LEMTRADA 12mg / 1.2ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

LEMTRADA 12 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 12 mg Alemtuzumab in 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der in Säugerzellen (Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters) in einem Nährmedium als Suspensionskultur mithilfe rekombinanter DNS-Technologie hergestelltwird.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Infusion, d. h., es ist nahezu'kaliumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Infusion, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klares, farbloses bis leicht gelbes Konzentrat mit einem pH-Wert von 7,0 bis 7,4.

LEMTRADA ist angezeigt für die krankheitsmodifizierende Monotherapie bei Erwachsenen mit hochaktiverschubförmig-remittierender Multipler Sklerose (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) bei folgenden

Patientengruppen:

* Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz vollständiger und angemessener Behandlung mitmindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (disease modifying therapy, DMT)oder

* Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierender Multipler Sklerose, definiertdurch 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr

Gadolinium-anreichernden Läsionen in der MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhungder T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit LEMTRADA sollte ausschließlich durch einen in der

Behandlung von Patienten mit Multipler Sklerose (MS) erfahrenen Neurologen in einem Krankenhaus mitder Möglichkeit sofortiger intensivmedizinischer Behandlung erfolgen. Es sollten zudem Spezialisten und

Ausrüstung zur Verfügung stehen, die geeignet sind, Nebenwirkungen, insbesondere Myokardischämie und

Myokardinfarkt, zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, Autoimmunerkrankungen und Infektionen, rechtzeitigzu erkennen und zu beherrschen.

Arzneimittel und Ausrüstung zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungsyndroms, von

Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktischen Reaktionen sollten verfügbar sein.

Mit LEMTRADA behandelten Patienten müssen die Patientenkarte und der Leitfaden für Patientenausgehändigt werden. Außerdem müssen sie über die Risiken von LEMTRADA aufgeklärt werden (sieheauch die Packungsbeilage).

Die empfohlene Dosis von Alemtuzumab beträgt 12 mg/Tag, verabreicht als intravenöse Infusion initial in2 Behandlungsphasen, mit bis zu 2 zusätzlichen Behandlungsphasen nach Bedarf:

Initiale Behandlung in 2 Phasen

* Erste Behandlungsphase: 12 mg/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen (60 mg Gesamtdosis)

* Zweite Behandlungsphase: 12 mg/Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen (36 mg Gesamtdosis),verabreicht 12 Monate nach der ersten Behandlungsphase.

Bis zu zwei zusätzliche Behandlungsphasen können nach Bedarf in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 5.1):

* Dritte oder vierte Behandlungsphase: 12 mg/Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen (36 mg

Gesamtdosis), verabreicht mindestens 12 Monate nach der vorherigen Behandlungsphase (siehe

Abschnitt 4.1, 5.1).

Ausgelassene Dosen sollten nicht am gleichen Tag wie eine geplante Dosis verabreicht werden.

Nachbeobachtung von Patienten

Die Therapieempfehlung umfasst eine Initialbehandlung in 2 Phasen mit bis zu 2 zusätzlichen

Behandlungsphasen nach Bedarf (siehe Abschnitt 'Dosierung“) mit einer Sicherheitsnachbeobachtung der

Patienten ab der ersten Behandlungsphase und über mindestens 48 Monate nach der letzten Infusion derzweiten Behandlungsphase. Falls eine zusätzliche dritte oder vierte Behandlungsphase verabreicht wird, istdie Sicherheitsnachbeobachtung über mindestens 48 Monate nach der letzten Infusion fortzuführen (siehe

Abschnitt 4.4.).

Die Patienten sollten an jedem der ersten 3 Tage einer jeden Behandlungsphase unmittelbar vor der

Verabreichung von LEMTRADA mit Kortikosteroiden vorbehandelt werden. In klinischen Studien wurdendie Patienten an den ersten 3 Tagen einer jeden Behandlungsphase mit LEMTRADA mit 1.000 mg

Methylprednisolon vorbehandelt.

Eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Antipyretika vor der Verabreichung von LEMTRADAkann in Erwägung gezogen werden.

Eine orale Prophylaxe gegen Herpesinfektionen sollte bei allen Patienten durchgeführt werden. Die

Prophylaxe sollte am ersten Tag einer jeden Behandlungsphase mit LEMTRADA beginnen und mindestens1 Monat über den Abschluss der jeweiligen Behandlungsphase hinaus fortgeführt werden (siehe auch'Infektionen“ in Abschnitt 4.4). In klinischen Studien wurde den Patienten zweimal täglich 200 mg

Aciclovir oder ein äquivalentes Arzneimittel verabreicht.

In den klinischen Studien waren keine Patienten im Alter über 61 Jahre eingeschlossen. Daher wurde nichtbestimmt, ob sie anders als jüngere Patienten auf die Behandlung ansprechen.

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

LEMTRADA wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von LEMTRADA bei Kindern und Jugendlichen mit MS im Alter von 0 bis18 Jahren sind noch nicht belegt. Die Anwendung von Alemtuzumab bei Kindern im Alter von der Geburtbis unter zehn Jahren zur Behandlung von Multipler Sklerose ist nicht angezeigt. Es liegen keine Daten vor.

LEMTRADA muss vor der Infusion verdünnt werden. Die verdünnte Lösung soll als intravenöse Infusionüber einen Zeitraum von etwa 4 Stunden verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Humane Immundefizienz-Virus-Infektion (HIV-Infektion).

Patienten mit einer schweren aktiven Infektion, bis diese vollständig abgeklungen ist.

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie.

Patienten mit Dissektionen zervikozephaler Arterien in der Anamnese.

Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese.

Patienten mit Angina Pectoris oder Myokardinfarkt in der Anamnese.

Patienten mit bekannter Koagulopathie, unter Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder

Antikoagulanzien.

Patienten mit bestehenden Autoimmunerkrankungen (außer MS).

Die Anwendung von LEMTRADA wird nicht bei Patienten empfohlen, die keine aktive Erkrankungaufweisen oder unter der aktuellen Therapie stabil sind.

Mit LEMTRADA behandelten Patienten müssen die Packungsbeilage, die Patientenkarte und der Leitfadenfür Patienten ausgehändigt werden. Vor der Behandlung müssen die Patienten über die Risiken und den

Nutzen der Behandlung sowie die Notwendigkeit aufgeklärt werden, sich zu einer

Sicherheitsnachbeobachtung ab dem Beginn der Behandlung bis mindestens 48 Monate nach der letzten

Infusion der zweiten LEMTRADA-Behandlungsphase zu verpflichten. Falls eine zusätzliche Phaseverabreicht wird, ist eine Sicherheitsnachbeobachtung bis mindestens 48 Monate nach der letzten Infusionfortzuführen.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Autoimmunität

Die Behandlung kann zur Bildung von Autoantikörpern und einem erhöhten Risiko für autoimmunvermittelte Erkrankungen führen, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können. Berichtete

Autoimmunerkrankungen umfassen Schilddrüsenerkrankungen, idiopathische thrombozytopenische Purpura(ITP), Nephropathien (z. B. Goodpasture-Syndrom), autoimmune Hepatitis (AIH), erworbene Hämophilie A,thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), Sarkoidose und autoimmune Enzephalitis. Nach

Markteinführung wurde beobachtet, dass Patienten nach der Behandlung mit LEMTRADA multiple

Autoimmunerkrankungen entwickelten. Patienten, die Autoimmunität entwickeln, sollten auf andereautoimmunvermittelte Erkrankungen untersucht werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten und Ärzte solltendarauf aufmerksam gemacht werden, dass Autoimmunerkrankungen auch nach dem 48-monatigen

Nachbeobachtungszeitraum auftreten können.

Erworbene Hämophilie A

Fälle von erworbener Hämophilie A (Faktor-VIII-Autoantikörper) wurden sowohl in klinischen Studien alsauch nach Markteinführung berichtet. Typischerweise treten bei Patienten spontan subkutane Hämatome undausgedehnte Blutergüsse auf, doch kann es auch zu Hämaturie, Epistaxis, gastrointestinalen Blutungen oderanderen Formen von Blutungen kommen. Bei allen Patienten mit entsprechenden Symptomen muss ein

Gerinnungstest, der auch die Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) umfasst,vorgenommen werden. Im Falle einer verlängerten aPTT sollte der Patient an einen Hämatologenüberwiesen werden. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome der erworbenen Hämophilie Ainformiert und darauf hingewiesen werden, umgehend einen Arzt zu konsultieren, sobald eines dieser

Symptome auftritt.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Die Entwicklung einer TTP wurde bei Patienten unter Behandlung mit LEMTRADA nach Markteinführungberichtet, einschließlich eines tödlichen Falls. Eine TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung, die dringendeine Evaluierung und sofortige Behandlung erfordert und die mehrere Monate nach der letzten

LEMTRADA-Infusion auftreten kann. Die TTP kann durch Thrombozytopenie, mikroangiopathischehämolytische Anämie, neurologische Symptome, Fieber und Nierenfunktionsstörung gekennzeichnet sein.

Autoimmune Enzephalitis

Fälle von autoimmuner Enzephalitis wurden bei Patienten unter Behandlung mit LEMTRADA berichtet. Dieautoimmune Enzephalitis ist durch einen subakuten Beginn (und rasches Fortschreiten über Monate) miteingeschränktem Erinnerungsvermögen, verändertem Gemütszustand oder psychiatrischen Symptomengekennzeichnet, allgemein in Kombination mit neu auftretenden fokalen neurologischen Befunden und

Krampfanfällen. Bei Patienten mit Verdacht auf autoimmune Enzephalitis sollten Neurobildgebung (MRT),

EEG, Lumbalpunktion und serologische Untersuchungen auf geeignete Biomarker (z. B. neuronale

Autoantikörper) zur Bestätigung der Diagnose und zum Ausschluss anderer Ursachen durchgeführt werden.

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)

Schwerwiegende Ereignisse von ITP wurden bei 12 (1 %) behandelten Patienten in kontrollierten klinischen

Studien zu MS beobachtet (dies entspricht einer jährlichen Rate von 4,7 Ereignissen/1.000 Patientenjahre).

Weitere 12 schwerwiegende Ereignisse von ITP wurden über eine mediane Nachbeobachtung von 6,1 Jahren(maximal 12 Jahre) beobachtet (kumulative jährliche Rate von 2,8 Ereignissen/1.000 Patientenjahre). Ein

Patient entwickelte, vor der Einführung der Auflage monatlicher Blutuntersuchungen, eine ITP, dieunerkannt blieb und verstarb an einer Hirnblutung. In 79,5 % der Fälle trat eine ITP innerhalb von 4 Jahrennach der ersten Exposition auf. In manchen Fällen entwickelte sich eine ITP jedoch erst Jahre später.

