LENALIDOMIDE KRKA 2.5mg kapseln merkblatt medikamente

Lenalidomid Krka 2,5 mg Hartkapseln

Lenalidomid Krka 5 mg Hartkapseln

Lenalidomid Krka 7,5 mg Hartkapseln

Lenalidomid Krka 10 mg Hartkapseln

Lenalidomid Krka 15 mg Hartkapseln

Lenalidomid Krka 20 mg Hartkapseln

Lenalidomid Krka 25 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Lenalidomid Hydrochlorid Monohydrat entsprechend 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg,10 mg, 15 mg, 20 mg oder 25 mg Lenalidomid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

Lenalidomid Krka 2,5 mg Hartkapseln

Hartkapselkappe ist grün, Hartkapselkörper ist grün mit dem schwarzen Aufdruck 2.5. Kapselinhalt istweiß bis gelb oder braun-weißes Pulver. Hartkapselgröße: 4, Länge 14 ± 1 mm.

Lenalidomid Krka 5 mg Hartkapseln

Hartkapselkappe ist blau, Hartkapselkörper ist blau mit dem schwarzen Aufdruck 5. Kapselinhalt istweiß bis gelb oder braun-weißes Pulver. Hartkapselgröße: 2, Länge 18± 1 mm.

Lenalidomid Krka 7,5 mg Hartkapseln

Hartkapselkappe ist braun, Hartkapselkörper ist braun mit dem weißen Aufdruck 7.5. Kapselinhalt istweiß bis gelb oder braun-weißes Pulver. Hartkapselgröße: 1, Länge 19 ± 1 mm.

Lenalidomid Krka 10 mg Hartkapseln

Hartkapselkappe ist grün, Hartkapselkörper ist braun mit dem weißen Aufdruck 10. Kapselinhalt istweiß bis gelb oder braun-weißes Pulver. Hartkapselgröße: 0, Länge 21 ± 1 mm.

Lenalidomid Krka 15 mg Hartkapseln

Hartkapselkappe ist braun, Hartkapselkörper ist blau mit dem schwarzen Aufdruck 15. Kapselinhalt istweiß bis gelb oder braun-weißes Pulver. Hartkapselgröße: 2, Länge 18 ± 1 mm.

Lenalidomid Krka 20 mg Hartkapseln

Hartkapselkappe ist grün, Hartkapselkörper ist blau mit dem schwarzen Aufdruck 20. Kapselinhalt istweiß bis gelb oder braun-weißes Pulver. Hartkapselgröße: 1, Länge 19 ± 1 mm.

Lenalidomid Krka 25 mg Hartkapseln

Hartkapselkappe ist braun, Hartkapselkörper ist braun mit dem weißen Aufdruck 25. Kapselinhalt istweiß bis gelb oder braun-weißes Pulver. Hartkapselgröße: 0, Länge 21 ± 1 mm.

Multiples Myelom

Lenalidomid Krka als Monotherapie ist indiziert für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientenmit neu diagnostiziertem multiplem Myelom nach einer autologen Stammzelltransplantation.

Lenalidomid Krka als Kombinationstherapie mit Dexamethason, oder Bortezomib und Dexamethason,oder Melphalan und Prednison (siehe Abschnitt 4.2) ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen

Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind.

Lenalidomid Krka in Kombination mit Dexamethason ist indiziert für die Behandlung des multiplen

Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben.

Lenalidomid Krka als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mittransfusionsabhängiger Anämie infolge myelodysplastischer Syndrome mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko in Verbindung mit einer isolierten Deletion 5q als zytogenetische Anomalie, wenn andere

Behandlungsoptionen nicht ausreichend oder nicht angemessen sind.

Mantelzell-Lymphom

Lenalidomid Krka als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mitrezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Lenalidomid Krka in Kombination mit Rituximab (Anti-CD20-Antikörper) ist indiziert für die

Behandlung von erwachsenen Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom (Grad 1 - 3a)

Die Lenalidomid Behandlung muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung in der

Anwendung von Krebstherapien hat.

Für alle nachfolgend beschriebenen Anwendungsgebiete gilt Folgendes:

- Die Dosierung wird auf der Basis von klinischen Befunden und Laborbefunden modifiziert(siehe Abschnitt 4.4).

- Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung werdenfür den Umgang mit einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie oder -Neutropenie sowiejeder anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid-bedingt bewertet wird,empfohlen.

- Bei Auftreten einer Neutropenie sollte der Einsatz von Wachstumsfaktoren im

Therapiemanagement der Patienten in Betracht gezogen werden.

- Wenn nach Vergessen einer Dosis weniger als 12 Stunden vergangen sind, kann der Patient die

Einnahme noch nachholen. Wenn die Einnahme vergessen wurde und seit dem üblichen

Einnahmezeitpunkt mehr als 12 Stunden vergangen sind, darf der Patient die Dosis nicht mehrnachholen, sondern muss die Einnahme zur gewohnten Zeit am nächsten Tag fortsetzen.

Neu diagnostiziertes multiples Myelom (NDMM)

Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung bei Patienten, dienicht transplantierbar sind

Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl(ANC) < 1,0 x 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 50 x 109/l ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 dersich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.

Die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethasonkann bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt werden.

Schritte zur Dosisreduktion

Lenalidomida Dexamethasona

Initialdosis 25 mg 40 mg

Dosisstufe -1 20 mg 20 mg

Dosisstufe -2 15 mg 12 mg

Dosisstufe -3 10 mg 8 mg

Dosisstufe -4 5 mg 4 mg

Dosisstufe -5 2,5 mg Nicht zutreffendª Die Dosisreduktion für beide Arzneimittel kann unabhängig erfolgen.

Veränderung der Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise

Abfall auf < 25 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung für den Restdes Zyklusª

Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/l Bei Wiederaufnahme der Behandlung im nächsten Zyklus

Fortsetzung auf der nächst niedrigeren Dosisstufeª Bei Auftreten einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) an > Tag 15 eines Zyklus wird die Lenalidomid-Behandlungmindestens für den Rest des jeweiligen 28-Tage-Zyklus unterbrochen.

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie

Veränderung der ANC Empfohlene Vorgehensweisea

Erstmaliger Abfall auf < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l bei Neutropenie Fortsetzung von Lenalidomid mit derals einzige beobachtete Toxizität Initialdosis einmal täglich

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Beobachtung Fortsetzung von Lenalidomid auf deranderer dosisabhängiger hämatologischer Dosisstufe -1 einmal täglich

Toxizitäten außer Neutropenie

Bei jedem weiteren Abfall unter < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe einmal täglich.a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes

Granulozytenkolonie- stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehaltenwerden.

Bei hämatologischer Toxizität kann die Dosis von Lenalidomid wieder auf die nächst höhere

Dosisstufe gesteigert werden (bis zur Initialdosis), sobald sich die Knochenmarkfunktion gebessert hat(keine hämatologische Toxizität für mindestens 2 aufeinanderfolgende Zyklen: ANC ≥ 1,5 x 109/l beieiner Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l zu Beginn eines neuen Zyklus).

Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason gefolgt von Lenalidomid und

Dexamethason bis zur Krankheitsprogression bei nicht transplantierbaren Patienten

Initiale Behandlung: Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason

Die Behandlung mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason darf nichtbegonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/l und/oder die

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l ist.

Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 - 14 jedes21-Tage-Zyklus in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason. Bortezomib ist als subkutane

Injektion (1,3 mg/m2 Körperoberfläche) zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11 jedes 21-

Tage-Zyklus zu geben. Zusätzliche Informationen zur Dosierung, zum Behandlungsschema und zu

Dosisanpassungen von Arzneimitteln, die zusammen mit Lenalidomid angewendet werden, sind

Abschnitt 5.1 sowie den entsprechenden Fachinformationen zu entnehmen.

Bis zu acht 21-Tage-Zyklen (24-wöchige initiale Behandlung) werden empfohlen.

Weiterbehandlung: Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Krankheitsprogression

Die Behandlung mit Lenalidomid 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 - 21 der sichwiederholenden 28-Tage-Zyklen in Kombination mit Dexamethason fortsetzen. Die Behandlung sollbis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetztwerden.

Schritte zur Dosisreduktion

Lenalidomida

Initialdosis 25 mg

Dosisstufe -1 20 mg

Dosisstufe -2 15 mg

Dosisstufe -3 10 mg

Dosisstufe -4 5 mg

Dosisstufe -5 2,5 mgª Die Dosisreduktion kann für alle Arzneimittel unabhängig vorgenommen werden.

Veränderung der Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise

Abfall auf < 30 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der

Dosisstufe -1 einmal täglich

Bei jedem weiteren Abfall unter 30 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe einmal täglich

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie

Veränderung der ANC Empfohlene Vorgehensweisea

Erstmaliger Abfall auf < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l bei Neutropenie Fortsetzung von Lenalidomid mit derals einziger beobachteter Toxizität Initialdosis einmal täglich

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Beobachtung Fortsetzung von Lenalidomid auf deranderer dosisabhängiger hämatologischer Dosisstufe -1 einmal täglich

Toxizitäten außer Neutropenie

Bei jedem weiteren Abfall unter < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l Wiederaufnahme von Lenalidomid auf dernächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglicha Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes

Granulozytenkolonie- stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehaltenwerden.

Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit

Lenalidomid bei nicht transplantierbaren Patienten

Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1,5 x 109/l und/oderdie Zahl der Thrombozyten < 75 x 109/l ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Initialdosis beträgt Lenalidomid 10 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 dersich wiederholenden 28-Tage-Zyklen über bis zu 9 Zyklen, Melphalan 0,18 mg/kg oral an den Tagen1 bis 4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, Prednison 2 mg/kg oral an den Tagen 1 bis 4 dersich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Patienten, die 9 Zyklen abgeschlossen haben oder die die

Kombinationstherapie wegen Unverträglichkeit nicht zu Ende führen können, erhalten Lenalidomidals Monotherapie wie folgt: 10 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden28-Tage-Zyklen, bis zur Progression der Erkrankung.

Schritte zur Dosisreduktion

Lenalidomid Melphalan Prednison

Initialdosis 10 mga 0,18 mg/kg 2 mg/kg

Dosisstufe -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg

Dosisstufe -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg

Dosisstufe -3 2,5 mg Nicht zutreffend 0,25 mg/kgª Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, ist Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF)zusätzlich anzuwenden und die Lenalidomid-Dosisstufe beizubehalten.

Veränderung der Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise

Erstmaliger Abfall auf < 25 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 25 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid und Melphalanauf der Dosisstufe -1

Bei jedem weiteren Abfall unter 30 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2 oder -3)einmal täglich.

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie

Veränderung der ANC Empfohlene Vorgehensweisea

Erstmaliger Abfall auf < 0,5 x 109/la Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Neutropenie Fortsetzung von Lenalidomid mit derals einzige beobachtete Toxizität Initialdosis einmal täglich

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Beobachtung Fortsetzung von Lenalidomid auf deranderer dosisabhängiger hämatologischer Dosisstufe -1 einmal täglich

Toxizitäten außer Neutropenie

Bei jedem weiteren Abfall unter < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe einmal täglich.a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei Patienten nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASZT)

Mit der Lenalidomid-Erhaltungstherapie soll nach adäquater hämatologischer Erholung im Anschlussan die ASZT bei Patienten ohne Nachweis einer Progression begonnen werden. Die Behandlung mit

Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1,0 x 109/l und/oder die Zahl der

Thrombozyten < 75 x 109/l ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt kontinuierlich 10 mg oral einmal täglich (an den

Tagen 1 bis 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen), wobei diese Behandlung bis zur

Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt wird. Die Dosis kann nach 3 Zyklen

Lenalidomid-Erhaltungstherapie auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden, sofern der Patient die

Behandlung verträgt.

Schritte zur Dosisreduktion

Initialdosis (10 mg) Bei erhöhter Dosis (15 mg)a

Dosisstufe -1 5 mg 10 mg

Dosisstufe -2 5 mg (an den Tagen 1 - 21 jedes 28- 5 mg

Tage-Zyklus)

Dosisstufe -3 Nicht zutreffend 5 mg (an den Tagen 1 - 21 jedes 28-Tage-

Zyklus)

Die Dosierung darf 5 mg (an den Tagen 1 - 21 jedes 28-Tage-Zyklus) nichtunterschreitena Die Dosis kann nach 3 Zyklen Lenalidomid-Erhaltungstherapie auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden, sofern der Patient die

Behandlung verträgt.

Veränderung der Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise

Abfall auf < 30 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der

Dosisstufe -1 einmal täglich

Bei jedem weiteren Abfall unter 30 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe einmal täglich

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie

Veränderung der ANC Empfohlene Vorgehensweisea

Abfall auf < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der

Dosisstufe -1 einmal täglich

Bei jedem weiteren Abfall unter 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe einmal täglicha Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozyten Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie

Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1,0 x 109/l und/oderdie Zahl der Thrombozyten < 75 x 109/l oder, abhängig von der Knochenmarksinfiltration durch

Plasmazellen, die Zahl der Thrombozyten < 30 x 109/l ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 dersich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg oral einmaltäglich an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis 20 eines jeden 28-Tage-Zyklus für die ersten 4

Zyklen der Therapie, und anschließend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 eines jedenweiteren 28-Tage-Zyklus.

Die verschreibenden Ärzte sollten die anzuwendende Dexamethason- Dosierung unter

Berücksichtigung des Zustandes und des Krankheitsstatus des Patienten sorgfältig abwägen.

Schritte zur Dosisreduktion

Initialdosis 25 mg

Dosisstufe -1 15 mg

Dosisstufe -2 10 mg

Dosisstufe -3 5 mg

Veränderung der Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise

Erstmaliger Abfall auf < 30 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der

Dosisstufe -1

Bei jedem weiteren Abfall unter 30 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2 oder -3)einmal täglich. Nicht unter 5 mg einmal täglichdosieren.

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie

Veränderung der ANC Empfohlene Vorgehensweisea

Erstmaliger Abfall auf < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Neutropenie Fortsetzung von Lenalidomid mit derals einzige beobachtete Toxizität Initialdosis einmal täglich

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Beobachtung Fortsetzung von Lenalidomid auf deranderer dosisabhängiger hämatologischer Dosisstufe -1 einmal täglich

Toxizitäten außer Neutropenie

Bei jedem weiteren Abfall unter < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1, -2 oder -3) einmal täglich. Nicht unter 5 mg einmaltäglich dosieren.

a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

Myelodysplastische Syndrome (MDS)

Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 0,5 x 109/l und/oderdie Zahl der Thrombozyten < 25 x 109/l ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 10 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 dersich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.

Schritte zur Dosisreduktion

Initialdosis 10 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus

Dosisstufe -1 5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 28 jedes 28-Tage-Zyklus

Dosisstufe -2 2,5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 28 jedes 28-Tage-Zyklus

Dosisstufe -3 2,5 mg jeden zweiten Tag an den Tagen 1 bis 28 jedes 28-Tage-Zyklus

Veränderung der Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise

Abfall auf < 25 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 25 x 109/l bis < 50 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstbei mindestens 2 Messungen für ≥ 7 Tage oder niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1, -2 oder -

Wiederanstieg der Thrombozytenzahl 3)irgendwann auf ≥ 50 x 109/l

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie

Veränderung der ANC Empfohlene Vorgehensweise

Abfall auf < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1, -2 oder -3)

Absetzen von Lenalidomid

Bei Patienten, die innerhalb von 4 Monaten nach Therapiebeginn nicht zumindest ein geringfügigeserythrozytäres Ansprechen in Form einer mindestens 50 %-igen Abnahme des Transfusionsbedarfsoder, wenn keine Transfusionen gegeben wurden, keinen Hämoglobin-Anstieg von 1 g/dl zeigen,muss die Lenalidomid-Behandlung abgesetzt werden.

Mantelzell-Lymphom (MCL)

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 dersich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.

Schritte zur Dosisreduktion

Initialdosis 25 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus

Dosisstufe -1 20 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus

Dosisstufe -2 15 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus

Dosisstufe -3 10 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus

Dosisstufe -4 5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus

Dosisstufe -5 2,5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus11 - In Ländern, in denen die 2,5 mg Kapsel verfügbar ist.

Veränderung der Empfohlene Vorgehensweise

Thrombozytenzahl

Abfall auf < 50 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Kontrolledes Differentialblutbildes (CBC) mindestens alle 7 Tage

Wiederanstieg auf ≥ 60 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren

Dosisstufe (Dosisstufe -1)

Bei jedem weiteren Abfall unter Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Kontrolle50 x 109/l des Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage

Wiederanstieg auf ≥ 60 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren

Dosisstufe (Dosisstufe -2, -3, -4 oder -5). Nicht unter

Dosisstufe -5 dosieren.

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie

Veränderung der ANC Empfohlene Vorgehensweise

Abfall auf < 1 x 109/l für mindestens 7 Tage Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlungoder Abfall auf < 1 x 109/l in Verbindung mit und Kontrolle des Differentialblutbildes

Fieber (Körpertemperatur ≥ 38,5 °C) oder mindestens alle 7 Tage

Abfall auf < 0,5 x 109/l

Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1)

Bei jedem weiteren Abfall unter 1 x 109/l für Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlungmindestens 7 Tage oder Abfall auf < 1 x 109/l in

Verbindung mit Fieber (Körpertemperatur≥ 38,5 °C) oder Abfall auf < 0,5 x 109/l

Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2, -3, -4 oder

- 5). Nicht unter Dosisstufe -5 dosieren.

Follikuläres Lymphom (FL)

Die Lenalidomid-Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1 x 109/l und/oder die

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l beträgt, es sei denn, dies ist durch eine Lymphominfiltration des

Knochenmarks bedingt.

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 dersich wiederholenden 28-Tage-Zyklen für bis zu 12 Behandlungszyklen. Die empfohlene Initialdosis

Rituximab beträgt 375 mg/m2 intravenös (i.v.) jede Woche in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15 und 22) und an

Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus für Zyklus 2 bis einschließlich 5.

Schritte zur Dosisreduktion

Anfangsdosis 20 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28- Tage-Zyklus

Dosisstufe -1 15 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28- Tage-Zyklus

Dosisstufe -2 10 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28- Tage-Zyklus

Dosisstufe -3, 5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage- Zyklus

Für Dosisanpassungen aufgrund einer Toxizität in Verbindung mit Rituximab siehe die entsprechende

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels).

Veränderung der Empfohlene Vorgehensweise

Thrombozytenzahl

Abfall auf < 50 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Kontrolle des

Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage

Wiederanstieg auf Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe≥ 50 x 109/l (Dosisstufe -1)

Bei jedem weiteren Abfall Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Kontrolle desunter 50 x 109/l Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage

Wiederanstieg auf Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe≥ 50 x 109/l (Dosisstufe -2, -3).

Nicht unter Dosisstufe -3 dosieren.

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie

Veränderung der ANC Empfohlene Vorgehensweiseª

Abfall auf < 1 x 109/l für mindestens 7 Tage Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlungoder Abfall auf < 1 x 109/l in Verbindung mit und Kontrolle des Differentialblutbildes

Fieber (Körpertemperatur ≥ 38,5 °C) oder mindestens alle 7 Tage

Abfall auf < 0,5 x 109/l

Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1)

Bei jedem weiteren Abfall unter 1 x 109/l für Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlungmindestens 7 Tage oder Abfall auf < 1 x 109/l in und Kontrolle des Differentialblutbildes

Verbindung mit Fieber (Körpertemperatur mindestens alle 7 Tage≥ 38,5 °C) oder Abfall auf < 0,5 x 109/l

Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächstniedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2, -3,). Nichtunter Dosisstufe -3 dosieren.

a Nach Ermessen des Arztes zusätzlich G-CSF, wenn Neutropenie die einzige Toxizität auf der Dosisstufe ist.

Mantelzell-Lymphom (MCL) oder follikuläres Lymphom (FL)

Alle Patienten sollten eine TLS-Prophylaxe erhalten (Allopurinol, Rasburicase oder Ähnliches gemäßden Leitlinien der Behandlungseinrichtung) und während der ersten Woche des ersten Zyklus oderauch über einen längeren Zeitraum, wenn es klinisch angezeigt ist, gut (oral) hydriert sein. Währenddes ersten Zyklus und wenn klinisch indiziert sollte zur Überwachung eines TLS wöchentlich eineentsprechende laborchemische Kontrolle durchgeführt werden.

Bei klinischem Grad-1-TLS oder laborchemischer Diagnose eines TLS kann die Lenalidomid-

Behandlung (mit gleicher Dosis) fortgesetzt oder nach Ermessen des Arztes um eine Stufe reduziertwerden. Entsprechend des lokalen Behandlungsstandards sollte eine intensive intravenöse Hydratationund eine angemessene medizinische Behandlung erfolgen, bis die Elektrolytabweichungen korrigiertsind. Eine Behandlung mit Rasburicase kann notwendig sein, um eine Hyperurikämie zu reduzieren.

Eine stationäre Behandlung des Patienten liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Bei Patienten mit klinischem Grad-2- bis Grad-4-TLS ist die Lenalidomid-Behandlung zuunterbrechen und eine laborchemische Kontrolle des Blutes wöchentlich oder nach klinischer

Ausprägung zu kontrollieren. Es sollte eine intensive intravenöse Hydratation erfolgen und eineangemessene medizinische Behandlung nach dem lokalen Behandlungsstandard durchgeführt werden,bis die Elektrolytabweichungen behoben sind.

Eine Behandlung mit Rasburicase und eine stationäre Behandlung liegen im Ermessen desbehandelnden Arztes. Wenn sich das TLS auf Grad 0 zurückgebildet hat, kann die Lenalidomid-

Behandlung nach dem Ermessen des behandelnden Arztes mit der nächst niedrigeren Dosis fortgesetztwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Tumor-Flare-Reaktion

Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann Lenalidomid bei Patienten mit einer Grad-1- oder

Grad-2-Tumor-Flare-Reaktion (TFR) ohne Unterbrechung oder Anpassung fortgesetzt werden. Eine

Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), eine Kortikosteroid-Behandlung vonbegrenzter Dauer und/oder eine Behandlung mit Opioid-Analgetika liegt im Ermessen des Arztes. Bei

Patienten mit einer Grad-3- oder Grad-4-TFR ist die Behandlung mit Lenalidomid zu unterbrechenund eine Therapie mit NSAR, Kortikosteroiden und/oder eine Gabe von Opioid-Analgetikaeinzuleiten. Nach Besserung der TFR zu ≤ Grad 1, ist die Lenalidomid-Behandlung mit der gleichen

Dosis für den Rest des Zyklus wiederaufzunehmen. Die Patienten können zur Kontrolle der Symptomeentsprechend den Behandlungsleitlinien für eine Grad-1- und Grad-2-TFR behandelt werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Auftreten anderer Grad-3- oder Grad-4-Toxizitäten, die als Lenalidomid-bedingt bewertet werden,sollte die Behandlung abgebrochen und nach Ermessen des behandelnden Arztes erst dann auf dernächst niedrigeren Dosisstufe fortgesetzt werden, wenn sich die Toxizität auf ≤ Grad 2 zurückgebildethat.

Bei einem Grad-2- oder Grad-3-Hautausschlag sollte eine Unterbrechung oder das Absetzen der

Lenalidomid-Behandlung erwogen werden. Bei Auftreten eines Angioödems, einer anaphylaktischen

Reaktion, eines Grad-4-Hautausschlags, bei Auftreten exfoliativer oder bullöser Hautausschläge, bei

Verdacht auf das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) odereine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) muss

Lenalidomid abgesetzt werden. Wurde die Behandlung wegen derartiger Reaktionen beendet, solltesie nicht wieder aufgenommen werden.

Lenalidomid darf bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zu einem Alter von < 18 Jahrennicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bestehen (siehe Abschnitt 5.1).

Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben. Lenalidomidwurde in klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom bis 91 Jahre, bei Patienten mitmyelodysplastischen Syndromen bis 95 Jahre und bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom bis 88 Jahreangewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit an einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden,sollte die Dosis sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden.

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind

Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myeloma ab 75 Jahren sollten sorgfältig untersuchtwerden, bevor eine Behandlung erwogen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten über 75 Jahren, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason behandeltwerden, beträgt die Anfangsdosis Dexamethason 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22jedes 28-tägigen Behandlungszyklus.

Für Patienten über 75 Jahren, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednisonbehandelt werden, wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom ab 75 Jahren, die Lenalidomid erhielten,traten mit erhöhter Inzidenz schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen auf, die zum

Behandlungsabbruch führten.

Eine Lenalidomid-Kombinationstherapie wurde von Patienten mit neu diagnostizieretem multiplem

Myelom über 75 Jahren weniger gut vertragen als von jüngeren Patienten. Diese Patienten brachen die

Therapie aufgrund von Unverträglichkeit (unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder 4 undschwerewiegende unerwünschte Ereignisse) häufiger ab als Patienten unter 75 Jahren.

Multiples Myelom: Patienten mit mindestens einer Vortherapie

Der Prozentsatz der Patienten mit multiplem Myelom im Alter von 65 Jahren und älter war in den

Lenalidomid/Dexamethason- und Placebo/Dexamethason-Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurde kein genereller Unterschied zwischen diesen Patientenund jüngeren Patienten beobachtet, es kann jedoch eine erhöhte Prädisposition bei älteren Patientennicht ausgeschlossen werden.

Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen, die mit Lenalidomid behandelt wurden, warinsgesamt kein Unterschied in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit zwischen Patienten über 65

Jahren und jüngeren Patienten festzustellen.

