, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgtebei 10,6 %, 11,1 % bzw. 1,2 % der Patientinnen.

In den klinischen Studien 207, 216, 230 und 231 bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 5.1)stimmte das Gesamtsicherheitsprofil von Lenvatinib als Monotherapie oder in Kombination entwedermit Ifosfamid und Etoposid oder mit Everolimus mit demjenigen überein, das bei Erwachsenen unter

Behandlung mit Lenvatinib beobachtet wurde.

Bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Osteosarkom wurde häufiger ein Pneumothoraxbeobachtet als bei Erwachsenen mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC), hepatozellulärem

Karzinom (HCC), Nierenzellkarzinom (RCC) und Endometriumkarzinom (EC). In Studie 207 trat ein

Pneumothorax bei 6 Patienten (10,9 %) auf, die mit Lenvatinib als Monotherapie behandelt wurden,und bei 7 Patienten (16,7 %), die Lenvatinib in Kombination mit Ifosfamid und Etoposid erhielten.

Insgesamt brachen 2 Patienten die Studienbehandlung aufgrund eines Pneumothorax ab. In Studie 230wurde bei insgesamt 14 Patienten ein Pneumothorax berichtet (11 Patienten [28,2 %] waren mit

Lenvatinib plus Ifosfamid und Etoposid behandelt worden und 3 Patienten [7,7 %] mit Ifosfamid und

Etoposid). In Studie 216 wurde bei 3 Patienten (4,7 %) mit Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom (RMS)und Wilms-Tumor ein Pneumothorax berichtet; bei allen 3 Patienten lagen zu Studienbeginn

Lungenmetastasen vor. In Studie 231 wurde bei 7 Patienten (5,5 %) mit Spindelzellsarkom,undifferenziertem Sarkom, RMS, bösartigem peripherem Nervenscheidentumor, Synovialsarkom,

Spindelzellkarzinom und bösartigem ossifizierenden fibromyxoiden Tumor ein Pneumothoraxberichtet; bei allen 7 Patienten lagen zu Studienbeginn Lungenmetastasen oder eine Primärerkrankungin der Brustwand oder Pleurahöhle vor. In den Studien 216, 230 und 231 wurde bei keinem Patientendie Studienbehandlung aufgrund eines Pneumothorax abgebrochen. Das Auftreten eines

Pneumothorax schien hauptsächlich mit Lungenmetastasen und der Grunderkrankung in

Zusammenhang zu stehen.

Die am häufigsten (≥ 40 %) berichteten Nebenwirkungen in der Monotherapie-Dosisfindungskohortevon Studie 207 waren verminderter Appetit, Diarrhoe, Hypothyreose, Erbrechen, abdominale

Schmerzen, Fieber, Hypertonie und Gewichtsverlust. In der Monotherapie-Expansionskohorte der

Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Osteosarkom waren die am häufigsten (≥ 40 %)berichteten Nebenwirkungen verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Hypothyreose und

In der Kombinationstherapie-Dosisfindungskohorte von Studie 207 waren die am häufigsten (≥ 50 %)berichteten Nebenwirkungen Erbrechen, Anämie, Übelkeit, Diarrhoe, Hypothyreose, abdominale

Schmerzen, Arthralgie, Epistaxis, Neutropenie, Verstopfung, Kopfschmerzen und Schmerzen in den

Extremitäten. In der Expansionskohorte mit der Kombinationstherapie waren die am häufigsten(≥ 50 %) berichteten Nebenwirkungen Anämie, Übelkeit, erniedrigte Leukozytenzahl, Diarrhoe,

Erbrechen und erniedrigte Thrombozytenzahl.

In Phase 1 (Kombinationstherapie-Dosisfindungskohorte) der Studie 216 waren die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen (≥ 40 %) Hypertonie, Hypothyreose, Hypertriglyzeridämie, abdominale

Schmerzen und Diarrhoe; und in Phase 2 (Expansionskohorte mit der Kombinationstherapie) warendie am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 35 %) Hypertriglyzeridämie, Proteinurie, Diarrhoe,verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen, erhöhtes Cholesterin im

Blut, Fatigue und verminderte Thrombozytenzahl.

In der OLIE-Studie (Studie 230) waren die am häufigsten (≥ 35 %) berichteten Nebenwirkungen

Hypothyreose, Anämie, Übelkeit, erniedrigte Thrombozytenzahl, Proteinurie, Erbrechen,

Rückenschmerzen, febrile Neutropenie, Hypertonie, Verstopfung, Diarrhoe, erniedrigte

Neutrophilenzahl und Fieber.

In Studie 231 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 15 %) Hypothyreose,

Hypertonie, Proteinurie, verminderter Appetit, Diarrhoe und verminderte Thrombozytenzahl.

DTC

Bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren war die Wahrscheinlichkeit größer, dass es zu einerhöhergradigen (Grad 3 oder 4) Hypertonie, Proteinurie, Appetitlosigkeit oder Dehydrierung kommt.

HCC

Bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren war die Wahrscheinlichkeit größer, dass es zu Hypertonie,

Proteinurie, Appetitverlust, Asthenie, Dehydrierung, Schwindelgefühl, Unwohlsein, peripheren

Ödemen, Pruritus und hepatischer Enzephalopathie kommt. Die Inzidenz einer hepatischen

Enzephalopathie lag bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren mehr als doppelt so hoch (17,2 %) als bei

Patienten < 75 Jahren (7,1 %). Tendenziell war eine hepatische Enzephalopathie mit ungünstigen

Krankheitsmerkmalen bei Studienbeginn oder mit der Anwendung von Begleitmedikamentenverbunden. Auch arterielle thromboembolische Ereignisse traten in dieser Altersgruppe mit einerhöheren Inzidenz auf.

EC

Bei Patientinnen im Alter von ≥ 75 Jahren war die Wahrscheinlichkeit größer, dass es zu

Harnwegsinfektionen und Hypertonie von Grad ≥ 3 kommt (Anstieg von ≥ 10 % im Vergleich zu

Patientinnen im Alter von < 65 Jahren).

DTC

Bei Frauen war die Inzidenz der Hypertonie (einschließlich Hypertonie Grad 3 und 4), Proteinurie und

PPE höher, während bei Männern die Inzidenz einer erniedrigten Ejektionsfraktion sowie vongastrointestinalen Perforationen und Fisteln höher war.

HCC

Bei Frauen war die Inzidenz von Hypertonie, Fatigue, QT-Zeit-Verlängerung im EKG und Alopeziehöher. Männer wiesen eine höhere Inzidenz von Dysphonie (26,5 %) auf als Frauen (12,3 %), sowie

Gewichtsverlust und Verringerung der Thrombozytenzahl. Fälle eines Leberversagens wurden nur beimännlichen Patienten beobachtet.

DTC

Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz (≥ 10 % Unterschied) von peripheren Ödemen, Hypertonie,

Fatigue, PPE, Proteinurie, Stomatitis, Thrombozytopenie und Myalgie höher. Bei Kaukasiern war die

Inzidenz von Diarrhoe, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Asthenie, abdominale

Schmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Mundtrockenheit höher. Im Vergleich zukaukasischen Patienten hatte ein größerer Anteil der asiatischen Patienten eine Lenvatinib-

Dosisreduktion. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion und die durchschnittlicheingenommene Tagesdosis waren bei asiatischen Patienten niedriger als bei kaukasischen Patienten.

HCC

Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz von Proteinurie, Verringerung der Neutrophilenzahl,

Verringerung der Thrombozytenzahl, Verringerung der Leukozytenzahl und PPE höher als bei

Kaukasiern. Bei Patienten europäischer Abstammung war dagegen die Inzidenz von Fatigue,hepatischer Enzephalopathie, akuter Nierenverletzung, Angstzuständen, Asthenie, Übelkeit,

Thrombozytopenie und Erbrechen höher.

EC

Bei asiatischen Patientinnen war die Inzidenz (≥ 10 % Unterschied) von Anämie, Unwohlsein,erniedrigter Neutrophilenzahl, Stomatitis, erniedrigter Thrombozytenzahl, Proteinurie und PPE höher.