Symptome einer ITP umfassen unter anderem (aber nicht ausschließlich) eine erhöhte Neigung zu

Blutergüssen, Petechien, spontanen Schleimhautblutungen (z. B. Epistaxis, Hämoptyse), stärkeren oderunregelmäßigen Menstruationsblutungen. Hämoptyse kann auch ein Symptom des Goodpasture-Syndromssein (siehe unten), weswegen eine entsprechende Differenzialdiagnose erforderlich ist. Erinnern Sie den

Patienten daran, auf mögliche Symptome zu achten und ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn Fragen bestehen.

Vor Beginn der Behandlung und danach monatlich bis mindestens 48 Monate nach der letzten Infusion sollteein großes Blutbild mit Differenzialblutbild erstellt werden. Danach sollten Untersuchungen durchgeführtwerden, wenn die klinischen Befunde auf eine ITP hindeuten. Wenn ein Verdacht auf eine ITP besteht, sollteunverzüglich ein großes Blutbild erstellt werden.

Wenn das Vorliegen einer ITP bestätigt wird, sollten umgehend entsprechende medizinische Maßnahmeneingeleitet werden, einschließlich der sofortigen Überweisung an einen Facharzt. Daten aus klinischen MS-

Studien haben gezeigt, dass das Erfüllen der Auflage monatlicher Blutuntersuchungen und Schulungen zu

Anzeichen und Symptomen einer ITP zu einer frühzeitigen Erkennung und Behandlung von ITP verhelfen,sodass in den meisten Fällen auf die Erstlinienbehandlung angesprochen wird.

Nephropathien

Nephropathien, einschließlich Goodpasture-Syndrom (Anti-GBM-Glomerulonephritis), wurden bei6 (0,4 %) Patienten in klinischen Studien zu MS über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 6,1 Jahren(maximal 12 Jahre) beobachtet und traten im Allgemeinen innerhalb von 39 Monaten nach der letzten

Verabreichung von LEMTRADA auf. In klinischen Studien traten 2 Fälle von Goodpasture-Syndrom auf.

Beide Fälle waren schwerwiegend, wurden durch die klinische und Laborüberwachung früh erkannt undhatten nach Behandlung einen positiven Ausgang.

Die klinischen Merkmale einer Nephropathie können eine Erhöhung des Kreatinins im Blut, Hämaturieund/oder Proteinurie umfassen. Obwohl dies in klinischen Studien nicht beobachtet wurde, kann einealveoläre Blutung, die sich als Hämoptyse äußert, im Rahmen des Goodpasture-Syndroms auftreten. Da

Hämoptysen auch Symptom einer ITP oder erworbenen Hämophilie A sein können (siehe oben), ist eineentsprechende Differenzialdiagnostik erforderlich. Der Patient sollte daran erinnert werden, auf mögliche

Symptome zu achten und ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn Fragen bestehen. Das Goodpasture-Syndromkann zu Nierenversagen führen, welches bei zu spät einsetzender Behandlung zu Dialysepflicht führtund/oder eine Transplantation erfordert und, nicht behandelt, lebensbedrohlich verlaufen kann.

Vor Beginn der Behandlung und danach monatlich bis mindestens 48 Monate nach der letzten Infusionsollten die Serumkreatininspiegel überwacht werden. Urinuntersuchungen einschließlich Mikroskopie solltenvor Beginn der Behandlung und danach monatlich bis mindestens 48 Monate nach der letzten Infusiondurchgeführt werden. Bei Beobachtung klinisch signifikanter Veränderungen ausgehend von den

Ausgangswerten des Serumkreatinins, bei ungeklärter Hämaturie und/oder Proteinurie sollten unverzüglichweitere Untersuchungen im Hinblick auf mögliche Nephropathien veranlasst werden, einschließlich einersofortigen Überweisung an einen Facharzt. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von Nephropathienkönnen das Risiko nicht erfolgreicher Behandlungsergebnisse senken. Nach diesem Zeitraum sollten

Untersuchungen auf der Grundlage von klinischen Befunden, die eine Nephropathie nahelegen, durchgeführtwerden.

Endokrine Schilddrüsenerkrankungen, einschließlich autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen, wurden bei36,8 % der im Rahmen klinischer MS-Studien mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,1 Jahren(maximal 12 Jahre) mit LEMTRADA 12 mg behandelten Patienten nach der ersten Exposition mit

LEMTRADA beobachtet. Bei Patienten mit anamnestischen Schilddrüsenerkrankungen war die Inzidenz von

Schilddrüsenereignissen, sowohl in der mit LEMTRADA behandelten Gruppe als auch in der mit Interferonbeta-1a (IFNB-1a) behandelten Gruppe, höher. Zu den beobachteten autoimmunen

Schilddrüsenerkrankungen zählten Hyper- bzw. Hypothyreosen. Die meisten Ereignisse waren von leichtembis mittlerem Schweregrad. Schwerwiegende endokrine Ereignisse traten bei 4,4 % der Patienten auf, wobeidie Basedow-Krankheit (die auch als Graves' Disease bekannt ist) sowie Hyper- bzw. Hypothyreosen,

Autoimmunthyreoiditis und Struma bei mehr als einem Patienten auftraten. Die meisten

Schilddrüsenereignisse wurden mit konventionellen Therapien behandelt. Einige Patienten benötigten jedocheinen operativen Eingriff. Nach Markteinführung waren bei einigen Patienten, die eine mittels Biopsiebestätigte AIH entwickelten, zuvor autoimmune Schilddrüsenerkrankungen aufgetreten.

Vor Beginn der Behandlung und danach alle 3 Monate bis 48 Monate nach der letzten Infusion sollten

Schilddrüsenfunktionstests, z. B. eine Bestimmung des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH),durchgeführt werden. Nach dieser Zeit sollten auf der Grundlage klinischer Befunde, die eine

Schilddrüsenfunktionsstörung nahelegen, oder im Falle einer Schwangerschaft, entsprechende Testsdurchgeführt werden.

Eine Schilddrüsenerkrankung ist ein spezielles Risiko bei schwangeren Frauen (siehe Abschnitt 4.6).

In klinischen Studien entwickelten 74 % der Patienten, die zu Studienbeginn Anti-Thyreoperoxidase-(Anti-

TPO-)Antikörper-positiv waren, ein Schilddrüsenereignis im Vergleich zu 38 % der Patienten, die zu

Studienbeginn einen negativen Status hatten. Die große Mehrheit (etwa 80 %) der Patienten, die nach der

Behandlung mit einem Schilddrüsenereignis vorstellig wurden, waren zu Studienbeginn Anti-TPO-

Antikörper-negativ. Demzufolge können Schilddrüsennebenwirkungen ungeachtet des Anti-TPO-

Antikörper-Werts vor der Behandlung auftreten, weswegen alle vorstehend beschriebenen Tests regelmäßigdurchzuführen sind.

Verdachtsfälle autoimmuner Zytopenien, wie etwa Neutropenien, hämolytische Anämien und

Panzytopenien, wurden in klinischen MS-Studien selten berichtet. Die Ergebnisse des großen Blutbildes(siehe oben unter 'ITP“) sollten genutzt werden, um die Patienten hinsichtlich des Auftretens von

Zytopenien, einschließlich Neutropenie, zu überwachen. Wenn das Vorliegen einer Zytopenie bestätigt wird,sollten umgehend entsprechende medizinische Maßnahmen eingeleitet werden, einschließlich der

Überweisung an einen Facharzt.

Autoimmune Hepatitis und Leberschädigung

Bei mit LEMTRADA behandelten Patienten wurden Fälle von autoimmuner Hepatitis (auch Fälle mittödlichem Ausgang und Fälle, die eine Lebertransplantation erforderten) und Leberschädigung infolge von

Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.3). Leberfunktionstests sollten vor Beginn der Behandlung unddanach monatlich bis mindestens 48 Monate nach der letzten Infusion durchgeführt werden. Patienten solltenüber das Risiko und die Symptome einer autoimmunen Hepatitis und Leberschädigung informiert werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Nach Markteinführung wurden Fälle von HLH (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) bei mit

LEMTRADA behandelten Patienten berichtet. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom, verursacht durcheine pathologische Immunaktivierung, die durch klinische Anzeichen und Symptome einer hochgradigensystemischen Entzündung gekennzeichnet ist. Merkmale der HLH sind Fieber, Hepatomegalie und

Zytopenien. Die Erkrankung ist mit einer hohen Sterblichkeitsrate assoziiert, wenn sie nicht frühzeitigerkannt und behandelt wird. Es wurde berichtet, dass die Symptome innerhalb weniger Monate und bis zuvier Jahre nach der letzten Behandlung mit LEMTRADA auftraten. Patienten sollten über die Symptome der

HLH sowie den Zeitraum bis zum Auftreten informiert werden. Patienten, die erste Symptome einerpathologischen Immunaktivierung entwickeln, sollten unverzüglich untersucht und die Diagnose einer HLHsollte in Erwägung gezogen werden.

Infusionsassoziierte Reaktionen (IARs)

In klinischen Studien waren infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) als jedes unerwünschte Ereignisdefiniert, das während oder innerhalb von 24 Stunden nach der LEMTRADA-Infusion auftrat. Die meistendieser Ereignisse könnten auf eine Zytokin-Freisetzung während der Infusion zurückzuführen sein. Diemeisten der im Rahmen klinischer MS-Studien mit LEMTRADA behandelten Patienten entwickelten leichtebis mittelschwere IARs während und/oder bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung von LEMTRADA12 mg. Die Häufigkeit der IARs war in Behandlungsphase 1 höher als in den darauffolgenden

Behandlungsphasen. Während der gesamten verfügbaren Nachbeobachtung, einschließlich der Patienten, diezusätzliche Behandlungsphasen erhielten, zählten Kopfschmerz, Ausschlag, Fieber, Übelkeit, Urtikaria,

Pruritus, Schlaflosigkeit, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Ermüdung, Dyspnoe, Geschmacksstörungen,

Beklemmungsgefühl in der Brust, generalisierter Ausschlag, Tachykardie, Bradykardie, Dyspepsie,

Schwindelgefühl und Schmerz zu den häufigsten IARs. Schwerwiegende Reaktionen traten bei 3 % der

Patienten auf und umfassten Fälle von Kopfschmerzen, Fieber, Urtikaria, Tachykardie, Vorhofflimmern,

Übelkeit, Beklemmungsgefühl in der Brust und Hypotonie. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen

Reaktionen können den klinischen Merkmalen von infusionsassoziierten Reaktionen ähneln, sind aber in der

Regel schwerwiegender und potenziell lebensbedrohlich. Im Gegensatz zu infusionsassoziierten Reaktionenwurde über anaphylaktische Reaktionen selten berichtet.