Mantelzell-Lymphom

Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom, die mit Lenalidomid behandelt wurden, wurde insgesamtkein Unterschied in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten ab 65 Jahren im

Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren festgestellt.

Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Rituximabbehandelt werden, ist die Gesamtrate der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ab 65 Jahren im

Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren ähnlich. Zwischen den beiden Altersgruppen wurde kein

Gesamtunterschied in Bezug auf die Wirksamkeit beobachtet.

Lenalidomid wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden; von Patienten mit höhergradigeingeschränkter Nierenfunktion wird die Behandlung daher möglicherweise schlechter vertragen(siehe Abschnitt 4.4). Die Dosis sollte sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden.

Für Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion und multiplem Myelom, myelodysplastischen

Syndromen, Mantelzell-Lymphom oder follikulärem Lymphom ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienzwerden zu Beginn der Therapie und während der gesamten Behandlung folgende Dosisanpassungenempfohlen.

Es liegen keine Erfahrungen aus Phase-3-Studien bei terminaler Niereninsuffizienz (TNI) (CLcr< 30 ml/min, Dialysepflicht) vor.

Multiples Myelom

Nierenfunktion (CLcr) Dosisanpassung

Mäßige Niereninsuffizienz (30 ≤ CLcr 10 mg einmal täglich1< 50 ml/min)

Schwere Niereninsuffizienz 7,5 mg einmal täglich2(CLcr < 30 ml/min, keine Dialyse erforderlich) 15 mg jeden zweiten Tag

Terminale Niereninsuffizienz (TNI) 5 mg einmal täglich. An Dialysetagen ist die(CLcr < 30 ml/min, Dialyse erforderlich) Dosis nach der Dialyse einzunehmen.

1 Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient nicht auf die Behandlung anspricht und dieseverträgt.2 In Ländern, in denen die 7,5 mg Kapsel erhältlich ist.

Nierenfunktion (CLcr) Dosisanpassung

Mäßige Niereninsuffizienz (30 ≤ CLcr Initialdosis 5 mg einmal täglich< 50 ml/min) (an den Tagen 1 bis 21 dersich wiederholenden 28-Tage-

Zyklen)

Dosisstufe -1* 2,5 mg einmal täglich(an den Tagen 1 bis 28 dersich wiederholenden 28-Tage-

Zyklen)

Dosisstufe -2* 2,5 mg jeden zweiten Tag(an den Tagen 1 bis 28 dersich wiederholenden 28-Tage-

Zyklen)

Schwere Niereninsuffizienz (CLcr Initialdosis 2,5 mg einmal täglich< 30 ml/min, keine Dialyse erforderlich) (an den Tagen 1 bis 21 dersich wiederholenden 28-Tage-

Zyklen)

Dosisstufe -1* 2,5 mg jeden zweiten Tag(an den Tagen 1 bis 28 dersich wiederholenden 28-Tage-

Zyklen)

Dosisstufe -2* 2,5 mg zweimal wöchentlich(an den Tagen 1 bis 28 dersich wiederholenden 28-Tage-

Zyklen)

Terminale Niereninsuffizienz (TNI) (CLcr Initialdosis 2,5 mg einmal täglich< 30 ml/min, Dialyse erforderlich) (an den Tagen 1 bis 21 dersich wiederholenden 28-Tage-

An den Dialysetagen sollte die Dosis nach der Zyklen)

Dialyse gegeben werden. Dosisstufe -1* 2,5 mg jeden zweiten Tag(an den Tagen 1 bis 28 dersich wiederholenden 28-Tage-

Zyklen)

Dosisstufe -2* 2,5 mg zweimal wöchentlich(an den Tagen 1 bis 28 dersich wiederholenden 28-Tage-

Zyklen)

* Empfohlene Schritte zur Dosisreduktion während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung bei Auftreten einer Grad-3-oder Grad-4-Neutropenie oder -Thrombozytopenie oder einer anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid bedingt bewertetwird, wie oben beschrieben.

Mantelzell-Lymphom

Nierenfunktion (CLcr) Dosisanpassung(an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden28 -Tage-Zyklen)

Mäßige Niereninsuffizienz 10 mg einmal täglich1(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

Schwere Niereninsuffizienz 7,5 mg einmal täglich2(CLcr < 30 ml/min, keine Dialyse erforderlich) 15 mg jeden zweiten Tag

Terminale Niereninsuffizienz (TNI) 5 mg einmal täglich. An Dialysetagen ist die

CLcr < 30 ml/min, Dialyse erforderlich) Dosis nach der Dialyse einzunehmen.

1 Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient nicht auf die Behandlung anspricht, diese aberverträgt.2 In Ländern, in denen die 7,5 mg Kapsel erhältlich ist.

Nierenfunktion (CLcr) Dosisanpassung(an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden28-Tage-Zyklen)

Mäßige Niereninsuffizienz 10 mg einmal täglich1, 2(30 ≤ CLcr < 60 ml/min)

Schwere Niereninsuffizienz 5 mg einmal täglich(CLcr < 30 ml/min, keine Dialyse erforderlich)

Terminale Niereninsuffizienz (TNI) 5 mg einmal täglich. An Dialysetagen ist die(CLcr < 30 ml/min, Dialyse erforderlich) Dosis nach der Dialyse einzunehmen.

1 Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient die Therapie vertragen hat.2 Bei Patienten mit einer Initialdosis von 10 mg, darf bei einer Dosisreduktion zur Kontrolle einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie oder -

Thrombozytopenie oder einer Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid bedingt bewertet wird, nicht niedriger als 5 mg jedenzweiten Tag oder 2,5 mg einmal täglich dosiert werden.

Nach Beginn der Lenalidomid-Behandlung sollte eine spätere Dosisanpassung von Lenalidomid bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der patientenindividuellen Verträglichkeitder Behandlung, wie oben beschrieben, erfolgen.

Lenalidomid wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht explizit untersucht, und esgibt keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.

Zum Einnehmen.

Lenalidomid Krka Kapseln sollten an den vorgesehenen Behandlungstagen etwa zur gleichen Zeit oraleingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden (siehe

Abschnitt 6.6). Die Kapseln sollten im Ganzen vorzugsweise mit Wasser, mit oder ohne Mahlzeit,geschluckt werden.

Lenalidomid-Kapseln sollten nicht durch die Folie in der Blisterpackung gedrückt werden, da dies zueiner Beschädigung der Kapsel führen kann. Die Kapsel sollte aus der Verpackung genommenwerden, indem die Folie von einer abgetrennten Blisterzelle abgezogen wird.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Schwangere Frauen.

- Gebärfähige Frauen, es sei denn, es werden alle Bedingungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Wenn Lenalidomid in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, müssen vor

Einleitung der Behandlung die entsprechenden Fachinformationen berücksichtigt werden.

Warnhinweise zur Schwangerschaft

Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermaßen beim

Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht.

Die durch Lenalidomid in Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für

Thalidomid beschrieben sind (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Wenn Lenalidomid während der

Schwangerschaft eingenommen wird, ist beim Menschen ein teratogener Effekt von Lenalidomid zuerwarten.

Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen für alle Patientinnen erfülltwerden, außer es liegt ein verlässlicher Nachweis vor, dass die Patientin nicht gebärfähig ist.

Eine Patientin oder die Partnerin eines Patienten gilt als gebärfähig, es sei denn, sie erfüllt mindestenseines der folgenden Kriterien:

- Alter ≥ 50 Jahre und seit ≥ 1 Jahr aus natürlicher Ursache amenorrhoisch (eine Amenorrhoenach einer Krebstherapie oder während der Stillzeit schließt Gebärfähigkeit nicht aus).

- Vorzeitige Ovarialinsuffizienz, bestätigt durch einen Facharzt für Gynäkologie.

- Frühere bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie.

- XY-Genotyp, Turner-Syndrom, Uterusagenesie.

Lenalidomid ist bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert, es sei denn, alle folgenden Voraussetzungenwerden eingehalten:

- Sie versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind.

- Sie versteht die Notwendigkeit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung,mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der gesamten Dauer der

Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung.

- Auch wenn eine gebärfähige Frau amenorrhoisch ist, muss sie alle Anweisungen für einezuverlässige Empfängnisverhütung befolgen.

- Sie muss in der Lage sein, die Maßnahmen zur Empfängnisverhütung zuverlässigdurchzuführen.

- Sie ist informiert und versteht die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft und die

Notwendigkeit sich sofort untersuchen zu lassen, falls das Risiko besteht, dass eine

Schwangerschaft eingetreten ist.

- Sie versteht die Notwendigkeit, die Behandlung schnellstmöglich zu beginnen, sobald nacheinem negativen Schwangerschaftstest Lenalidomid an sie abgegeben wurde.

- Sie versteht, dass Schwangerschaftstests notwendig sind, und stimmt zu, sich einem solchenmindestens alle 4 Wochen zu unterziehen, außer im Fall einer bestätigten Sterilisation(Tubenligatur).

- Sie bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, die mit der

Anwendung von Lenalidomid verbunden sind, versteht.

Pharmakokinetische Daten haben gezeigt, dass Lenalidomid bei männlichen Patienten während der

Einnahme in äußerst geringen Mengen in der Samenflüssigkeit auftritt und 3 Tage nach dem Absetzendes Arzneimittels bei gesunden Probanden nicht mehr in der Samenflüssigkeit nachweisbar ist (siehe

Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme und unter Berücksichtigung besonderer Patientengruppen mitverlängerter Eliminationszeit, wie z. B. bei eingeschränkter Nierenfunktion, müssen alle männlichen

Patienten, die Lenalidomid einnehmen, folgende Voraussetzungen erfüllen:

- Sie verstehen das zu erwartende teratogene Risiko, wenn sie mit einer schwangeren odergebärfähigen Frau sexuell verkehren.

- Sie verstehen, dass der Gebrauch von Kondomen während der Behandlung und für mindestens7 Tage nach Dosisunterbrechung und/oder Behandlungsabbruch erforderlich ist, wenn sie miteiner schwangeren oder gebärfähigen Frau sexuell verkehren, die keine zuverlässige

Empfängnisverhütung anwendet (auch wenn sich der Mann einer Vasektomie unterzogen hat).

- Sie verstehen, dass sie, wenn ihre Partnerin während oder kurz nach Absetzen der Lenalidomid

Behandlung schwanger wird, unverzüglich den behandelnden Arzt informieren müssen und eswird empfohlen, die Partnerin zur Abklärung und Beratung an einen auf Teratologiespezialisierten oder auf diesem Gebiet erfahrenen Arzt zu verweisen.

Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigen Frauen sicherstellen, dass:

- die Patientin die Voraussetzungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt,einschließlich der Bestätigung, dass sie über einen adäquaten Grad an Verständnis verfügt.

- die Patientin bestätigt, dass sie die o.g. Bedingungen akzeptiert.

Gebärfähige Frauen müssen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der

Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach der Behandlung mit Lenalidomid, und selbst währendeiner Einnahmeunterbrechung, mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, es seidenn, die Patientin sichert eine absolute und ständige Enthaltsamkeit zu, die sie jeden Monat erneutbestätigen muss. Wenn keine zuverlässige Empfängnisverhütung erfolgt ist, muss die Patientin zur

Beratung über Empfängnisverhütung an entsprechend ausgebildetes medizinisches Fachpersonalverwiesen werden, damit mit einer Verhütung begonnen werden kann.

Die folgenden Methoden sind Beispiele für eine geeignete Empfängnisverhütung:

- Hormonimplantat

- Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinpessar (IUP)

- Depot-Medroxyprogesteronacetat

- Sterilisation (Tubenligatur)

- Geschlechtsverkehr ausschließlich mit einem vasektomierten Partner; die Vasektomie mussdurch zwei negative Samenanalysen bestätigt sein

- Reine Progesteron-Pillen mit ovulationshemmender Wirkung (d. h. Desogestrel)

Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom,die Lenalidomid im Rahmen einer Kombinationstherapie einnehmen und in geringerem Maße bei

Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen Syndromen und Mantelzell-Lymphom, dieeine Lenalidomid-Monotherapie anwenden, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen(siehe auch Abschnitt 4.5). Wenn eine Patientin zurzeit ein kombiniertes orales Kontrazeptivumanwendet, sollte sie auf eine der oben gelisteten wirksamen Methoden umstellen. Das Risiko fürvenöse Thromboembolien bleibt für weitere 4 − 6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen

Kontrazeptivums bestehen. Die Wirksamkeit kontrazeptiver Steroide könnte während einergleichzeitigen Behandlung mit Dexamethason reduziert sein (siehe Abschnitt 4.5).

Hormonimplantate und Levonorgestrel-freisetzende Intrauterinpessare sind zum Zeitpunkt der

Insertion mit einem erhöhten Risiko für Infektionen sowie mit unregelmäßigen Vaginalblutungenassoziiert. Besonders bei Patientinnen mit Neutropenie sollte eine Antibiotika-Prophylaxe in Betrachtgezogen werden.

Kupfer-freisetzende Intrauterinpessare werden im Allgemeinen nicht empfohlen, da potenziell Risikenfür Infektionen zum Zeitpunkt der Insertion sowie für menstruellen Blutverlust bestehen. Dies könnte

Patientinnen mit einer Neutropenie oder Thrombozytopenie gefährden.

Entsprechend der lokalen Vorgehensweise müssen bei gebärfähigen Frauen medizinisch überwachte

Schwangerschaftstests mit einer minimalen Sensitivität von 25 mI.E./ml wie unten beschriebendurchgeführt werden. Diese Vorschrift gilt auch für gebärfähige Frauen, die absolute und ständige

Enthaltsamkeit praktizieren. Der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabedes Arzneimittels sollten idealerweise am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Lenalidomid angebärfähige Frauen muss innerhalb von 7 Tagen nach Verschreibung erfolgen.

Nachdem die Patientin mindestens 4 Wochen lang eine zuverlässige Empfängnisverhütungangewendet hat, muss ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest entweder während des

Arztbesuches, bei dem Lenalidomid verschrieben wird, oder während der 3 Tage vor dem Besuch beidem verschreibenden Arzt durchgeführt werden. Der Test muss sicherstellen, dass die Patientin nichtschwanger ist, wenn sie die Behandlung mit Lenalidomid beginnt.

Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest muss mindestens alle 4 Wochen wiederholtwerden, einschließlich mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung, außer im Fall einerbestätigten Sterilisation (Tubenligatur). Diese Schwangerschaftstests müssen am Tag der ärztlichen

Verschreibung oder in den 3 Tagen vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführtwerden.

Die Patienten müssen dazu angehalten werden, dieses Arzneimittel niemals an andere Personenweiterzugeben und nicht verbrauchte Kapseln am Ende der Behandlung zur sicheren Entsorgung in

Ihrer Apotheker zurückzugeben.

Die Patienten dürfen während der Behandlung (und auch während Behandlungsunterbrechungen)sowie für mindestens 7 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Lenalidomid kein Blut, keinen

Samen bzw. kein Sperma spenden.

Angehörige der Heilberufe und Pflegekräfte müssen bei der Handhabung der Blisterpackung oder

Kapseln Einweghandschuhe tragen. Schwangere oder Frauen, die schwanger sein könnten, dürfen die

Blisterpackung oder Kapseln nicht handhaben (siehe Abschnitt 6.6).

Um Patienten darin zu unterstützen, eine fetale Exposition mit Lenalidomid zu vermeiden, wird der

Inhaber der Zulassung den Abgehörigen der Heilberufe Schulungssmaterial zur Verfügung stellen, umdie Warnungen vor der zu erwartenden Teratogenität von Lenalidomid zu verstärken, vor Beginn der

Behandlungeine Beratung zur Empfängnisverhütung zu führen und Aufklärung über die

Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern. Der verschreibende Arzt muss den Patientenüber das zu erwartende teratogene Risiko und die strengen Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen,wie sie im Schwangerschaftsverhütungsprogramm beschrieben sind, aufklären und die Patienten mitder entsprechenden Patienteninformationsbroschüre, einer Patientenkarte und/oder gleichwertigem

Instrument ausstatten, wie mit der jeweils zuständigen nationalen Behörde abgestimmt. Es wurde einkontrolliertes Zugangsprogramm in zusammenarbeit mit der jeweils zuständigen nationalen Behördeimplementiert, das die Verwendung einer Patientenkarte und/oder gleichwertigem Instrumentzur

Kontrolle der Verschreibung und/oder Abgabe umfassst sowie die Erfassung von Informationen überdie Indikation, um die Off-Label-Anwendung innerhalb des Landes zu überwachen. Es wirdempfohlen, den Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezepts und die Abgabe des Arzneimittelsidealerweise am selben Tag durchzuführen. Die Abgabe von Lenalidomid an gebärfähige Frauen mussinnerhalb von 7 Tagen nach der Verschreibung und nach einem ärztlich beaufsichtigten

Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis erfolgen. Bei gebärfähigen Frauen darf die

Verschreibung, entsprechend den Dosierungsschemata für die zugelassenen Indikationen, für einemaximale Behandlungsdauer von4 Wochen (siehe Abschnitt 4.2), bei allen anderen Patienten für eine maximale Behandlungsdauer von12 Wochen, ausgestellt werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myokardinfarkt

Es liegen Berichte über Myokardinfarkte bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden,insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofaktoren sowie innerhalb der ersten 12 Monate beikombinierter Anwendung mit Dexamethason. Patienten mit bekannten Risikofaktoren - einschließlicheiner früher aufgetretenen Thrombose - sind engmaschig zu überwachen und es sollten Maßnahmenergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (wie z. B. Rauchen, Hypertonie und

Hyperlipidämie) zu minimieren.

Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse

Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason miteinem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosenund pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko einer venösen Thromboembolie wurde in geringerem

Umfang unter Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison beobachtet.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen Syndromen und Mantelzell-Lymphom wardie Behandlung mit einer Lenalidomid-Monotherapie mit einem niedrigeren Risiko für venösethromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie)verbunden als bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomid im Rahmen einer

Kombinationstherapie behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason miteinem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (vorwiegend Myokardinfarkt undzerebrovaskuläre Ereignisse) verbunden und dies wurde in geringerem Umfang unter Lenalidomid in

Kombination mit Melphalan und Prednison beobachtet. Das Risiko für eine arterielle Thromboembolieist bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomid-Monotherapie behandelt werden,geringer als bei Patienten, die mit Lenalidomid-Kombinationstherapie behandelt werden.

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboembolie - einschließlich einerfrüher aufgetretenen Thrombose - müssen daher engmaschig überwacht werden. Es sollten

Maßnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (wie z. B. Rauchen, Hypertonieund Hyperlipidämie) zu minimieren. Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden

Substanzen oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise beidiesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten erythropoesestimulierende Substanzen oderandere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie zum Beispiel eine

Hormonersatztherapie, bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethasonerhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Eine Hämoglobin-Konzentration von mehr als 12 g/dlsollte zum Absetzen der erythropoesestimulierenden Substanzen führen.

Patienten und Ärzte sind angehalten, auf Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie zu achten.

Die Patienten sollten angewiesen werden, sich bei Auftreten von Symptomen wie Kurzatmigkeit,

Brustschmerz oder Schwellungen an Armen oder Beinen in medizinische Behandlung zu begeben. Die

Anwendung von Arzneimitteln zur Thrombose-Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mitzusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren empfohlen werden. Die Entscheidung für

Maßnahmen zur Thrombose-Prophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung der zugrundeliegenden

Risikofaktoren für jeden Patienten individuell getroffen werden.

Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine

Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der

Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen

Ereignisses behandelt worden sind, kann die Lenalidomid-Behandlung nach einer entsprechenden

Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient solltedie Antikoagulationstherapie während der Lenalidomid-Behandlung fortsetzen.

Bei Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden, wurde über Fälle von pulmonaler Hypertoniemit z. T. tödlichem Ausgang berichtet. Die Patienten sollten daher vor Beginn und auch während einer

Lenalidomid-Therapie auf Anzeichen und Symptome einer kardiopulmonalen Grunderkrankunguntersucht werden.

Zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Lenalidomid gehören Neutropenie und

Thrombozytopenie. Zur Überwachung von Zytopenien muss bei Behandlungsbeginn, wöchentlichwährend der ersten 8 Wochen der Therapie mit Lenalidomid und danach monatlich ein

Differentialblutbild, einschließlich Leukozytenzahl mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl,

Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit, erstellt werden. Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphomsollte die Überwachung im Behandlungszyklus 3 und 4 alle 2 Wochen erfolgen und danach zu Beginneines jeden Zyklus. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom sollte in den ersten 3 Wochen von

Zyklus 1 (28 Tage) ein wöchentliches Überwachungsschema erfolgen, alle 2 Wochen in Zyklus 2 biseinschließlich Zyklus 4 und danach zu Beginn jedes Behandlungszyklus. Es kann eine

Behandlungsunterbrechung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer Neutropenie sollte der Arzt den Einsatz von Wachstumsfaktoren im

Therapiemanagement der Patienten in Betracht ziehen. Die Patienten sollten angewiesen werden,febrile Episoden sofort zu melden.

Patienten und Ärzte sind angehalten, insbesondere bei Anwendung von Begleitmedikationen, die miteinem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 4.8, Hämorrhagische Erkrankungen), auf

Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Epistaxis, zu achten.

Die gleichzeitige Gabe von Lenalidomid mit anderen myelosuppressiven Substanzen sollte mit

Vorsicht vorgenommen werden.

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nach einer ASZT eine Lenalidomid-

Erhaltungstherapie erhalten haben

Die Nebenwirkungen aus der Studie CALGB 100104 umfassten Ereignisse nach hochdosiertem

Melphalan und ASZT (HDM/ASZT) sowie Ereignisse in der Phase der Erhaltungstherapie. Einezweite Analyse identifizierte Ereignisse, die nach Beginn der Erhaltungstherapie auftraten. In Studie

IFM 2005-02 stammten die Nebenwirkungen nur aus der Phase der Erhaltungstherapie.

Insgesamt wurde in den beiden Studien zur Bewertung der Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei

NDMM-Patienten nach einer ASZT eine Grad-4-Neutropenie in den Lenalidomid-Erhaltungstherapie-

Armen häufiger beobachtet als in den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen (32,1 % vs. 26,7 % [16,1 %vs. 1,8 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 16,4 % vs. 0,7 % inder Studie IFM 2005-02). Unter der Behandlung aufgetretene unerwünschte Neutropenie-Ereignisse,die zum Absetzen von Lenalidomid geführt haben, wurden bei 2,2 % der Patienten in der Studie

CALGB 100104 bzw. bei 2,4 % der Patienten in der Studie IFM 2005-02 berichtet. Febrile Grad-4-

Neutropenie wurde in beiden Studien in den Lenalidomid- und den Placebo-Erhaltungstherapie-Armenvergleichbar häufig berichtet (0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % nach Beginn der Erhaltungstherapie]in der Studie CALGB 100104 bzw. 0,3 % vs. 0 % in der Studie IFM 2005-02). Die Patienten sindanzuweisen, febrile Episoden unverzüglich zu melden; eine Unterbrechung der Behandlung und/odereine Dosisreduktion können erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie wurde in den Studien zur Bewertung der Lenalidomid-

Erhaltungstherapie bei NDMM-Patienten nach einer ASZT in den Lenalidomid-Erhaltungstherapie-

Armen häufiger beobachtet als in den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen (37,5 % vs. 30,3 % [17,9 %vs. 4,1 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 13,0 % vs. 2,9 % inder Studie IFM 2005-02). Patienten und Ärzte sind angehalten, insbesondere bei Anwendung von

Begleitmedikationen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 4.8,

Hämorrhagische Erkrankungen), auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich

Petechien und Epistaxis, zu achten.

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und die mit

Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden

In der Studie SWOG S0777 wurde eine Grad-4-Neutropenie im Behandlungsarm mit Lenalidomid in

Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (RVd) weniger häufig beobachtet als im Rd-

Vergleichsarm (2,7 % vs. 5,9 %). Eine febrile Grad-4-Neutropenie wurde im RVd-Arm vergleichbarhäufig berichtet wie im Rd-Arm (0,0 % vs. 0,4 %). Die Patienten sind anzuhalten, febrile Episodensofort zu melden. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine

Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie wurde im RVd-Arm häufiger beobachtet als im Rd-

Vergleichsarm (17,2 % vs. 9,4 %).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomidin Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden

Grad-4-Neutropenie wurde in den Studienarmen Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason ingeringerem Umfang beobachtet als im Vergleichsarm (8,5 % im Rd-Arm [kontinuierliche Therapie]bzw. Rd18-Arm [Behandlung über 18 vierwöchige Zyklen] im Vergleich zu 15 % im

Melphalan/Prednison/Thalidomid-Arm, siehe Abschnitt 4.8). Episoden einer febrilen Grad-4-

Neutropenie entsprachen der Inzidenz im Vergleichsarm (0,6 % bei den nach dem Schema Rd bzw.

Rd18 mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,7 % im

Melphalan/Prednison/Thalidomid-Arm, siehe Abschnitt 4.8).

Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie wurde in den Rd- und Rd18-Armen in geringerem Umfangbeobachtet als im Vergleichsarm (8,1 % vs 11,1 %).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomidin Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden

Die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison war in klinischen Studien bei

Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-4-

Neutropenie verbunden (34,1 % bei den Patienten, die mit Melphalan, Prednison und Lenalidomidgefolgt von Lenalidomid [MPR+R] bzw. Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Placebo[MPR+p] behandelt wurden, im Vergleich zu 7,8 % bei den mit MPp+p behandelten Patienten; siehe

Abschnitt 4.8). Episoden einer febrilen Grad-4-Neutropenie wurden mit geringer Häufigkeitbeobachtet (1,7 % bei den mit MPR+R/MPR+p behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % bei denmit MPp+p behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

Die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison ist bei Patienten mit multiplem

Myelom mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (40,4 %bei den mit MPR+R/MPR+p behandelten Patienten im Vergleich zu 13,7 % bei den mit MPp+pbehandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

Multiples Myelom: Patienten mit mindestens einer Vortherapie

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom mitmindestens einer Vortherapie ist mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-4-Neutropenie verbunden (bei5,1 % der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6 % der mit

Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8). Febrile Episoden einer Grad-4-

Neutropenie wurden mit geringer Häufigkeit beobachtet (bei 0,6 % der mit

Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % der mit

Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist miteiner erhöhten Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (bei 9,9 % bzw.1,4 % der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3 % und 0,0 % dermit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

Die Behandlung mit Lenalidomid von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen ist mit einerhöheren Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Neutropenie und -Thrombozytopenie verbunden im

Vergleich zu Patienten unter Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

Mantelzell-Lymphom

Die Behandlung von Patienten mit Mantelzell-Lymphom mit Lenalidomid ist im Vergleich zu

Patienten im Kontrollarm mit einer höheren Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Neutropenieverbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab ist bei Patienten mit follikulärem Lymphom miteiner höheren Inzidenz einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie im Vergleich zu Patienten im

Placebo/Rituximab-Arm verbunden. Febrile Neutropenie und eine Grad-3- oder Grad-4-

Thrombozytopenie wurden im Lenalidomid/Rituximab-Arm häufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Schilddrüsenstörungen

Es wurden Fälle von Hypothyreose und Fälle von Hyperthyreose berichtet. Vor Behandlungsbeginnwird eine optimale Kontrolle von Begleiterkrankungen mit Einfluss auf die Schilddrüsenfunktionempfohlen. Eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion vor Therapiebeginn und unter Therapie wirdempfohlen.

Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid, das bekanntermaßen schwere periphere Neuropathiehervorrufen kann. Bei Anwendung von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason oder

Melphalan und Prednison oder bei einer Lenalidomid-Monotherapie oder bei Langzeitanwendung von

Lenalidomid zur Behandlung eines neu diagnostizierten multiplen Myeloms wurde kein Anstieg vonperipherer Neuropathie beobachtet.

Die Kombination von Lenalidomid mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason bei Patientenmit multiplem Myelom ist häufiger mit peripherer Neuropathie verbunden. Die Häufigkeit wargeringer, wenn Bortezomib subkutan gegeben wurde. Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.8und die Fachinformation von Bortezomib.

Tumor-Flare-Reaktion und Tumorlysesyndrom

Da Lenalidomid eine antineoplastische Wirkung besitzt, kann es zu den Komplikationen eines

Tumorlysesyndroms (TLS) kommen. Fälle von TLS und Tumor-Flare-Reaktionen (TFR),einschließlich tödlich verlaufender Fälle, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8).Patienten mit einerhohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn sind für das Auftreten eines TLS und einer TFR gefährdet.

Bei der Einleitung einer Lenalidomid-Behandlung bei diesen Patienten ist daher Vorsicht geboten.

Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen, insbesondere während des ersten Behandlungszyklusoder nach einer Dosiserhöhung, und es müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Mantelzell-Lymphom

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine TFR wird empfohlen. Patienten mit hohem

Mantelzell-Lymphom internationalem prognostischem Index (Mantle Cell Lymphoma International

Prognostic Index, MIPI) bei Diagnose oder einer großen Tumormasse (mindestens eine Läsion mit ≥ 7cm an ihrem größten Durchmesser) bei Behandlungsbeginn können in Bezug auf eine TFR gefährdetsein. Eine Tumor-Flare-Reaktion kann ein Fortschreiten der Erkrankung (PD, Progressive Disease)imitieren. Patienten in den klinischen Studien MCL-002 und MCL-001 mit einer Grad-1- und Grad-2-

TFR wurden mit Kortikosteroiden, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) und/oder Opioid-

Analgetika behandelt, um die TFR-Symptome zu kontrollieren. Die Entscheidung für therapeutische

Maßnahmen bei einer TFR sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patientengetroffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine TFR wird empfohlen. Die Tumor-Flare-

Reaktion kann eine PD imitieren. Patienten, bei denen eine Grad-1- und Grad-2-TFR auftrat, wurdenmit Kortikosteroiden, NSAR und/oder Opioid-Analgetika zur Kontrolle der TFR-Symptomebehandelt. Die Entscheidung für therapeutische Maßnahmen bei einer TFR sollte nach sorgfältigerklinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf ein TLS wird empfohlen. Die Patienten solltengut hydriert sein und eine TLS-Prophylaxe erhalten, zusätzlich zu wöchentlichen laborchemischen

Kontrollen während des ersten Zyklus oder darüber hinaus, falls klinisch angezeigt (siehe Abschnitte4.2 und 4.8).

Tumorlast

Mantelzell-Lymphom

Lenalidomid wird nicht für die Behandlung von Patienten mit hoher Tumorlast empfohlen, wennalternative Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Vorzeitiger Tod

In der Studie MCL-002 wurde insgesamt ein sichtbarer Anstieg der vorzeitigen Todesfälle (innerhalbvon 20 Wochen) beobachtet. Patienten mit hoher Tumorlast bei Behandlungsbeginn haben einerhöhtes Risiko eines vorzeitigen Todes, im Lenalidomid-Arm waren es 20 % (16/81) und im

Kontrollarm 7 % (2/28). Im 52-Wochen-Zeitraum lagen die entsprechenden Zahlen bei 40 % (32/81)und 21 % (6/28) (siehe Abschnitt 5.1).

Unerwünschte Ereignisse

In der Studie MCL-002 wurde während des Behandlungszyklus 1 bei 14 % (11/81) der Patienten mithoher Tumorlast die Behandlung im Lenalidomid-Arm abgebrochen, gegenüber 4 % (1/28) in der

Kontrollgruppe. Der Hauptgrund für den Behandlungsabbruch bei Patienten mit hoher Tumorlastwährend des Behandlungszyklus 1 im Lenalidomid-Arm waren unerwünschte Ereignisse, bei 64 %(7/11).

Patienten mit hoher Tumorlast sollten daher engmaschig auf Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8),einschließlich Zeichen einer Tumor-Flare-Reaktion (TFR), überwacht werden. Bitte beachten Sie für

Dosisanpassungen bei einer TFR den Abschnitt 4.2.

Eine hohe Tumorlast war definiert als mindestens eine Läsion ≥ 5 cm im Durchmesser oder 3

Läsionen ≥ 3 cm.

Fälle von allergischen Reaktionen, darunter Angioödem, anaphylaktische Reaktion und schwere

Hautreaktionen, einschließlich SJS, TEN und DRESS-Syndrom wurden bei mit Lenalidomidbehandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten von ihrem Arzt über die

Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen aufgeklärt und aufgefordert werden, sofort einen Arztaufzusuchen, wenn sie solche Symptome entwickeln. Bei einem Angioödem, einer anaphylaktischen

Reaktion, exfoliativen oder bullösen Hautausschlägen oder Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS muss

Lenalidomid abgesetzt und darf nach einem Absetzen wegen dieser Reaktionen nicht erneutangewendet werden. Bei anderen Formen von Hautreaktionen ist in Abhängigkeit vom Schweregradeine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung mit Lenalidomid zu erwägen. Patienten, beidenen es bereits einmal unter der Behandlung mit Thalidomid zu allergischen Reaktionen kam, sindengmaschig zu überwachen, da in der Literatur über eine mögliche Kreuzreaktion zwischen

Lenalidomid und Thalidomid berichtet wurde. Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem

Hautausschlag in Zusammenhang mit der Anwendung von Thalidomid sollten nicht mit Lenalidomidbehandelt werden.

In klinischen Studien wurde bei vorbehandelten Myelompatienten ein Anstieg sekundärer

Primärmalignome (SPM) unter Lenalidomid/Dexamethason (3,98 pro 100 Personenjahre) im

Vergleich zu den Kontrollgruppen (1,38 pro 100 Personenjahre) beobachtet. Bei den nicht-invasiven

SPM handelt es sich um Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut. Die meisten invasiven

SPM waren solide Malignome.

In klinischen Studien an nicht transplantierbaren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem

Myelom wurde bei Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison bis zur

Progression erhielten (1,75 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Melphalan in Kombination mit

Prednison (0,36 pro 100 Personenjahre) ein 4,9-facher Anstieg der Inzidenzrate hämatologischer SPM(Fälle von AML, MDS) beobachtet.

Ein 2,12-facher Anstieg der Inzidenzrate solider SPM wurde bei Patienten, die Lenalidomid (9

Zyklen) in Kombination mit Melphalan und Prednison erhielten (1,57 pro 100 Personenjahre) im

Vergleich zu Melphalan in Kombination mit Prednison (0,74 pro 100 Personenjahre), beobachtet.

Bei Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression oder für 18

Monate erhielten, war die Inzidenzrate hämatologischer SPM (0,16 pro 100 Personenjahre) im

Vergleich zu Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison (0,79 pro 100 Personenjahre)nicht erhöht.

Ein 1,3-facher Anstieg der Inzidenzrate solider SPM wurde bei Patienten, die Lenalidomid in

Kombination mit Dexamethason bis zur Progression oder für 18 Monate erhielten (1,58 pro100 Personenjahre) im Vergleich zu Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison (1,19pro 100 Personenjahre) beobachtet.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die Lenalidomid in Kombination mit

Bortezomib und Dexamethason erhielten, lag die Inzidenzrate von hämatologischen SPM bei0,00 - 0,16 pro 100 Personenjahre und die Inzidenzrate von SPM in Form von soliden Tumoren bei0,21 - 1,04 pro 100 Personenjahre.

Das mit Lenalidomid assoziierte erhöhte Risiko sekundärer Primärmalignome ist auch im

Zusammenhang mit einem NDMM nach Stammzelltransplantation relevant. Gleichwohl dieses Risikonoch nicht vollständig charakterisiert wurde, sollte es bei der Erwägung und Anwendung von

Lenalidomid unter diesen Rahmenbedingungen beachtet werden.

Die Inzidenzrate hämatologischer Malignome, vor allem AML, MDS und B-Zell-Malignome(einschließlich Hodgkin-Lymphom) betrug 1,31 pro 100 Personenjahre für die Lenalidomid-Arme und0,58 pro 100 Personenjahre für die Placebo-Arme (1,02 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nacheiner ASZT Lenalidomid erhielten und 0,60 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach einer ASZTkein Lenalidomid erhielten). Die Inzidenz solider SPM betrug 1,36 pro 100 Personenjahre für die

Lenalidomid-Arme und 1,05 pro 100 Personenjahre für die Placebo-Arme (1,26 pro 100 Personenjahrefür Patienten, die nach einer ASZT Lenalidomid erhielten und 0,60 pro 100 Personenjahre für

Patienten, die nach einer ASZT kein Lenalidomid erhielten).

Das Risiko für das Auftreten hämatologischer SPM muss vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomidentweder in Kombination mit Melphalan oder unmittelbar nach hochdosierter Melphalantherapie und

ASZT berücksichtigt werden. Die Ärzte sollten die Patienten vor und während der Behandlungmithilfe der üblichen Maßnahmen zur Krebsfrüherkennung hinsichtlich des Auftretens von SPMsorgfältig untersuchen und gegebenenfalls eine Therapie einleiten.

Progression zur akuten myeloischen Leukämie bei MDS mit Niedrig- und Intermediär-1-Risiko

Karyotyp

Ausgangsparameter wie eine komplexe Zytogenetik sind bei transfusionsabhängigen Patienten mit

Del(5q)-Anomalie mit einer Progression zur AML assoziiert. In einer gepoolten Analyse von zweiklinischen Studien zu Lenalidomid bei myelodysplastischen Syndromen mit Niedrig- oder

Intermediär-1-Risiko zeigten Patienten mit komplexer Zytogenetik das höchste geschätzte kumulative2-Jahres-Risiko für eine Progression zur AML (38,6 %). Bei Patienten mit einer isolierten Del(5q)-

Anomalie betrug die geschätzte 2-Jahres-Progressionsrate zur AML 13,8 % verglichen mit 17,3 % bei

Patienten mit del(5q) und einer zusätzlichen zytogenetischen Anomalie.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Lenalidomid bei einem mit del(5q) und komplexer Zytogenetikassoziierten MDS ist nicht bekannt.

TP53-Status

Bei 20 bis 25 % der Niedrig- und Intermediär-1-Risiko MDS-Patienten mit del(5q) ist eine TP53-

Mutation vorhanden, die mit einem höheren Risiko der Progression zur akuten myeloischen Leukämie(AML) assoziiert ist. In der Post-hoc-Analyse einer klinischen Prüfung mit Lenalidomid beimyelodysplastischen Syndromen mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko (MDS-004) betrug diegeschätzte 2-Jahres-Progressionsrate zur AML bei Patienten, die positiv für IHC-p53 waren, 27,5 %(1 % Cut-off bei starker Kernfärbung unter Verwendung einer immunhistochemischen Beurteilung desp53-Proteins als Surrogat für den TP53-Mutationsstatus) und bei Patienten, die negativ für IHC-p53waren, 3,6 % (p = 0,0038) (siehe Abschnitt 4.8).

Progression zu anderen Malignomen bei Mantelzell-Lymphom

Beim Mantelzell-Lymphom stellen AML, B-Zell-Malignome und nicht-melanozytärer Hautkrebs(non-melanoma skin cancer, NMSC) identifizierte Risiken dar.

Sekundäre Primärmalignome bei follikulärem Lymphom

In einer klinischen Studie zum rezidivierten/refraktären indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL),die auch Patienten mit follikulärem Lymphom einschloss, wurde kein erhöhtes Risiko für SPM im

Lenalidomid/Rituximab-Arm im Vergleich zum Placebo/Rituximab-Arm beobachtet. Einhämatologisches SPM von AML trat in 0,29 pro 100 Personenjahre im Lenalidomid/Rituximab-Armauf, verglichen mit 0,29 pro 100 Personenjahre bei Patienten, die Placebo/Rituximab erhielten. Die

Inzidenzrate von hämatologischen plus soliden Tumor-SPM (ohne nicht-melanozytäre Malignome der

Haut) betrug 0,87 pro 100 Personenjahre im Lenalidomid/Rituximab-Arm, verglichen mit 1,17 pro100 Personenjahre bei Patienten, die Placebo/Rituximab erhielten, wobei die mediane

Nachbeobachtung 30,59 Monate (Bereich 0,6 bis 50,9 Monate) betrug.

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut stellen identifizierte Risiken dar und umfassen

Plattenepithel- oder Basalzellkarzinome der Haut.

Die behandelnden Ärzte sollten Patienten im Hinblick auf die Entwicklung von SPMs überwachen.

Sowohl der potenzielle Nutzen von Lenalidomid als auch das Risiko von SPM sollten berücksichtigtwerden, wenn eine Behandlung mit Lenalidomid in Erwägung gezogen wird.

Bei Patienten, die mit Lenalidomid im Rahmen einer Kombinationstherapie behandelt wurden, wurdeüber das Auftreten von Leberinsuffizienz, darunter Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet: akute

Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis und gemischtezytolytische/cholestatische Hepatitis wurden gemeldet. Die Mechanismen der schwerenarzneimittelbedingten Hepatotoxizität sind nach wie vor unbekannt, obwohl in manchen Fällen einevorbestehende virale Lebererkrankung, erhöhte Ausgangswerte der Leberenzyme und möglicherweiseeine Antibiotikabehandlung Risikofaktoren sein können.

Es wurde häufig über abnormale Leberfunktionswerte berichtet, die im Allgemeinen asymptomatischund nach Therapieunterbrechung reversibel waren. Sobald die Leberfunktionsparameter zum

Ausgangsniveau zurückgekehrt sind, kann eine Behandlung mit einer niedrigeren Dosis in Betrachtgezogen werden.

Lenalidomid wird über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion,ist es wichtig, eine Dosisanpassung vorzunehmen, um Plasmaspiegel zu verhindern, die das Risiko fürschwerere hämatologische Nebenwirkungen oder eine Hepatotoxizität erhöhen könnten. Eine

Überwachung der Leberfunktion wird daher empfohlen, insbesondere bei gleichzeitig bestehendenoder in der Vorgeschichte vorkommenden viralen Leberinfektionen oder wenn Lenalidomid in

Kombination mit Arzneimitteln angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie mit

Leberfunktionsstörungen assoziiert sind.

Infektionen mit oder ohne Neutropenie

Patienten mit multiplem Myelom sind anfällig für die Entwicklung von Infektionen, einschließlich

Pneumonie. Bei Patienten mit NDMM, die nicht transplantierbar waren, wurde unter Lenalidomid in

Kombination mit Dexamethason eine höhere Rate von Infektionen beobachtet als unter der

Kombination Melphalan, Prednison, Thalidomid (MPT). Ebenso wurde eine höhere Rate von

Infektionen bei Patienten mit NDMM beobachtet, die nach einer ASZT eine Lenalidomid-

Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu solchen Patienten, die Placebo erhielten. Infektionen

Grad ≥ 3 traten im Rahmen von Neutropenien bei weniger als einem Drittel der Patienten auf.

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen müssen engmaschigüberwacht werden. Alle Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Infektion (z. B.

Husten, Fieber etc.) sofort einen Arzt aufzusuchen, um so durch eine frühzeitige Behandlung eine

Verminderung des Schweregrades zu ermöglichen.

Es liegen Berichte über Fälle von Virusreaktivierung bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandeltwurden, darunter auch schwerwiegende Fälle mit Reaktivierung von Herpes-Zoster- oder Hepatitis-B-

Viren (HBV).

Einige Fälle von Virusreaktivierung hatten einen tödlichen Ausgang.

Einige Fälle von Herpes-Zoster-Reaktivierung führten zu disseminiertem Herpes Zoster, Herpes-

Zoster-Meningitis oder Herpes-Zoster-Ophthalmicus und erforderten eine vorübergehende

Unterbrechung oder ein permanentes Absetzen der Lenalidomid-Behandlung und eine adäquateantivirale Behandlung.

In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die zuvor mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert worden waren,über eine Reaktivierung der Hepatitis-B-Infektion unter der Behandlung mit Lenalidomid berichtet. Ineinigen Fällen führte dies zu einem akuten Leberversagen, was ein Absetzen von Lenalidomid undeine adäquate antivirale Behandlung erforderte. Vor dem Beginn einer Behandlung mit Lenalidomidist daher der Hepatitis-B-Virus-Status zu bestimmen. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-

Infektion getestet werden, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis Bherangezogen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Lenalidomid bei zuvor mit HBV infizierten

Patienten angewendet wird, einschließlich Patienten, die Anti-HBc-positiv, jedoch HBsAg-negativsind. Diese Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und

Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Im Zusammenhang mit Lenalidomid wurde über Fälle von progressiver multifokaler

Leukoenzephalopathie (PML), einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, berichtet. Es wurde über

PML mehrere Monate bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Lenalidomid berichtet. Die

Fälle wurden generell bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Dexamethason behandelt wurdenoder zuvor mit einer immunsuppressiven Chemotherapie behandelt worden waren. Ärzte sollten die

Patienten in regelmäßigen Abständen überwachen und PML bei der Differenzialdiagnose bei Patientenmit neuen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen, kognitiven oderverhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen berücksichtigen. Patienten sollten außerdem geratenwerden, ihre Partner oder Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptomebemerken können, die dem Patienten nicht bewusst sind.

Die Bewertung in Bezug auf PML sollte auf einer neurologischen Untersuchung, einer

Kernspintomographie des Gehirns sowie einer Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit im Hinblick auf

DNS des JC-Virus (JCV) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) oder einer Biopsie des Gehirns mit

Untersuchung auf JCV beruhen. Eine negative JCV-PCR schließt PML nicht aus. Eine zusätzliche

Nachbeobachtung und Bewertung kann notwendig sein, wenn keine alternative Diagnose gestelltwerden kann.

Wenn PML vermutet wird, muss eine weitere Dosierung bis zum Ausschluss von PML ausgesetztwerden. Nachdem PML bestätigt wurde, ist Lenalidomid dauerhaft abzusetzen.

Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom

Wenn Lenalidomid bei Patienten über 75 Jahren, mit ISS-Stadium III, ECOG PS > 2 oder CLcr< 60 ml/min im Rahmen einer Kombinationstherapie angewendet wurde, war die Rate von

Unverträglichkeiten (unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder 4, schwerwiegende unerwünschte

Ereignisse, Behandlungsabbrüche) erhöht. Patienten sind unter Berücksichtigung von Alter, ISS-

Stadium III, ECOG PS > 2 oder CLcr < 60 ml/min auf ihre Eignung, eine Lenalidomid-

Kombinationstherapie zu tolerieren, sorgfältig zu beurteilen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Katarakt

Insbesondere bei längerer Anwendung wurde bei Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit

Dexamethason erhielten, über ein häufigeres Auftreten von Katarakt berichtet. Regelmäßige Kontrolleder Sehfähigkeit wird empfohlen.

Erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhenkönnen, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, sollten bei Patienten mit multiplem Myelom,die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4und 4.8).

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva durchgeführt. Lenalidomid istkein Enzyminduktor. In einer in-vitro-Studie mit menschlichen Hepatozyten bewirkte Lenalidomid inkeiner der verschiedenen untersuchten Konzentrationen eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4/5. Daher ist bei einer alleinigen Einnahme von Lenalidomid nichtmit einer Induktion zu rechnen, die zu einer verringerten Wirksamkeit von Arzneimitteln,einschließlich hormonalen Kontrazeptiva, führt. Dexamethason ist jedoch bekanntermaßen einschwacher bis mäßiger Induktor von CYP3A4 und beeinflusst vermutlich auch andere Enzyme wieauch Transporter. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirksamkeit oraler Kontrazeptivawährend der Behandlung reduziert sein könnte. Es müssen zuverlässige Maßnahmen zur Vermeidungeiner Schwangerschaft ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen von 10 mg Lenalidomid hatte keine Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik einer Einzeldosis von R- und S-Warfarin. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosisvon 25 mg Warfarin hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid. Es istjedoch nicht bekannt, ob in der klinischen Anwendung (begleitende Behandlung mit Dexamethason)eine Wechselwirkung stattfindet. Dexamethason ist ein schwacher bis mittelstarker Enzyminduktor,und sein Effekt auf Warfarin ist nicht bekannt. Eine engmaschige Überwachung der

Warfarinkonzentration während der Behandlung ist angezeigt.

Die begleitende Gabe von 10 mg Lenalidomid einmal täglich erhöhte die Plasmaverfügbarkeit von

Digoxin (0,5 mg, Einzeldosis) um 14 % mit einem 90 %-KI (Konfidenzintervall [0,52 % - 28,2 %]).

Es ist nicht bekannt, ob der Effekt in der klinischen Anwendung (höhere Lenalidomid-Dosen undbegleitende Therapie mit Dexamethason) abweicht. Daher ist während der Behandlung mit

Lenalidomid eine Überwachung der Digoxin-Konzentration angezeigt.

Statine

Bei Anwendung von Statinen mit Lenalidomid besteht ein erhöhtes Risiko für eine Rhabdomyolyse;möglicherweise beruht dieses lediglich auf der additiven Wirkung. Insbesondere in den ersten Wochender Behandlung ist daher eine verstärkte klinische und laborchemische Überwachung angezeigt.

Die gleichzeitige Einnahme einer oder mehrerer Dosen Dexamethason (40 mg einmal täglich) hatkeine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid bei wiederholter

Einnahme (25 mg einmal täglich).

Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren

In vitro ist Lenalidomid ein P-gp-Substrat, jedoch kein P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Einnahmemehrerer Dosen des starken P-gp-Inhibitors Chinidin (600 mg zweimal täglich) oder des moderaten P-gp-Inhibitors/-Substrats Temsirolimus (25 mg) hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Lenalidomid (25 mg). Die gleichzeitige Einnahme von Lenalidomid verändertnicht die Pharmakokinetik von Temsirolimus.

Aufgrund des teratogenen Potenzials darf Lenalidomid nur im Rahmen eines

Schwangerschaftsverhütungsprogramms verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.4), außer es liegt einverlässlicher Nachweis vor, dass die Patientin nicht gebärfähig ist.

Gebärfähige Frauen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn es bei einer Frau,die mit Lenalidomid behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlungabgebrochen werden und die Patientin muss zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oderan einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie, überwiesen werden. Wenn die Partnerin eines männlichen

Patienten, der mit Lenalidomid behandelt wird, schwanger wird, wird empfohlen, sie zur Abklärungund Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie zu überweisen.

Während der Einnahme tritt Lenalidomid in äußerst geringen Mengen in der menschlichen

Samenflüssigkeit auf und ist bei gesunden Probanden 3 Tage nach dem Absetzen des Arzneimittelsnicht mehr in der Samenflüssigkeit nachweisbar (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme undunter Berücksichtigung spezieller Patientenpopulationen mit verlängerter Eliminationszeit, wie z. B.bei eingeschränkter Nierenfunktion, müssen alle männlichen Patienten, die Lenalidomid einnehmen,während der gesamten Therapiedauer, während Einnahmeunterbrechungen und für 1 Woche nach

Beendigung der Behandlung Kondome verwenden, wenn ihre Partnerin schwanger oder gebärfähig istund nicht verhütet.

Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermaßen beim

Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht.

Die durch Lenalidomid in Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für

Thalidomid beschrieben sind (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb ist ein teratogener Effekt von

Lenalidomid zu erwarten und Lenalidomid während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Lenalidomid in die Muttermilch übergeht. Deshalb soll das Stillen währendder Behandlung mit Lenalidomid abgebrochen werden.

Eine Fertilitätsstudie an Ratten mit Lenalidomid-Dosen bis zu 500 mg/kg (etwa das 200- bis 500-

Fache der Dosis für Menschen von 25 mg bzw. 10 mg, bezogen auf die Körperoberfläche) ergab keineunerwünschten Wirkungen auf die Fertilität und keine Toxizität für die Muttertiere.

Lenalidomid hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. In Zusammenhang mit der Anwendung von Lenalidomid wurde über

Erschöpfung, Benommenheit, Somnolenz, Vertigo und verschwommenes Sehen berichtet. Daher wirdbei der Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten.

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nach einer ASZT eine Lenalidomid-

Erhaltungstherapie erhalten haben

Zur Bestimmung der Nebenwirkungen aus der Studie CALGB 100104 kam ein konservativer Ansatzzur Anwendung. Die in Tabelle 1 beschriebenen Nebenwirkungen umfassten Ereignisse nach

HDM/ASZT sowie Ereignisse in der Phase der Erhaltungstherapie. Eine zweite Analyse, die

Ereignisse identifizierte, die nach Beginn der Erhaltungstherapie auftraten, lässt vermuten, dass die in

Tabelle 1 aufgeführten Häufigkeiten möglicherweise höher sind als während der Phase der

Erhaltungstherapie tatsächlich beobachtet. In der Studie IFM 2005-02 stammten die Nebenwirkungennur aus der Phase der Erhaltungstherapie.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger (≥ 5 %) alsunter Placebo beobachtet wurden, waren:

- Pneumonie (10,6 %; Sammelbegriff) aus der Studie IFM 2005-02

- Lungeninfektionen (9,4 % [9,4 % nach Beginn der Erhaltungstherapie]) aus der Studie CALGB

Nebenwirkungen, die in der Studie IFM 2005-02 unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufigerals unter Placebo beobachtet wurden, waren: Neutropenie (60,8 %), Bronchitis (47,4 %), Diarrhoe(38,9 %), Nasopharyngitis (34,8 %), Muskelkrämpfe (33,4 %), Leukopenie (31,7 %), Asthenie(29,7 %), Husten (27,3 %), Thrombozytopenie (23,5 %), Gastroenteritis (22,5 %) und Fieber (20,5 %).

Nebenwirkungen, die in der Studie CALGB 100104 unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapiehäufiger als unter Placebo beobachtet wurden, waren: Neutropenie (79,0 % [71,9 % nach Beginn der

Erhaltungstherapie]), Thrombozytopenie (72,3 % [61,6 %]), Diarrhoe (54,5 % [46,4 %]),

Hautausschläge (31,7 % [25,0 %]), Infektion der oberen Atemwege (26,8 % [26,8 %]), Fatigue(22,8 % [17,9 %]), Leukopenie (22,8 % [18,8 %]) und Anämie (21,0 % [13,8 %]).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und die mit

Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt werden Schwerwiegende

Nebenwirkungen, die in der Studie SWOG S0777 unter Lenalidomid in Kombination mitintravenösem Bortezomib und Dexamethason häufiger (≥ 5%) beobachtet wurden als unter

Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason, waren:

- Hypotonie (6,5 %), Lungeninfektion (5,7 %), Dehydratation (5,06 %).

Nebenwirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason häufigerbeobachtet wurden als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason, waren: Fatigue(73,3 %), periphere Neuropathie (71,8 %), Thrombozytopenie (57,6 %), Obstipation (56,1 %),

Hypokalzämie (50,0 %).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit

Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden

Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem

Dexamethason (Rd und Rd18) häufiger (≥ 5 %) als unter Melphalan, Prednison und Thalidomid(MPT) beobachtet wurden, waren:

- Pneumonie (9,8 %)

- Nierenversagen (auch akutes) (6,3 %)

Nebenwirkungen, die unter Rd bzw. Rd18 häufiger als unter MPT beobachtet wurden, waren:

Diarrhoe (45,5 %), Fatigue (32,8 %), Rückenschmerzen (32,0 %), Asthenie (28,2 %), Schlaflosigkeit(27,6 %), Hautausschlag (24,3 %), Appetitlosigkeit (23,1 %), Husten (22,7 %), Fieber (21,4 %) und

Muskelkrämpfe (20,5 %).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit

Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von einer

Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR+R) bzw. unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgtvon Placebo (MPR+p) häufiger (≥ 5 %) als unter Melphalan, Prednison und Placebo gefolgt von

Placebo (MPp+p) beobachtet wurden, waren:

- Febrile Neutropenie (6,0 %)

- Anämie (5,3 %)

Nebenwirkungen, die unter MPR+R bzw. MPR+ p häufiger als unter MPp+p beobachtet wurden,waren: Neutropenie (83,3 %), Anämie (70,7 %), Thrombozytopenie (70,0 %), Leukopenie (38,8 %),

Obstipation (34,0 %), Diarrhoe (33,3 %), Hautausschlag (28,9 %), Fieber (27,0 %), periphere Ödeme(25,0 %), Husten (24,0 %), Appetitlosigkeit (23,7 %) und Asthenie (22,0 %).

Multiples Myelom: Patienten mit mindestens einer Vortherapie

In zwei placebo-kontrollierten Phase-3-Studien wurden 353 Patienten mit multiplem Myelom miteiner Kombination aus Lenalidomid/Dexamethason und 351 Patienten mit einer Kombination aus

Placebo/Dexamethason behandelt.

Die schwersten Nebenwirkungen, die unter der Kombination Lenalidomid/Dexamethason häufiger alsunter der Kombination Placebo/Dexamethason beobachtet wurden, waren:

- Venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, pulmonale Embolie) (siehe Abschnitt 4.4)

- Grad-4-Neutropenie (siehe Abschnitt 4.4)

Die beobachteten Nebenwirkungen, die in den gepoolten klinischen Studien zum multiplen Myelom(MM-009 und MM-010) unter Lenalidomid und Dexamethason häufiger als unter Placebo und

Dexamethason auftraten, waren Fatigue (43,9 %), Neutropenie (42,2 %), Obstipation (40,5 %),

Diarrhoe (38,5 %) Muskelkrämpfe (33,4 %), Anämie (31,4 %), Thrombozytopenie (21,5 %) und

Hautausschlag (21,2 %).

Das gesamte Sicherheitsprofil von Lenalidomid bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromenstützt sich auf Daten von insgesamt 286 Patienten aus einer Phase-2-Studie und einer Phase-3-Studie(siehe Abschnitt 5.1). In der Phase-2-Studie wurden alle 148 Patienten mit Lenalidomid behandelt. Inder Phase-3-Studie wurden während der doppelblinden Phase 69 Patienten mit 5 mg Lenalidomid, 69

Patienten mit 10 mg und 67 Patienten mit Placebo behandelt.

Die häufigsten Nebenwirkungen traten tendenziell in den ersten 16 Wochen der Behandlung mit

Lenalidomid auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren:

- Venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, pulmonale Embolie) (siehe Abschnitt 4.4)

- Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie, febrile Neutropenie und Grad-3- oder Grad-4-

Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die in den Lenalidomid-Gruppen häufiger auftratenals im Kontrollarm der Phase-3-Studie, waren Neutropenie (76,8 %), Thrombozytopenie (46,4 %),

Diarrhoe (34,8 %), Obstipation (19,6 %), Nausea (19,6 %), Juckreiz (25,4 %), Hautausschlag(18,1 %), Fatigue (18,1 %) und Muskelkrämpfe (16,7 %).

Mantelzell-Lymphom

Das Gesamtsicherheitsprofil von Lenalidomid bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom basiert auf den

Daten von 254 Patienten aus einer randomisierten, kontrollierten Studie der Phase 2 (MCL-002) (siehe

Abschnitt 5.1).

Außerdem wurden Nebenwirkungen aus der unterstützenden Studie MCL-001 in die Tabelle 3aufgenommen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in der Studie MCL-002 im Lenalidomid-Arm häufiger (miteinem Unterschied von mindestens 2 Prozentpunkten) beobachtet wurden als im Kontrollarm,waren:

- Neutropenie (3,6 %)

- Lungenembolie (3,6 %)

- Diarrhoe (3,6 %)

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die in der Studie MCL-002 im Lenalidomid-Armhäufiger auftraten als im Kontrollarm, waren Neutropenie (50,9 %), Anämie (28,7 %), Diarrhoe(22,8 %), Fatigue (21,0 %), Obstipation (17,4 %), Fieber (16,8 %) und Hautausschlag (einschließlichallergische Dermatitis) (16,2 %).

In der Studie MCL-002 wurde insgesamt ein sichtbarer Anstieg der vorzeitigen Todesfälle (innerhalbvon 20 Wochen) beobachtet. Patienten mit hoher Tumorlast bei Behandlungsbeginn haben einerhöhtes Risiko eines vorzeitigen Todes, im Lenalidomid-Arm waren es 20 % (16/81) und im

Kontrollarm 7 % (2/28). Im 52-Wochen-Zeitraum lagen die entsprechenden Zahlen bei 39,5 % (32/81)und 21 % (6/28) (siehe Abschnitt 5.1).

Während des Behandlungszyklus 1 wurde bei 14 % (11/81) der Patienten mit hoher Tumorlast die

Behandlung im Lenalidomid-Arm abgebrochen, gegenüber 4 % (1/28) in der Kontrollgruppe. Der

Hauptgrund für den Behandlungsabbruch bei Patienten mit hoher Tumorlast während des

Behandlungszyklus 1 im Lenalidomid-Arm waren unerwünschte Ereignisse, bei 64 % (7/11). Einehohe Tumorlast war definiert als mindestens eine Läsion ≥ 5 cm im Durchmesser oder 3 Läsionen ≥ 3cm.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Lenalidomid in Kombination mit Rituximab bei Patienten mitvorbehandeltem follikulärem Lymphom basiert auf Daten von 294 Patienten aus einer randomisierten,kontrollierten Phase-3-Studie (NHL-007). Zusätzlich wurden Nebenwirkungen aus derunterstützenden Studie NHL-008 in Tabelle 5 aufgenommen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in der Studie NHL-007 im Lenalidomid/Rituximab-Armhäufiger (mit einem Unterschied von mindestens 1 Prozentpunkt) beobachtet wurden als im Vergleichzum Placebo/Rituximab-Arm, waren:

- Febrile Neutropenie (2,7 %)

- Lungenembolie (2,7 %)

- Pneumonie (2,7 %)

In der NHL-007 Studie waren die Nebenwirkungen, die im Lenalidomid/Rituximab-Arm häufigerbeobachtet wurden als im Placebo/Rituximab-Arm (mit einer um mindestens 2 % höheren Häufigkeit)

Neutropenie (58,2 %), Diarrhoe (30,8 %), Leukopenie (28,8 %), Obstipation (21,9 %), Husten(21,9 %) und Fatigue (21,9 %).

Die beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden, sindnachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppewerden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit ist definiertals: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen sind in den nachstehenden Tabellen in die entsprechenden Kategorieneingeordnet und nach der in einer der klinischen Hauptstudien beobachteten höchsten Häufigkeitaufgeführt.

Tabellarische Zusammenfassung zur Monotherapie bei MM

Die nachfolgende Tabelle wurde anhand von Daten aus NDMM-Studien bei Patienten nach einer

ASZT mit Lenalidomid-Erhaltungstherapie erstellt. Im Hinblick auf die längere Behandlungsdauer biszur Progression in den Lenalidomid-Armen gegenüber den Placebo-Armen erfolgte in denzulassungsrelevanten Studien zum multiplen Myelom keine Anpassung dieser Daten (siehe Abschnitt5.1).

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom, die miteiner Lenalidomid-Erhaltungstherapie behandelt wurden

Systemorganklasse/Bevorzugte Alle Grad 3/4

Bezeichnung Nebenwirkungen/Häufigkeit Nebenwirkungen/Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Sehr häufig

Erkrankungen Pneumonie◊,a, Infektion der Pneumonie◊,a, neutropenischeoberen Atemwege, Infektionneutropenische Infektion,

Bronchitis◊, Influenza◊, Häufig

Gastroenteritis◊, Sinusitis, Sepsis◊,b, Bakteriämie,

Nasopharyngitis, Rhinitis Lungeninfektion◊, bakterielle

Infektion der unteren

Häufig Atemwege, Bronchitis◊,

Infektion◊, Influenza◊, Gastroenteritis◊,

Harnwegsinfektion◊,*, Herpes Zoster◊, Infektion◊

Infektion der unteren

Atemwege, Lungeninfektion◊

Gutartige, bösartige und Häufigunspezifische Neubildungen Myelodysplastisches(einschl. Zysten und Polypen) Syndrom◊,*

Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig Sehr häufigdes Lymphsystems Neutropenie^,◊, febrile Neutropenie^,◊, febrile

Neutropenie^,◊, Neutropenie^,◊,

Thrombozytopenie^,◊, Anämie, Thrombozytopenie^,◊, Anämie,

Leukopenie◊, Lymphopenie Leukopenie◊, Lymphopenie

Häufig

Panzytopenie◊

Stoffwechsel- und Sehr häufig Häufig

Ernährungsstörungen Hypokaliämie Hypokaliämie, Dehydratation

Erkrankungen des Sehr häufig Häufig

Nervensystems Parästhesie Kopfschmerzen

Häufig

Periphere Neuropathiec

Gefäßerkrankungen Häufig Häufig Tiefe

Lungenembolie◊,* Venenthrombose^,◊,d

Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig Häufigdes Brustraums und Husten Dyspnoe◊

Mediastinums

Häufig

Dyspnoe◊, Rhinorrhoe

Erkrankungen des Sehr häufig Häufig

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen, Nausea

Bauchschmerzen, Nausea

Häufig

Erbrechen,

Oberbauchschmerzen

Leber- und Sehr häufig Häufig

Gallenerkrankungen Abnormale Abnormale

Leberfunktionstests Leberfunktionstests

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Häufigdes Unterhautgewebes Hautausschlag, trockene Haut Hautausschlag, Pruritus

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig

Bindegewebs- und Muskelkrämpfe

Knochenerkrankungen

Häufig

Myalgie, muskuloskelettale

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Häufigund Beschwerden am Fatigue, Asthenie, Fieber Fatigue, Asthenie

Verabreichungsort◇Als schwerwiegend gemeldete Nebenwirkungen in klinischen Studien bei NDMM-Patienten nach einer ASZT

* Gilt nur für schwerwiegende Nebenwirkungen^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungena Der unerwünschte-Ereignisse(UE)-Sammelbegriff 'Pneumonie“ umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen: Bronchopneumonie,

Lobärpneumonie, Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci, Pneumonie, Pneumonie durch Klebsiella, Pneumonie durch Legionella,

Pneumonie durch Mykoplasmen, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Streptokokken, virale Pneumonie, Lungenerkrankung,

Pneumonitisb Der UE-Sammelbegriff 'Sepsis“ umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen: bakterielle Sepsis, Pneumokokkensepsis, septischer Schock,

Staphylokokkensepsisc Der UE-Sammelbegriff 'periphere Neuropathie“ umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen: periphere Neuropathie, peripheresensorische Neuropathie, Polyneuropathied Der UE-Sammelbegriff 'tiefe Venenthrombose“ umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen: tiefe Venenthrombose, Thrombose,

Venenthrombose

Tabellarische Zusammenfassung zur Kombinationstherapie bei MM

Die nachfolgende Tabelle wurde anhand von Daten aus den Studien zum multiplen Myelom mit einer

Kombinationstherapie zusammengestellt. Die Daten wurden nicht im Hinblick auf die längere

Behandlungsdauer in den Lenalidomid-Armen, in denen die Behandlung bis zum Fortschreiten der

Erkrankung fortgesetzt wurde, gegenüber den Vergleichsarmen in den zulassungsrelevanten Studienzum multiplen Myelom angepasst (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit

Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason, Dexamethason oder in

Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden

Systemorganklasse/Alle Grad 3/4

Bevorzugte Bezeichnung Nebenwirkungen/Häufigkeit Nebenwirkungen/Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Häufig

Erkrankungen Pneumonie◊,◊◊, Infektion der Pneumonie◊,◊◊, bakterielle,oberen Atemwege◊, bakterielle, virale und Pilzinfektionenvirale und Pilzinfektionen (einschließlich opportunistische(einschließlich opportunistische Infektionen)◊, Zellulitis◊,

Infektionen)◊, Nasopharyngitis, Sepsis◊,◊◊, Lungeninfektion◊◊,

Pharyngitis, Bronchitis◊, Bronchitis◊,

Rhinitis Atemwegsinfektion◊◊,

Harnwegsinfektion◊◊, infektiöse

Häufig Enterokolitis

Sepsis◊,◊◊, Lungeninfektion◊◊,

Harnwegsinfektion◊◊, Sinusitis

Gutartige, bösartige und Gelegentlich Häufigunspezifische Neubildungen Basalzellkarzinom^,◊, Akute myeloische Leukämie◊,(einschl. Zysten und Plattenepithelkarzinom der myelodysplastisches Syndrom◊,

Polypen) Haut^,◊,* Plattenepithelkarzinom der

Haut^,◊,**

Gelegentlich

Akute T-Zell-Leukämie◊,

Basalzellkarzinom^,◊,

Erkrankungen des Blutes Sehr häufig Sehr häufigund des Lymphsystems Neutropenie^,◊,◊◊, Neutropenie^,◊,◊◊,

Thrombozytopenie^,◊,◊◊, Thrombozytopenie^,◊,◊◊,

Anämie◊, hämorrhagische Anämie◊, Leukopenie,

Erkrankung^, Leukopenie, Lymphopenie

Lymphopenie

Häufig

Häufig Febrile Neutropenie^,◊,

Febrile Neutropenie^,◊, Panzytopenie◊, hämolytische

Panzytopenie◊ Anämie

Gelegentlich Gelegentlich

Hämolyse, Hyperkoagulation,autoimmunhämolytische Koagulopathie

Anämie, hämolytische Anämie

Erkrankungen des Gelegentlich

Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktion^

Endokrine Erkrankungen Häufig

Stoffwechsel- und Sehr häufig Häufig

Ernährungsstörungen Hypokaliämie◊,◊◊, Hypokaliämie◊,◊◊,

Hyperglykämie, Hyperglykämie,

Hypoglykämie, Hypokalzämie◊, Hypokalzämie◊, Diabetes

Hyponatriämie◊, mellitus◊, Hypophosphatämie,

Dehydratation◊◊, Hyponatriämie◊,

Appetitlosigkeit◊◊, Hyperurikämie, Gicht,

Gewichtsverlust Dehydratation◊◊,

Appetitlosigkeit◊◊,

Häufig Gewichtsverlust

Hypomagnesiämie,

Hyperurikämie,

Hyperkalzämie+

Psychiatrische Sehr häufig Häufig

Erkrankungen Depression, Schlaflosigkeit Depression, Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Libidoverlust

Erkrankungen des Sehr häufig Sehr häufig

Nervensystems Periphere Neuropathien◊◊, Periphere Neuropathien◊◊

Parästhesie, Schwindel◊◊,

Tremor, Störung der Häufig

Geschmacksempfindung, Schlaganfall◊, Schwindel◊◊,

Kopfschmerzen Synkope◊◊, Neuralgie

Häufig Gelegentlich Intrakranielle

Ataxie, Blutung^, transitorische

Gleichgewichtsstörungen, ischämische Attacke, zerebrale

Synkope◊◊, Neuralgie, Ischämie

Dysästhesie

Augenerkrankungen Sehr häufig Häufig

Katarakte, verschwommenes Katarakt

Sehen

Gelegentlich

Häufig Erblindung

Reduzierte Sehschärfe

Erkrankungen des Ohrs und Häufigdes Labyrinths Taubheit (einschließlich

Hypakusis), Tinnitus

Herzerkrankungen Häufig Häufig

Vorhofflimmern◊,◊◊, Myokardinfarkt (auch akut)^,◊,

Bradykardie Vorhofflimmern◊,◊◊, kongestive

Herzinsuffizienz◊, Tachykardie,

Gelegentlich Herzinsuffizienz◊,◊◊,

Arrhythmie, QT-Zeit- Myokardischämie◊

Verlängerung, Vorhofflattern,ventrikuläre Extrasystolen

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Sehr häufig

Venöse Thromboembolien, Venöse Thromboembolien,vorwiegend tiefe vorwiegend tiefe

Venenthrombose und Venenthrombose und

Lungenembolie^,◊,◊◊, Lungenembolie^,◊,◊◊

Hypotonie◊◊

Häufig

Häufig Vaskulitis, Hypotonie◊◊,

Hypertonie, Ekchymosen^ Hypertonie

Gelegentlich

Ischämie, periphere Ischämie,intrakranielle venöse

Sinusthrombose

Erkrankungen der Sehr häufig Häufig

Atemwege, des Brustraums Dyspnoe◊,◊◊, Nasenbluten^, Atemnotsyndrom◊, Dyspnoe◊,◊◊,und Mediastinums Husten pleuritische Schmerzen◊◊,

Hypoxie◊◊

Häufig

Dysphonie

Erkrankungen des Sehr häufig Häufig

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe◊,◊◊, Obstipation◊, Gastrointestinale Blutung^,◊,◊◊,

Bauchschmerzen◊,◊◊, Nausea, Dünndarmobstruktion◊◊,

Erbrechen◊◊, Dyspepsie, Diarrhoe◊◊, Obstipation◊,

Mundtrockenheit, Stomatitis Bauchschmerzen◊◊, Nausea,

Erbrechen◊◊

Häufig

Gastrointestinale Blutungen(einschließlich rektale

Blutungen,

Hämorrhoidalblutung,peptische Ulkusblutungen und

Zahnfleischbluten)^,◊◊,

Dysphagie

Gelegentlich

Colitis, Typhlitis

Leber- und Gallen- Sehr häufig Häufigerkrankungen Alanin-Aminotransferase Cholestase◊, Hepatotoxizität,erhöht, Aspartat- Leberzellschädigung◊◊, Alanin-

Aminotransferase erhöht Aminotransferase erhöht,abnormale Leberfunktionstests◊

Häufig

Leberzellschädigung◊◊, Gelegentlichabnormale Leberinsuffizienz^

Leberfunktionstests◊,

Hyperbilirubinämie

Gelegentlich

Leberinsuffizienz^

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Häufigdes Unterhautgewebes Hautausschläge◊◊, Juckreiz Hautausschläge◊◊

Häufig Gelegentlich

Urtikaria, vermehrtes Arzneimittelexanthem mit

Schwitzen, trockene Haut, Eosinophilie und systemischen

Hyperpigmentierung der Haut, Symptomen◊◊

Ekzem, Erythem

Gelegentlich

Arzneimittelexanthem mit

Eosinophilie und systemischen

Symptomen◊◊, Hautverfärbung,

Lichtempfindlichkeitsreaktion

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Häufig

Bindegewebs- und Muskelschwäche◊◊, Muskelschwäche◊◊,

Knochenerkrankungen Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen◊,

Knochenschmerzen◊, Schmerzen und Beschwerden

Schmerzen und Beschwerden des Muskel- unddes Muskel- und Skelettsystems Skelettsystems und desund des Bindegewebes Bindegewebes (einschließlich(einschließlich Rückenschmerzen◊,◊◊)

Rückenschmerzen◊,◊◊),

Schmerzen in den Extremitäten, Gelegentlich

Myalgie, Arthralgie◊ Gelenksschwellung

Häufig

Gelenksschwellung

Erkrankungen der Nieren Sehr häufig Gelegentlichund Harnwege Nierenversagen (auch akut)◊, ◊◊ Renale Tubulusnekrose

Häufig

Hämaturie^, Harnverhalt,

Harninkontinenz

Gelegentlich

Erworbenes Fanconi-Syndrom

Erkrankungen der Häufig

Geschlechtsorgane und der Erektile Dysfunktion

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Sehr häufigund Beschwerden am Fatigue◊,◊◊, Ödeme Fatigue ◊,◊◊

Verabreichungsort (einschließlich periphere

Ödeme), Fieber◊,◊◊, Asthenie, Häufiggrippeähnliche Erkrankungen Peripheres Ödem, Fieber◊,◊◊,(einschließlich Fieber, Husten, Asthenie

Myalgie, muskuloskelettale

Schmerzen, Kopfschmerzenund Rigor)

Häufig

Brustschmerzen◊,◊◊, Lethargie

Untersuchungen Sehr häufig

Alkalische Phosphatase im Bluterhöht

Häufig

C-reaktives Protein erhöht

Verletzung, Vergiftung und Häufigdurch Eingriffe bedingte Sturz, Prellungen^

Komplikationen◊◊ Als schwerwiegend gemeldete Nebenwirkungen in klinischen Studien an Patienten mit NDMM, die Lenalidomid in Kombination mit

Bortezomib und Dexamethason erhielten.^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.◇Nebenwirkungen, die in klinischen Studien als schwerwiegend berichtet wurden, bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomidin Kombination mit Dexamethason oder mit Melphalan und Prednison behandelt wurden.+ Bezieht sich nur auf schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen.