Bei Kaukasierinnen war die Inzidenz von Schleimhautentzündung, abdominalen Schmerzen, Diarrhoe,

Harnwegsinfektion, Gewichtsverlust, Hypomagnesiämie, Schwindel, Asthenie und Fatigue höher.

Hypertonie bei Studienbeginn

DTC

Bei Patienten mit einer Hypertonie bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie, Proteinurie,

Diarrhoe und Dehydrierung Grad 3 oder 4 höher. Bei ihnen traten auch mehr schwerwiegende Fällevon Dehydrierung, Hypotonie, Lungenembolie, malignem Pleuraerguss, Vorhofflimmern undgastrointestinalen Symptomen (abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Erbrechen) auf.

DTC

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung bei Studienbeginn waren die Inzidenz von Hypertonieund PPE und die Inzidenz von Hypertonie, Asthenie, Fatigue und Hypokalzämie Grad 3 und 4 höherals bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

HCC

Patienten mit einem Child-Pugh (CP)-Score von 6 zu Studienbeginn (etwa 20 % der Patienten in der

REFLECT-Studie) hatten eine höhere Inzidenz von Appetitverlust, Fatigue, Proteinurie, hepatischer

Enzephalopathie und Leberversagen als Patienten mit einem CP-Score von 5 zu Studienbeginn. Auchhepatotoxische und Blutungsereignisse traten bei Patienten mit einem CP-Score von 6 mit einerhöheren Inzidenz auf als bei Patienten mit einem CP-Score von 5.

DTC

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie,

Proteinurie, Fatigue, Stomatitis, peripheren Ödemen, Thrombozytopenie, Dehydrierung, verlängerter

QT-Zeit, Hypothyreose, Hyponatriämie, erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut und

Pneumonie von Grad 3 oder 4 höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei diesen

Patienten war auch die Inzidenz von renalen Nebenwirkungen höher und die Inzidenz von

Nebenwirkungen auf die Leber tendenziell höher.

HCC

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn war die Inzidenz von Fatigue,

Hypothyreose, Dehydrierung, Diarrhoe, verminderter Appetit, Proteinurie und hepatischer

Enzephalopathie höher. Diese Patienten hatten auch eine höhere Inzidenz von renalen Reaktionen undarteriellen thromboembolischen Ereignissen.

Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg

DTC

Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht (< 60 kg) hatten eine höhere Inzidenz von PPE und

Proteinurie sowie von Hypokalzämie und Hyponatriämie Grad 3 oder 4 und zeigten tendenziell aucheine höhere Inzidenz von Appetitlosigkeit Grad 3 oder 4.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchsten in klinischen Studien untersuchten Dosen von Lenvatinib waren 32 mg und 40 mg pro

Tag. In klinischen Prüfungen traten auch Medikationsfehler auf, die zu Einzeldosen von 40 bis 48 mgführten. Die unter diesen Dosen am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hypertonie,

Übelkeit, Diarrhoe, Fatigue, Stomatitis, Proteinurie, Kopfschmerz sowie eine Verschlimmerung des

PPE. Es gibt auch Berichte über Überdosierungen von Lenvatinib, bei denen Einzelgaben mit dem 6-bis 10-Fachen der empfohlenen Tagesdosis eingesetzt wurden. Diese Fälle gingen mit

Nebenwirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen (d. h.

Nieren- und Herzinsuffizienz) oder es traten keine Nebenwirkungen auf.

Symptome und Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Lenvatinib. Bei dem Verdacht auf eine

Überdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeigneteunterstützende Behandlung erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX08

Lenvatinib ist ein Multikinase-Inhibitor, der in vitro und in vivo vorwiegend antiangiogene

Eigenschaften gezeigt hat. In-vitro-Modelle haben darüber hinaus eine direkte Hemmwirkung auf das

Tumorwachstum gezeigt.

Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der

Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des vaskulären

Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalwegin Zusammenhang stehende RTK, einschließlich der Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-

Wachstumsfaktors (FGF) und den Rezeptor PDGFRα des Blutplättchen-Wachstumsfaktors (PDGF),sowie die Rezeptoren KIT und RET, hemmt.

Darüber hinaus zeigte Lenvatinib eine selektive, direkt antiproliferative Aktivität in hepatozellulären

Zelllinien in Abhängigkeit von der FGFR-Signalgebung; diese Aktivität wird der Hemmung der

FGFR-Signalgebung durch Lenvatinib zugeschrieben.

In syngenen Maustumormodellen führte Lenvatinib zu einer Verminderung der tumorassoziierten

Makrophagen sowie zu einer Erhöhung der aktivierten zytotoxischen T-Zellen und zeigte in

Kombination mit einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper eine stärkere Antitumoraktivität als eineder beiden Behandlungen allein.

Obwohl nicht direkt untersucht wird angenommen, dass die hypertensive Wirkung von Lenvatinibdurch die Hemmung von VEGFR2 in den Endothelzellen der Blutgefäße vermittelt wird. Ebensowurde die Ursache der Lenvatinib-induzierten Proteinurie nicht direkt untersucht, diese wird abervermutlich über eine Herunterregulierung von VEGFR1 und VEGFR2 in den Podozyten des

Glomerulus vermittelt.

Der Wirkungsmechanismus bei Hypothyreose ist bisher nicht vollständig geklärt.

Radiojod-refraktäres, differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Bei der SELECT-Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde,placebo-kontrollierte klinische Prüfung an 392 Patienten mit Radiojod-refraktärem, differenziertem

Schilddrüsenkarzinom und einer unter unabhängiger zentraler Kontrolle radiologisch gesicherten

Krankheitsprogression innerhalb von 12 Monaten (+1 Monat) vor dem Studieneinschluss.

Radiojod-refraktär war definiert als das Vorliegen einer oder mehrerer messbarer Läsionen mitentweder fehlender Jodaufnahme oder Progression trotz Behandlung mit radioaktivem Jod (RAI) odermit einer kumulativen RAI-Aktivität von > 600 mCi oder 22 GBq, wobei die Anwendung der letzten

Dosis mindestens 6 Monate vor dem Eintritt in die Studie erfolgt sein musste. Die Randomisierungwar stratifiziert nach der geografischen Region (Europa, Nordamerika und Sonstige Regionen),vorausgegangener gezielter VEGF/VEGFR-Therapie (0 oder 1 zielgerichtete Vorbehandlung gegen

VEGF/VEGFR war erlaubt) und nach Lebensalter (≤ 65 Jahre oder > 65 Jahre). Die

Hauptwirksamkeitsvariable war das progressionsfreie Überleben (PFS), ermittelt anhand einerunabhängigen verblindeten radiologischen Kontrolle unter Verwendung der Response Evaluation

Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsvariablen waren die

Gesamtansprechrate und das Gesamtüberleben. Die Patienten im Placebo-Arm hatten die Möglichkeit,sich zum Zeitpunkt der Bestätigung des Fortschreitens der Krankheit für eine Lenvatinib-Behandlungzu entscheiden.

Für die Studie geeignete Patienten mit einer messbaren Erkrankung entsprechend den RECIST 1.1-

Kriterien wurden im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit Lenvatinib 24 mg einmal täglich (n=261)oder Placebo (n=131) randomisiert. Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich derdemografischen Charakteristika und der Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn gut vergleichbar. Vonden 392 randomisierten Patienten hatten 76,3 % keine zielgerichteten Vorbehandlungen gegen

VEGF/VEGFR erhalten, 49,0 % waren Frauen, 49,7 % waren Kaukasier; das mediane Lebensalterbetrug 63 Jahre. Histologisch lag bei 66,1 % eine bestätigte Diagnose eines papillären

Schilddrüsenkarzinoms vor und 33,9 % hatten ein follikuläres Schilddrüsenkarzinom, das Hürthle-

Zellen (14,8 %) und klare Zellen (3,8 %) einschloss. Metastasen lagen bei 99 % der Patienten vor: bei89,3 % in der Lunge, bei 51,5 % in den Lymphknoten, bei 38,8 % in den Knochen, bei 18,1 % in der

Leber, bei 16,3 % im Zwerchfell und bei 4,1 % im Gehirn. Die Mehrheit der Patienten hatte einen

ECOG-Leistungsstatus von 0; 42,1 % hatten Status 1; 3,9 % hatten einen Status über 1. Die medianekumulative RAI-Aktivität vor dem Eintritt in die Studie betrug 350 mCi (12,95 GBq).