Es wird empfohlen, die Patienten vorzubehandeln, um infusionsassoziierte Reaktionen zu lindern (siehe

Abschnitt 4.2).

Die meisten Patienten in kontrollierten klinischen Studien erhielten Antihistaminika und/oder Antipyretikavor mindestens einer LEMTRADA-Infusion. IARs können bei Patienten trotz Vorbehandlung auftreten. Eine

Überwachung hinsichtlich infusionsassoziierter Reaktionen wird während und für mindestens 2 Stundennach Beendigung der LEMTRADA-Infusion empfohlen. Gegebenenfalls sollte eine längere

Beobachtungszeit (Krankenhausaufenthalt) in Betracht gezogen werden. Treten schwerwiegende

Infusionsreaktionen auf, muss die intravenöse Infusion unverzüglich abgebrochen werden. Arzneimittel und

Ausrüstung zur Behandlung anaphylaktischer oder schwerwiegender Reaktionen (siehe unten) müssenverfügbar sein.

Adulter Morbus Still (Adult-onset Still’s disease, AOSD)

Im Rahmen der Anwendung nach Markteinführung wurde das Auftreten eines adulten Morbus Still (AOSD)bei Patienten, die mit LEMTRADA behandelt wurden, berichtet. Ein AOSD ist eine seltene entzündliche

Erkrankung, die eine dringende Evaluierung und Behandlung erfordert. Patienten mit AOSD können eine

Kombination der folgenden Anzeichen und Symptome aufweisen: Fieber, Arthritis, Hautausschlag und

Leukozytose ohne Vorliegen einer Infektion, Malignität und anderer rheumatischer Erkrankungen. Ziehen

Sie eine Unterbrechung oder einen Abbruch der Behandlung mit LEMTRADA in Betracht, wenn keinealternative Ursache für die Anzeichen oder Symptome festgestellt werden kann.

Andere schwerwiegende Reaktionen, die im zeitlichen Zusammenhang mit einer LEMTRADA-Infusionauftraten

Bei der Anwendung nach Markteinführung wurden selten auftretende, schwerwiegende, manchmal tödlichverlaufende und unvorhersehbare unerwünschte Ereignisse, die verschiedene Organsysteme betrafen,berichtet. In der Mehrzahl der Fälle traten diese innerhalb von 1 - 3 Tagen nach der LEMTRADA-Infusionauf. Die Reaktionen waren dosisunabhängig und traten auch nach der 2. Behandlungsphase auf. Patientensollten über Anzeichen und Symptome sowie den Zeitraum bis zum Auftreten der Ereignisse informiertwerden. Patienten sollten aufgefordert werden, bei Auftreten der Symptome umgehend einen Arzt zukonsultieren, und sollten über ein möglicherweise verzögertes Auftreten von Symptomen aufgeklärt werden.

Hämorrhagischer Schlaganfall

Mehrere der betroffenen Patienten waren unter 50 Jahre alt und hatten keine Vorgeschichte von

Bluthochdruck, Blutungsstörungen oder Begleitmedikation mit Antikoagulanzien oder

Thrombozytenhemmern. Einige Patienten hatten vor der Blutung einen im Vergleich zum Ausgangswerterhöhten Blutdruck.

Myokardischämie und Myokardinfarkt

Mehrere der betroffenen Patienten waren unter 40 Jahre alt und hatten keine Risikofaktoren für ischämische

Herzerkrankungen. Es wurde beobachtet, dass bei einigen Patienten der Blutdruck und/oder die

Herzfrequenz während der Infusion vorübergehend anormal waren.

Dissektionen zervikozephaler Arterien

Fälle von Dissektionen zervikozephaler Arterien, einschließlich multipler Dissektionen, wurden sowohl inden ersten Tagen nach der LEMTRADA-Infusion als auch innerhalb des ersten Monats nach der Infusionberichtet.

Pulmonale alveoläre Blutung

Berichtete Fälle von zeitlich assoziierten Ereignissen standen nicht im Zusammenhang mit der Anti-GBM-

Krankheit (Goodpasture-Syndrom).

Fälle von Thrombozytopenie traten innerhalb der ersten Tage nach der Infusion auf (anders als bei der ITP).

Im Allgemeinen war die Thrombozytopenie nur vorübergehend und von verhältnismäßig leichter

Ausprägung, auch wenn Schweregrad und Ausgang in vielen Fällen nicht bekannt waren.

Perikarditis

Seltene Fälle von Perikarditis, Perikarderguss und anderen perikardialen Ereignissen wurden berichtet, diesowohl im Rahmen einer akuten Infusionsreaktion als auch zu einem späteren Zeitpunkt auftraten.

Pneumonitis

Fälle von Pneumonitis wurden bei Patienten, die LEMTRADA-Infusionen erhalten haben, berichtet. Diemeisten Fälle traten innerhalb des ersten Monats nach der Behandlung mit LEMTRADA auf. Patientensollten darauf hingewiesen werden, Symptome einer Pneumonitis zu berichten; hierzu gehören

Kurzatmigkeit, Husten, Giemen, Brustkorbschmerz oder Brustenge sowie Bluthusten.

Anweisungen zur Infusion zur Verringerung des Risikos schwerwiegender Reaktionen, die im zeitlichen

Zusammenhang mit einer LEMTRADA-Infusion stehen

* Untersuchungen vor der Infusion:o Vor Infusionsbeginn ein Elektrokardiogramm (EKG) durchführen und Vitalparameterbestimmen, einschließlich Herzfrequenz und Blutdruckmessung.o Laboruntersuchungen durchführen (großes Blutbild mit Differenzialblutbild,

Serumtransaminasen, Serumkreatinin, Schilddrüsenfunktionstest und Urinanalyse mit

Mikroskopie).

* Während der Infusion:o Durchführung von kontinuierlicher/regelmäßiger (mindestens einmal pro Stunde)

Überwachung der Herzfrequenz, des Blutdrucks und des allgemeinen klinischen Status der

Patienten.

o Abbruch der Infusion: Im Falle eines schweren unerwünschten Ereignisses Wenn der Patient klinische Symptome zeigt, die auf die Entwicklung einesschwerwiegenden unerwünschten Ereignisses im Zusammenhang mit der Infusionhindeuten (Myokardischämie, hämorrhagischer Schlaganfall, Dissektionenzervikozephaler Arterien oder pulmonale alveoläre Blutung).

* Nach der Infusion:o Die Kontrolle auf Infusionsreaktionen wird für mindestens 2 Stunden nach der

LEMTRADA-Infusion empfohlen. Patienten mit klinischen Symptomen, die auf die

Entwicklung eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses hindeuten, die im zeitlichen

Zusammenhang mit der Infusion steht (Myokardischämie, hämorrhagischer Schlaganfall,

Dissektionen zervikozephaler Arterien oder pulmonale alveoläre Blutung), sollten bis zumvollständigen Abklingen der Symptome engmaschig überwacht werden. Die

Beobachtungszeit (Krankenhausaufenthalt) sollte angemessen verlängert werden. Patientensollten über das möglicherweise verzögerte Einsetzen von infusionsbedingten Reaktioneninformiert und dazu aufgefordert werden, Symptome zu melden und umgehend einen Arzt zukonsultieren.

o Die Thrombozytenzahl sollte unmittelbar im Anschluss an die Infusion an Tag 3 und 5 derersten Behandlungsphase sowie unmittelbar im Anschluss an die Infusion an Tag 3 jederfolgenden Behandlungsphase bestimmt werden. Eine klinisch signifikante

Thrombozytopenie muss bis zu ihrem Abklingen überwacht werden. Zur Behandlung sollteeine Überweisung an einen Hämatologen in Betracht gezogen werden.

Infektionen traten in kontrollierten klinischen Studien zu MS, die bis zu 2 Jahre lang andauerten, bei 71 %der mit LEMTRADA 12 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 53 % der mit subkutan verabreichtem

Interferon beta-1a [IFNB-1a] (44 µg, 3-mal wöchentlich) behandelten Patienten auf und waren überwiegendvon leichtem bis mittlerem Schweregrad. Infektionen, die häufiger bei mit LEMTRADA behandelten

Patienten als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten auftraten, waren Nasopharyngitis,

Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, oraler Herpes, Grippe und Bronchitis.

Schwerwiegende Infektionen traten in kontrollierten klinischen Studien zu MS bei 2,7 % der mit

LEMTRADA behandelten Patienten im Vergleich zu 1 % der mit IFNB-1a behandelten Patienten auf.

Schwerwiegende Infektionen in der LEMTRADA-Gruppe umfassten: Appendizitis, Gastroenteritis,

Pneumonie, Herpes zoster und Zahninfektionen. Die Infektionen waren im Allgemeinen von typischer Dauerund bildeten sich nach konventioneller medizinischer Behandlung zurück.

Die kumulative jährliche Infektionsrate betrug 0,99 über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 6,1 Jahren(maximal 12 Jahre) ab der ersten LEMTRADA-Exposition, verglichen mit 1,27 in kontrollierten klinischen

Studien.

Schwerwiegende Infektionen mit dem Varizella-Zoster-Virus, einschließlich primärer Varizella-Infektion(Windpocken) und Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus (Herpes zoster), traten in klinischen Studienhäufiger bei mit LEMTRADA 12 mg behandelten Patienten (0,4 %) als bei mit IFNB-1a behandelten

Patienten (0 %) auf. Zervikale Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV), einschließlich

Zervixdysplasie und Anogenitalwarzen, wurden bei mit LEMTRADA 12 mg behandelten Patienten ebenfallsberichtet (2 %). Es wird empfohlen, bei weiblichen Patienten jährlich ein HPV-Screening durchzuführen.

Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV), einschließlich Fällen von CMV-Reaktivierung, wurden bei

LEMTRADA-behandelten Patienten gemeldet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 2 Monate der

Behandlung mit Alemtuzumab auf. Vor Beginn der Therapie könnte die Beurteilung des Immunserostatusgemäß den lokalen Leitlinien in Betracht gezogen werden.

Bei mit LEMTRADA behandelten Patienten wurden Fälle einer Epstein-Barr-Virus-(EBV-)Infektion,einschließlich Reaktivierung sowie schwerer und manchmal tödlicher EBV-Hepatitis-Fälle, berichtet.