* Über Plattenepithelkarzinom der Haut wurde in klinischen Studien an vorbehandelten Myelompatienten unter Lenalidomid/Dexamethasonim Vergleich zu den Kontrollen berichtet.

** Über Plattenepithelkarzinom der Haut wurde in einer klinischen Studie an Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom unter

Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollen berichtet.

Tabellarische Zusammenfassung zur Monotherapie

Die nachfolgenden Tabellen wurden anhand von Daten aus den Hauptstudien zur Monotherapie beimyelodysplastischen Syndromen und beim Mantelzell-Lymphom zusammengestellt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit myelodysplastischen

Syndromen, die mit Lenalidomid behandelt wurden#

Systemorganklasse/Alle Grad 3/4

Bevorzugte Bezeichnung Nebenwirkungen/Häufigkeit Nebenwirkungen/Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Sehr häufig

Erkrankungen Bakterielle, virale und Pneumonie◊

Pilzinfektionen (einschließlichopportunistische Infektionen)◊ Häufig

Bakterielle, virale und

Pilzinfektionen (einschließlichopportunistische Infektionen)◊,

Bronchitis

Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig Sehr häufigdes Lymphsystems Thrombozytopenie^,◊, Thrombozytopenie^,◊,

Neutropenie^,◊, Anämie◊, Neutropenie^,◊, Anämie◊,

Leukopenie Leukopenie

Häufig

Febrile Neutropenie^,◊

Endokrine Erkrankungen Sehr häufig

Stoffwechsel- und Sehr häufig Häufig

Ernährungsstörungen Appetitlosigkeit Hyperglykämie◊,

Appetitlosigkeit

Häufig

Eisenüberladung,

Gewichtsverlust

Psychiatrische Erkrankungen Häufig

Veränderte Stimmung◊,~

Erkrankungen des Sehr häufig

Nervensystems Schwindel, Kopfschmerzen

Häufig

Parästhesie

Herzerkrankungen Häufig

Akuter Myokardinfarkt^,◊,

Vorhofflimmern◊,

Herzinsuffizienz ◊

Gefäßerkrankungen Häufig Häufig

Hypertonie, Hämatome Venöse Thromboembolien,vorwiegend tiefe

Venenthrombose und

Lungenembolie^,◊

Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufigdes Brustraums und Nasenbluten^

Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Häufig

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe◊, Bauchschmerzen Diarrhoe◊, Nausea,(einschließlich Zahnschmerzen

Oberbauchschmerzen), Nausea,

Erbrechen, Obstipation

Häufig

Mundtrockenheit, Dyspepsie

Leber- und Gallen- Häufig Häufigerkrankungen Abnormale Leberfunktionstests Abnormale Leberfunktionstests

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Häufigdes Unterhautgewebes Hautausschläge, trockene Haut, Hautausschläge, Juckreiz

Juckreiz

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Häufig

Bindegewebs- und Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen◊

Knochenerkrankungen muskuloskelettale Schmerzen(einschließlich

Rückenschmerzen◊ und

Schmerzen in den

Extremitäten), Arthralgie,

Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Häufig

Harnwege Nierenversagen◊

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Häufig

Beschwerden am Fatigue, periphere Ödeme, Fieber

Verabreichungsort grippeähnliche Erkrankungen(einschließlich Fieber, Husten,

Pharyngitis, Myalgie,muskuloskelettale Schmerzen,

Kopfschmerzen)

Verletzung, Vergiftung und Häufigdurch Eingriffe bedingte Sturz

Komplikationen^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.◊ Als schwerwiegend gemeldete unerwünschte Ereignisse bei myelodysplastischen Syndromen in klinischen Studien.~Veränderte Stimmung wurde als ein häufiges schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei myelodysplastischen Syndromen in der Phase-3-Studie gemeldet. Das Ereignis wurde nicht als Grad-3- oder Grad-4-Ereignis gemeldet.

Algorithmus, der für den Einschluss in die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) angewendet wurde: Allemit dem Algorithmus für die Phase-3-Studie erfassten Nebenwirkungen sind in die europäische Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels aufgenommen worden. Für diese Nebenwirkungen wurde eine zusätzliche Kontrolle der Häufigkeit von Nebenwirkungen, diemit dem Algorithmus der Phase-2-Studie erfasst wurden, durchgeführt, und wenn die Nebenwirkungshäufigkeit in der Phase-2-Studie höherwar als in der Phase-3-Studie, wurde das Ereignis mit der Häufigkeit in die europäische Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaufgenommen, mit der es in der Phase-2-Studie aufgetreten war.# Für myelodysplastische Syndrome angewendeter Algorithmus:

- Phase-3-Studie bei myelodysplastischen Syndromen (doppelblindes Sicherheitskollektiv, Unterschied zwischen

Lenalidomid 5/10 mg und Placebo nach initialem Dosierungsschema, bei mindestens 2 Studienteilnehmern auftretend)o Alle unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse bei ≥ 5 % der Patienten unter Lenalidomidund mindestens 2 % Differenz im prozentualen Anteil zwischen Lenalidomid und Placebo.

o Alle unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder 4 bei 1 % der Patienten unter

Lenalidomid und mindestens 1 % Differenz im prozentualen Anteil zwischen Lenalidomid und Placebo.

o Alle unter der Behandlung auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei 1 % der Patienten unter

Lenalidomid und mindestens 1 % Differenz im prozentualen Anteil zwischen Lenalidomid und Placebo.

- Myelodysplastische Syndrome in der Phase-2-Studieo Alle unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse bei ≥ 5 % der mit Lenalidomid behandelten

Patienteno Alle unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder Grad 4 bei 1 % der mit

Lenalidomid behandelten Patienteno Alle unter der Behandlung auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei 1 % der mit

Lenalidomid behandelten Patienten

Tabelle 4: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom, diemit Lenalidomid behandelt wurden

Systemorganklasse/ Alle Nebenwirkungen/ Grad 3/4

Bevorzugte Bezeichnung Häufigkeit Nebenwirkungen/Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Häufig

Erkrankungen Bakterielle, virale und Bakterielle, virale und

Pilzinfektionen (einschließlich Pilzinfektionen (einschließlichopportunistische Infektionen)◊, opportunistische Infektionen)◊,

Nasopharyngitis, Pneumonie◊ Pneumonie◊

Häufig

Sinusitis

Gutartige, bösartige und Häufig Häufigunspezifische Neubildungen Tumor-Flare-Reaktion Tumor-Flare-Reaktion,(einschl. Zysten und Polypen) Plattenepithelkarzinom der

Haut^,◊, Basalzellkarzinom^,◊

Erkrankungen des Blutes Sehr häufig Sehr häufigund des Lymphsystems Thrombozytopenie^, Thrombozytopenie^,

Neutropenie^,◊, Leukopenie◊, Neutropenie^,◊, Anämie◊

Anämie◊

Häufig

Häufig Febrile Neutropenie^,◊,

Febrile Neutropenie^,◊ Leukopenie◊

Stoffwechsel- und Sehr häufig Häufig

Ernährungs-störungen Appetitlosigkeit, Dehydratation◊, Hyponatriämie,

Gewichtsverlust, Hypokalzämie

Hypokaliämie

Häufig

Dehydratation◊

Psychiatrische Häufig

Erkrankungen Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Häufig Häufig

Nervensystems Dysgeusie, Kopfschmerzen, Periphere Neuropathien,periphere Neuropathien Lethargie

Erkrankungen des Ohrs und Häufigdes Labyrinths Vertigo

Herzerkrankungen Häufig

Myokardinfarkt (einschließlichakut)^,◊, Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen Häufig Häufig

Hypotonie◊ Tiefe Venenthrombose◊,

Lungenembolie^,◊, Hypotonie◊

Erkrankungen der Sehr häufig Häufig

Atemwege, des Brustraums Dyspnoe◊ Dyspnoe◊und Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Häufig

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe◊, Nausea◊, Diarrhoe◊, Bauchschmerzen◊,

Erbrechen◊, Obstipation Obstipation

Häufig

Bauchschmerzen◊

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Häufigdes Unterhautgewebes Hautausschläge (einschließlich Hautausschlägeallergische Dermatitis),

Juckreiz

Häufig

Nächtliche Schweißausbrüche,trockene Haut

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Häufig

Bindegewebs- und Knochen- Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen,erkrankungen Rückenschmerzen Muskelschwäche◊, Arthralgie,

Schmerzen in einer Extremität

Häufig

Arthralgie, Schmerzen in einer

Extremität, Muskelschwäche◊

Erkrankungen der Nieren Häufigund Harnwege Nierenversagen◊

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Häufigund Beschwerden am Fatigue, Asthenie◊, periphere Fieber◊, Asthenie◊, Fatigue

Verabreichungsort Ödeme, grippeähnliche

Erkrankungen (einschließlich

Fieber◊, Husten)

Häufig

Schüttelfrost^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen◇Als schwerwiegend gemeldete unerwünschte Ereignisse bei Mantelzell-Lymphom in klinischen Studien Für das Mantelzell-Lymphomangewendeter Algorithmus:

- Kontrollierte Phase-2-Studie zum Mantelzell-Lymphomo Alle unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse bei ≥ 5 % der Patienten im Lenalidomid-Arm und miteinem Unterschied von mindestens 2 % bezüglich des Anteils zwischen Lenalidomid und dem Kontrollarmo Alle unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder Grad 4 bei ≥1% der Patienten im

Lenalidomid-Arm und mit einem Unterschied von mindestens 1,0 % bezüglich des Anteils zwischen Lenalidomid und dem

Kontrollarmo Alle schwerwiegenden unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse bei ≥1 % der Teilnehmer im

Lenalidomid-Arm und mit einem Unterschied von mindestens 1,0 % bezüglich des Anteils zwischen Lenalidomid und dem

Kontrollarm

- Einarmige Phase-2-Studie zum Mantelzell-Lymphomo Alle unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse bei ≥ 5 % der Patienteno Alle unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder Grad 4, die bei mindestens 2 Patientenberichtet wurden.

o Alle schwerwiegenden unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 2 Patientenberichtet wurden.

Tabellarische Zusammenfassung für die Kombinationstherapie bei FL

Die folgende Tabelle wurde anhand von Daten aus den Hauptstudien (NHL-007 und NHL-008)erstellt, in denen Lenalidomid in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit follikulärem

Lymphom eingesetzt wurde.

Tabelle 5: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit follikulärem Lymphom, diemit Lenalidomid in Kombination mit Rituximab behandelt wurden

Systemorganklasse/ Alle Nebenwirkungen/ Grad 3/4

Bevorzugte Bezeichnung Häufigkeit Nebenwirkungen/Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Häufig

Erkrankungen Infektion der oberen Pneumonie◊, Sepsis◊,

Atemwege Lungeninfektion, Bronchitis,

Gastroenteritis, Sinusitis,

Häufig Harnwegsinfektion, Zellulitis◊

Pneumonie◊, Influenza,

Bronchitis, Sinusitis,

Harnwegsinfektion

Gutartige, bösartige und Sehr häufig Häufigunspezifische Neubildungen Tumor-Flare-Reaktion^ Basalzellkarzinom^,◊(einschl. Zysten und

Polypen) Häufig

Plattenepithelzellkarzinom der

Haut◊,^,+

Erkrankungen des Blutes Sehr häufig Sehr häufigund des Lymphsystems Neutropenie^,◊, Anämie◊, Neutropenie^,◊

Thrombozytopenie^,

Leukopenie** Lymphopenie*** Häufig

Anämie◊, Thrombozytopenie^,

Febrile Neutropenie◊,

Panzytopenie, Leukopenie**,

Lymphopenie***

Stoffwechsel- und Sehr häufig Häufig

Ernährungsstörungen Verminderter Appetit, Dehydratation,

Hypokaliämie Hyperkalziämie◊,

Hypokaliämie,

Häufig Hypophosphatämie,

Hypophosphatämie, Hyperurikämie

Dehydratation

Psychiatrische Häufig

Erkrankungen Depression, Insomnie

Erkrankungen des Sehr häufig Häufig

Nervensystems Kopfschmerz, Schwindelgefühl Synkope

Häufig

Periphere sensorische

Neuropathie, Dysgeusie

Herzerkrankungen Gelegentlich

Arrhythmie◊

Gefäßerkrankungen Häufig Häufig

Hypotonie Lungenembolie^,◊, Hypotonie

Erkrankungen der Sehr häufig Häufig

Atemwege, des Brustraums Dyspnoe◊, Husten, Dyspnoe◊und Mediastinums

Häufig

Oropharyngeale Schmerzen,

Dysphonie

Erkrankungen des Sehr häufig Häufig

Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz◊, Diarrhoe, Abdominalschmerz◊, Diarrhoe,

Obstipation, Übelkeit, Obstipation, Stomatitis

Erbrechen, Dyspepsie

Häufig

Oberbauchschmerzen,

Stomatitis, Mundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Häufigdes Unterhautgewebes Hautausschlag*, Pruritus Hautausschlag*, Pruritus

Häufig

Trockene Haut, nächtliche

Schweißausbrüche, Erythem

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Häufig

Bindegewebs- und Knochen- Muskelkrämpfe, Muskelschwäche,erkrankungen Rückenschmerzen, Arthralgie Nackenschmerzen

Häufig

Schmerzen in einer Extremität,

Muskelschwäche, Schmerzendes Muskel- und

Skelettsystems, Myalgie,

Nackenschmerzen

Erkrankungen der Nieren Häufigund Harnwege Akute Nierenschädigung◊

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Häufigund Beschwerden am Fieber, Fatigue, Asthenie, Fatigue, Asthenie

Verabreichungsort peripheres Ödem

Häufig

Unwohlsein, Schüttelfrost

Untersuchungen Sehr häufig

Alaninaminotransferase erhöht

Häufig

Gewicht erniedrigt, Bilirubinim Blut erhöht^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Für das follikuläre Lymphom angewendeter Algorithmus:

Kontrollierte Phase-3-Studie:

- NHL-007 Nebenwirkungen - Alle behandlungsbedingten UE bei ≥ 5,0 % der Studienteilnehmer im Lenalidomid/Rituximab-

Arm und mindestens einer um 2,0 % höheren Häufigkeit (%) im Lenalidomid-Arm als im Kontrollarm -(Sicherheitskollektiv)

- NHL-007 Gr. 3/4 Nebenwirkungen - Alle behandlungsbedingten UE von Grad 3 oder 4 bei mindestens 1,0 % der

Studienteilnehmer im Lenalidomid/Rituximab-Arm und einer um mindestens 1,0 % höheren Häufigkeit im Lenalidomid-

Arm als im Kontrollarm - (Sicherheitskollektiv)

- NHL-007 Schwerwiegende Nebenwirkungen - Alle schwerwiegenden behandlungsbedingten UE bei mindestens 1,0 % der

Studienteilnehmer im Lenalidomid/Rituximab-Arm und einer um mindestens 1,0 % höheren Häufigkeit im

Lenalidomid/Rituximab-Arm im Vergleich zum Kontrollarm - (Sicherheitskollektiv)

FL, einarmige Phase-3-Studie:

- NHL-008 Nebenwirkungen - Alle behandlungsbedingten UE bei > 5,0 % der Studienteilnehmer

- NHL-008 Nebenwirkungen Gr. 3/4 - Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse von Grad 3/4, die von ≥ 1,0 %der Studienteilnehmer berichtet wurden.

- NHL-008 schwerwiegende Nebenwirkungen - Alle schwerwiegenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die von≥ 1,0 % der Studienteilnehmer gemeldet wurden.

◊ Als schwerwiegend gemeldete unerwünschte Ereignisse bei follikulärem Lymphom in klinischen Studien+ Bezieht sich nur auf schwerwiegende Nebenwirkungen

* Ausschlag umfasst den bevorzugten Begriff (PT, preferred term) Ausschlag und makulopapulöser Ausschlag

** Leukopenie umfasst den PT Leukopenie und verminderte Zahl weißer Blutzellen

***Lymphopenie umfasst PT Lymphopenie und verminderte Lymphozytenzahl

Tabellarische Zusammenfassung der nach Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen

Zusätzlich zu den oben aufgeführten, in den zulassungsrelevanten klinischen Studien festgestellten

Nebenwirkungen werden in der nachstehenden Tabelle die Daten aus den Erfahrungen nach

Markteinführung zusammengefasst.

Tabelle 6: Nebenwirkungen nach Markteinführung bei Patienten unter der Behandlung mit

Lenalidomid

Systemorganklasse/Alle Grad 3/4

Bevorzugte Bezeichnung Nebenwirkungen/Häufigkeit Nebenwirkungen/Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Nicht bekannt Nicht bekannt

Erkrankungen Virusinfektionen, einschließlich Virusinfektionen, einschließlich

Reaktivierung von Herpes- Reaktivierung von Herpes-

Zoster- und Hepatitis-B-Virus- Zoster- und Hepatitis-B-Virus-

Infektionen Infektionen

Gutartige, bösartige und Seltenunspezifische Neubildungen Tumorlysesyndrom(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Blutes Nicht bekanntund des Lymphsystems Erworbene Hämophilie

Erkrankungen des Selten Selten

Immunsystems Anaphylaktische Reaktion^ Anaphylaktische Reaktion^

Nicht bekannt

Abstoßung einestransplantierten soliden Organs

Endokrine Erkrankungen Häufig

Erkrankungen der Gelegentlich Selten

Atemwege, des Brustraums Pulmonale Hypertonie Pulmonale Hypertonieund Mediastinums

Nicht bekannt

Interstitielle Pneumonitis

Erkrankungen des Nicht bekannt

Gastrointestinaltrakts Pankreatitis, gastrointestinale

Perforation (einschließlich

Divertikel-, Dünndarm- und

Dickdarmperforationen)^

Leber- und Gallen- Nicht bekannt Nicht bekannterkrankungen Akute Leberinsuffizienz^, Akute Leberinsuffizienz^,toxische Hepatitis^, zytolytische toxische Hepatitis^

Hepatitis^, cholestatische

Hepatitis^, gemischtezytolytische/cholestatische

Hepatitis^

Erkrankungen der Haut und Gelegentlichdes Unterhautgewebes Angioödem

Selten

Stevens-Johnson-Syndrom^,toxische epidermale Nekrolyse^

Nicht bekannt

Leukozytoklastische Vaskulitis,

Arzneimittelreaktion mit

Eosinophilie und systemischen

Symptomen^^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermaßen beim

Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht.

Die durch Lenalidomid bei Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für

Thalidomid beschrieben sind (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Wenn Lenalidomid während der

Schwangerschaft eingenommen wird, ist beim Menschen ein teratogener Effekt von Lenalidomid zuerwarten.

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nach einer ASZT eine Lenalidomid-

Erhaltungstherapie erhalten haben

Eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach einer ASZT ist im Vergleich zu einer Placebo-

Erhaltungstherapie mit einer größeren Häufigkeit von Grad-4-Neutropenie verbunden (32,1 % vs.26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw.16,4 % vs. 0,7 % in der Studie IFM 2005-02). Unter der Behandlung aufgetretene unerwünschte

Neutropenie-Ereignisse, die zum Absetzen von Lenalidomid geführt haben, wurden bei 2,2 % der

Patienten in der Studie CALGB 100104 bzw. bei 2,4 % der Patienten in der Studie IFM 2005-02berichtet. Febrile Grad-4-Neutropenie wurde in beiden Studien in den Lenalidomid- und den Placebo-

Erhaltungstherapie-Armen vergleichbar häufig berichtet (0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % nach

Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 0,3 % vs. 0 % in der Studie IFM2005-02).

Eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach einer ASZT ist mit einer größeren Häufigkeit von Grad-3-oder Grad-4-Thrombozytopenie verbunden im Vergleich zu einer Placebo-Erhaltungstherapie (37,5 %vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw.13,0 % vs. 2,9 % in der Studie IFM 2005-02).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und die mit

Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden

Eine Grad-4-Neutropenie wurde in der Studie SWOG S0777 im RVd-Arm weniger häufig beobachtetals im Rd-Vergleichsarm (2,7 % vs. 5,9 %). Eine febrile Grad-4-Neutropenie wurde im RVd-Armvergleichbar häufig gemeldet wie im Rd-Arm (0,0 % vs. 0,4 %).

Eine Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie wurde im RVd-Arm häufiger beobachtet als im Rd-

Vergleichsarm (17,2 % vs. 9,4 %).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomidin Kombination mit Dexamethason behandelt wurden

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason ist bei Patienten mit neu diagnostiziertemmultiplem Myelom mit einer geringeren Häufigkeit einer Grad-4-Neutropenie verbunden (8,5 % unter

Rd und Rd18) im Vergleich zu MPT (15 %). Episoden febriler Grad-4-Neutropenie wurden mitgeringer Häufigkeit beobachtet (0,6 % bei Rd und Rd18 im Vergleich zu 0,7 % unter MPT).

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason ist bei Patienten mit neu diagnostiziertemmultiplem Myelom mit einer geringeren Häufigkeit einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenieverbunden (8,1 % unter Rd und Rd18) im Vergleich zu MPT (11,1 %).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomidin Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden

Die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison ist bei Patienten mit neudiagnostiziertem multiplem Myelom mit einer erhöhten Häufigkeit einer Grad-4-Neutropenieverbunden (34,1 % unter MPR+R/MPR+p im Vergleich zu MPp+p (7,8 %)). Es wurde eine erhöhte

Häufigkeit von Episoden febriler Grad-4-Neutropenie beobachtet (1,7 % unter MPR+R/MPR+p im

Vergleich zu 0,0 % unter MPp+p).

Die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison ist bei Patienten mit neudiagnostiziertem multiplem Myelom mit einer erhöhten Häufigkeit einer Grad-3- und Grad-4-

Thrombozytopenie verbunden (40,4 % bei MPR+R/MPR+p) im Vergleich zu MPp+p (13,7 %).

Multiples Myelom: Patienten mit mindestens einer Vortherapie

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist miteiner erhöhten Inzidenz einer Grad-4-Neutropenie verbunden (bei 5,1 % der mit

Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6 % der mit

Placebo/Dexamethason behandelten Patienten). Episoden einer febrilen Grad-4-Neutropenie wurdengelegentlich beobachtet (0,6 % bei den mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im

Vergleich zu 0,0 % bei den mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten).

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist miteiner erhöhten Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (9,9 % bzw. 1,4 %bei den mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3 % bzw. 0,0 % beiden mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten).

Patienten mit myelodysplastischen Syndromen

Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen ist Lenalidomid mit einer erhöhten Inzidenz einer

Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie (74,6 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleich zu14,9 % der Patienten unter Placebo in der Phase-3-Studie) verbunden. Episoden mit febriler Grad-3-oder Grad-4-Neutropenie wurden bei 2,2 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleichzu 0,0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Lenalidomid ist mit einer erhöhten Inzidenz einer

Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (37 % der mit Lenalidomid behandelten Patientenim Vergleich zu 1,5 % der Patienten unter Placebo in der Phase-3-Studie).

Patienten mit Mantelzell-Lymphom

Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom ist Lenalidomid mit einer höheren Inzidenz von Grad-3- oder

Grad-4-Neutropenien verbunden (43,7 % bei den mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleichzu 33,7 % bei Patienten im Kontrollarm der Phase-2-Studie). Febrile Grad-3- oder Grad-4-

Neutropenie wurden bei 6,0 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten beobachtet, im Vergleichzu 2,4 % der Patienten im Kontrollarm.

Patienten mit follikulärem Lymphom

Die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab bei Patienten mit follikulärem Lymphom ist miteiner höheren Inzidenz einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie (50,7 % bei Patienten, die mit

Lenalidomid/Rituximab behandelt wurden, verglichen mit 12,2 % bei Patienten, die mit

Placebo/Rituximab behandelt wurden) verbunden. Alle Grad-3- oder Grad-4-Neutropenien warendurch Dosisunterbrechung, Dosisreduktion und/oder eine unterstützende Behandlung mit

Wachstumsfaktoren reversibel. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen eine febrile Neutropeniebeobachtet (2,7 % bei mit Lenalidomid/Rituximab behandelten Patienten im Vergleich zu 0,7 % beimit Placebo/Rituximab behandelten Patienten).

Lenalidomid in Kombination mit Rituximab ist auch mit einer höheren Inzidenz von Grad-3- oder

Grad-4-Thrombozytopenie (1,4 % bei Patienten, die mit Lenalidomid/Rituximab behandelt wurden,verglichen mit 0 % bei Patienten unter Placebo/Rituximab) verbunden.

Die Anwendung von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason ist bei Patienten mit multiplem

Myelom mit einem erhöhten Risiko für tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolien verbunden,und in geringerem Maße auch bei Patienten, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und

Prednison behandelt werden, bzw. bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen

Syndromen und Mantelzell-Lymphom, die eine Lenalidomid-Monotherapie erhalten (siehe

Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder tiefe Venenthrombosen inder Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten das Thromboserisiko.

Myokardinfarkt

Es liegen Berichte über Myokardinfarkte bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden,insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofaktoren.

Hämorrhagische Erkrankungen

Hämorrhagische Erkrankungen sind unter verschiedenen Systemorganklassen aufgeführt:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, Erkrankungen des Nervensystems (intrakranielle

Blutungen), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (Nasenbluten),

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Zahnfleischbluten, Hämorrhoidalblutung, rektale Blutung),

Erkrankungen der Nieren und Harnwege (Hämaturie), Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffebedingte Komplikationen (Bluterguss) sowie Gefäßerkrankungen (Ekchymosen).