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde ein statistisch signifikant längeresprogressionsfreies Überleben (PFS) nachgewiesen als bei Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,0001)(siehe Abbildung 1). Die positive Wirkung auf das PFS wurde in allen nach Lebensalter (unter oderüber 65 Jahre), Geschlecht, ethnischer Abstammung, histologischem Subtyp und geografischer Regiondefinierten Subgruppen sowie bei denjenigen Patienten, die bereits 0 oder 1 zielgerichtete

Behandlungen gegen VEGF/VEGFR erhalten hatten, beobachtet. Nach einer unabhängigen Kontrollemit Bestätigung der Krankheitsprogression hatten 109 auf Placebo randomisierte Patienten (83,2 %)zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalyse zu der offenen Behandlung mit Lenvatinibgewechselt.

Die objektive Ansprechrate (komplette Remission [CR] plus partielle Remission [PR]) bei jederunabhängigen radiologischen Kontrolle war in der mit Lenvatinib behandelten Gruppe signifikant(p<0,0001) höher (64,8 %) als in der Placebo-Gruppe (1,5 %). Vier (1,5 %) der mit Lenvatinibbehandelten Patienten erreichten eine CR und 165 Patienten (63,2 %) eine PR, während in der

Placebo-Gruppe kein Patient eine CR erreichte und nur 2 Patienten (1,5 %) eine PR.

Die mediane Dauer bis zur ersten Dosisreduktion betrug 2,8 Monate. Die mediane Dauer bis zumobjektiven Ansprechen betrug 2,0 (95%-KI: 1,9; 3,5) Monate; es wurde jedoch festgestellt, dass beiden Patienten mit einer kompletten oder partiellen Remission unter Lenvatinib die Remission in70,4 % der Fälle bis zum 30. Behandlungstag mit der Dosis von 24 mg eintrat.

Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde durch die Tatsache verfälscht, dass mit Placebo behandelte

Patienten mit bestätigter Progression der Erkrankung die Möglichkeit eines Crossovers zu eineroffenen Lenvatinib-Behandlung hatten. Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalyse ergab sichkein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsgruppen(HR=0,73; 95 %-KI: 0,50; 1,07, p=0,1032). Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde weder für die

Lenvatinib-Gruppe noch für die Placebo-Gruppe mit Crossover erreicht.

Tabelle 7 Wirksamkeitsergebnisse bei DTC-Patienten

Lenvatinib Placebo

N=261 N=131

Progressionsfreies Überleben (PFS)a

Anzahl der Progressionen oder Todesfälle (%) 107 (41,0) 113 (86,3)

Medianes PFS in Monaten (95%-KI) 18,3 (15,1; NE) 3,6 (2,2; 3,7)

Hazard-Ratio (99 %-KI)b,c 0,21 (0,14; 0,31)p-Wertb < 0,0001

Patienten, die 0 zielgerichtete Vorbehandlungen195 (74,7) 104 (79,4)gegen VEGF/VEGFR erhalten hatten (%)

Anzahl der Progressionen oder Todesfälle 76 88

Medianes PFS in Monaten (95 %-KI) 18,7 (16,4; NE) 3,6 (2,1; 5,3)

Hazard-Ratio (95 %-KI)b,c 0,20 (0,14; 0,27)

Tabelle 7 Wirksamkeitsergebnisse bei DTC-Patienten

Lenvatinib Placebo

N=261 N=131

Patienten, die 1 zielgerichtete Vorbehandlung gegen66 (25,3) 27 (20,6)

VEGF/VEGFR erhalten hatten (%)

Anzahl der Progressionen oder Todesfälle 31 25

Medianes PFS in Monaten (95 %-KI) 15,1 (8,8; NE) 3,6 (1,9; 3,7)

Hazard-Ratio (95 %-KI)b,c 0,22 (0,12; 0,41)

Objektive Ansprechratea

Anzahl der objektiven Responder (%) 169 (64,8) 2 (1,5)(95 %-KI) (59,0; 70,5) (0,0; 3,6)p-Wertb < 0,0001

Anzahl der kompletten Remissionen 4 0

Anzahl der partiellen Remissionen 165 2

Mediane Dauer bis zum objektiven Ansprechend, 2,0 (1,9; 3,5) 5,6 (1,8; 9,4)

Monate (95%-KI)

Dauer des Ansprechensd, Monate, Median (95%-KI)) NE (16,8; NE) NE (NE; NE)

Gesamtüberlebene

Anzahl der Todesfälle (%) 71 (27,2) 47 (35,9)

Medianes OS in Monaten (95 %-KI) NE (22,0; NE) NE (20,3; NE)

Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,73 (0,50; 1,07)p-Wertb,e 0,1032

KI, Konfidenzintervall; NE, nicht schätzbar; OS, Gesamtüberleben; PFS, progressionsfreies Überleben;

RPSFT, 'Rank Preserving Structural Failure Time“-Modell; VEGF/VEGFR, vaskulärer

Endothelwachstumsfaktor/Rezeptor des vaskulären Endothelwachstumsfaktors.a: Unabhängige radiologische Prüfung.b: Stratifiziert nach Region (Europa vs. Nordamerika vs. Sonstige Regionen), Altersgruppe (≤ 65 Jahrevs. > 65 Jahre) und zielgerichtete Vorbehandlung gegen VEGF/VEGFR (0 vs. 1).c: Geschätzt anhand des proportionalen Hazard-Modells (Cox-Modell).d: Geschätzt anhand der Kaplan-Meier-Methode; das 95%-KI wurde bei Patienten mit einem besten

Gesamtansprechen von einer kompletten oder partiellen Remission mit Hilfe der allgemeinen Methodenach Brookmeyer und Crowly bestimmt.

e: Keine Berücksichtigung des Crossover-Effekts.

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens - DTC

Median (Monate) (95%-KI)

Lenvatinib 18,3 (15,1; NE)

Placebo 3,6 (2,2; 3,7)

HR (99%-KI): 0,21 (0,14; 0,31)

Log-Rank-Test: p < 0,0001

Anzahl der Patienten unter Risiko: Zeit (Monate)

KI, Konfidenzintervall; NE, nicht schätzbar.

Hepatozelluläres Karzinom

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lenvatinib wurden in einer internationalen,multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-3-Studie (REFLECT) bei Patienten mit inoperablemhepatozellulärem Karzinom (HCC) untersucht.

Insgesamt 954 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Lenvatinib(12 mg [Körpergewicht zu Studienbeginn ≥ 60 kg] oder 8 mg [Körpergewicht zu Studienbeginn< 60 kg]) oral einmal täglich oder Sorafenib 400 mg oral zweimal täglich zugeteilt.

Die Patienten waren für eine Teilnahme geeignet, wenn sie einen Child-Pugh-Leberfunktionsstatus der

Klasse A und einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von0 oder 1 aufwiesen. Patienten mit einer vorangegangenen systemischen Behandlung desfortgeschrittenen/inoperablen HCC oder mit einer vorangegangenen Anti-VEGF-Therapie wurdenausgeschlossen. Für Zielläsionen, die zuvor mit einer Strahlentherapie oder lokoregionalen Therapiebehandelt worden waren, musste ein radiologischer Nachweis einer Krankheitsprogression vorliegen.

Patienten mit einer Leberbeteiligung von ≥ 50 %, einer eindeutigen Invasion in den Gallengang oderin einen Hauptstamm der Pfortader (Vp4) in der Bildgebung wurden ebenfalls ausgeschlossen.