Das Auftreten einer Tuberkulose wurde in kontrollierten klinischen Studien bei mit LEMTRADA und beimit IFNB-1a behandelten Patienten berichtet. Aktive und latente Tuberkulose, einschließlich einiger Fällevon disseminierter Tuberkulose, wurden bei 0,3 % der mit LEMTRADA behandelten Patienten berichtet,meistens in endemischen Regionen. Vor Beginn der Behandlung müssen alle Patienten sowohl auf aktive alsauch inaktive (latente) Tuberkulose gemäß den lokalen Richtlinien untersucht werden.

Bei Patienten, die mit LEMTRADA behandelt wurden, wurde das Auftreten einer

Listeriose/Listerienmeningitis berichtet, die meist innerhalb eines Monats nach der LEMTRADA-Infusionauftrat. Um das Infektionsrisiko zu reduzieren, sollten Patienten, die LEMTRADA erhalten, die Aufnahmevon rohem oder nicht durchgegartem Fleisch, Weichkäse und unpasteurisierten Milchprodukten ab zwei

Wochen vor Beginn, während und bis mindestens einen Monat nach der LEMTRADA-Infusionsbehandlungvermeiden.

Oberflächliche Pilzinfektionen, insbesondere orale und vaginale Candidosen, traten in kontrolliertenklinischen Studien zu MS häufiger bei mit LEMTRADA behandelten Patienten (12 %) als bei mit IFNB-1abehandelten Patienten (3 %) auf.

Der Beginn einer LEMTRADA-Behandlung muss bei Patienten mit einer schweren aktiven Infektion solange verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Patienten, die LEMTRADA erhalten, solltendarauf hingewiesen werden, Symptome einer Infektion ihrem Arzt mitzuteilen.

Eine Prophylaxe mit oralen Antiherpetika sollte bei allen Patienten durchgeführt werden. Die Prophylaxesollte am ersten Tag der jeweiligen Behandlungsphase mit LEMTRADA beginnen und mindestens 1 Monatüber den Abschluss der Behandlungsphase hinaus fortgeführt werden. In klinischen Studien wurde den

Patienten zweimal täglich 200 mg Aciclovir oder ein äquivalentes Arzneimittel verabreicht.

LEMTRADA wurde bei der Behandlung von MS nicht gleichzeitig mit oder nach antineoplastischen oderimmunsuppressiven Arzneimitteln verabreicht. Wie bei anderen immunmodulierenden Therapien sollte auchbei der Erwägung einer LEMTRADA-Verabreichung eine mögliche Kombinationswirkung auf das

Immunsystem des Patienten in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von LEMTRADAund solchen Arzneimitteln könnte das Risiko einer Immunsuppression erhöhen.

Es liegen keine Daten zu einem möglichen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von LEMTRADAund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV) vor, da Patientenmit Anzeichen aktiver oder chronischer Infektionen von den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Essollte in Erwägung gezogen werden, Patienten mit hohem Risiko für eine HBV- und/oder HCV-Infektion vor

Beginn der Behandlung mit LEMTRADA auf das Vorliegen einer solchen Infektion zu untersuchen. Bei der

Verschreibung von LEMTRADA an Patienten, die als Träger von HBV und/oder HCV identifiziert wurden,ist Vorsicht geboten, da diese Patienten infolge ihres Status ein erhöhtes Risiko tragen, durch eine potenzielle

Virusreaktivierung irreversible Leberschäden davonzutragen.

Seltene Fälle von PML (auch Fälle mit tödlichem Ausgang) wurden bei MS-Patienten nach der Behandlungmit Alemtuzumab berichtet. Mit Alemtuzumab behandelte Patienten müssen auf Anzeichen, die auf eine

PML hindeuten können, überwacht werden. Zu den besonders wichtigen Risikofaktoren gehört einevorherige immunsuppressive Behandlung, insbesondere andere MS-Therapien mit bekanntem Risiko, eine

PML zu verursachen.

In der MRT können bereits Befunde vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome sichtbar sein.

Vor Beginn und vor erneuter Durchführung einer Alemtuzumab-Behandlung sollten eine MRT durchgeführtund die MRT-Aufnahmen hinsichtlich Anzeichen einer PML ausgewertet werden. Gegebenenfalls solltenweitere Untersuchungen, einschließlich einer Liquoruntersuchung auf JC-Virus-DNA und wiederholtneurologische Untersuchungen, durchgeführt werden. Ärzte sollten besonders auf Symptome achten, die aufeine PML hindeuten und die der Patient möglicherweise nicht wahrnimmt (z. B. kognitive, neurologischeoder psychiatrische Symptome). Patienten sollten auch aufgefordert werden, ihre Angehörigen oder Betreuerüber ihre Behandlung zu informieren, da diese möglicherweise Symptome bemerken, die dem Patientennicht bewusst sind. Eine PML sollte als Differenzialdiagnose bei allen MS-Patienten in Betracht gezogenwerden, die Alemtuzumab erhalten und neurologische Symptome und/oder neue Hirnläsionen in der MRTzeigen.

Wenn eine PML diagnostiziert wurde, darf die Behandlung mit Alemtuzumab nicht begonnen oderwiederaufgenommen werden.

Akute akalkulöse Cholezystitis

Unter LEMTRADA kann das Risiko für eine akute akalkulöse Cholezystitis ansteigen. In kontrollierten,klinischen Studien trat bei 0,2 % der mit LEMTRADA behandelten MS-Patienten eine akute akalkulöse

Cholezystitis auf, während es bei mit IFNB-1a behandelten Patienten 0 % waren. Nach der Markteinführungwurden weitere Fälle von akuter akalkulöser Cholezystitis bei mit LEMTRADA behandelten Patientenberichtet. Die Symptome traten dabei innerhalb von 24 Stunden bis zu 2 Monaten nach Verabreichung der

LEMTRADA-Infusion auf. Während die meisten Patienten konservativ mit Antibiotika behandelt wurdenund sich ohne chirurgische Eingriffe erholten, mussten sich einige einer Cholezystektomie unterziehen.

Symptome einer akuten akalkulösen Cholezystitis sind unter anderem Abdominalschmerzen, abdominaler

Druckschmerz, Fieber, Übelkeit und Erbrechen. Die akute akalkulöse Cholezystitis kann mit hohen

Morbiditäts- und Mortalitätsraten einhergehen, wenn die Diagnose nicht frühzeitig erfolgt und die

Erkrankung behandelt wird. Bei Verdacht auf eine akute akalkulöse Cholezystitis sind unverzüglichentsprechende Untersuchungen durchzuführen und eine sofortige Behandlung einzuleiten.

Bösartige Neubildungen

Wie bei anderen immunmodulierenden Therapien ist auch bei Aufnahme einer LEMTRADA-Therapie bei

Patienten mit anamnestischen oder noch bestehenden bösartigen Neubildungen Vorsicht geboten. Es istderzeit nicht bekannt, ob LEMTRADA das Risiko für die Entwicklung von bösartigen

Schilddrüsenneubildungen erhöht, da eine Schilddrüsenautoimmunität selbst ein Risikofaktor für bösartige

Schilddrüsenneubildungen sein kann.

Es wurden ein Plazentatransfer und eine potenzielle pharmakologische Wirkung von LEMTRADA bei

Mäusen während der Gestation und nach der Geburt beobachtet. Frauen im gebärfähigen Alter solltenwährend und 4 Monate lang nach einer Behandlungsphase mit LEMTRADA eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Es wird empfohlen, dass Patienten die regionalen Impfanforderungen mindestens 6 Wochen vor Aufnahmeder Behandlung mit LEMTRADA erfüllt haben. Die Fähigkeit, nach Behandlung mit LEMTRADA eine

Immunantwort auf einen Impfstoff zu entwickeln, wurde nicht untersucht.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen nach einer Behandlungsphase mit

LEMTRADA wurde nicht formal in kontrollierten klinischen Studien zu MS untersucht. Virale

Lebendimpfstoffe sollten nicht an MS-Patienten verabreicht werden, die kürzlich eine Behandlungsphase mit

LEMTRADA erhalten haben.

Varizella-Zoster-Virus-Antikörper-Test/-Impfung

Wie bei allen immunmodulierenden Arzneimitteln sollten Patienten, die keine Windpocken in der Anamneseaufweisen oder nicht gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) geimpft sind, vor Beginn einer

Behandlungsphase mit LEMTRADA auf Antikörper gegen VZV getestet werden. Eine VZV-Impfung vonantikörpernegativen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit LEMTRADA in Erwägung gezogenwerden. Um die vollständige Wirkung der VZV-Impfung zu ermöglichen, sollte die Behandlung mit

LEMTRADA auf 6 Wochen nach der Impfung verschoben werden.

Empfohlene Laboruntersuchungen zur Patientenüberwachung

Klinische Untersuchungen und Laboruntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen bis mindestens48 Monate nach der letzten Behandlungsphase mit LEMTRADA durchgeführt werden, um die Patientenhinsichtlich früher Anzeichen von Autoimmunerkrankungen zu überwachen:

* Großes Blutbild mit Differenzialblutbild, Serumtransaminase- und Serumkreatininspiegel (vor Beginnder Behandlung und danach in monatlichen Abständen).

* Urinanalyse mit Mikroskopie (vor Beginn der Behandlung und danach in monatlichen Abständen).

* Ein Schilddrüsenfunktionstest, wie etwa eine Bestimmung des Thyreotropinspiegels (vor Beginn der

Behandlung und danach alle 3 Monate).

Informationen aus der Anwendung von Alemtuzumab vor der Genehmigung für das Inverkehrbringen von

LEMTRADA außerhalb von Studien, die vom Unternehmen finanziert wurden

Die folgenden Nebenwirkungen wurden vor der Zulassung von LEMTRADA während der Anwendung von

Alemtuzumab zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL) sowiezur Behandlung anderer Erkrankungen, im Allgemeinen bei höheren und häufigeren Dosen (z. B. 30 mg) alsin der empfohlenen Dosis zur Behandlung von MS, festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer

Population unbestimmter Größe berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässigabzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang zur Exposition mit Alemtuzumab herzustellen.