Fälle von allergischen Reaktionen, darunter Angioödem, anaphylaktische Reaktion und schwere

Hautreaktionen, einschließlich SJS, TEN und DRESS wurden bei der Anwendung von Lenalidomidberichtet. In der Literatur wurde über eine mögliche Kreuzreaktion zwischen Lenalidomid und

Thalidomid berichtet. Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Hautausschlag in

Zusammenhang mit einer Thalidomid-Behandlung sollten nicht mit Lenalidomid behandelt werden(siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien bei vorbehandelten Myelompatienten unter Lenalidomid/Dexamethason im

Vergleich zu den Kontrollgruppen, in erster Linie Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut.

Multiples Myelom

Fälle von AML wurden in klinischen Prüfungen an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem

Myelom beobachtet, die Lenalidomid entweder in Kombination mit Melphalan oder sofort nach

HDM/ASZT einnahmen (siehe Abschnitt 4.4). Dieses vermehrte Auftreten wurde in klinischen

Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die Lenalidomid in Kombinationmit Dexamethason einnahmen, im Vergleich zu Patienten, die Thalidomid in Kombination mit

Melphalan und Prednison einnahmen, nicht beobachtet.

Ausgangsparameter wie eine komplexe Zytogenetik und eine TP53-Mutation sind beitransfusionsabhängigen Patienten mit einer Del(5q)-Anomalie mit einer Progression zur AMLverbunden (siehe Abschnitt 4.4). Das geschätzte kumulative 2-Jahres-Risiko für eine Progression zur

AML betrug bei Patienten mit einer isolierten Del(5q)-Anomalie 13,8 %, verglichen mit 17,3 % bei

Patienten mit del(5q) und einer zusätzlichen zytogenetischen Anomalie und 38,6 % bei Patienten miteinem komplexen Karyotyp.

In einer Post-hoc-Analyse einer klinischen Studie zu Lenalidomid bei myelodysplastischen

Syndromen betrug die geschätzte 2-Jahres-Progressionsrate zur AML 27,5 % bei Patienten, die positivfür IHC-p53 waren, und 3,6 % bei Patienten, die negativ für IHC-p53 waren (p = 0,0038). Unter den

Patienten, die positiv für IHC-p53 waren, wurde bei Patienten, die eine Transfusionsunabhängigkeiterreichten, eine niedrigere Progressionsrate zur AML beobachtet (11,1 %), als bei Patienten, die nichtauf die Behandlung ansprachen (34,8 %).

Folgende Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet (Häufigkeit nicht bekannt): akute

Leberinsuffizienz und Cholestase (beide mit potenziell tödlichem Verlauf), toxische Hepatitis,zytolytische Hepatitis, gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis.

Rhabdomyolyse

Es wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet, einige davon, wenn Lenalidomid mit einem

Statin angewendet wird.

Schilddrüsenstörungen

Es wurden Fälle von Hypothyreose und Fälle von Hyperthyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.4

Schilddrüsenstörungen).

Tumor-Flare-Reaktion und Tumorlysesyndrom

In der Studie MCL-002 hatten etwa 10 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten eine TFR,verglichen mit 0 % im Kontrollarm. Die meisten Ereignisse traten in Zyklus 1 auf, alle wurden alsbehandlungsbedingt bewertet und waren meist von Grad 1 oder Grad 2. Patienten mit einem hohen

MIPI bei Diagnose und einer großen Tumormasse (mindestens eine Läsion mit ≥ 7 cm an ihremgrößten Durchmesser) bei Behandlungsbeginn können in Bezug auf eine TFR gefährdet sein. In der

Studie MCL-002 wurde bei jeweils einem Patienten in jedem der beiden Behandlungsarme ein TLSberichtet. In der unterstützenden Studie MCL-001 hatten ungefähr 10 % der Teilnehmer eine TFR; allegemeldeten Ereignisse waren entweder Schweregrad 1 oder 2 und alle wurden alsbehandlungsbezogen eingestuft. Die meisten Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Aus der Studie MCL-001 gab es keine Berichte über TLS (siehe Abschnitt 4.4).

In der Studie NHL-007 wurde eine TFR bei 19/146 (13,0 %) Patienten im Lenalidomid/Rituximab-

Arm gegenüber 1/148 (0,7 %) Patienten im Placebo/Rituximab-Arm gemeldet. Die meisten TFR (18von 19), die im Lenalidomid/Rituximab-Arm gemeldet wurden, traten während der ersten beiden

Behandlungszyklen auf. Bei einem FL-Patienten im Lenalidomid/Rituximab-Arm trat ein TFR-

Ereignis von Grad 3 auf, im Vergleich zu keinem Patienten im Placebo/Rituximab-Arm. In der Studie

NHL-008 kam es bei 7/177 (4,0 %) FL-Patienten zu einer TFR; (3 Berichte bezogen sich auf eine TFRvon Grad 1 und 4 Berichte auf eine TFR von Grad 2); 1 Bericht wurde als schwerwiegend eingestuft.

In der Studie NHL-007 trat ein TLS bei 2 FL-Patienten (1,4 %) im Lenalidomid/Rituximab-Arm undbei keinem FL-Patienten im Placebo/Rituximab-Arm auf; keiner der beiden Patienten hatte ein

Ereignis von Grad 3 oder 4. Ein TLS trat bei einem FL-Patient (0,6 %) in der Studie NHL-008 auf.

Dieses einzelne Ereignis wurde als schwerwiegende Nebenwirkung von Grad 3 eingestuft. In der

Studie NHL-007 mussten keine Patienten die Lenalidomid/Rituximab-Therapie aufgrund von TFRoder TLS abbrechen.

Während der Behandlung mit Lenalidomid wurde über gastrointestinale Perforationen berichtet.

Gastrointestinale Perforationen können zu septischen Komplikationen führen und einen tödlichen

Ausgang nehmen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine spezifischen Erfahrungen über das Vorgehen bei einer Überdosierung mit Lenalidomidvor, obwohl in Dosisfindungsstudien einige Patienten Dosierungen von bis zu 150 mg ausgesetztwaren. In Einzeldosisstudien wurden manche Patienten Dosierungen von bis zu 400 mg ausgesetzt.

Die dosislimitierende Toxizität in diesen Studien war hauptsächlich hämatologischer Art. Im Fall einer

Überdosierung ist eine unterstützende Behandlung angezeigt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva. ATC-Code: L04AX04.

Lenalidomid bindet direkt an Cereblon, eine Komponente eines Cullin-RING-E3-Ubiquitin-Ligase-

Enzym-Komplexes, welcher Desoxyribonukleinsäure (DNA) Damage-Binding-Protein 1(DDB1),

Cullin 4 (CUL4) und den Cullin-Regulator 1 (Roc1) umfasst. In hämatopoetischen Zellen führt die

Bindung von Lenalidomid an Cereblon zur Rekrutierung der Substratproteine Aiolos und Ikaros,beides lymphoide Transkriptionsfaktoren, und führt zu deren Ubiquitinierung und nachfolgendem

Abbau, was in direkten zytotoxischen und immunmodulierenden Effekten resultiert.

Genauer betrachtet, hemmt Lenalidomid die Proliferation und verstärkt die Apoptose bestimmterhämatopoetischer Tumorzellen (einschließlich MM-Plasma-Tumorzellen, Tumorzellen vonfollikulären Lymphomen und solche mit Deletionen von Chromosom 5), verstärkt die durch T-Zellenund Natürliche Killer (NK)-Zellen vermittelte Immunabwehr und erhöht die Anzahl von NK-, T- und

NK-T-Zellen. Bei MDS del (5q) hemmt Lenalidomid selektiv den abnormalen Klon, indem es die

Apoptose von del (5q) Zellen erhöht.

In Zellen des follikulären Lymphoms wird durch die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab dieantikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und die direkte Tumorapoptose erhöht.

Der Wirkungsmechanismus von Lenalidomid beinhaltet außerdem weitere Eigenschaften wie anti-angiogene und pro-erythropoetische Effekte. Lenalidomid hemmt die Angiogenese, indem es die

Migration und Adhäsion von Endothelzellen sowie die Bildung von Mikrogefäßen hemmt, die fetale

Hämoglobinproduktion durch CD34+ hämatopoetische Stammzellen erhöht und die Bildung vonproinflammatorischen Zytokinen (z. B. TNF-α und IL-6) durch Monozyten hemmt.

Untersucht wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid, wie nachfolgend beschrieben, insechs Phase-3-Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom und in zwei Phase-3-

Studien an Patienten mit rezidiviertem refraktärem multiplem Myelom, sowie in einer Phase-3-Studieund einer Phase-2-Studie bei myelodysplastischen Syndromen und in einer Phase 2-Studie bei

Mantelzelllymphom, und in einer Phase-3- und einer Phase-3b-Studie bei iNHL.

Patienten, die nach einer ASZT eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhalten haben

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Lenalidomid-Erhaltungstherapie wurde in zwei multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, 2-armigen, placebokontrollierten Vergleichsstudien der Phase 3untersucht: CALGB 100104 und IFM 2005-02.

CALGB 100104

Für die Teilnahme waren Patienten zwischen 18 und 70 Jahren mit aktivembehandlungsbedürftigem MM und ohne bisherige Progression nach der initialen Behandlung geeignet.

Patienten wurden innerhalb von 90 - 100 Tagen nach der ASZT im Verhältnis 1:1 auf die

Lenalidomid- oder Placebo-Erhaltungstherapie randomisiert. Die Erhaltungsdosis betrug 10 mg einmaltäglich an den Tagen 1 - 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen (und wurde nach 3 Monaten auf15 mg einmal täglich erhöht, sofern keine dosislimitierende Toxizität vorlag), und die Behandlungwurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) von der

Randomisierung bis zum Zeitpunkt der Progression der Erkrankung oder des Todes, je nach dem, waszuerst eintrat; die Studie war nicht auf den Endpunkt des Gesamtüberlebens ausgelegt. Insgesamtwurden 460 Patienten randomisiert: 231 Patienten zu Lenalidomid und 229 Patienten zu Placebo. Diedemographischen und krankheitsbedingten Charakteristika waren in beiden Armen ausgeglichen.

Die Studie wurde auf Empfehlungen des Datenüberwachungsausschusses nach Überschreiten der

Grenze für eine vorab geplante Interimanalyse des PFS entblindet. Nach der Entblindung wurde es den

Patienten im Placebo-Arm erlaubt, vor einer Progression der Erkrankung zum Erhalt von Lenalidomidzu wechseln.

Die Ergebnisse für das PFS bei Entblindung zeigten nach einer vorab geplanten Interimanalyse unter

Verwendung des Daten-Stichtages 17. Dezember 2009 (15,5 Monate Nachbeobachtung) eine Senkungdes Risikos für eine Progression der Erkrankung oder Tod um 62 % zugunsten von Lenalidomid (HR= 0,38; 95 % KI 0,27, 0,54; p < 0,001). Das mediane PFS insgesamt betrug 33,9 Monate (95 % KI NE,

NE) im Lenalidomid-Arm im Vergleich zu 19,0 Monaten (95 % KI 16,2, 25,6) im Placebo-Arm.

Der Vorteil beim PFS wurde sowohl in der Subgruppe der Patienten mit kompletter Remission (CR),als auch in der Subgruppe der Patienten, die keine CR erreicht hatten, beobachtet.

Die Studienergebnisse mit Daten-Stichtag 1. Februar 2016 werden in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Gesamtdaten zur Wirksamkeit

Lenalidomid Placebo(N = 231) (N = 229)

Vom Prüfer beurteiltes PFS

Medianea PFS-Zeit, Monate (95 % KI)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5)

HR [95 % KI]c; p-Wertd 0,61 (0,48; 0,76); < 0,001

PFS2e

Medianea PFS2-Zeit, Monate (95 % KI)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0)

HR [95 % KI]c; p-Wertd 0,61 (0,48; 0,78); < 0,001

Gesamtüberleben

Medianea OS-Zeit, Monate (95 % KI)b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7)8-Jahres-Überlebensrate, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)

HR [95 % KI]c; p-Wertd 0,61 (0,46; 0,81); < 0,001

Nachbeobachtungszeitraum

Medianf (Min, Max), Monate: alle überlebenden 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5)

Patienten

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; Max = Maximum; Min = Minimum; NE = nicht abschätzbar; OS = Gesamtüberleben; PFS =progressionsfreies Überleben;a Der Median basiert auf dem Kaplan-Meier-Schätzer.b Das 95 % KI um den Median.c Basierend auf dem Cox-Proportional-Hazard-Modell, bei welchem die mit den angegebenen Therapiearmen assoziierten Hazard-

Funktionen verglichen werden.d Der p-Wert basiert auf dem unstratifizierten Logrank-Test der Unterschiede der Kaplan-Meier-Kurven zwischen den angegebenen

Behandlungsarmen.e Explorativer Endpunkt (PFS2). Lenalidomid, das von Studienteilnehmern im Placebo-Arm erhalten wurde, die vor einer Progression der

Erkrankung nach Entblindung der Studie wechselten, wird nicht als Zweitlinientherapie erachtet.f Medianer Nachbeobachtungszeitraum nach der ASZT für alle überlebenden Studienteilnehmer.

Daten-Stichtag: 17. Dez. 2009 und 01. Feb. 2016

IFM 2005-02

Patienten < 65 Jahren bei Diagnosestellung, die nach einer ASZT zum Zeitpunkt der hämatologischen

Erholung zumindest eine stabile Erkrankung erreicht hatten, waren geeignet. Die Patienten wurdennach 2 Lenalidomid-Konsolidierungszyklen (25 mg/Tag an den Tagen 1 - 21 eines 28 Tage-Zyklus)im Verhältnis 1:1 entweder auf die Lenalidomid- oder Placebo-Erhaltungstherapie randomisiert(10 mg einmal täglich an den Tagen 1 - 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen und nach 3

Monaten Erhöhung auf 15 mg einmal täglich, sofern keine dosislimitierende Toxizität vorlag). Die

Behandlung sollte bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Der primäre Endpunkt war das PFS von der Randomisierung bis zum Datum der Progression der

Erkrankung oder des Todes, je nach dem, was zuerst eintrat; die Studie war nicht auf den Endpunktdes Gesamtüberlebens ausgelegt. Insgesamt wurden 614 Patienten randomisiert: 307 Patienten zu

Lenalidomid und 307 Patienten zu Placebo.

Die Studie wurde auf Empfehlungen des Datenüberwachungsausschusses nach Überschreiten der

Grenze für eine vorab geplante Interimanalyse des PFS entblindet. Nach der Entblindung durften die

Patienten im Placebo-Arm erst nach einer Progression der Erkrankung zu einer Lenalidomid-Therapiewechseln. Die Behandlung im Lenalidomid-Arm wurde als proaktive Sicherheitsmaßnahmeeingestellt, nachdem ein Ungleichgewicht bei den SPM festgestellt wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse für das PFS bei Entblindung zeigten nach einer vorab geplanten Interimanalyse unter

Verwendung des Daten-Stichtages 7. Juli 2010 (31,4 Monate Nachbeobachtung) eine Senkung des

Risikos für eine Progression der Erkrankung oder Tod um 48 % zugunsten von Lenalidomid (HR =0,52; 95 % KI 0,41, 0,66; p<0,001). Das mediane PFS insgesamt betrug 40,1 Monate (95 % KI 35,7,42,4) im Lenalidomid-Arm im Vergleich zu 22,8 Monaten (95 % KI 20,7, 27,4) im Placebo- Arm.

Der Vorteil beim PFS war in der Subgruppe der Patienten mit kompletter Remission (CR) geringer alsin der Subgruppe der Patienten, die keine CR erreicht hatten.

Das aktualisierte PFS unter Verwendung des Daten-Stichtags 1. Februar 2016 (96,7 Monate

Nachbeobachtung) zeigt weiterhin einen Vorteil beim PFS: HR = 0,57 (95 % KI 0,47, 0,68;p < 0,001). Das mediane PFS insgesamt betrug 44,4 Monate (39,6, 52,0) im Lenalidomid-Arm im

Vergleich zu 23,8 Monate (95 % KI 21,2, 27,3) im Placebo-Arm. Im Hinblick auf das PFS2 betrug derbeobachtete HR 0,80 (95 % KI 0,66, 0,98; p = 0,026) für Lenalidomid im Vergleich zu Placebo. Dasmediane PFS2 insgesamt betrug 69,9 Monate (95 % KI 58,1, 80,0) im Lenalidomid-Arm im Vergleichzu 58,4 Monate (95 % KI 51,1, 65,0) im Placebo-Arm. Bezüglich des OS betrug der beobachtete HR0,90 (95 % KI 0,72, 1,13; p = 0,355) für Lenalidomid im Vergleich zu Placebo. Die mediane

Gesamtüberlebenszeit betrug 105,9 Monate (95 % KI 88,8, NE) im Lenalidomid-Arm im Vergleich zu88,1 Monate (95 % KI 80,7, 108,4) im Placebo-Arm.

Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Patienten, die für eine

Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

Die Studie SWOG S0777 bewertete die zusätzliche Anwendung von Bortezomib zu einer

Basisbehandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, als initiale Behandlung, gefolgt von einerkontinuierlichen Rd-Behandlung bis zur Krankheitsprogression bei Patienten mit nichtvorbehandeltem multiplem Myelom, die entweder nicht transplantierbar sind oder die transplantierbarsind, aber bei denen eine Stammzelltransplantation nicht unmittelbar vorgesehen war.

Die Patienten im RVd-Arm mit Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason erhielten Lenalidomid25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1-14, 1,3 mg/m2 Bortezomib intravenös an den Tagen 1, 4, 8und 11 sowie Dexamethason 20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 dersich wiederholenden 21-Tage-Zyklen für bis zu acht 21-Tage-Zyklen (24 Wochen). Die Patienten im

Lenalidomid- und Dexamethason (Rd)-Arm erhielten Lenalidomid 25 mg oral einmal täglich an den

Tagen 1-21 und Dexamethason 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sichwiederholenden 28-Tage-Zyklen für bis zu sechs 28--Tage-Zyklen (24 Wochen). Die Patienten inbeiden Behandlungsarmen erhielten weiterhin Rd: Lenalidomid 25 mg oral einmal täglich an den

Tagen 1-21 und Dexamethason 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sichwiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die Behandlung war bis zur Krankheitsprogression fortzusetzen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). In die

Studie wurden insgesamt 523 Patienten aufgenommen, davon wurden 263 Patienten auf den RVd-Armrandomisiert und 260 Patienten auf den Rd-Arm. Die demographischen und die krankheitsbezogenen

Ausgangsmerkmale der Patienten waren zwischen beiden Behandlungsarmen ausgewogen.

Die Ergebnisse des PFS, die zum Zeitpunkt der primären Analyse durch das IRAC, unter Verwendungdes Daten-Stichtages 05. November 2015 (50,6 Monate Nachbeobachtung), beurteilt wurden, zeigteneine Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 24 % zugunsten des RVd-Arms(HR = 0,76; 95 % KI 0,61, 0,94; p = 0,010). Das mediane Gesamt-PFS betrug 42,5 Monate (95 % KI34,0, 54,8) im RVd-Arm versus 29,9 Monate (95 % KI 25,6, 38,2) im Rd-Arm. Der Nutzen warunabhängig von der Eignung für eine Stammzelltransplantation zu beobachten.

Die Ergebnisse der Studie bis zum Daten-Stichtag 01. Dezember 2016, an dem der mediane

Nachbeobachtungszeitraum für alle überlebenden Patienten 69,0 Monate betrug, sind in Tabelle 8dargestellt. Der Nutzen zugunsten des RVd-Arms war unabhängig von der Eignung für eine

Stammzelltransplantation zu beobachten.

Tabelle 8. Zusammenfassung der Gesamtdaten zur Wirksamkeit

Initiale Behandlung

RVd Rd(3-wöchige Zyklen x 8) (4-wöchige(N = 263) Zyklen x 6)(N = 260)

IRAC-Beurteilung des PFS (Monate)

Medianea Dauer des PFS, Monate (95 % KI)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8)

HR [95 % KI]c; p-Wertd 0,76 (0,62; 0,94); 0,010

Gesamtüberleben (Monate)

Medianea Dauer des OS, Monate (95 % KI)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8)

HR [95% KI]c; p-Wertd 0,72 (0,56; 0,94); 0,013

Ansprechen - n (%)

Gesamtansprechen: CR, VGPR oder PR 199 (75,7) 170 (65,4)≥ VGPR 153 (58.2) 83 (31.9)

Nachbeobachtung (Monate)

Mediane (Min., Max.): alle Patienten 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; Max. = Maximum; Min. = Minimum; NE = nicht schätzbar; OS = Gesamtüberleben; PFS =progressionsfreies Überleben.a Der Median basiert auf der Kaplan-Meier-Schätzung.b Zweiseitiges 95 % KI zur medianen Dauer.c Basierend auf einem nicht stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell zum Vergleich der mit den Behandlungsarmen (RVd:Rd)assoziierten Hazard-Funktionen.d Der p-Wert basiert auf dem nicht stratifizierten Logrank-Test.e Die mediane Nachbeobachtung wurde ab dem Datum der Randomisierung berechnet.

Daten-Stichtag = 01. Dezember 2016.

Die aktualisierten Ergebnisse zum OS zum Stichtag 01. Mai 2018 (mediane Nachbeobachtungsdauerfür die überlebenden Patienten 84,2 Monate) zeigen weiterhin einen OS-Vorteil zugunsten des RVd-

Arms: HR = 0,73 (95% KI 0,57; 0,94; p = 0,014). Der Anteil der nach 7 Jahren noch lebenden

Patienten betrug 54,7 % im RVd-Arm versus 44,7 % im Rd-Arm.

Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bei Patienten, die für eine Stammzelltransplantationnicht geeignet sind.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten,unverblindeten, 3-armigen Studie der Phase 3 (MM-020) an Patienten untersucht, die entwedermindestens 65 Jahre alt waren oder bei denen ‒ wenn sie jünger als 65 Jahre waren ‒ eine

Stammzelltransplantation nicht durchgeführt werden konnte, weil sie diese ablehnten oder weil eine

Stammzelltransplantation dem Patienten aus Kostengründen oder anderen Gründen nicht zur

Verfügung stand. In der Studie (MM-020) wurde Lenalidomid plus Dexamethason (Rd) über 2unterschiedlich lange Anwendungsdauern (d. h. bis zur Progression der Erkrankung [Arm Rd] oderüber bis zu achtzehn 28-Tage-Zyklen [72 Wochen, Arm Rd18]) verglichen mit Melphalan, Prednisonplus Thalidomid (MPT) über maximal zwölf 42-Tage-Zyklen (72 Wochen). Die Patienten wurden(1:1:1) auf einen der drei Behandlungsarme randomisiert. Die Patienten wurden bei der

Randomisierung nach Alter (≤ 75 Jahre versus > 75 Jahre), Stadium (ISS-Stadien I und II versus

Stadium III) und Land stratifiziert.

Die Patienten in den Armen Rd und Rd18 nahmen an den Tagen 1 bis 21 der 28-Tage-Zyklenentsprechend ihres Studienarms laut Prüfplan einmal täglich 25 mg Lenalidomid ein. Dexamethason40 mg wurde einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus eingenommen.

Initialdosis und Therapieschema für Rd und Rd18 wurden nach Alter und Nierenfunktion angepasst(siehe Abschnitt 4.2). Patienten über 75 Jahren erhielten eine Dexamethason-Dosis von 20 mg einmaltäglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Alle Patienten erhielten während der

Studie eine prophylaktische Antikoagulation (niedermolekulares Heparin, Warfarin, Heparin, niedrigdosierte Acetylsalicylsäure).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (progression freesurvival, PFS). Insgesamt wurden 1623 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 535 Patienten auf

Rd, 541 Patienten auf Rd18 und 547 Patienten auf MPT randomisiert wurden. Die demographischenund krankheitsbedingten Charakteristika der Patienten waren zu Studienbeginn zwischen den 3 Armenausgewogen. Generell war die Erkrankung bei den Studienteilnehmern in einem fortgeschrittenen

Stadium: 41 % des gesamten Studienkollektivs wiesen ein ISS-Stadium III auf und 9 % hatten eineschwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLcr] < 30 ml/min). Das mediane Alter lag in den 3

Armen bei 73 Jahren.