- Die demographischen und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren in den Gruppen mit

Lenvatinib und Sorafenib ähnlich und sind nachfolgend für alle 954 randomisierten Patientenaufgeführt:

- Medianes Alter: 62 Jahre

- Männlich: 84 %

- Weiß: 29 %, Asiatisch: 69 %, Schwarz oder Afroamerikanisch: 1,4 %

- Körpergewicht: < 60 kg - 31 %, 60-80 kg - 50 %, > 80 kg - 19 %

- ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0: 63 %;

ECOG-PS-Wert von 1: 37 %

- Child-Pugh A: 99 %, Child-Pugh B: 1 %

- Ätiologie: Hepatitis B (50 %), Hepatitis C (23 %), Alkohol (6 %)

- Keine makroskopische Invasion der Pfortader (MPVI): 79 %

- Keine MPVI, keine extrahepatische Ausbreitung des Tumors (EHS) oder beides: 30 %

Wahrscheinlichkeit des PFS

- Zu Grunde liegende Zirrhose (laut unabhängiger Prüfung der Bildgebung): 75 %

- BCLC-Stadium B (Barcelona Clinic Liver Cancer): 20 %; BCLC-Stadium C: 80 %

- Vorangegangene Behandlungen: Hepatektomie (28 %), Radiotherapie (11 %), lokoregionale

Therapien einschließlich transarterielle (Chemo-)Embolisation (52 %), Hochfrequenzablation(21 %) und perkutane Ethanolinjektion (4 %)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Lenvatinib war hinsichtlich des OSgegenüber Sorafenib nicht unterlegen: HR = 0,92 [95%-KI: 0,79; 1,06]; OS-Medianwert 13,6 Monatevs. 12,3 Monate (siehe Tabelle 8 und Abbildung 2). Die Ergebnisse für die Surrogatendpunkte (PFSund ORR) sind nachfolgend in der Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8 Wirksamkeitsdaten aus der REFLECT-Studie bei HCCa, b Medianwert (95%-KI)e

Hazard Ratio

Wirksamkeitsparameter p-Wertd(95% KI) Lenvatinib Sorafenib(N= 478) (N=476)

OS 0,92 (0,79;1,06) NA 13,6 (12,1; 14,9) 12,3 (10,4; 13,9)

PFSg (mRECIST) 0,64 (0,55; 0,75) < 0,00001 7,3 (5,6; 7,5) 3,6 (3,6; 3,7)

Prozentwerte (95%-KI)

ORRc, f, g (mRECIST) n. z. < 0,00001 41 % 12 %(36 %; 45 %) (9 %; 15 %)

Datum des Daten-Cut-off: 13. Nov. 2016.a: Hazard Ratio (HR) für Lenvatinib vs. Sorafenib, basierend auf einem Cox-Modell unter Berücksichtigungder Behandlungsgruppe als ein Faktor.b: Geschichtet nach Regionen (Region 1: Asien/Pazifik; Region 2: Westen), makroskopische Invasion der

Pfortader oder extrahepatische Ausbreitung oder beides (Ja, Nein), ECOG PS (0, 1) und Körpergewicht(< 60 kg; ≥ 60 kg).

c: Die Ergebnisse basieren auf einem bestätigten und unbestätigten Ansprechen.d: p-Wert für die Überlegenheitsbewertung Lenvatinib versus Sorafenib.e: Quartile mit Hilfe des Kaplan-Meier-Verfahrens berechnet; 95%-KI-Werte mit Hilfe eines generalisierten

Verfahrens nach Brookmeyer und Crowley berechnet.f: Ansprechrate (vollständiges oder partielles Ansprechen).g: Retrospektive Auswertung mittels unabhängiger Prüfung radiologischer Befunde. Der Medianwert der

Behandlungsdauer des objektiven Ansprechens betrug 7,3 (95%-KI: 5,6; 7,4) Monate im Lenvatinib-Armund 6,2 (95%-KI: 3,7; 11,2) Monate im Sorafenib-Arm.

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens - HCC

Median (Monate) (95%-KI)

Lenvatinib:13,6 (12,1, 14,9)

Sorafenib: 12,3 (10,4, 13,9)

HR (95%-KI): 0,92 (0,79; 1,06)

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

1. Datum des Daten-Cut-off: 13. Nov. 2016.2. Nichtunterlegenheitsmarge für Hazard Ratio (HR: Lenvatinib vs. Sorafenib = 1,08).3. Medianwert mit Hilfe des Kaplan-Meier-Verfahrens berechnet; 95%-KI-Werte mit Hilfe einesgeneralisierten Verfahrens nach Brookmeyer und Crowley berechnet.4. Der HR-Wert wurde mit Hilfe einer Cox-Regression und mit der Behandlung als unabhängiger Variableberechnet und nach IxRS Schichtungsfaktoren geschichtet. Für die Verknüpfungen wurde die Efron-

Methode verwendet.

5. + = zensierte Beobachtungen.

In der Subgruppenanalyse nach Stratifizierungsfaktoren (Präsenz oder Absenz von MPVI oder EHSoder von beiden, ECOG-PS-Wert von 0 oder 1, KG < 60 kg oder ≥ 60 kg und Region) fiel der HR-

Wert einheitlich zu Gunsten von Lenvatinib gegenüber Sorafenib aus, mit Ausnahme dergeographischen Region ‚Westen‘ [HR-Wert von 1,08 (95%-KI: 0,82; 1,42], Patienten ohne EHS [HR-

Wert von 1,01 (95%-KI: 0,78; 1,30)] und Patienten ohne MPVI, EHS oder beides [HR-Wert von 1,05(0,79; 1,40)]. Bei der Interpretation der Subgruppenanalysen ist Vorsicht geboten.

Der Medianwert der Behandlungsdauer lag bei 5,7 Monaten (Q1: 2,9; Q3: 11,1) im Lenvatinib-Armund bei 3,7 Monaten (Q1: 1,8; Q3: 7,4) im Sorafenib-Arm.

In beiden Behandlungsarmen der REFLECT-Studie war das mediane OS bei Patienten, die eine sichanschließende weitere Antitumortherapie erhielten, etwa 9 Monate länger als bei Patienten ohne einesolche Therapie. Im Lenvatinib-Arm lag der OS-Medianwert bei 19,5 Monaten (95%-KI: 15,7; 23,0)bei Patienten, die eine sich anschließende weitere Antitumortherapie erhalten hatten (43 %) bzw. bei10,5 Monaten (95%-KI: 8,6; 12,2) bei Patienten ohne eine solche Therapie. Im Sorafenib-Arm lag der

OS-Medianwert bei 17,0 Monaten (95%-KI: 14,2; 18,8) bei Patienten, die eine sich anschließendeweitere Antitumortherapie erhalten hatten (51 %) bzw. bei 7,9 Monaten (95%-KI: 6,6; 9,7) bei

Patienten ohne eine solche Therapie. Das mediane OS war in beiden Subpopulationen (mit oder ohnesich anschließende weitere Antitumortherapie) im Lenvatinib-Arm um etwa 2,5 Monate länger als im

Sorafenib-Arm.

Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde in der Studie 309untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Studie bei

Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die zuvor mit mindestens einer platinbasierten Chemotherapiein einem beliebigen Setting behandelt wurden, einschließlich im neoadjuvanten und adjuvanten

Setting. Die Teilnehmerinnen konnten insgesamt bis zu 2 platinhaltige Therapien erhalten haben,

Wahrscheinlichkeitsofern eine davon im neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlungssetting erfolgte. Ausgenommen vonder Studie waren Patientinnen mit Endometriumsarkom (einschließlich Karzinosarkom) oder

Patientinnen mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppressionerforderte. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Mismatch-Reparatur (MMR)-Status (dMMRoder pMMR [nicht dMMR]), unter Verwendung eines validierten IHC-Tests. Es erfolgte eine weitere

Stratifizierung des pMMR-Stratums nach ECOG-Performance Status, geografischer Region und

Bestrahlung des Beckens in der Anamnese. Die Patientinnen wurden randomisiert (1:1) einem derfolgenden Behandlungsarme zugeteilt:

- Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich, in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg intravenösalle 3 Wochen.

- Therapie nach Wahl des Prüfarztes, bestehend aus Doxorubicin 60 mg/m2 alle 3 Wochen oderalternativ Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich, mit 3 Wochen Therapie/1 Woche Pause.