Autoimmunerkrankung

Zu den Autoimmunereignissen, die bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten berichtet wurden, zählen

Neutropenie, hämolytische Anämie (einschließlich eines Falls mit tödlichem Ausgang), erworbene

Hämophilie, Goodpasture-Syndrom und Schilddrüsenerkrankung. Schwerwiegende und manchmal tödliche

Autoimmunphänomene, einschließlich autoimmunhämolytischer Anämie, Autoimmunthrombozytopenie,aplastischer Anämie, Guillain-Barré-Syndrom und chronischer entzündlicher demyelinisierender

Polyradikuloneuropathie, sind bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten, die nicht an MS litten, berichtetworden. Ein positiver Coombs-Test ist bei mit Alemtuzumab behandelten Onkologie-Patienten beobachtetworden. Eine tödliche, transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Erkrankung wurde bei einem mit

Alemtuzumab behandelten Onkologie-Patienten berichtet.

Infusionsassoziierte Reaktionen

Schwerwiegende und manchmal tödliche IARs, einschließlich Bronchospasmus, Hypoxie, Synkope,

Lungeninfiltrate, akutes Atemnotsyndrom, Atemstillstand, Myokardinfarkt, Arrhythmien, akute

Herzinsuffizienz und Herzstillstand, wurden bei Patienten beobachtet, die nicht an MS litten und mit höherenund häufigeren Dosen von Alemtuzumab (als bei MS angewendet) behandelt wurden. Schwereanaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischen

Schocks und Angioödem, wurden ebenfalls berichtet.

Schwerwiegende und manchmal tödliche virale, bakterielle, Protozoen- und Pilzinfektionen, einschließlichsolcher infolge einer Reaktivierung latenter Infektionen, wurden bei Patienten berichtet, die nicht an MSlitten und mit höheren und häufigeren Dosen von Alemtuzumab (als bei MS angewendet) behandelt wurden.

Es wurde über schwere Blutungsreaktionen bei Patienten, die nicht an MS litten, berichtet.

Das Auftreten einer kongestiven Herzinsuffizienz, einer Kardiomyopathie und einer verkleinerten

Auswurffraktion wurde bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten, die nicht an MS litten und zuvor mitpotenziell kardiotoxischen Substanzen behandelt wurden, berichtet.

Epstein-Barr-Virus-assoziiertes lymphoproliferatives Syndrom

Fälle von Epstein-Barr-Virus-assoziiertem lymphoproliferativem Syndrom wurden außerhalb von Studien,die vom Unternehmen finanziert wurden, beobachtet.

LEMTRADA enthält Kalium und Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Infusion, d. h., es ist nahezu'kaliumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Infusion, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit LEMTRADA unter Anwendung der empfohlenen

Dosis für Patienten mit MS durchgeführt. In einer kontrollierten klinischen Studie zu MS mussten Patienten,die kürzlich mit beta-Interferon und Glatirameracetat behandelt worden waren, die Behandlungen 28 Tagevor Beginn der Behandlung mit LEMTRADA absetzen.

Die Serumspiegel innerhalb von 30 Tagen nach jeder Behandlungsphase waren niedrig oder nichtnachweisbar. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 4 Monate nach jeder

Behandlungsphase mit LEMTRADA eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Alemtuzumab bei Schwangeren vor.

LEMTRADA sollte während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen diepotenziellen Risiken für den Fötus überwiegt.

Menschliches IgG passiert bekanntermaßen die Plazentaschranke; Alemtuzumab kann ebenfalls die

Plazentaschranke überschreiten und dadurch ein potenzielles Risiko für den Fötus darstellen. In

Toxizitätsstudien an Tieren wurde Reproduktionstoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nichtbekannt, ob die Verabreichung von Alemtuzumab bei schwangeren Frauen zur Fruchtschädigung oder zur

Einschränkung der Fruchtbarkeit führen kann.

Eine Schilddrüsenerkrankung (siehe Abschnitt 4.4 Schilddrüsenerkrankungen) stellt ein spezielles Risiko fürschwangere Frauen dar. Ohne eine Behandlung der Hypothyreose während der Schwangerschaft besteht einerhöhtes Risiko eines Spontanaborts und fötaler Auswirkungen, wie etwa geistige Retardierung und

Zwergwuchs. Bei Müttern mit Basedow-Krankheit können mütterliche Thyreotropin-Rezeptor-Antikörperauf einen in der Entwicklung befindlichen Fötus übertragen werden und eine vorübergehende neonatale

Basedow-Krankheit zur Folge haben.

Alemtuzumab wurde in der Milch und bei den Jungen säugender Mäuse nachgewiesen.

Es ist nicht bekannt, ob Alemtuzumab in die menschliche Milch übergeht. Ein Risiko für das gestillte

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte das Stillen während einer

Behandlungsphase von LEMTRADA und 4 Monate lang nach der letzten Infusion einer jeden

Behandlungsphase unterbrochen werden. Allerdings kann der Nutzen der durch die Muttermilchübertragenen Immunität die Risiken einer potenziellen Exposition gegenüber Alemtuzumab für das gestillte

Neugeborene/Kind überwiegen.

Bisher liegen keine hinreichenden klinischen Sicherheitsdaten zu den Auswirkungen von LEMTRADA aufdie Fertilität vor. Eine Teilstudie mit 13 männlichen Patienten, die mit LEMTRADA (entweder 12 mg oder24 mg) behandelt wurden, gab keine Hinweise auf Aspermie, Azoospermie, beständig niedrige

Spermienzahlen, Motilitätsstörungen oder einen Anstieg morphologischer Anomalien bei den Spermien.

CD52 ist bekanntermaßen im Reproduktionsgewebe des Menschen und von Nagetieren vorhanden. Datenaus tierexperimentellen Untersuchungen haben Wirkungen auf die Fertilität bei humanisierten Mäusen (siehe

Abschnitt 5.3) gezeigt; eine potenzielle Wirkung auf die menschliche Fertilität während des Zeitraums der

Exposition, basierend auf den verfügbaren Daten, ist jedoch nicht bekannt.

LEMTRADA hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Bei den meisten Patienten treten während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlungmit LEMTRADA infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) auf. Einige IARs (z. B. Schwindelgefühl) könnendie Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinträchtigen,weswegen Vorsicht geboten ist, bis diese abgeklungen sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils in klinischen Studien

Insgesamt 1.486 Patienten, die mit LEMTRADA (entweder 12 mg oder 24 mg) behandelt wurden, bildetendie Sicherheitspopulation in einer gepoolten Analyse klinischer MS-Studien mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 6,1 Jahren (maximal 12 Jahre). Dies entsprach einer

Sicherheitsnachbeobachtungszeit von 8.635 Patientenjahren.

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Autoimmunität (ITP, Schilddrüsenerkrankungen, Nephropathien,

Zytopenien), IARs und Infektionen. Diese sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Die häufigsten Nebenwirkungen unter LEMTRADA (bei ≥ 20 % der Patienten) waren Ausschlag,

Kopfschmerz, Fieber und Atemwegsinfektionen.

Die folgende Tabelle basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten aller mit LEMTRADA 12 mg behandelten

Patienten während der gesamten verfügbaren Nachbeobachtung in klinischen Studien. Nebenwirkungen sindgemäß den Systemorganklassen (System Organ Class, SOC) und Preferred Term (PT; deutsch: bevorzugte

Bezeichnung) des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA; deutsch: Medizinisches

Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung) aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wiefolgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe wurden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in Studie 1, 2, 3 und 4, die bei mit LEMTRADA 12 mg behandelten

Patienten und nach Markteinführung beobachtet wurden

Systemorgan- Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse häufig

Infektionen und Infektion Herpes-zoster- Onychomykos Listeriose/parasitäre der oberen Infektionen2, e, Zahnfleisch- Listerienmeningit

Erkrankungen Atemwege, Infektion der entzündung, is, Epstein-Barr-

Harnwegs- unteren Pilzerkrankung Virus-infektion, Atemwege, der Haut, (EBV-)Infektion

Herpesvirus Gastroenteritis, Tonsillitis, (einschließlich

- Infektion1 orale Candidose, akute Sinusitis, Reaktivierung)vulvovaginale Zellulitis,

Candidose, Tuberkulose,

Grippe, Zytomegalievir

Ohreninfektion, us-Infektion

Pneumonie,

Vaginalinfektion,

Zahninfektion

Gutartige, Papillom der Hautbösartige undnichtspezifizierte

Neubildungen(einschl. Zystenund Polypen)

Erkrankungen Lymphopen Lymphadenopathi Panzytopenie, Hämo-des Blutes und ie, e, idiopathische hämolytische phagozytischedes Leukopenie thrombozytopenis Anämie, Lympho-

Lymphsystems , che Purpura, erworbene histiozytoseeinschließ- Thrombozytopeni Hämophilie A (HLH),lich e, Anämie, thrombotisch-

Neutropeni erniedrigte thrombozytopenie Hämatokritwerte, sche Purpura

Leukozytose (TTP)

Erkrankungen Zytokin- Sarkoidosedes Freisetzungs-

Immunsystems syndrom*,

Überempfindlichkeit, einschließlich

Anaphylaxie*

Systemorgan- Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse häufig

Endokrine Basedow- Autoimmun-

Erkrankungen Krankheit, thyreoiditis

Hyperthyre einschließlichose, Thyreoiditis

Hypothyreo subakut, Struma,se positiver

Schilddrüsenanti-körpertest

Stoffwechsel- Verminderterund Ernährungs- Appetitstörungen

Psychiatrische Schlaflosigkeit*,

Erkrankungen Ängstlichkeit,

Erkrankungen Kopfschme MS-Schub, Gefühlsstörung Hämorrhagischerdes rz* Schwindelgefühl* , Schlaganfall**,

Nervensystems , Hypoästhesie, Hyperästhesie, Dissektion

Parästhesie, Spannungs- zervikozephaler

Tremor, kopfschmerz, Arterien**

Geschmacksstöru autoimmuneng*, Migräne* Enzephalitis

Augenerkrankun Konjunktivitis, Diplopiegen endokrine

Orbitopathie,verschwommenes

Sehen

Erkrankungen Vertigo Ohrenschmerzdes Ohrs und endes Labyrinths

Herzerkrankun- Tachykardi Bradykardie*, Vorhofflimmer Myokardischämigen e* Palpitationen* n* e**,

Myokardinfarkt*

*

Gefäßerkrankun Hitzegefühl Hypotonie*,

- gen * Hypertonie*

Erkrankungen Dyspnoe*, Engegefühl im Pulmonaleder Atemwege, Husten, Epistaxis, Hals*, alveoläredes Brustraums Schluckauf, Rachenreizung, Blutung**und des Schmerzen im Pneumonitis

Mediastinums Oropharynx,

Asthma

Systemorgan- Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse häufig

Erkrankungen Übelkeit* Abdominalschme Obstipation,des rz, Erbrechen, gastroösophage