Für eine aktualisierte Analyse des PFS, PFS2 und des Gesamtüberlebens (OS, overall survival) mit

Cut-off 03. März 2014, in welcher der mediane Nachbeobachtungszeitraum für alle überlebenden

Studienteilnehmer 45,5 Monate betrug, werden die Studienergebnisse in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Gesamtdaten zur Wirksamkeit

Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547)

Vom Prüfer beurteiltes PFS (Monate)

Medianea PFS-Zeit, Monate (95 % KI)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9)

HR [95 % KI]c; p-Wertd

Rd vs. MPT 0,69 (0,59; 0,80); < 0,001

Rd vs. Rd18 0,71 (0,61; 0,83); < 0,001

Rd18 vs. MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e (Monate)

Medianea PFS2-Zeit, Monate (95 % KI)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8)

HR [95 % KI]c; p-Wertd

Rd vs. MPT 0,74 (0,63; 0,86); < 0,001

Rd vs. Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 vs. MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Gesamtüberleben (Monate)

Medianea OS-Zeit, Monate (95 % CI)b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0)

HR [95 % KI]c; p-Wertd

Rd vs. MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd vs. Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 vs. MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Nachbeobachtungszeitraum (Monate)

Medianf (Min, Max): alle Patienten 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2)

Myelom-Ansprecheng n (%)

CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3)

VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)

PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2)

Gesamtansprechen: CR, VGPR oder PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)

Ansprechdauer (Monate)h

Mediana (95 % KI)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9)

AMT = Antimyelomtherapie; CR = komplette Remission; d = niedrig dosiertes Dexamethason; HR = Hazard Ratio; IMWG = Internationale

Myelom-Arbeitsgruppe; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; KI = Konfidenzintervall; M = Melphalan;Max =

Maximum; Min = Minimum; NE = nicht abschätzbar; OS = Gesamtüberleben; P = Prednison; PFS = progressionsfreies Überleben; PR =partielle Remission; R = Lenalidomid; Rd = Rd bis zur Dokumentation einer Progression der Erkrankung; Rd18 = Rd über ≤ 18 Zyklen; SE= Standardfehler; T = Thalidomid; VGPR = sehr gute partielle Remission (Very Good Partial Response); vs. = versus.a Der Median basiert auf dem Kaplan-Meier-Schätzer.b Das 95 % KI um den Median.c Basierend auf dem Cox-Proportional-Hazard-Modell, bei welchem die mit den angegebenen Therapiearmen assoziierten Hazard-

Funktionen verglichen werden.d Der p-Wert basiert auf dem unstratifizierten Logrank-Test der Unterschiede der Kaplan-Meier-Kurven zwischen den angegebenen

Behandlungsarmen.e Explorativer Endpunkt (PFS2)f Der Median ist die univariate Teststatistik ohne Adjustierung für die Zensierung.g Beste Beurteilung des adjudizierten Ansprechens während der Behandlungsphase der Studie (für Definitionen jeder Ansprechkategorie,

Daten-Stichtag = 24. Mai 2013).h Daten-Stichtag = 24. Mai 2013

Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison gefolgt von einer Erhaltungstherapie beinicht transplantierbaren Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, 3-armigen Studie der Phase 3 (MM-015) an Patienten beurteilt, die mindestens65 Jahre alt waren und ein Serumkreatinin < 2,5 mg/dl aufwiesen. In der Studie wurde Lenalidomid in

Kombination mit Melphalan und Prednison (MPR) mit oder ohne Lenalidomid-Erhaltungstherapie biszur Progression der Erkrankung verglichen mit der Kombination Melphalan plus Prednison übermaximal 9 Zyklen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 in einen von drei Behandlungsarmenrandomisiert. Die Patienten wurden bei der Randomisierung nach Alter (≤ 75 Jahre versus > 75 Jahre)und Stadium (ISS-Stadien I und II versus Stadium III) stratifiziert.

Untersucht wurde in dieser Studie die Anwendung der Kombinationstherapie MPR (Melphalan0,18 mg/kg oral an den Tagen 1 bis 4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen; Prednison 2 mg/kgoral an den Tagen 1 bis 4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen; und Lenalidomid 10 mg/Tag oralan den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen) zur Induktionstherapie über bis zu9 Zyklen. Patienten, die 9 Zyklen abgeschlossen hatten oder die 9 Zyklen wegen Unverträglichkeitnicht zu Ende führen konnten, erhielten anschließend die Erhaltungstherapie, beginnend mit

Lenalidomid 10 mg oral an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen bis zur

Progression der Erkrankung.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Insgesamtwurden 459 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 152 Patienten auf MPR+R, 153 Patientenauf MPR+p und 154 Patienten auf MPp+p randomisiert wurden. Die demographischen undkrankheitsbedingten Charakteristika der Patienten waren zu Studienbeginn zwischen den 3 Armenausgewogen; insbesondere wiesen etwa 50 % der in jeden Arm aufgenommenen Patienten diefolgenden Charakteristika auf: ISS-Stadium III und Kreatinin-Clearance < 60 ml/min. Das mediane

Alter lag in den Armen MPR+R und MPR+p bei 71 Jahren und im Arm MPp+p bei 72 Jahren.

Für eine Analyse von PFS, PFS2, OS mit Stichtag April 2013, in welcher der mediane

Nachbeobachtungszeitraum für alle überlebenden Studienteilnehmer 62,4 Monate betrug, werden die

Studienergebnisse in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Zusammenfassung der Gesamtdaten zur Wirksamkeit

MPR+R MPR+p MPp +p(N = 152) (N = 153) (N = 154)

Vom Prüfer beurteiltes PFS (Monate)

Medianea PFS-Zeit, Monate (95 % KI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8)

HR [95 % KI]; p-Wert

MPR+R vs. MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); < 0,001

MPR+R vs. MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); < 0,001

MPR+p vs. MPp+p 0,78 (0,60; 1,01); 0,059

PFS2 (Monate) ¤

Medianea PFS2-Zeit, Monate (95 % KI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8)

HR [95 % KI]; p-Wert

MPR+R vs. MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R vs. MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065

MPR+p vs. MPp +p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051

Gesamtüberleben (Monate)

Medianea OS-Zeit, Monate (95 % KI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2)

HR [95 % KI]; p-Wert

MPR+R vs. MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R vs. MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,43

MPR+p vs. MPp+p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67

Nachbeobachtungszeitraum (Monate)

Median (Min, Max): alle Patienten 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3)

Vom Prüfer beurteiltes Ansprechen des

Myeloms n (%)

CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)

PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7)

Stabile Erkrankung (SD, Stable Disease) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)

Ansprechen nicht beurteilbar (NE, Not 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)

Evaluable)

Vom Prüfer beurteilte Ansprechdauer(CR+PR) - (Monate)

Mediana (95 % KI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5)

CR = komplette Remission; HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; M = Melphalan; NE = nicht abschätzbar; OS = Gesamtüberleben;p = Placebo; P = Prednison; PD = Progression der Erkrankung; PR = partielle Remission; R = Lenalidomid; SD = Stabile Erkrankung;

VGPR = sehr gute partielle Remission (Very Good Partial Response).ª Der Median basiert auf dem Kaplan-Meier-Schätzer.¤ PFS2 (ein explorativer Endpunkt) war für alle Patienten (ITT) definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der Dritt-Linien-

Antimyelomtherapie (AMT) oder Tod für alle randomisierten Patienten

Unterstützende Studien in der Indikation neu diagnostiziertes multiples Myelom

Eine unverblindete, randomisierte, multizentrische Phase-3-Studie (ECOG E4A03) wurde bei 445

Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom durchgeführt; 222 Patienten wurden in den

Arm Lenalidomid/niedrig dosiertes Dexamethason und 223 in den Arm Lenalidomid/Dexamethason in

Standarddosierung randomisiert. Patienten, die in den Arm Lenalidomid/Dexamethason in

Standarddosierung randomisiert wurden, erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag an den Tagen 1 bis 21 alle28 Tage plus Dexamethason 40 mg/Tag an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis 20 alle 28 Tage fürdie ersten vier Zyklen. Patienten, die in den Arm Lenalidomid/niedrig dosiertes Dexamethasonrandomisiert wurden, erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag an den Tagen 1 bis 21 alle 28 Tage plusniedrig dosiertes Dexamethason - 40 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 28 Tage. In der

Gruppe Lenalidomid/niedrig dosiertes Dexamethason wurde bei 20 Patienten (9,1 %) mindestens eine

Behandlungsunterbrechung vorgenommen im Vergleich zu 65 Patienten (29,3 %) im Arm

Lenalidomid/Dexamethason in Standarddosierung.

In einer nachträglich durchgeführten Analyse wurde in der Patientenpopulation mit neudiagnostiziertem multiplem Myelom über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 72,3

Wochen im Arm Lenalidomid/niedrig dosiertes Dexamethason mit 6,8 % (15/220) eine geringere

Mortalität beobachtet als im Arm Lenalidomid/ Dexamethason in Standarddosierung mit 19,3 %(43/223).

Mit zunehmendem Beobachtungszeitraum geht der Unterschied im Gesamtüberleben zugunsten von

Lenalidomid/niedrig dosiertem Dexamethason jedoch tendenziell zurück.

Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie

Untersucht wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid in zwei multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Vergleichsstudien der Phase 3 (MM-009und MM-010). In diesen erhielten vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom eine Lenalidomid-plus-Dexamethason-Therapie versus eine Dexamethason-Therapie allein. Von den 353 Patientender MM-009- und MM-010-Studie, die Lenalidomid/Dexamethason erhielten, waren 45,6 % 65 Jahreoder älter. Von den 704 ausgewerteten Patienten der MM-009- und MM-010-Studie waren 44,6 % 65

Jahre oder älter.

In beiden Studien nahmen die Patienten in der Lenalidomid/Dexamethason (Len/Dex)-Gruppewährend jedes 28-Tage-Zyklus Lenalidomid 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21, undeine entsprechende Placebo-Kapsel einmal täglich an den Tagen 22 bis 28 ein. Die Patienten in der

Placebo/Dexamethason (Placebo/Dex)-Gruppe nahmen während jedes 28-Tage-Zyklus eine Placebo-

Kapsel an den Tagen 1 bis 28 ein. In den ersten 4 Zyklen der Therapie nahmen die Patienten beider

Therapiegruppen Dexamethason 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis20 ein. In den nachfolgenden 28-Tage-Zyklen wurde die Dexamethason-Dosis auf 40 mg oral einmaltäglich an den Tagen 1 bis 4 reduziert. In beiden Studien wurde die Behandlung bis zur Progressionder Erkrankung fortgesetzt. Dosisanpassungen auf Basis von klinischen Befunden und Laborbefundenwaren in beiden Studien erlaubt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war in beiden Studien die Zeit bis zur Progression (TTP, time toprogression). Insgesamt wurden in der MM-009-Studie 353 Patienten (177 in der Len/Dex-Gruppeund 176 in der Placebo/Dex-Gruppe), und in der MM-010-Studie 351 Patienten (176 in der Len/Dex-

Gruppe und 175 in der Placebo/Dex-Gruppe) ausgewertet.

In beiden Studien waren zu Studienbeginn die demographischen und krankheitsbedingten

Charakteristika zwischen der Len/Dex- und der Placebo/Dex-Gruppe vergleichbar. Beide

Patientengruppen wiesen ein mittleres Alter von 63 Jahren, mit einem vergleichbaren Anteil von

Männern und Frauen, auf. Der Allgemeinzustand nach ECOG (ECOG performance status) in beiden

Gruppen war vergleichbar, ebenso die Anzahl und Art der früheren Therapien.

Vorab geplante Interimanalysen beider Studien zeigten, dass hinsichtlich des primären

Wirksamkeitsendpunktes TTP (mediane Nachbeobachtungsdauer: 98,0 Wochen) Len/Dex gegenüber

Dexamethason allein statistisch signifikant überlegen war (p< 0,00001). Ebenso waren in beiden

Studien die komplette Remission und die Gesamtansprechrate im Len/Dex-Arm signifikant höher alsim Placebo/Dex-Arm. Aufgrund dieser Analysenergebnisse erfolgte anschließend in beiden Studieneine Entblindung, um den Patienten in der Placebo/Dex-Gruppe eine Behandlung mit der Len/Dex-

Kombination zu ermöglichen.

Es wurde eine Wirksamkeitsanalyse für den verlängerten Nachbeobachtungszeitraum mit einermedianen Nachbeobachtungsdauer von 130,7 Wochen durchgeführt. In Tabelle 11 sind die Ergebnisseder Wirksamkeitsanalysen für den Nachbeobachtungszeitraum zusammengefasst - die Studien MM-009 und MM-010 wurden dabei gepoolt.

In dieser gepoolten Analyse des verlängerten Nachbeobachtungszeitraums betrug die mediane TTP bei

Patienten unter Len/Dex (n = 353) 60,1 Wochen (95 % KI: 44,3; 73,1) versus 20,1 Wochen (95 % KI:17,7; 20,3) bei Patienten unter Placebo/Dex (n = 351). Das mediane progressionsfreie Überlebenbetrug bei Patienten unter Len/Dex 48,1 Wochen (95 % KI: 36,4; 62,1) versus 20,0 Wochen (95 % KI:16,1; 20,1) bei Patienten unter Placebo/Dex. Die mediane Behandlungsdauer betrug 44,0 Wochen(min: 0,1, max: 254,9) für Len/Dex und 23,1 Wochen (min: 0,3, max: 238,1) für Placebo/Dex. Inbeiden Studien bleiben die komplette Remission (CR), die partielle Remission (PR) sowie die

Gesamtansprechrate (CR+PR) im Len/Dex-Arm signifikant höher als im Placebo/Dex-Arm. Dasmediane Gesamtüberleben in der Analyse des verlängerten Nachbeobachtungszeitraums der gepoolten

Studien beträgt 164,3 Wochen (95 % KI: 145,1; 192,6) bei Patienten unter Len/Dex versus 136,4

Wochen (95 % KI: 113,1; 161,7) bei Patienten unter Placebo/Dex. Obwohl 170 der 351 für

Placebo/Dex randomisierten Patienten nach Progression der Erkrankung oder nach Entblindung der

Studien Lenalidomid erhielten, zeigte sich in der gepoolten Analyse des Gesamtüberlebens einstatistisch signifikanter Überlebensvorteil für Len/Dex im Vergleich zu Placebo/Dex (HR [Hazard-

Ratio] = 0,833, 95 % KI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabelle 11: Zusammenfassung der Ergebnisse der Wirksamkeitsanalysen zum Stichtag für dieverlängerte Nachbeobachtung — gepoolte Studien MM-009 und MM-010 (Stichtage 23. Juli2008 bzw. 2. März 2008).

Endpunkt Len/Dex Placebo/Dex(n = 353) (n = 351)

Zeit bis zum Auftreten eines HR [95 % KI], p-Werta

Ereignisses

Zeit bis zur Progression 60,1 [44,3; 73,1] 20,1 [17,7; 20,3] 0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001

Median [95 % KI], Wochen

Progressionsfreies Überleben 48,1 [36,4; 62,1] 20,0 [16,1; 20,1] 0,393 [0,326; 0,473], p ≤ 0,001

Median [95 % KI], Wochen

Gesamtüberleben Median 164,3 [145,1; 136,4 [113,1; 0,833 [0,687; 1,009], p = 0,045[95 % KI], Wochen 1-Jahres- 192,6] 161,7]

Gesamtüberlebensrate 82 % 75 %

Ansprechrate Odds Ratio [95 % KI], p-Wertb

Gesamtansprechrate [n (%)] 212 (60,1) 58 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97; 7,71], p< 0,001 6,08

Komplette Remission [n (%)] (16,4) [3,13; 11,80], p< 0,001a Zweiseitiger Logrank-Test zum Vergleich der Überlebenskurven zwischen den Behandlungsgruppenb Zweiseitiger kontinuitätskorrigierter Chi-Quadrat-Test

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid wurden an Patienten mit transfusionsabhängiger

Anämie infolge myelodysplastischer Syndrome mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko in Verbindungmit einer Deletion 5q als zytogenetischer Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalienin zwei Hauptstudien untersucht: einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-3-

Studie mit Placebo-Kontrolle und 3 Behandlungsarmen, in der zwei Dosen orales Lenalidomid (10 mgund 5 mg) mit Placebo verglichen wurden (MDS-004), und einer multizentrischen, offenen Phase-2-

Studie mit einem Behandlungsarm, in der Lenalidomid (10 mg) angewendet wurde (MDS-003).

Die nachfolgend beschriebenen Ergebnisse repräsentieren das in Studie MDS-003 und MDS-004untersuchte Intent-to-treat-Kollektiv. Die Ergebnisse der Subpopulation mit einer isolierten Deletion(5q) sind ebenfalls separat aufgeführt.

In der Studie MDS-004 wurden 205 Patienten gleichmäßig auf eine Behandlung mit 10 mg oder 5 mg

Lenalidomid oder Placebo randomisiert. Die primäre Wirksamkeitsanalyse umfasste einen Vergleichder Rate der Transfusionsunabhängigkeit in den Behandlungsarmen mit 10 mg und 5 mg Lenalidomidim Vergleich zum Placebo-Arm (Doppelblindphase 16 bis 52 Wochen und offene Behandlungsphasebis zu insgesamt 156 Wochen). Patienten, die nach 16 Wochen keine Anzeichen für ein wenigstensgeringfügiges erythrozytäres Ansprechen zeigten, mussten von der Behandlung ausgeschlossenwerden. Patienten mit einem wenigstens geringfügigen erythrozytären Ansprechen konnten die

Behandlung bis zu einem Verlust des erythrozytären Ansprechens, bis zum Fortschreiten der

Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortsetzen. Patienten, die anfangs

Placebo oder 5 mg Lenalidomid erhalten hatten und nach 16 Wochen Behandlung nicht mindestensein geringfügiges erythrozytäres Ansprechen zeigten, wurde es gestattet, vom Placebo zur 5-mg-Dosis

Lenalidomid zu wechseln oder die Lenalidomid-Behandlung mit einer höheren Dosis (5 mg bis10 mg) fortzusetzen.

In der Studie MDS-003, in der 148 Patienten mit einer Dosis von 10 mg Lenalidomid behandeltwurden, umfasst die primäre Wirksamkeitsanalyse eine Beurteilung der Wirksamkeit der

Lenalidomid-Behandlung im Hinblick auf die Erzielung einer Verbesserung der Hämatopoese bei

Patienten mit myelodysplastischen Syndromen mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko.

Tabelle 12: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse - Studie MDS-004 (Doppelblindphase)und MDS-003, Intent-to-treat-Kollektiv

Endpunkt MDS-004 MDS-003

N = 205 N = 14810 mg† 5 mg†† Placebo* 10 mg

N = 69 N = 69 N = 67 N = 148

Transfusionsunabhängigkeit 38 (55,1 %) 24 (34,8 %) 4 (6,0 %) 86 (58,1 %)(≥ 182 Tage) #

Transfusionsunabhängigkeit (≥ 56 42 (60,9 %) 33 (47,8 %) 5 (7,5 %) 97 (65,5 %)

Tage) #

Medianer Zeitraum bis zur 4,6 4,1 0,3 4,1

Transfusionsunabhängigkeit(Wochen)

Mediane Dauer der NR∞ NR NR 114,4

Transfusionsunabhängigkeit(Wochen)

Medianer Anstieg des Hgb, g/dL 6,4 5,3 2,6 5,6† Patienten, die an 21 Tagen der 28-tägigen Zyklen mit 10 mg Lenalidomid behandelt wurden.†† Patienten, die mit 5 mg Lenalidomid an 28 Tagen der 28-tägigen Zyklen behandelt wurden.

* Die Mehrheit der Patienten unter Placebo brach die Doppelblindbehandlung wegen mangelnder Wirksamkeit nach 16 Wochen Behandlungab, bevor sie in die offene Behandlungsphase eintraten.# Verbunden mit einem Hgb-Anstieg von ≥ 1 g/dl∞ Nicht erreicht (d. h. der Median wurde nicht erreicht)

In der Studie MDS-004 erreichte ein signifikant größerer Anteil von Patienten mitmyelodysplastischen Syndromen unter 10 mg Lenalidomid den primären Endpunkt der

Transfusionsunabhängigkeit (> 182 Tage) als unter Placebo (55,1 % vs. 6,0 %). Von den 47 Patientenmit isolierter del(5q) als zytogenetischer Anomalie, die mit 10 mg Lenalidomid behandelt wurden,erreichten 27 Patienten (57,4 %) Transfusionsunabhängigkeit.

Der mediane Zeitraum bis zur Transfusionsunabhängigkeit betrug im Behandlungsarm mit 10 mg

Lenalidomid 4,6 Wochen. Die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit wurde in keinem der

Behandlungsarme erreicht, sollte bei Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden, aber bei mehrals 2 Jahren liegen. Die mediane Zunahme des Hämoglobins (Hgb) gegenüber Baseline betrug im10- mg-Arm 6,4 g/dl.

Zusätzliche Endpunkte der Studie waren das zytogenetische Ansprechen (im 10-mg-Arm wurdenbedeutendes und geringfügiges zytogenetisches Ansprechen bei 30,0 % bzw. 24,0 % der Patientenbeobachtet), die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health Related Quality of Life(HRQoL)) und das Fortschreiten der akuten myeloischen Leukämie. Die Ergebnisse für daszytogenetische Ansprechen und die HRQoL stimmten mit den Ergebnissen des primären Endpunktesüberein und fielen im Vergleich zu Placebo zugunsten von Lenalidomid aus.

In der Studie MDS-003 erreichte ein großer Teil der Patienten mit myelodysplastischen Syndromen(58,1 %) unter 10 mg Lenalidomid Transfusionsunabhängigkeit (>182 Tage). Der mediane Zeitraumbis zur Transfusionsunabhängigkeit betrug 4,1 Wochen. Die mediane Dauer der

Transfusionsunabhängigkeit war 114,4 Wochen. Die mediane Zunahme des Hämoglobins (Hgb)betrug 5,6 g/dl. Bei 40,9 % bzw. 30,7 % der Patienten wurden bedeutendes und geringfügigeszytogenetisches Ansprechen beobachtet.

Ein Großteil der in die Studien MDS-003 (72,9 %) und MDS-004 (52,7 %) aufgenommenen Patientenwar mit Erythropoese-stimulierenden Arzneimitteln vorbehandelt.

Mantelzell-Lymphom

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid wurde an Patienten mit Mantelzell-Lymphom ineiner multizentrischen, randomisierten, offenen klinischen Studie der Phase 2 im Vergleich zu einer

Monotherapie nach Wahl des Prüfarztes untersucht, bei Patienten, die auf ihr letztes

Behandlungsregime refraktär waren oder bei denen ein bis drei Rezidive aufgetreten sind (Studie

MCL-002).

In die Studie wurden Patienten mit einem Mindestalter von 18 Jahren mit histologisch gesichertem

Mantelzell-Lymphom und einer in der CT messbaren Erkrankung aufgenommen. Die Patientenmussten eine geeignete Vorbehandlung mit mindestens einem vorausgegangenenchemotherapeutischen Kombinationsregime erhalten haben. Zudem durften sich die Patienten bei

Studieneinschluß nicht für eine intensive Chemotherapie und/oder nicht für eine Transplantationqualifizieren. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf Lenalidomid oder den Kontrollarmrandomisiert. Die vom Prüfarzt gewählte Behandlung wurde vor der Randomisierung festgelegt undbestand aus einer Monotherapie mit entweder Chlorambucil, Cytarabin, Rituximab, Fludarabin oder

Gemcitabin.

Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mg einmal täglich während der ersten 21 Tage (T1 bis

T21) der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen angewendet, bis zum Progress der Erkrankung oder biszum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz wurden miteiner niedrigeren Initialdosis Lenalidomid von 10 mg pro Tag nach dem gleichen Schema behandelt.

Die demographischen Ausgangsdaten waren zwischen dem Lenalidomid-Arm und dem Kontrollarmvergleichbar. Beide Patientenkollektive hatten ein medianes Lebensalter von 68,5 Jahren und es lagein vergleichbares Verhältnis von Männern zu Frauen vor. Der ECOG-Leistungsstatus war zwischenbeiden Gruppen vergleichbar, ebenso die Anzahl der Vorbehandlungen.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt in der Studie MCL-002 war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Die Wirksamkeitsergebnisse für das Intent-to-Treat (ITT)-Kollektiv wurden von dem unabhängigen

Überprüfungsausschuss (IRC) bewertet und sind in der Tabelle 13 weiter unten zusammengestellt.

Tabelle 13. Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse - Studie MCL-002, Intent-to-Treat-

Kollektiv

Lenalidomid-Arm Kontrollarm

N = 170 N = 84

PFS

PFS, mediana [95 % KI]b (Wochen) 37,6 [24,0; 52,6] 22,7 [15,9; 30,1]

Sequentielles HR [95 % KI]e 0,61 [0,44; 0,84]

Sequentieller Logrank-Test, p-Werte 0,004

Ansprechena, n (%)

Komplette Remission (CR) 8 (4,7) 0 (0,0)

Partielle Remission (PR) 60 (35,3) 9 (10,7)

Stabile Erkrankung (SD)b 50 (29,4) 44 (52,4)

Progression der Erkrankung (PD) 34 (20,0) 26 (31,0)

Nicht durchgeführt/fehlt 18 (10,6) 5 (6,0)

ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95 % KI]c 68 (40,0) [32,58; 47,78] 9 (10,7)d [5,02; 19,37]p-Werte < 0,001

CRR (CR, CRu), n (%) [95 % KI]c 8 (4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70; 100,00]p-Werte 0,043

Ansprechdauer, Mediana [95 % KI] (Wochen) 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9]

Gesamtüberleben

HR [95 % KI]c 0,89 [0,62; 1,28]

Logrank-Test, p-Wert 0,520

KI = Konfidenzintervall; CRR = komplette Ansprechrate (Complete Response Rate); CR = komplette Remission (Complete Response); Cru= unbestätigte komplette Remission; DMC =Datenüberwachungsausschuss (Data Monitoring Committee); ITT = Intent-to-treat-Kollektiv;

HR = Hazard Ratio; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index; NZ = nicht zutreffend; ORR =

Gesamtansprechrate (Overall Response Rate); PD = Progression der Erkrankung (Progressive Disease); PFS =Progressionsfreies Überleben(Progression-free Survival); PR = partielle Remission (Partial Response); SCT = Stammzellentransplantation (Stem Cell Transplantation);

SD = stabile Erkrankung (Stable Disease); SE = Standardfehler (Standard Error).a Der Median basierte auf der KM Schätzung.b Der Bereich wurde als 95 % KI über die mediane Überlebensdauer berechnet.c Der Mittelwert und der Medianwert sind univariate statistische Größen ohne Anpassung durch Zensur.d Die Stratifizierungsvariablen umfassten die Zeit von der Diagnose bis zur ersten Dosis (< 3 Jahre und ≥ 3 Jahre), die Zeit von der letztenvorausgegangenen systemischen Anti-Lymphom-Behandlung bis zur ersten Dosis (< 6 Monate und ≥ 6 Monate), vor SCT (ja oder nein), und

MIPI bei Ausgangswerterhebung (geringes, mittleres und hohes Risiko).e Sequenzieller Test auf der Basis eines gewichteten Mittelwerts für eine statistische Auswertung mit dem Logrank-Test unter Verwendungdes nicht stratifizierten Logrank-Tests für die Zunahme der Stichprobengröße und des unstratifizierten Logrank-Tests für die primäre

Analyse. Die Gewichte basieren auf beobachteten Ereignissen zu dem Zeitpunkt, an dem das dritte DMC Meeting abgehalten wurde, und aufdem Unterschied zwischen beobachteten und erwarteten Ereignissen zum Zeitpunkt der primären Analyse. Die dazugehörige sequentielle HRund das entsprechende 95 % KI sind angegeben.