Die Behandlung mit Lenvatinib und Pembrolizumab wurde bis zur RECIST v1.1-definierten

Krankheitsprogression, verifiziert durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Beurteilung (Blinded

Independent Central Review, BICR), bis zu einer inakzeptablen Toxizität oder, hinsichtlich

Pembrolizumab, über einen Zeitraum von maximal 24 Monaten fortgesetzt. Die Verabreichung der

Studienbehandlung war über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, wenn derbehandelnde Prüfarzt der Ansicht war, dass die Patientin einen klinischen Nutzen daraus zog und die

Behandlung vertragen wurde. Insgesamt erhielten 121/411 (29 %) der Patientinnen, die mit Lenvatinibund Pembrolizumab behandelt wurden, die fortgesetzte Studienbehandlung über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus. Die mediane Dauer der Behandlung nach der Progressionbetrug 2,8 Monate. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 8 Wochen.

Insgesamt wurden 827 Patientinnen aufgenommen und randomisiert Lenvatinib in Kombination mit

Pembrolizumab (n = 411) oder, nach Wahl des Prüfarztes, Doxorubicin (n = 306) oder Paclitaxel(n = 110) zugeteilt. Die Baseline-Charakteristika dieser Patientinnen waren wie folgt: medianes Altervon 65 Jahren (Spanne 30 bis 86 Jahre); 50 % mindestens 65 Jahre alt; 61 % Weiße, 21 % Asiaten und4 % Schwarze; ECOG-PS von 0 (59 %) oder 1 (41 %) und 84 % mit pMMR-Tumorstatus und 16 %mit dMMR-Tumorstatus. Die histologischen Subtypen waren endometrioides Karzinom (60 %),seröses Karzinom (26 %), klarzelliges Karzinom (6 %), gemischtes Karzinom (5 %) und sonstiges

Karzinom (3 %). Alle 827 Patientinnen hatten eine vorherige systemische Therapie zur Behandlungihres EC erhalten: 69 % hatten eine, 28 % hatten zwei und 3 % hatten drei oder mehr vorherigesystemische Therapien erhalten. 37 % der Patientinnen hatten zuvor nur eine neoadjuvante oderadjuvante Therapie erhalten.

Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug 7,6 Monate (Spanne: 1 Tag bis 26,8 Monate). Diemediane Dauer der Exposition gegenüber Lenvatinib betrug 6,9 Monate (Spanne: 1 Tag bis26,8 Monate).

Die primären Wirksamkeitsvariablen waren OS und PFS (wie durch eine BICR anhand der

RECIST 1.1-Kriterien beurteilt). Zu den sekundären Wirksamkeitsvariablen gehörten u. a. ORR, wiedurch eine BICR anhand der RECIST 1.1-Kriterien beurteilt. Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten

Zwischenanalyse, zeigte die Studie bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten(Spanne: 0,3 bis 26,9 Monate) eine signifikante Verbesserung des OS und PFS in der

All-Comer-Population.

Die Wirksamkeitsergebnisse der MMR-Subgruppen stimmten mit den Gesamtstudienergebnissenüberein.

Die vorher festgelegte finale Analyse des OS mit einer zusätzlichen Nachbeobachtungsdauer von etwa16 Monaten gegenüber der Zwischenanalyse (mediane Gesamtnachbeobachtungszeit von14,7 Monaten [Spanne: 0,3 bis 43,0 Monate]) wurde ohne Multiplizitätsanpassungen durchgeführt.

Die Wirksamkeitsergebnisse in der All-Comer-Population sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die

Kaplan-Meier-Kurven für die finale OS-Analyse und die PFS-Zwischenanalyse sind in den

Abbildungen 3 bzw. 4 dargestellt.

Tabelle 9 Wirksamkeitsergebnisse bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom in Studie 309

Endpunkt LENVIMA mit Doxorubicin oder

Pembrolizumab Paclitaxel

N = 411 N = 416

OS

Anzahl (%) der Patientinnen mit Ereignis 276 (67 %) 329 (79 %)

Medianes OS in Monaten (95%-KI) 18,7 (15,6; 21,3) 11,9 (10,7; 13,3)

Hazard-Ratioa (95%-KI) 0,65 (0,55; 0,77)p-Wertb < 0,0001

PFSd

Anzahl (%) der Patientinnen mit Ereignis 281 (68 %) 286 (69 %)

Medianes PFS in Monaten (95%-KI) 7,2 (5,7; 7,6) 3,8 (3,6; 4,2)

Hazard-Ratioa (95%-KI) 0,56 (0,47; 0,66)p-Wertc < 0,0001

ORRd

ORRe (95%-KI) 32 % (27; 37) 15 % (11; 18)

Komplette Remission 7 % 3 %

Partielle Remission 25 % 12 %p-Wertf < 0,0001

Dauer des Ansprechensd

Mediane Dauer in Monateng (Spanne) 14,4 (1,6+; 23,7+) 5,7 (0,0+; 24,2+)a: Basierend auf dem stratifizierten Cox-Regressionsmodellb: Einseitiger nomineller p-Wert basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test (finale Analyse). Zum

Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse des OS mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von11,4 Monaten (Spanne: 0,3 bis 26,9 Monate) wurde für das OS eine statistisch signifikante Überlegenheitbeim Vergleich der Kombination von Lenvatinib und Pembrolizumab gegenüber Doxorubicin oder

Paclitaxel (HR: 0,62 [95%-KI: 0,51; 0,75] p-Wert < 0,0001) erreicht.

c: Einseitiger p-Wert basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.d: Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse.e: Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen, definiert als bestätigtes vollständiges Ansprechen oderpartielles Ansprechen.f: Basierend auf der Miettinen-Nurminen-Methode, stratifiziert nach ECOG-Performance-Status,geografischer Region und Bestrahlung des Beckens in der Anamnese.g: Basierend auf der Schätzung anhand der Kaplan-Meier-Methode.

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in Studie 309*1,00,9 Median (Monate) (95%-KI)

LENVIMA + Pembrolizumab 18,7 (15,6; 21,3)0,8 Doxorubicin oder Paclitaxel 11,9 (10,7; 13,3)0,7 HR (95%-KI: 0,65 (0,55; 0,77)nomineller P-Wert < 0,00010,60,50,40,30,2 OS-Rate OS-Ratenach 12 Mon. nach 24 Mon.

0,1 LENVIMA + Pembrolizumab 63 % 41 %

Doxorubicin oder Paclitaxel 49 % 23 %0,0

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

LENVIMA +

Pembrolizumab

Doxorubicin oder

Paclitaxel

* Basierend auf der im Prüfplan festgelegten finalen Analyse

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens in Studie 3091,00,9 Median (Monate) (95%-KI)

LENVIMA + Pembrolizumab 7,2 (5,7; 7,6)0,8 Doxorubicin oder Paclitaxel 3,8 (3,6; 4,2)0,7 HR (95%-KI: 0,56 (0,47; 0,66)

Log-Rank-Test: p < 0,00010,60,5 PFS-Rate PFS-Ratenach 6 Mon. nach 12 Mon.

0,4 LENVIMA + Pembrolizumab 54 % 31 %

Doxorubicin oder Paclitaxel 34 % 13 %0,30,20,10,0

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

LENVIMA +

Pembrolizumab

Doxorubicin oder

Paclitaxel

Die Ergebnisse einer sorgfältig durchgeführten QT-Studie an gesunden Probanden zeigten, dass eine

Einzeldosis von 32 mg Lenvatinib zu keiner Verlängerung der QT/QTc-Zeit führte. Allerdings wurden

Verlängerungen der QT/QTc-Zeit bei mit Lenvatinib behandelten Patienten häufiger berichtet als bei

Patienten unter Placebo (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lenvatinib eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Progressionsfreies Überleben Überlebenswahrscheinlichkeit

Behandlung von hepatozellulärem Karzinom (HCC) und Endometriumkarzinom (EC) gewährt(Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2).