Gastrointestinal- Diarrhö, aletrakts Dyspepsie*, Refluxerkrank

Stomatitis ung,

Zahnfleischbluten,

Mundtrockenheit, Dysphagie,

Erkrankungdes

Gastrointestinal-trakts,

Hämatochezie

Leber- und Erhöhte Aspartat- Cholezystitis, Autoimmune

Gallenerkrankun Aminotransferase einschließlich Hepatitis,gen -Werte, erhöhte akalkulöser Hepatitis

Alanin- Cholezystitis (assoziiert mit

Aminotransferase und akuter einer EBV-

- Werte akalkulöser Infektion)

Cholezystitis

Erkrankungen Urtikaria*, Erythem*, Blasenbildung,der Haut und Ausschlag* Ekchymose, nächtlichedes Unterhaut- , Pruritus*, Alopezie, Schweiß-gewebes generalisier Hyperhidrose, ausbrüche,ter Akne, Gesichts-

Ausschlag* Hautläsionen, schwellung,

Dermatitis Ekzem,

Vitiligo

Skelettmuskula- Myalgie, Muskuloskelett Adulter Morbustur-, Muskelschwäche, ale Steifheit, Still (AOSD)

Bindegewebs- Arthralgie, Beschwerdenund Knochener- Rückenschmerzen derkrankungen , Schmerz in einer Gliedmaßen

Extremität,

Muskelspasmen,

Nackenschmerzen,muskuloskelettale

Erkrankungen Proteinurie, Nephrolithiasisder Nieren und Hämaturie , Ketonurie,

Harnwege Nephropathien,einschließlich

Anti-GBM-

Krankheit

Erkrankungen Menorrhagie, Zervixdysplasider Menstruation e, Amenorrhö

Geschlechtsor- unregelmäßiggane und der

Brustdrüse

Systemorgan- Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse häufig

Allgemeine Pyrexie*, Beschwerden in

Erkrankungen Ermüdung* der Brust*,und , Schüttel- Schmerz*,

Beschwerden frost* periphere Ödeme,am Asthenie,

Verabreichungs- grippeähnlicheort Erkrankung,

Unwohlsein,

Schmerzen an der

Infusionsstelle

Untersuchungen Erhöhtes Erniedrigtes

Kreatinin im Blut Gewicht,erhöhtes

Gewicht,erniedrigte

Anzahl roter

Blutzellen,

Nachweis von

Bakterien,erhöhte

Blutglukose,

Erhöhung desmittleren

Zellvolumens

Verletzung, Prellung,

Vergiftung und infusionsbedingtedurch Eingriffe Reaktionenbedingte

Komplikationen1 Zu den Herpesvirus-Infektionen gehören (bevorzugte Bezeichnungen): Oraler Herpes, Herpes simplex,genitaler Herpes, Herpesvirus-Infektion, genitaler Herpes simplex, Herpesdermatitis, Herpes simplex am

Auge, Herpes-simplex-Serologie positiv.2 Zu den Herpes-zoster-Infektionen gehören (bevorzugte Bezeichnungen): Herpes zoster, disseminierterkutaner Herpes zoster, ophthalmischer Herpes zoster, Herpes des Auges, Herpes-zoster-Infektionneurologisch, Herpes-zoster-Meningitis.

Bei den mit einem Stern (*) versehenen Begriffen in Tabelle 1 handelt es sich um Nebenwirkungen, die alsinfusionsassoziierte Reaktionen (IARs) berichtet wurden.

Die in Tabelle 1 mit zwei Sternen (**) gekennzeichneten Begriffe beinhalten Nebenwirkungen, die nach

Markteinführung beobachtet wurden und in den meisten Fällen innerhalb von 1 - 3 Tagen nach der

LEMTRADA-Infusion auftraten. Nach jeder Infusion während der Behandlungsphase können Reaktionendieser Art auftreten.

Fälle schwerer (einschließlich tödlicher) Neutropenie wurden innerhalb von 2 Monaten nach LEMTRADA-

Infusion berichtet.

Sicherheitsprofil bei Langzeitnachbeobachtung

Das Spektrum der Nebenwirkungen, einschließlich Schweregrad und Ausmaß, die in den LEMTRADA-

Behandlungsgruppen während der gesamten verfügbaren Nachbeobachtungszeit, einschließlich Patienten,die zusätzliche Behandlungsphasen erhielten, beobachtet wurden, ähnelte dem der aktiv-kontrollierten

Studien. Die Häufigkeit von IARs war in der ersten Behandlungsphase höher als in nachfolgenden

Behandlungsphasen.

Bei Patienten, die aus kontrollierten klinischen Studien weiter beobachtet wurden und die nach den ersten2 Behandlungsphasen kein weiteres LEMTRADA erhielten, war die Rate (Ereignisse pro Patientenjahr) dermeisten Nebenwirkungen in den Jahren 3 bis 6 vergleichbar oder niedriger im Vergleich zu den Jahren 1und 2. Die Rate der Schilddrüsennebenwirkungen war im Jahr 3 am höchsten und war danach rückläufig.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In kontrollierten klinischen Studien erhielten zwei MS-Patienten unbeabsichtigt bis zu 60 mg LEMTRADA(d. h. die Gesamtdosis für die erste Behandlungsphase) in einer einzelnen Infusion. Sie erlittenschwerwiegende Reaktionen (Kopfschmerz, Ausschlag und entweder Hypotonie oder Sinustachykardie).

Dosen von LEMTRADA, die über den in den klinischen Studien untersuchten Dosen liegen, können die

Schwere und/oder Dauer infusionsassoziierter Reaktionen oder der Immunwirkungen erhöhen.

Es ist kein Antidot für Alemtuzumab-Überdosierungen bekannt. Die Behandlung besteht darin, die

Arzneimittelverabreichung abzubrechen und für eine unterstützende Behandlung zu sorgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Monoklonale Antikörper,

ATC-Code: L04AG06.

Alemtuzumab ist ein rekombinanter, aus DNS abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der sichgegen das 21- bis 28-kD-Glykoprotein CD52 auf der Zelloberfläche richtet. Alemtuzumab ist ein IgG1-

Kappa-Antikörper mit humanem variablem Gerüst und konstanten Regionen und komplementär-determinierenden Regionen eines murinen (Ratte) monoklonalen Antikörpers. Der Antikörper hat einungefähres Molekulargewicht von 150 kD.

Alemtuzumab bindet an CD52, ein Antigen auf der Zelloberfläche, das in hohen Konzentrationen auf T-

Lymphozyten (CD3+) und B-Lymphozyten (CD19+) und in geringeren Konzentrationen auf natürlichen

Killerzellen, Monozyten und Makrophagen vorkommt. Es ist wenig oder kein CD52 auf Neutrophilen,

Plasmazellen oder Knochenmarkstammzellen nachweisbar. Alemtuzumab wirkt durch antikörperabhängige,zellvermittelte Zytolyse und komplementvermittelte Lyse nach Zelloberflächenbindung an T- und B-

Der Mechanismus, durch den LEMTRADA seine therapeutischen Wirkungen auf MS entfaltet, ist noch nichtvollständig aufgeklärt. Allerdings weist die Forschung in Richtung immunmodulatorischer Wirkungen durchdie Depletion und Repopulation von Lymphozyten, einschließlich:

− Veränderungen in der Anzahl, den Anteilen und Eigenschaften einiger Lymphozytenuntergruppen nachder Behandlung− Erhöhte Anteile an regulatorischen T-Zell-Untergruppen− Erhöhte Anteile an Gedächtnis-T- und B-Lymphozyten− Vorübergehende Wirkungen auf Bestandteile der angeborenen Immunität (d. h. Neutrophile,

Makrophagen, NK-Zellen).

Die Senkung der Spiegel der zirkulierenden B- und T-Zellen durch LEMTRADA und die darauffolgende

Repopulation können das Potenzial für einen Schub verkleinern, was letztlich die Progression der

Erkrankung verzögert.

LEMTRADA führt nach jeder Behandlungsphase zu einer Depletion der zirkulierenden T- und B-

Lymphozyten, wobei die niedrigsten beobachteten Werte einen Monat nach einer Behandlungsphaseauftreten (der früheste Zeitpunkt nach der Behandlung in Phase-III-Studien). Es kommt im Laufe der Zeit zueiner Repopulation der Lymphozyten mit einer Erholung der B-Zellen, die in der Regel innerhalb von6 Monaten abgeschlossen ist. Die CD3+- und CD4+-Lymphozytenzahlen steigen langsamer auf normale

Werte. Im Allgemeinen erreichen sie die Ausgangswerte nicht bis 12 Monate nach der Behandlung. Bei etwa40 % der Patienten erreichten die Lymphozytengesamtzahlen 6 Monate nach jeder Behandlungsphase dieuntere Normgrenze (LLN) und bei etwa 80 % der Patienten erreichten die Lymphozytengesamtzahlen12 Monate nach jeder Behandlungsphase die LLN.

Die Anzahl der Neutrophilen, Monozyten, Eosinophilen, Basophilen und der natürlichen Killerzellen ist nurvorübergehend durch LEMTRADA verändert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alemtuzumab bei MS wurden in 3 randomisierten,auswerterverblindeten klinischen Studien mit wirksamer Vergleichssubstanz und einer unkontrollierten,auswerterverblindeten Verlängerungsstudie bei Patienten mit RRMS untersucht.