In der Studie MCL-002 wurde in der ITT-Population insgesamt ein sichtbarer Anstieg der Todesfälleinnerhalb von 20 Wochen im Lenalidomid-Arm 13 % (22/170) gegenüber dem Kontrollarm 7 %(6/84) beobachtet. Bei Patienten mit hoher Tumorlast lagen die entsprechenden Zahlen bei 20 %(16/81) und 7 % (2/28) (siehe Abschnitt 4.4).

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu

Rituximab plus Placebo wurde bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem iNHL, einschließlichfollikulärem Lymphom, im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblindenkontrollierten Phase-3-Studie (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]) bewertet.

Insgesamt wurden 358 Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit einem durch den Prüfarzt oderörtlichen Pathologen festgestellten, histologisch bestätigten MZL oder FL von Grad 1, 2 oder 3a(CD20+ gemäß Durchflusszytometrie oder Histochemie) im Verhältnis 1:1 randomisiert. Die

Studienteilnehmer waren vorbehandelt mit mindestens einer systemischen Chemotherapie,

Immuntherapie oder Chemoimmuntherapie.

Lenalidomid wurde in einer Dosis von 20 mg oral einmal täglich während der ersten 21 Tage der sichwiederholenden 28-Tage-Zyklen über 12 Zyklen gegeben, oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen

Toxizität. Die Rituximab-Dosis betrug 375 mg/m2 pro Woche in Zyklus 1 (an Tag 1, 8, 15 und 22)sowie an Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus von Zyklus 2 bis 5. Alle Dosisberechnungen für Rituximabbasierten auf der Körperoberfläche (KOF) des Patienten unter Berücksichtigung des aktuellen

Körpergewichts des Patienten.

Die demographischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale waren in den beiden

Behandlungsarmen vergleichbar.

Die primäre Zielsetzung der Studie war der Vergleich der Wirksamkeit zwischen der Kombination

Lenalidomid plus Rituximab und der Kombination Rituximab plus Placebo bei Studienteilnehmernmit rezidiviertem/refraktärem FL Grad 1, 2 oder 3a oder MZL. Die Feststellung der Wirksamkeitbasierte auf dem PFS als primärem Endpunkt, beurteilt durch den IRC anhand der IWG-Kriterien von2007 (IWG, International Working Group), jedoch ohne Positronenemissionstomographie (PET).

Die sekundären Ziele der Studie waren der Vergleich der Sicherheit zwischen der Kombination

Lenalidomid plus Rituximab und der Kombination Rituximab plus Placebo. Weitere sekundäre Zielewaren der Vergleich der Wirksamkeit von Rituximab plus Lenalidomid versus Rituximab plus Placeboanhand der folgenden Wirksamkeitsparameter:

Gesamtansprechrate (ORR, overall response rate), CR-Rate und Ansprechdauer (DoR, duration ofresponse) gemäß IWG 2007 ohne PET und Gesamtüberleben (OS).

Die Ergebnisse der Gesamtpopulation, einschließlich FL und MZL, zeigten, dass die Studie bei einermedianen Nachbeobachtung von 28,3 Monaten ihren primären Endpunkt des PFS mit einer Hazard

Ratio (HR) von 0,45 (0,33; 0,61) (95 % Konfidenzintervall [KI)] p-Wert < 0,0001 erreichte. Die

Wirksamkeitsergebnisse der Population mit follikulärem Lymphom sind in Tabelle 14 gezeigt.

Tabelle 14: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten zum follikulären Lymphom - Studie CC-5013-NHL-007

FL(N = 295

Lenalidomid und Rituximab Placebo und Rituximab(N = 147) (N = 148)

Progressionsfreies Überleben (PFS)(EMA Zensurregeln)

Median PFSa (95 % KI) (Monate) 39,4 13,8(25,1; NE) (11,2; 16,0)

HR [95 % KI] 0,40 (0,29; 0,55)bp-Wert < 0,0001c

Objektives Ansprechend (CR +PR), n 118 (80,3) 82 (55,4)(%) (72,9; 86,4) (47,0; 63,6)(IRC, 2007

IWGRC)95 % KIf

Vollständiges Ansprechend, n (%) 51 (34,7) 29 (19,6)(IRC, 2007 (27,0; 43,0) (13,5; 26,9)

IWGRC)95 % KIf

Ansprechdauerd (Median) 36,6 15,5(Monate) (24,9; NE) (11,2, 25,0)95 % KI a

Gesamtüberlebend,e (OS)

OS-Rate nach 5 Jahren, n (%) 126 (85,9) 114 (77,0)95% KI (78,6; 90,9) (68,9; 83,3)

HR [95 % KI] 0,49 (0,28; 0,85)b

Nachbeobachtung

Mediane Nachbeobachtungsdauer 67,81 65,72(Min., Max.) (Monate) (0,5; 89,3) (0,6; 90,9)a Median-Schätzung der Kaplan-Meier-Analyseb Die Hazard Ratio und das dazugehörige Konfidenzintervall wurden anhand eines nicht stratifizierten proportionalen Hazard-Modells nach

Cox geschätzt.c p-Wert des Log-Rank-Testsd Sekundäre und exploratorische Endpunkte sind nicht α-kontrolliert.e Bei einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 66,14 Monaten traten im R2-Arm 19 Todesfälle und im Kontrollarm 38 Todesfälleauf.f Exaktes Konfidenzintervall für die binomiale Verteilung.

Follikuläres Lymphom bei Patienten, die Rituximab-refraktär sind

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Insgesamt 232 Studienteilnehmer im Alter von mindestens 18 Jahren mit einem vom Prüfarzt oderörtlichen Pathologen festgestellten, histologisch bestätigten FL (Grad 1, 2, 3a oder MZL) wurden inden initialen Behandlungszeitraum mit 12 Zyklen Lenalidomid plus Rituximab aufgenommen.

Diejenigen Patienten, die bis zum Ende der Induktionsbehandlungsphase eine komplette

Remission/unbestätigte komplette Remission, partielle Remission oder eine Stabilisierung der

Erkrankung erzielten, wurden für den Eintritt in die Erhaltungsbehandlungsphase randomisiert. Alleaufgenommenen Patienten mussten mit mindestens einer systemischen Antilymphomtherapievorbehandelt sein. Im Unterschied zur Studie NHL-007 schloss die Studie NHL-008 auch Patientenein, die Rituximab-refraktär waren (kein Ansprechen auf- oder Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nachder Rituximab-Behandlung) oder die gegenüber Rituximab und einer Chemotherapie doppelt refraktärwaren.

Während der Induktionsbehandlungsphase wurde Lenalidomid 20 mg an den Tagen 1 bis 21 der sichwiederholenden 28-Tage-Zyklen für bis zu 12 Zyklen gegeben oder bis zum Auftreten einerinakzeptablen Toxizität oder bis zum Widerruf der Einwilligung oder zum Fortschreiten der

Erkrankung. Die Rituximab-Dosis betrug 375 mg/m2 pro Woche in Zyklus 1 (an Tag 1, 8, 15 und 22)und an Tag 1 jedes weiteren 28-Tage-Zyklus (Zyklus 3, 5, 7, 9 und 11) für bis zu 12

Behandlungszyklen. Alle Dosisberechnungen für Rituximab basierten auf der Körperoberfläche(KOF) des Patienten und dem aktuellen Körpergewicht.

Die vorliegenden Daten basieren auf einer Interimsanalyse, die sich auf die einarmige

Induktionsbehandlungsphase konzentriert. Die Wirksamkeitsbeurteilungen basieren auf der ORR mitdem besten Ansprechen als primärem Endpunkt, unter Verwendung einer Abwandlung der IWG-

Ansprechkriterien von 1999 (IWGRC, International Working Group Response Criteria). Diesekundäre Zielsetzung war die Bewertung anderer Wirksamkeitsparameter wie DoR.

Tabelle 15: Zusammenfassung der Gesamtwirksamkeitsdaten (Induktionsbehandlungsphase) -

Studie CC-5013-NHL-008

Alle Studienteilnehmer Studienteilnehmer mit FL

Gesamt Rituximab- Rituximab Gesamt Rituximab- Rituximab-

N=187 a refraktär: - refraktär: N=148 refraktär: refraktär

Ja Nein Ja Nein

N=77 N=110 N=60 N=88

Gesamtansprechrate 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3)

ORR, n (%)(CR+CRu+PR)

CRR, n (%) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3)(CR+Cru)

Anzahl der N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=69ansprechenden

Patienten% der Teilnehmer mit 93.0 90,4 94,5 94,3 96,0 93,5

DoR b ≥ 6 Monate (85,1; (73,0; 96,8) (83,9; (85,5; (74,8; 99,4) (81,0; 97,9)(95% KI) c 96,8) 98,2) 97,9)% der Teilnehmer mit 79.1 73,3 82,4 79,5 73,9 81,7

DoR b ≥ 12 Monate (67,4; (51,2; 86,6) (67,5; (65,5; (43,0; 89,8) (64,8; 91,0)(95% KI) c 87,0) 90,9) 88,3)

KI = Konfidenzintervall; DOR = Ansprechdauer; FL = follikuläres Lymphoma Das primäre Analysekollektiv für diese Studie ist die für die Wirksamkeit der Induktion auswertbare (IEE, induction efficacy evaluable)

Population.b Die Ansprechdauer ist definiert als der Zeitraum (Monate) vom ersten Ansprechen (mindestens partielles Ansprechen) bis zumdokumentierten Progress der Erkrankung oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.c Statistik nach der Kaplan-Meier-Methode. Das 95% KI basiert auf der Greenwood-Formel.

Hinweise: Die Analyse wird nur für diejenigen Studienteilnehmer durchgeführt, die nach dem Datum der ersten Dosis der Induktionstherapieund vor einer Behandlung im Rahmen der Erhaltungsphase und nach jeder anschließenden Antilymphomtherapie in der Induktionsphase einmindestens partielles Ansprechen erzielt haben. Der prozentuale Anteil basiert auf der Gesamtzahl der Studienteilnehmer, die angesprochenhaben.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat für Lenalidomid eine produktspezifische

Freistellung gewährt, die für alle Untergruppen der pädiatrischen Population bei reifen B-Zell-

Neoplasmen gilt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Lenalidomid besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann daher in den optisch aktiven

Formen S(-) und R(+) vorliegen. Lenalidomid wird als razemisches Gemisch hergestellt. Lenalidomidist im Allgemeinen in organischen Lösungsmitteln besser löslich, zeigt jedoch die beste Löslichkeit in0,1 N HCl-Puffer.

Lenalidomid wird bei gesunden Freiwilligen nach oraler Gabe unter Nüchternbedingungen raschabsorbiert mit maximalen Plasmakonzentrationen zwischen 0,5 und 2 Stunden nach Einnahme. Bei

Patienten wie auch bei gesunden Freiwilligen steigen die Maximalkonzentration (Cmax) und die Flächeunter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) proportional zur Dosis an. Mehrere Dosen führen zukeiner ausgeprägten Akkumulation des Arzneimittels. Im Plasma liegt die relative Verfügbarkeit der

S- bzw. R-Enantiomere von Lenalidomid bei etwa 56 % bzw. 44 %.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wird bei gesunden

Freiwilligen das Ausmaß der Resorption vermindert, so dass es zu einer etwa 20 %-igen Abnahme der

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und einer 50 %-igen Abnahme der Cmax im Plasmakommt. In den für die Zulassung relevanten Hauptstudien zum multiplen Myelom und zumyelodysplastischen Syndromen, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomidnachgewiesen wurde, war das Arzneimittel allerdings unabhängig von der Nahrungsaufnahmeeingenommen worden. Daher kann Lenalidomid unabhängig von den Mahlzeiten eingenommenwerden.

Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass die orale Absorptionsrate von

Lenalidomid bei MM-, MDS- und MCL-Patienten vergleichbar ist.

In vitro war die Bindung von (14C)-Lenalidomid an Plasmaproteine gering, mit mittleren Werten von23 % bei Patienten mit multiplem Myelom bzw. 29 % bei gesunden Probanden.

Nach Einnahme einer Tagesdosis von 25 mg tritt Lenalidomid in der menschlichen Samenflüssigkeitauf (<0,01 % der Dosis); 3 Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels ist Lenalidomid in der

Samenflüssigkeit von gesunden Probanden nicht mehr nachweisbar (siehe Abschnitt 4.4).

Ergebnisse von in-vitro-Metabolismus-Studien an humanen Zellen am Menschen weisen darauf hin,dass Lenalidomid nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird. Dies deutet darauf hin,dass metabolische Arzneimittelwechselwirkungen bei Gabe von Lenalidomid zusammen mit

Arzneimitteln, die Cytochrom-P450-Enzyme hemmen, beim Menschen unwahrscheinlich sind. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Lenalidomid keinen hemmenden Effekt auf CYP1A2, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oder UGT1A1 hat. Daher ist es unwahrscheinlich, dass

Lenalidomid bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten dieser Enzyme klinisch relevante

Arzneimittelwechselwirkungen irgendeiner Art hervorruft.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass es sich bei Lenalidomid nicht um ein Substrat für das humane'Breast Cancer Resistance Protein“ (BCRP), die 'Multidrug Resistance Protein“ (MRP)-Transporter

MRP1, MRP2 und MRP3, die organischen Anionentransporter (OAT) OAT1 und OAT3, dasorganische Anionen-Transportpolypeptid 1B1 (OATP1B1), die organischen Kationentransporter(OCT) OCT1 und OCT2, das 'Multidrug and Toxin Extrusion Protein“ (MATE) MATE1 sowie dieorganischen Kationentransporter 'Novel“ (OCTN) OCTN1 und OCTN2 handelt.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Lenalidomid keinen hemmenden Effekt auf die menschliche

Gallensäure-Effluxpumpe (BSEP) oder auf BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oder

OCT2 hat.

Die größte Menge an Lenalidomid wird über den Urin ausgeschieden. Bei Personen mit normaler

Nierenfunktion lag der Anteil der renalen Exkretion an der Gesamt-Clearance bei 90 %, wobei

Lenalidomid zu 4 % mit den Fäzes ausgeschieden wird.

Lenalidomid wird nur zu einem geringen Anteil metabolisiert, da 82 % der Dosis unverändert mit dem

Urin ausgeschieden werden. Hydroxy-Lenalidomid und N-Acetyl-Lenalidomid machen 4,59 % bzw.1,83 % der ausgeschiedenen Dosis aus. Die renale Clearance von Lenalidomid übersteigt dieglomeruläre Filtrationsrate; daher wird Lenalidomid zumindest in gewissem Umfang aktiv sezerniert.

In den Dosierungen von 5 bis 25 mg/Tag beträgt die Halbwertszeit im Plasma bei gesunden

Freiwilligen etwa 3 Stunden und liegt bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen

Syndromen oder Mantelzell-Lymphom zwischen 3 und 5 Stunden.

Zur Evaluierung der Pharmakokinetik von Lenalidomid bei älteren Patienten wurden keinespezifischen klinischen Studien durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen umfassten

Patienten im Alter zwischen 39 und 85 Jahren und weisen darauf hin, dass das Lebensalter keinen

Einfluss auf die Clearance von Lenalidomid (Plasmaexposition) hat. Da ältere Patienten mit größerer

Wahrscheinlichkeit an einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden, sollte die Dosis sorgfältig gewähltund die Nierenfunktion überwacht werden.

Die Pharmakokinetik von Lenalidomid wurde an Studienteilnehmern mit eingeschränkter

Nierenfunktion nicht-malignen Ursprungs untersucht. In der betreffenden Studie wurden zwei

Methoden zur Klassifizierung der Nierenfunktion angewendet: die über 24 Stunden gemessene

Kreatininclearance und die nach der Cockcroft-Gault-Formel geschätzte Kreatininclearance. Die

Ergebnisse weisen darauf hin, dass mit abnehmender Nierenfunktion (< 50 ml/min) proportional diegesamte Lenalidomid-Clearance sinkt, was zu einem Anstieg der AUC führt. Die AUC erhöhte sichbei Studienteilnehmern mit mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz um ungefährdas 2,5-, 4- bzw. 5-fache verglichen mit der Gruppe, in der Teilnehmer mit normaler Nierenfunktionund solche mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion gemeinsam vertreten waren. Die Halbwertszeitvon Lenalidomid verlängerte sich von etwa 3,5 Stunden bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance> 50 ml/min auf mehr als 9 Stunden bei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion < 50 ml/min. Dieorale Absorptionsrate von Lenalidomid änderte sich jedoch bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht.

Die Cmax war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ähnlich.

Bei einer einzigen 4-stündigen Dialysesitzung wurden ungefähr 30 % des Arzneimittels aus dem

Körper eliminiert. Empfohlene Dosisanpassungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionsind in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Populationspharmakokinetische Analysen schlossen Patienten mit leicht eingeschränkter

Leberfunktion (N = 16, Gesamtbilirubin > 1 bis ≤ 1,5 x obere Normgrenze [ULN] oder AST > ULN)mit ein und weisen darauf hin, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die

Clearance von Lenalidomid (Plasmaexposition) hat. Für Patienten mit mäßig bis schwereingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Weitere intrinsische Faktoren

Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass Körpergewicht (33 ‒ 135 kg),

Geschlecht, Ethnie und Art des hämatologischen Malignoms (MM, MDS oder MCL) bei erwachsenen

Patienten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Lenalidomid haben.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an Affen wurde Lenalidomid in Dosen von 0,5 bis zu4 mg/kg/Tag angewendet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Lenalidomid bei dem Nachwuchsweiblicher Affen, die den Wirkstoff während der Schwangerschaft erhalten haben, zu äußerlichen

Fehlbildungen, einschließlich nicht geöffnetem Anus oder Fehlbildungen der oberen bzw. unteren

Extremitäten (verkrümmte, verkürzte, missgebildete, malrotierte und/oder fehlende Gliedmaßenteile,

Oligo- und/oder Polydaktylie) führte.

Bei einzelnen Feten wurden außerdem diverse viszerale Veränderungen (Farbveränderungen, rote

Herde an verschiedenen Organen, kleine farblose Raumforderung über der Atrioventrikularklappe,verkleinerte Gallenblase, Zwerchfellmissbildung) beobachtet.

Lenalidomid besitzt eine potentielle akute Toxizität; die minimalen Letaldosen nach oraler Gabe lagenbei Nagetieren > 2.000 mg/kg/Tag. Wiederholte orale Gaben von 75, 150 und 300 mg/kg/Tag von biszu 26 Wochen verursachte bei Ratten, besonders bei weiblichen Tieren, in allen 3 Dosierungen einenreversiblen therapieabhängigen Anstieg der Mineralisation des Nierenbeckens. Als Dosis, bei derkeine Nebenwirkungen auftraten (no observed adverse effect level, NOAEL), wurde wenigerals75 mg/kg/Tag angenommen. Dies ist, basierend auf der AUC, etwa 25-mal höher als die tägliche

Exposition für den Menschen. Die wiederholte orale Gabe von 4 und 6 mg/kg/Tag an Affen bis zu 20

Wochen verursachte Mortalität und signifikante Toxizität (ausgeprägter Gewichtsverlust, Abnahmeder Zahl an Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten, multiple Organblutungen, Entzündungendes Gastrointestinaltrakts, Lymphoid- und Knochenatrophie). Wiederholte orale Gabe von 1 und2 mg/kg/Tag an Affen bis zu 1 Jahr führte zu reversiblen Veränderungen der Zellularität im

Knochenmark, zu einem leichten Abfall des Myeloid/Erythroid-Verhältnisses und zu einer

Thymusatrophie. Eine leichte Suppression der Leukozytenzahl wurde bei 1 mg/kg/Tag beobachtet,was in etwa - basierend auf AUC-Vergleichen - der menschlichen Dosis entspricht.

In-vitro- (bakterielle Mutation, humane Lymphozyten, Maus-Lymphom-Test, Transformation von

Embryonalzellen des Syrischen Hamsters) und in-vivo- (Mikronukleus-Test bei Ratten)

Mutagenitätsstudien zeigten keine arzneimittelbedingten Effekte, weder auf genetischer noch aufchromosomaler Ebene. Studien zur Karzinogenität wurden mit Lenalidomid nicht durchgeführt.

Studien zur Entwicklungstoxizität wurden vorher an Kaninchen durchgeführt. In diesen Studienerhielten Kaninchen orale Gaben von 3, 10 und 20 mg/kg/Tag. Dosisabhängig wurden bei 10 und20 mg/kg/Tag fehlende mittlere Lungenlappen und bei 20 mg/kg/Tag eine Nierenverlagerungbeobachtet. Obwohl diese Effekte bei maternotoxischen Mengen beobachtet wurden, könnten sie einerdirekten Wirkung zugeschrieben werden. Bei den Feten wurden Veränderungen von Weichteilen und

Skelett ebenfalls bei 10 und 20 mg/kg/Tag beobachtet.

Mannitol (E421) [Ph.Eur.]

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Vorgelatinierte Maisstärke

Weinsäure (E334) [Ph.Eur.]

Glyceroldibehenat [Ph.Eur.]

Lenalidomid Krka 2,5 mg Hartkapseln

Hypromellose

Carrageen (E407)

Kaliumchlorid (E508)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Indigocarmin (E132)

- Schellack (E904)

- Eisen(II,III)-oxid (E172)

Lenalidomid Krka 5 mg Hartkapseln

Hypromellose

Carrageen (E407)

Kaliumchlorid (E508)

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

- Schellack (E904)

- Eisen(II,III)-oxid (E172)

Lenalidomid Krka 7,5 mg Hartkapseln

Hypromellose

Carrageen (E407)

Kaliumchlorid (E508)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

- Schellack (E904)

- Povidon K30

- Titandioxid (E171)

Lenalidomid Krka 10 mg Hartkapseln

Hypromellose

Carrageen (E407)

Kaliumchlorid (E508)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Indigocarmin (E132)

- Schellack (E904)

- Povidon K30

- Titandioxid (E171)

Lenalidomid Krka 15 mg Hartkapseln

Hypromellose

Carrageen (E407)

Kaliumchlorid (E508)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Indigocarmin (E132)

- Schellack (E904)

- Eisen(II,III)-oxid (E172)

Lenalidomid Krka 20 mg Hartkapseln

Hypromellose

Carrageen (E407)

Kaliumchlorid (E508)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Indigocarmin (E132)

- Schellack (E904)

- Eisen(II,III)-oxid (E172)

Lenalidomid Krka 25 mg Hartkapseln

Hypromellose

Carrageen (E407)

Kaliumchlorid (E508)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

- Schellack (E904)

- Povidon K30

- Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Abziehbarer Einzeldosis-Blister (OPA/A1/PVC//PET/Al), Kalenderpackung: 7 x 1 oder 21 x 1

Hartkapsel, in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Kapseln dürfen nicht geöffnet oder zerkleinert werden. Wenn das Lenalidomid-Pulver mit der

Haut in Berührung kommt, ist die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit Seife und Wasser zureinigen. Bei Kontakt von Lenalidomid mit Schleimhäuten sind diese sofort gründlich mit Wasser zuspülen.

Angehörige der Heilberufe und Pflegekräfte müssen bei der Handhabung der Blisterpackung oder

Kapseln Einweghandschuhe tragen. Danach sind die Handschuhe vorsichtig auszuziehen, um

Hautkontakt zu vermeiden, und in einem verschließbaren Plastikbeutel aus Polyethylen entsprechendden örtlichen Vorschriften zu entsorgen. Anschließend sind die Hände gründlich mit Wasser und Seifezu waschen. Schwangere oder Frauen, die schwanger sein könnten, dürfen die Blisterpackung oder

Kapseln nicht handhaben (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist zur sicheren Beseitigung, entsprechend dennationalen Anforderungen, in der Apotheke zurückzugeben.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

Lenalidomid Krka 2,5 mg Hartkapseln7 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/00121 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/002

Lenalidomid Krka 5 mg Hartkapseln7 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/00321 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/004

Lenalidomid Krka 7,5 Hartkapseln7 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/00521 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/006

Lenalidomid Krka 10 mg Hartkapseln7 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/00721 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/008

Lenalidomid Krka 15 mg Hartkapseln7 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/00921 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/010

Lenalidomid Krka 20 mg Hartkapseln7 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/01121 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/012

Lenalidomid Krka 25 mg Hartkapseln7 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/01321 x 1 Hartkapsel: EU/1/20/1519/014

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Februar 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.