Studien an Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit von Lenvatinib wurde in vier offenen Studien untersucht, jedoch nicht bestätigt:

Studie 207 war eine offene, multizentrische, Phase-1/2-Studie zur Dosisfindung und Einschätzung der

Aktivität von Lenvatinib als Monotherapie und in Kombination mit Ifosfamid und Etoposid beipädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis < 18 Jahren; 2 bis ≤ 25 Jahren bei Osteosarkom) mitrezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren. Insgesamt wurden 97 Patienten aufgenommen.23 Patienten wurden in die Dosisfindungskohorte mit Lenvatinib als Monotherapie aufgenommen. Sieerhielten Lenvatinib einmal täglich oral in 3 Dosisstufen (11, 14 oder 17 mg/m2). In die

Dosisfindungskohorte mit Lenvatinib in Kombination mit Ifosfamid und Etoposid wurden insgesamt22 Patienten aufgenommen. Sie erhielten Lenvatinib in 2 Dosisstufen (11 oder 14 mg/m2). Dieempfohlene Dosis von Lenvatinib als Monotherapie und in Kombination mit Ifosfamid und Etoposidwurde auf 14 mg/m2 einmal täglich oral festgesetzt.

In der Expansionskohorte mit Lenvatinib als Monotherapie bei rezidivierendem oder refraktärem DTCwar der primäre Wirksamkeitsendpunkt die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR,definiert als komplettes Ansprechen [complete response, CR] + partielles Ansprechen [partialresponse, PR]). Es wurde ein Patient aufgenommen. Dieser Patient erreichte ein partielles Ansprechen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei rezidivierendem oder refraktärem Osteosarkom war sowohl inder Expansionskohorte mit Lenvatinib als Monotherapie als auch in der Expansionskohorte mit

Lenvatinib in Kombination mit Ifosfamid und Etoposid die progressionsfreie Überlebensrate nach4 Monaten (progression-free survival rate at 4 months, PFS-4). Das PFS-4 nach geschätzter

Binomialverteilung betrug für alle 31 Patienten, die mit Lenvatinib als Monotherapie behandeltwurden, 29 % (95 %-KI: 14,2; 48,0); das PFS-4 nach geschätzter Binomialverteilung betrug für alle20 Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit Ifosfamid und Etoposid in der Expansionskohortebehandelt wurden, 50 % (95 %-KI: 27,2; 72,8).

Bei Studie 216 handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige Phase 1-/2-Studie zur

Bestimmung der Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität von Lenvatinib, das Kindern und

Jugendlichen (sowie jungen Erwachsenen im Alter von ≤ 21 Jahren) mit rezidivierenden oderrefraktären festen Malignitäten, darunter Tumoren des ZNS) in Kombination mit Everolimusverabreicht wurde. Es wurden insgesamt 64 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt. In

Phase 1 (Kombinations-Dosisfindung) wurden 23 Patienten eingeschlossen und behandelt: 5 mit

Dosierung -1 (Lenvatinib 8 mg/m² und Everolimus 3 mg/m²) und 18 mit Dosierung 1 (Lenvatinib11 mg/m² und Everolimus 3 mg/m²). Die für die Kombination empfohlene Dosis betrug Lenvatinib11 mg/m² und Everolimus 3 mg/m² bei einer Gabe pro Tag. In Phase 2 (Kombinations-Expansion)wurden 41 Patienten eingeschlossen und in den folgenden Kohorten mit der empfohlenen Dosisbehandelt: Ewing-Sarkom (EWS, n=10), Rhabdomyosarkom (RMS, n=20) und hochmaligne Gliome(HGG, n=11). Das primäre Wirksamkeitsergebnis war die objektive Ansprechrate (ORR; Objective

Response Rate) in Woche 16 bei beurteilbaren Patienten, basierend auf der Beurteilung durch den

Prüfarzt anhand von RECIST v1.1 oder RANO (bei Patienten mit HGG). In den Kohorten mit EWSund HGG wurde kein objektives Ansprechen beobachtet; 2 Fälle mit partiellem Ansprechen (PR)wurden in der RMS-Kohorte beobachtet, woraus sich eine ORR in Woche 16 von 10 % (95%-KI: 1,2;31,7) ergibt.

Die OLIE-Studie (Studie 230) war eine offene, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-2-

Studie bei Patienten (im Alter von 2 bis ≤ 25 Jahren) mit rezidivierendem oder refraktärem

Osteosarkom. Insgesamt wurden 81 Patienten im Verhältnis 1:1 (78 behandelte; 39 in jedem Arm) auf

Lenvatinib 14 mg/m2 in Kombination mit Ifosfamid 3.000 mg/m2 und Etoposid 100 mg/m2 (Arm A)oder Ifosfamid 3.000 mg/m2 und Etoposid 100 mg/m2 (Arm B) randomisiert. Ifosfamid und Etoposidwurden an Tag 1 bis 3 jedes 21-tägigen Zyklus über maximal 5 Zyklen intravenös verabreicht. Die

Behandlung mit Lenvatinib war bis zur RECIST v1.1-definierten Krankheitsprogression, verifiziertdurch eine verblindete, unabhängige, zentrale Beurteilung (Blinded Independent Central Review,

BICR) oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität erlaubt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war dasprogressionsfreie Überleben (PFS), durch eine BICR anhand der RECIST 1.1-Kriterien beurteilt. Die

Studie zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich des medianen PFS: 6,5 Monate(95 %-KI: 5,7; 8,2) für Lenvatinib in Kombination mit Ifosfamid und Etoposid gegenüber5,5 Monaten (95 %-KI: 2,9; 6,5) für Ifosfamid und Etoposid (HR = 0,54 [95 %-KI: 0,27; 1,08]).

Studie 230 war nicht dafür ausgelegt, um einen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich des

Gesamtüberlebens (OS) zu zeigen. Am Ende der Studienanalyse betrug die Hazard Ratio (HR) 0,93(95 %-KI: 0,53; 1,62) für den Vergleich von Lenvatinib in Kombination mit Ifosfamid und Etoposidgegenüber Ifosfamid und Etoposid, mit einem medianen OS von 12,4 Monaten (95 %-KI 10,4; 19,8)gegenüber 17,2 Monaten (95 %-KI 11,1; 22,3) und einer medianen Nachbeobachtungszeit von24,1 Monaten bzw. 29,5 Monaten.

Bei Studie 231 handelt es sich um eine multizentrische, offene Phase 2-Basket-Studie zur Beurteilungder Antitumoraktivität und Sicherheit von Lenvatinib bei Kindern, Jugendlichen und jungen

Erwachsenen im Alter von 2 bis ≤ 21 Jahren mit rezidivierenden oder refraktären festen Malignitäten,darunter EWS, RMS und HGG. Insgesamt 127 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen und inden folgenden Kohorten mit der empfohlenen Dosis Lenvatinib (14 mg/m²) behandelt: EWS (n=9),

RMS (n=17), HGG (n=8) und sonstige feste Tumore (n=9 jeweils für diffuses Mittelliniengliom,

Medulloblastom und Ependymom; alle sonstigen festen Tumore n=66). Das primäre

Wirksamkeitsergebnis war die ORR in Woche 16 bei beurteilbaren Patienten, basierend auf der

Beurteilung durch den Prüfarzt anhand von RECIST v1.1 oder RANO (bei Patienten mit HGG). Bei

Patienten mit HGG, diffusem Mittelliniengliom, Medulloblastom oder Ependymom wurde keinobjektives Ansprechen beobachtet. Zwei Fälle mit partiellem Ansprechen wurden in der EWS- und inder RMS-Kohorte beobachtet, woraus sich jeweils eine ORR in Woche 16 von 22,2 % (95%-KI: 2,8;60,0) bzw. 11,8 % (95%-KI: 1,5; 36,4) ergibt. In der Gruppe mit sonstigen festen Tumoren wurdenfünf Fälle mit partiellem Ansprechen (bei Patienten mit Synovialsarkom [n=2], kaposiformem

Hämangioendotheliom [n=1], Wilms-Tumor/Nephroblastom [n=1] und Klarzellkarzinom [n=1])beobachtet, woraus sich eine ORR in Woche 16 von 7,7 % (95%-KI: 2,5; 17,0) ergibt.

Die pharmakokinetischen Parameter von Lenvatinib wurden an gesunden erwachsenen Probanden,erwachsenen Patienten mit Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz und soliden Tumoren untersucht.

Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Die tmax ist in der Regel 1 bis 4 Stunden nachder Einnahme erreicht. Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmaß der Resorption nicht, verlangsamenjedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die

Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht am

Menschen untersucht. Die Daten einer Massenbilanz-Studie lassen jedoch darauf schließen, dass siesich in einer Größenordnung von 85 % bewegt. Lenvatinib zeigte eine gute orale Bioverfügbarkeit bei

Hunden (70,4 %) und Affen (78,4 %).

In vitro ist die Bindung von Lenvatinib an menschliche Plasmaproteine hoch. Sie reichte von 98 % bis99 % (0,3 - 30 μg/ml, Mesilat). Die Bindung erfolgte hauptsächlich an Albumin und in geringerem

Ausmaß an das saure α1-Glykoprotein und γ-Globulin.

In vitro betrug das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib 0,589 bis 0,608 (0,1 -10 μg/ml, Mesilat).

Lenvatinib ist ein Substrat für P-gp und BCRP. Lenvatinib ist kein Substrat für OAT1, OAT3,

OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K oder der Gallensalzexportpumpe BSEP.

Bei Patienten lag das mediane Verteilungsvolumen (Vz/F) der ersten Dosis zwischen 50,5 l und 92 lund war im Allgemeinen konsistent in den Dosisgruppen von 3,2 mg bis 32 mg. Das analoge mediane

Verteilungsvolumen im Steady-State (Vz/Fss) war ebenfalls im Allgemeinen konsistent und bewegtesich zwischen 43,2 l und 121 l.

In vitro wurde Lenvatinib im Hinblick auf die P450-vermittelte Metabolisierung nachweislich vorallem (> 80 %) über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert. In-vivo-Daten deuteten darauf hin, dass auchnicht P450-vermittelte Stoffwechselwege einen erheblichen Anteil am Gesamtstoffwechsel von

Lenvatinib hatten. Folglich wirkten sich Induktoren und Inhibitoren von CYP 3A4 in vivo nur minimalauf die Exposition gegenüber Lenvatinib aus (siehe Abschnitt 4.5).

In menschlichen Lebermikrosomen wurde die demethylierte Form von Lenvatinib (M2) als

Hauptmetabolit identifiziert. M2’ und M3’, die Hauptmetaboliten in menschlichen Fäzes, wurdendurch die Aldehydoxidase aus M2 bzw. Lenvatinib gebildet.

In Plasmaproben, die bis zu 24 Stunden nach der Gabe entnommen wurden, bildete Lenvatinib 97 %der Radioaktivität in Plasma-Radiochromatogrammen, während weitere 2,5 % auf den M2-

Metaboliten entfielen. Auf der Basis der AUC(0 - inf) entfielen 60 % der Gesamtradioaktivität im

Plasma und 64 % im Blut auf Lenvatinib.

Daten einer Massenbilanz-/Ausscheidungsstudie beim Menschen zeigen, dass Lenvatinib beim

Menschen weitgehend verstoffwechselt wird. Als Hauptstoffwechselwege beim Menschen wurden die

Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Demethylierung über CYP3A4, die Glutathion-Konjugationmit Elimination der O-Arylgruppe (funktionelle Chlorphenylgruppe) und Kombinationen dieser Wegemit anschließender weiterer Biotransformation identifiziert (z. B. Glukuronidierung, Hydrolyse derfunktionellen Glutathiongruppe, Abbau der funktionellen Cysteingruppe und intramolekulare

Umstellung der Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate mit anschließender Dimerisierung). Diese

Stoffwechselwege in vivo entsprechen den Daten der In-vitro-Studien mit menschlichem Biomaterial.

In-vitro-Studien zu Transportern

Für die folgenden Transporter - OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 und BSEP - wurde eineklinisch relevante Hemmung auf der Grundlage eines Cutoffs von IC50> 50 × Cmax,ungebundenausgeschlossen.

Lenvatinib zeigte eine nur minimale oder überhaupt keine inhibitorische Aktivität auf P-gp-vermittelteund BCRP-vermittelte (Brustkrebs-Resistenz-Protein) Transportaktivitäten. Auch wurde keine

Induktion der P-gp mRNA-Expression beobachtet.

Lenvatinib zeigte eine nur minimale oder überhaupt keine inhibitorische Wirkung auf OATP1B3 und

MATE2-K. Lenvatinib bewirkt eine schwache Hemmung von MATE1. Im menschlichen Leberzytosolbewirkte Lenvatinib keine Hemmung der Aldehydoxidase-Aktivität.

Plasmakonzentrationen fallen nach Cmax biexponentiell ab. Die mittlere terminale exponentielle

Halbwertszeit von Lenvatinib beträgt ca. 28 Stunden.

Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Lenvatinib an 6 Patienten mit soliden Tumorenwurden etwa zwei Drittel der radioaktiven Markierung mit den Fäzes und ein Viertel mit dem Urinausgeschieden. Der M3-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 17 % der Dosis), gefolgt von

M2’ (ca. 11 % der Dosis) und M2 (ca. 4,4 % der Dosis).

Dosisproportionalität und Akkumulation

Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten,stieg die Exposition gegenüber Lenvatinib (Cmax und AUC) im Bereich von 3,2 bis 32 mg einmaltäglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an.

Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf. Im genannten Bereich betrugder mediane Akkumulationsindex (Rac) 0,96 (20 mg) bis 1,54 (6,4 mg). Der Rac von HCC-Patientenmit leichten und mittelschweren Leberfunktionsstörungen ähnelte den Werten anderer solider

Tumoren.

Bei 6 Patienten mit leichter und mittelgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A bzw. Child-Pugh B)wurde die Pharmakokinetik von Lenvatinib nach einer Einzeldosis von 10 mg untersucht. Eine Dosisvon 5 mg wurde bei 6 Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) untersucht. Achtgesunde Probanden mit übereinstimmenden demographischen Daten dienten als Kontrollen underhielten eine Dosis von 10 mg. Die Exposition gegenüber Lenvatinib auf der Basis derdosiskorrigierten AUC0-t, und AUC0-inf,-Daten betrug 119 %, 107 % bzw. 180 % des Normalwerts bei

Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Leberinsuffizienz. Es wurde festgestellt, dass die

Plasmaproteinbindung im Plasma von leberinsuffizienten Patienten der Plasmaproteinbindung bei denentsprechenden übereinstimmenden gesunden Probanden ähnlich ist, und es wurde keine

Konzentrationsabhängigkeit beobachtet. Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2.

Für HCC-Patienten mit Child-Pugh B (mittelschwere Leberfunktionsstörung, in der pivotalen Studiewurden 3 Patienten mit Lenvatinib behandelt) bzw. mit Child-Pugh C (schwere

Leberfunktionsstörung) liegen nicht genügend bzw. keine Daten vor. Lenvatinib wird hauptsächlichüber die Leber ausgeschieden, und eine erhöhte Exposition ist bei diesen Patientengruppen möglich.

Die mediane Halbwertszeit von Patienten mit leichter, mittelgradiger und hochgradiger

Leberinsuffizienz war untereinander sowie mit der von Patienten mit normaler Leberfunktionvergleichbar und betrug 26 bis 31 Stunden. Der prozentuale Anteil der Lenvatinib-Dosis, die mit dem

Urin ausgeschieden wurde, war bei allen Kohorten niedrig (< 2,16 % bei allen Behandlungskohorten).

Bei 6 Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde die

Pharmakokinetik von Lenvatinib nach einer Einzeldosis von 24 mg untersucht und mit der von8 gesunden Probanden mit übereinstimmenden demographischen Daten verglichen. Patienten miteiner terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.

Die auf AUC0-inf, Daten beruhende Lenvatinib-Exposition betrug für Patienten mit leichter,mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz 101 %, 90 % bzw. 122 % des Normalwerts. Eswurde festgestellt, dass die Plasmaproteinbindung im Plasma von niereninsuffizienten Patienten der

Plasmaproteinbindung bei den entsprechenden übereinstimmenden gesunden Probanden ähnlich ist,und es wurde keine Konzentrationsabhängigkeit beobachtet. Dosierungsempfehlungen siehe

Abschnitt 4.2.

Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Abstammung

Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Patienten, die bis zu 24 mg

Lenvatinib einmal täglich erhielten, hatten Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Abstammung(Japaner vs. Andere, Kaukasier vs. Andere) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die

Ausscheidung (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Kindern im Alter von 2 bis12 Jahren, darunter Daten von 3 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 3 Jahren,28 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 3 bis < 6 Jahren und 89 pädiatrischen Patienten im Alter von6 bis ≤ 12 Jahren, die auf alle Gruppen des pädiatrischen Programms zu Lenvatinib verteilt waren, wardie orale Clearance (CL/F) von Lenvatinib vom Körpergewicht abhängig, jedoch nicht vom Alter. Dieerwarteten Konzentrationen, gemessen als Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-

State (AUCss), bei pädiatrischen Patienten, die 14 mg/m2 erhielten, waren mit denen erwachsener

Patienten, die eine feststehende Dosis von 24 mg erhielten, vergleichbar. In diesen Studien wurden bei

Kindern (2 bis 12 Jahre), Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten, welche die untersuchten

Tumorarten aufwiesen, keine auffallenden Unterschiede in der Pharmakokinetik des Wirkstoffs

Lenvatinib beobachtet. Für Kinder liegen jedoch nur relativ begrenzte Daten vor, um daraus eineeindeutige Schlussfolgerung ziehen zu können (siehe Abschnitt 4.2).

Die in den chronischen Toxizitätsstudien (bis zu 39 Wochen) aufgetretenen Befunde in verschiedenen

Organen und Geweben entsprachen den pharmakologischen Wirkungen von Lenvatinib. Hierzu zählen

Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, gastrointestinale Veränderungen,

Knochenveränderungen, Veränderungen der Nebennieren (Ratten und Hunde) und arterielle

Schädigungen (arterielle fibrinoide Nekrose, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hundenund Cynomolgus-Affen. Bei Ratten, Hunden und Affen wurden ferner erhöhte Transaminase-Spiegelverbunden mit Zeichen für eine Hepatotoxizität beobachtet. Am Ende einer vierwöchigen

Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen

Veränderungen festgestellt.

Lenvatinib war nicht genotoxisch.

Mit Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Es wurden mit Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beeinflussung der Fertilität durchgeführt.

Es wurden jedoch in den chronischen Toxizitätsstudien bei Tieren Veränderungen von Hoden(Hypozellularität des samenbildenden Epithels) und Ovarien (Follikelatresie) bei einer Expositiongegenüber dem 11- bis 15-Fachen (Ratte) bzw. dem 0,6- bis 7-Fachen (Affe) der zu erwartendenklinischen Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal verträglichen humanen Dosisfestgestellt. Diese Befunde waren, am Ende einer 4-wöchigen Erholungsphase, reversibel.

Die Gabe von Lenvatinib während der Organogenese führte bei Dosierungen unterhalb der klinischen

Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal verträglichen humanen Dosis zur Embryoletalitätund Teratogenität bei Ratten (äußere und skelettale Anomalien des Fetus) und ebenso bei Kaninchen(äußere, viszerale oder skelettale Anomalien des Fetus) bei Dosierungen unterhalb der klinischen

Exposition (auf Basis der Körperoberfläche mg/m²) bei der maximal verträglichen humanen Dosis.

Diese Ergebnisse zeigen ein teratogenes Potenzial von Lenvatinib, das wahrscheinlich durch diepharmakologische Aktivität von Lenvatinib als antiangiogener Wirkstoff bedingt ist.

Lenvatinib und seine Metaboliten gehen bei Ratten in die Muttermilch über.

Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien

Bei juvenilen Ratten, bei denen die Behandlung am 7. postnatalen Tag (PND) oder am PND21begonnen wurde, war die Mortalität die dosislimitierende Toxizität. Sie wurde bei Expositionenbeobachtet, die um das 125-Fache bzw. 12-Fache niedriger waren als die Exposition, nach der es beiadulten Ratten zur Mortalität kam, was auf eine im jüngeren Alter ausgeprägtere Sensitivitätgegenüber der Toxizität schließen lässt. Die Mortalität kann daher Komplikationen zugeschriebenwerden, die mit Primärläsionen des Duodenums einhergehen und bei denen möglicherweise auchzusätzliche toxische Wirkungen auf nicht vollständig ausgebildete Zielorgane eine Rolle spielen.

Die Toxizität von Lenvatinib war bei jüngeren Ratten ausgeprägter (die Gabe begann am PND7) alsbei Ratten, bei denen die Gabe am PND21 begann, und eine Mortalität sowie bestimmte

Toxizitätserscheinungen wurden bei juvenilen Ratten unter 10 mg/kg früher beobachtet als bei adulten

Ratten, die die gleiche Dosierung erhielten. Bei juvenilen Ratten wurden zudem eine

Wachstumsretardierung und daraufhin eine verzögerte körperliche Entwicklung sowie aufpharmakologische Wirkungen zurückzuführende Läsionen (Nagezähne, Femur [epiphysäre

Wachstumsfuge], Nieren, Nebennieren und Duodenum) festgestellt.

Calciumcarbonat

Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Hyprolose (niedrig substituiert)

Talkum

Kapselhülse

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Kaliumhydroxid

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 25 °C lagern. In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeitzu schützen.

Polyamid/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen mit 10 Kapseln. Jeder Umkarton enthält 30,60 oder 90 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pflegepersonen sollen die Kapseln nicht öffnen, um wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt zuvermeiden.

Zubereitung und Verabreichung einer Suspension

- Die Suspension kann mit Hilfe von Wasser, Apfelsaft oder Milch zubereitet werden. Bei

Verabreichung über eine Ernährungssonde sollte die Suspension mit Hilfe von Wasserzubereitet werden.

- Geben Sie die Kapsel(n) entsprechend der verschriebenen Dosis (bis zu 5 Kapseln) in einkleines Behältnis (mit einer Kapazität von etwa 20 ml (4 Teelöffeln)) oder in eine orale Spritze(20 ml); die Kapseln nicht zerbrechen oder zerkleinern.

- Geben Sie in das Behältnis oder in die orale Spritze 3 ml Flüssigkeit hinzu. Warten Sie10 Minuten, bis sich die Kapselhülle (äußere Oberfläche) auflöst, rühren oder schütteln Sie die

Mixtur dann 3 Minuten lang, bis sich die Kapseln vollständig aufgelöst haben.o Bei Verwendung einer oralen Spritze: Verschließen Sie die Spritze, entfernen Sie den

Kolben und geben Sie mit einer zweiten Spritze oder kalibrierten Pipette die Flüssigkeitzu der ersten Spritze hinzu; setzen Sie vor dem Mischen den Kolben wieder ein.

- Verabreichen Sie den gesamten Inhalt des Behältnisses oder der oralen Spritze. Die Suspensionkann dabei direkt aus dem Behältnis getrunken oder von der oralen Spritze direkt in den Mundoder über eine Ernährungssonde verabreicht werden.

- Fügen Sie im nächsten Schritt mit Hilfe einer zweiten Spritze oder einer Pipette weitere 2 ml

Flüssigkeit zu dem Behältnis oder der oralen Spritze hinzu; rühren oder schütteln undverabreichen Sie den Inhalt. Wiederholen Sie diesen Vorgang mindestens zweimal, bis keine

Rückstände mehr sichtbar sind, sodass sichergestellt ist, dass die gesamte Medikamentenmengeeingenommen wurde.

Hinweis: Die Kompatibilität wurde für Spritzen aus Polypropylen und für Ernährungssonden miteinem Mindestdurchmesser von 5 French/Charrière (für Schläuche aus Polyvinylchlorid oder

Polyurethan), mit einem Mindestdurchmesser von 6 French/Charrière (für Schläuche aus Silikon) undmit einem Durchmesser von bis zu 16 French/Charrière für Schläuche aus Polyvinylchlorid,

Polyurethan oder Silikon bestätigt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 360549 Frankfurt am Main

Deutschland

E-Mail: medinfo_de@eisai.net

Lenvima 4 mg Hartkapseln

EU/1/15/1002/001

EU/1/15/1002/003

EU/1/15/1002/004

Lenvima 10 mg Hartkapseln

EU/1/15/1002/002

EU/1/15/1002/005

EU/1/15/1002/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Mai 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Mai 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.