Das Studiendesign/die Demographie der Studien 1, 2, 3 und 4 sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Studiendesign und Baseline-Merkmale der Studien 1, 2, 3 und 4

Studie 1 Studie 2 Studie 3

Studientitel CAMMS323 CAMMS32400507 CAMMS223(CARE-MS I) (CARE-MS II)kontrolliert, randomisiert,

Studiendesign kontrolliert, randomisiert, auswerter- und kontrolliert, randomisiert,auswerterverblindet dosisverblindet auswerterverblindet

Anamnese Patienten mit aktiver MS,definiert als mindestens

Patienten mit aktiver MS, definiert als mindestens 2 Schübe in den2 Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren vorangegangenen2 Jahren und 1 odermehrere kontrastmittel-anreichernde Läsionen

Dauer 2 Jahre 3 Jahre‡

Patienten mit

Studienpopulation behandlungsnaive Patienten unzureichendem behandlungsnaive

Ansprechen auf die Patientenvorherige Therapie*

Tabelle 2: Studiendesign und Baseline-Merkmale der Studien 1, 2, 3 und 4

Studie 1 Studie 2 Studie 3

Studientitel CAMMS323 CAMMS32400507 CAMMS223(CARE-MS I) (CARE-MS II)

Baseline-Merkmale

Mittleres Alter (Jahre) 33 35 32

Mittlere/Mediane

Krankheitsdauer 2,0/1,6 Jahre 4,5/3,8 Jahre 1,5/1,3 Jahre

Mittlere Dauer dervorherigen MS-Therapie keine(≥ 1 Arzneimittel keine 36 Monateangewendet)% erhielten ≥ 2 vorherige

MS-Therapien nicht zutreffend 28 % nicht zutreffend

Mittlerer Expanded-

Disability-Status-Scale- 2,0 2,7 1,9(EDSS-)Wert zur Baseline

Studie 4

Studientitel CAMMS03409

Studiendesign unkontrollierte, auswerterverblindete Verlängerungsstudie

Studienpopulation Patienten, die an CAMMS223, CAMMS323 oder CAMMS32400507 teilnahmen(siehe Baseline-Merkmale oben)

Dauer der Verlängerung 4 Jahre

* Definiert als Patienten, die mindestens 1 Schub während der Behandlung mit beta-Interferon und

Glatirameracetat erlitten, nachdem sie mindestens 6 Monate eine Behandlung mit dem Arzneimittelerhalten hatten.

‡ Der primäre Endpunkt der Studie wurde nach 3 Jahren bewertet. Eine zusätzliche Nachbeobachtunglieferte Daten über einen medianen Zeitraum von 4,8 Jahren (maximal 6,7).

Die Ergebnisse der Studien 1 und 2 sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Wichtige klinische und MRT-Endpunkte aus den Studien 1 und 2

Studie 1 Studie 2

Studientitel CAMMS323 CAMMS32400507(CARE-MS I) (CARE-MS II)

LEMTRADA IFNB-1a LEMTRADA IFNB-1a12 mg s. c. 12 mg s. c.

Klinische Endpunkte (N = 376) (N = 187) (N = 426) (N = 202)

Schubrate1

Jährliche Schubrate (ARR) 0,18 0,39 0,26 0,52(95-%-Konfidenzintervall [KI]) (0,13; 0,23) (0,29; 0,53) (0,21; 0,33) (0,41; 0,66)

Inzidenzdichteratio (95-%-KI) 0,45 (0,32; 0,63) 0,51 (0,39; 0,65)

Risikosenkung 54,9 49,4(p < 0,0001) (p < 0,0001)

Behinderung1(Bestätigte Verschlechterung der

Behinderung ([CDW]2) 8,0 % 11,1 % 12,7 % 21,1 %(5,7; 11,2) (7,3; 16,7) (9,9; 16,3) (15,9; 27,7)

Patienten mit CDW über6 Monate(95-%-KI)

Risikoverhältnis 0,70 (0,40; 1,23) 0,58 (0,38; 0,87)(Hazard Ratio [HR]; 95-%-KI) (p = 0,22) (p = 0,0084)

Schubfreie Patienten nach2 Jahren 77,6 % 58,7 % 65,4 % 46,7 %(95-%-KI) (72,9; 81,6) (51,1; 65,5) (60,6; 69,7) (39,5; 53,5)(p < 0,0001) (p < 0,0001)

Veränderung des EDSS ab

Baseline nach 2 Jahren3 -0,14 -0,14 -0,17 0,24(95-%-KI) (-0,25; -0,02) (-0,29; 0,01) (-0,29; -0,05) (0,07; 0,41)(p = 0,42) (p < 0,0001)

MRT-Endpunkte (0 − 2 Jahre)

Mediane prozentuale Veränderung -9,3 -6,5 -1,3 -1,2des T2-Läsionsvolumens (-19,6; -0,2) (-20,7; 2,5)(p = 0,31) (p = 0,14)

Patienten mit neuen oder sich 48,5 % 57,6 % 46,2 % 67,9 %vergrößernden T2-Läsionen über (p = 0,035) (p < 0,0001)2 Jahre

Patienten mit Gadolinium- 15,4 % 27,0 % 18,5 % 34,2 %anreichernden Läsionen über (p = 0,001) (p < 0,0001)2 Jahre

Patienten mit neuen T1- 24,0 % 31,4 % 19,9 % 38,0 %hypointensen Läsionen über (p = 0,055) (p < 0,0001)2 Jahre

Mediane prozentuale -0,867 -1,488 -0,615 -0,810

Veränderungen der Hirnatrophie (p < 0,0001) (p = 0,012)1 Koprimäre Endpunkte: ARR und CDW. Die Studie wurde als erfolgreich bewertet, wennwenigstens einer der zwei koprimären Endpunkte erreicht wurde.2 CDW war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala(Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von≥ 1,0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über6 Monate anhaltend.

3 Geschätzt unter Verwendung eines gemischten Modells für wiederholte Messungen.

Abbildung 1: : Zeit bis zu einer über 6 Monate bestätigten Verschlechterung der Behinderung in Studie 2

HR: 0.58p-Wert: 0.0084

Alemtuzumab20 SC IFNB-1a0 3 6 9 12 15 18 21 24

Nachbeobachtung Monat

Schwere des Schubs

In Übereinstimmung mit der Wirkung auf die Schubrate zeigten unterstützende Analysen aus Studie 1(CAMMS323), dass mit LEMTRADA 12 mg/Tag behandelte Patienten im Vergleich zu IFNB-1a signifikantweniger schwere Schübe erlitten (Rückgang um 61 %, p = 0,0056) und signifikant weniger Schübe, die mit

Steroiden behandelt wurden (Rückgang um 58 %, p < 0,0001).

Unterstützende Analysen aus Studie 2 (CAMMS32400507) zeigten, dass mit LEMTRADA 12 mg/Tagbehandelte Patienten im Vergleich zu IFNB-1a signifikant weniger schwere Schübe erlitten (Rückgang um48 %, p = 0,0121) und signifikant weniger Schübe, die mit Steroiden behandelt wurden (Rückgang um 56 %,p < 0,0001) oder einer Einweisung ins Krankenhaus bedurften (Rückgang um 55 %, p < 0,0045).

Bestätigte Verbesserung von Behinderungen (Confirmed Disability Improvement, CDI)

Die Zeit bis zum Einsetzen von CDI war definiert als Rückgang um mindestens einen Punkt auf der EDSSausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥ 2, der über mindestens 6 Monate anhielt. CDI ist eine

Messgröße für eine anhaltende Verbesserung von Behinderungen. Insgesamt 29 % der mit LEMTRADAbehandelten Patienten erreichten einen CDI in Studie 2, während nur 13 % der mit subkutan verabreichtem

IFNB-1a behandelten Patienten diesen Endpunkt erreichten. Der Unterschied war statistisch signifikant(p = 0,0002).

Studie 3 (Phase-II-Studie CAMMS223) untersuchte über einen Zeitraum von 3 Jahren die Sicherheit und

Wirksamkeit von LEMTRADA bei Patienten mit RRMS. Die Patienten wiesen einen EDSS-Wert von0 − 3,0 auf, hatten in den vorangegangenen 2 Jahren mindestens 2 klinische Schübe und zeigten≥ 1 Gadolinium-angereicherte Läsion bei Eintritt in die Studie. Die Patienten hatten zuvor keine MS-

Therapie erhalten. Die Patienten wurden mit LEMTRADA 12 mg/Tag (N = 108) oder 24 mg/Tag (N = 108),das in Monat 0 einmal täglich 5 Tage lang und in Monat 12 einmal täglich 3 Tage lang verabreicht wurde,oder mit 44 µg subkutan verabreichtem IFNB-1a (N = 107), das 3 Jahre lang 3-mal pro Woche verabreichtwurde, behandelt. Sechsundvierzig Patienten erhielten in Monat 24 eine dritte Behandlungsphase mit

LEMTRADA in einer Dosis von 12 mg/Tag oder 24 mg/Tag über 3 Tage.

Nach 3 Jahren senkte LEMTRADA das Risiko einer 6-monatigen CDW um 76 % (Hazard Ratio: 0,24 [95-%-KI: 0,110; 0,545], p < 0,0006) und reduzierte die ARR um 67 % (Inzidenzdichteratio: 0,33 [95-%-KI:0,196; 0,552], p < 0,0001) im Vergleich zu subkutan verabreichtem IFNB-1a. LEMTRADA 12 mg/Tag

Prozentualer Anteil an Patienten mit CDWführte im Laufe der 2-jährigen Nachbeobachtung im Vergleich zu subkutan verabreichtem IFNB-1a zusignifikant niedrigeren EDSS-Werten (verbessert im Vergleich zur Baseline) (p < 0,0001).

In der Subgruppe der RRMS-Patienten, die zu Beginn 2 oder mehr Schübe im Vorjahr und mindestens eine

Gadolinium-anreichernde T1-Läsion hatten, betrug die jährliche Schubrate 0,26 (95-%-KI: 0,20; 0,34) in dermit LEMTRADA behandelten Gruppe (n = 205) und 0,51 (95-%-KI: 0,40; 0,64) in der IFNB-1a-Gruppe(n = 102) (p < 0,0001). Diese Analyse umfasst aufgrund unterschiedlicher MRT-Erfassungsalgorithmen inden Phase-2- und Phase-3-Studien nur Daten aus Phase-3-Studien (CAMMS324 und CAMMS323). Diese

Ergebnisse wurden aus einer Post-hoc-Analyse gewonnen und sind mit Vorsicht zu interpretieren.

Langzeitwirksamkeitsdaten

Studie 4 war eine multizentrische, offene, auswerterverblindete Phase-III-Verlängerungsstudie zur Sicherheitund Wirksamkeit für Patienten mit RRMS, die an der Studie 1, 2 oder 3 teilnahmen (vorherige Phase-III- und

Phase-II-Studien), zur Beurteilung der Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von LEMTRADA. Die Studieerbringt einen Nachweis über Wirksamkeit und Sicherheit über einen medianen Zeitraum von 6 Jahren ab

Beginn der Studien 1 und 2. Patienten, die an der Verlängerungsstudie (Studie 4) teilnahmen, konnten nachdokumentiertem Nachweis erneuter Krankheitsaktivität, definiert als das Auftreten von ≥ 1 MS-Schubund/oder ≥ 2 neuen oder sich vergrößernden Läsionen im Gehirn oder Rückenmark, gemessen mittels

Magnetresonanztomographie (MRT), nach Bedarf (eine) zusätzliche Behandlungsphase(n) mit LEMTRADAerhalten. Zusätzliche Behandlungsphase(n) mit LEMTRADA wurde(n) in Dosen von 12 mg/Tag an3 aufeinander folgenden Tagen (36 mg Gesamtdosis) im Abstand von mindestens 12 Monaten nach dervorherigen Behandlungsphase verabreicht.

91,8 % der in den Studien 1 und 2 mit LEMTRADA 12 mg behandelten Patienten nahmen an Studie 4 teil.82,7 % dieser Patienten schlossen die Studie ab. Ungefähr die Hälfte (51,2 %) der Patienten, die in den

Studien 1 und 2 anfänglich mit LEMTRADA 12 mg/Tag behandelt und in die Studie 4 aufgenommenworden waren, erhielten nur die ersten 2 LEMTRADA-Phasen und keine andere krankheitsmodifizierende

Behandlung während der gesamten Nachbeobachtung von 6 Jahren.

46,6 % der in Studie 1 oder 2 ursprünglich mit LEMTRADA 12 mg/Tag behandelten Patienten erhieltennach dokumentiertem Nachweis erneuter MS-Krankheitsaktivität (Schub und/oder MRT) und der

Entscheidung des behandelnden Arztes, erneut zu behandeln, zusätzliche Phasen. Kein Merkmal zu

Studienbeginn identifizierte diejenigen Patienten, die später eine oder mehrere zusätzliche Phasen erhaltenwürden.

Im Zeitraum von 6 Jahren seit der ersten Behandlung mit LEMTRADA zeigten Patienten in der

Nachbeobachtung Raten von MS-Schüben, Auftreten von Hirnläsionen in der MRT und Hirnvolumenverlust,die mit den Behandlungseffekten von LEMTRADA während der Studien 1 und 2 in Einklang stehen, ebensowie vorwiegend stabile oder verbesserte Behinderungs-Werte. Einschließlich der Nachbeobachtung in

Studie 4 betrugen bei Patienten, die bereits in den Studien 1 und 2 mit LEMTRADA behandelt wurden, die

ARRs 0,17 und 0,23, es erreichten 22,3 % und 29,7 % der Patienten aus Studie 1 bzw. 2 CDW sowie 32,7 %und 42,5 % CDI. Bei den Patienten war das Risiko der Bildung neuer T2- (27,4 % bis 33,2 %) oder

Gadolinium-anreichernder Läsionen (9,4 % bis 13,5 %) in jedem Nachbeobachtungsjahr weiterhin geringund die mediane jährliche prozentuale Veränderung (Abnahme) der Gehirn-Parenchym-Fraktion lagzwischen 0,19 % und -0,09 %.

Bei Patienten, die eine oder zwei zusätzliche Behandlungsphasen mit LEMTRADA erhielten, wurden im

Vergleich zu den Ergebnissen des vorangegangen Jahres Verbesserungen der Schubrate, MRT-Aktivität undder mittleren Behinderungs-Werte nach einer ersten oder zweiten Wiederaufnahme der Behandlung mit

LEMTRADA (Phasen 3 und 4) beobachtet. Bei Patienten, die eine 3. oder 4. Behandlungsphase erhielten,sank die ARR von 0,79 im Jahr vor Phase 3 auf 0,18 ein Jahr danach. Der mittlere EDSS-Wert verbessertesich von 2,89 im Jahr vor Phase 3 auf 2,69 ein Jahr danach. Der Anteil an Patienten mit neuen oder sichvergrößernden T2-Läsionen sank von 50,8 % im Jahr vor Phase 3 auf 35,9 % ein Jahr danach. Der Anteil an

Patienten mit neuen Gadolinium-anreichernden Läsionen sank von 32,2 % im Jahr vor der Phase auf 11,9 %ein Jahr danach. Ähnliche Verbesserungen der ARR, des mittleren EDSS und der T2- und Gadolinium-anreichernden Läsionen wurden gegenüber dem Vorjahr nach Phase 4 beobachtet. Diese Verbesserungenwurden in der Folge aufrechterhalten; es können jedoch keine gesicherten Schlussfolgerungen hinsichtlichder längerfristigen Wirksamkeit (zum Beispiel 3 und 4 Jahre nach zusätzlichen Behandlungsphasen) gemachtwerden, da viele Patienten vor Erreichen dieser Zeitpunkte die Studie abgeschlossen hatten.

Der Nutzen und die Risiken von 5 oder mehr Behandlungsphasen sind nicht untersucht worden.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Daten reflektieren denprozentualen Anteil an Patienten, die unter Verwendung von ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay)positiv auf Antikörper gegen Alemtuzumab getestet wurden, was durch einen kompetitiven Bindungsassaybestätigt wurde. Positive Proben wurden mithilfe eines Durchflusszytometrie-Assays weiter auf Hinweiseauf In-vitro-Hemmung untersucht. Von den Patienten in klinischen Studien zu MS wurden 1, 3 und12 Monate nach jeder Behandlungsphase Serumproben zur Bestimmung von Anti-Alemtuzumab-

Antikörpern genommen. Etwa 85 % der Patienten, die LEMTRADA erhielten, wiesen während der Studieein positives Testergebnis für Anti-Alemtuzumab-Antikörper auf, wobei ≥ 90 % dieser Patienten auch einpositives Testergebnis für Antikörper zeigten, die die In-vitro-Bindung von Alemtuzumab hemmten. Die

Patienten, die Anti-Alemtuzumab-Antikörper aufwiesen, entwickelten diese 15 Monate nach der ersten

Exposition. Während 2 Behandlungsphasen bestand kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Anti-

Alemtuzumab-Antikörpern oder hemmenden Anti-Alemtuzumab-Antikörpern und einer Verminderung der

Wirksamkeit, einer Veränderung bei der Pharmakokinetik oder dem Auftreten von Nebenwirkungen,einschließlich infusionsassoziierter Reaktionen. Hohe Titer von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern, die beieinigen Patienten beobachtet wurden, wurden mit einer unvollständigen Lymphozytendepletion im

Anschluss an eine dritte oder vierte Behandlungsphase assoziiert. Die Anti-Alemtuzumab-Antikörper hattenjedoch keine deutlichen Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit oder das Sicherheitsprofil von

LEMTRADA.

Die Inzidenz von Antikörpern hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Darüber hinauskann die beobachtete Inzidenz positiver Testergebnisse für Antikörper (einschließlich hemmender

Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich der Methode des

Assays, Umgang mit den Proben, Zeitpunkt der Probenentnahme, gleichzeitig verabreichter Arzneimittel undvorbestehender Erkrankungen. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen

LEMTRADA mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für LEMTRADA eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien über die Anwendung von Alemtuzumab bei Kindern im Alter von der

Geburt bis zu unter zehn Jahren zur Behandlung von MS gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für LEMTRADA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlungvon schubförmig-remittierender MS (RRMS) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Alemtuzumab wurde bei insgesamt 216 Patienten mit schubförmig-remittierender

MS (RRMS) untersucht, die intravenöse Infusionen von entweder 12 mg/Tag oder 24 mg/Tag an5 aufeinander folgenden Tagen und 12 Monate nach der ersten Behandlungsphase an 3 aufeinanderfolgenden Tagen erhielten. Die Serumspiegel stiegen mit jeder weiteren Dosis innerhalb einer

Behandlungsphase an, wobei die höchsten Spiegel nach der letzten Infusion einer Behandlungsphasebeobachtet wurden. Die Verabreichung von 12 mg/Tag führte zu einer mittleren maximalen Konzentration(Cmax) von 3.014 ng/ml an Tag 5 der ersten Behandlungsphase und von 2.276 ng/ml an Tag 3 der zweiten

Behandlungsphase. Die Alpha-Halbwertszeit betrug etwa 4 − 5 Tage und war unter den Phasen vergleichbar,wobei innerhalb von 30 Tagen nach jeder Behandlungsphase niedrige oder nicht nachweisbare Serumspiegelerreicht wurden.

Alemtuzumab ist ein Protein, dessen erwarteter Stoffwechselweg der Abbau in kleine Peptide und einzelne

Aminosäuren durch weit verteilte proteolytische Enzyme ist. Klassische Studien zur Biotransformationwurden nicht durchgeführt.

Schlussfolgerungen bezüglich der Wirkung von Ethnizität oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von

Alemtuzumab sind anhand der verfügbaren Daten nicht möglich. Die Pharmakokinetik von Alemtuzumabbei RRMS bei Patienten im Alter über 55 Jahre wurde nicht untersucht.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen oder mutagenen Potenzials von Alemtuzumabdurchgeführt.

Fertilität und Reproduktion

Die intravenöse Behandlung mit Alemtuzumab in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag verabreicht an5 aufeinander folgenden Tagen (Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC] 7,1-mal höher als beider menschlichen Exposition der empfohlenen täglichen Dosis) hatte keine Wirkung auf die Fertilität und

Reproduktionsrate männlicher transgener huCD52-Mäuse. Die Anzahl normaler Spermien war im Vergleichzu den Kontrollen signifikant reduziert (< 10 %) und der prozentuale Anteil anomaler Spermien (schwanz-oder kopflos) war signifikant erhöht (bis zu 3 %). Allerdings beeinträchtigten diese Veränderungen die

Fertilität nicht und galten daher als unschädlich.

Bei weiblichen Mäusen, die vor der Kohabitation mit männlichen Mäusen des Wildtyps intravenösverabreichte Dosen von Alemtuzumab von bis zu 10 mg/kg/Tag (AUC 4,7-mal höher als bei dermenschlichen Exposition der empfohlenen täglichen Dosis) verabreicht an 5 aufeinander folgenden Tagenerhielten, war die durchschnittliche Anzahl an Gelbkörpern und Implantationen pro Maus im Vergleich zu

Vehikel-behandelten Tieren signifikant reduziert. Eine verringerte Gewichtszunahme während der Gestationim Vergleich zu Vehikel-behandelten Kontrollen wurde bei trächtigen Mäusen, die Dosen von 10 mg/kg/Tagerhielten, beobachtet.

Eine Studie zur Reproduktionstoxizität bei trächtigen Mäusen, die an 5 aufeinander folgenden Tagenwährend der Gestation intravenös verabreichte Dosen von Alemtuzumab von bis zu 10 mg/kg/Tag (AUC2,4-mal höher als bei der menschlichen Exposition der empfohlenen täglichen Dosis von 12 mg/kg/Tag)erhielten, zeigte einen signifikanten Anstieg der Anzahl von Muttertieren, bei denen alle Fruchtanlagenabstarben oder absorbiert wurden, sowie einen gleichzeitigen Rückgang bei der Anzahl an Muttertieren mitlebensfähigen Föten. Es wurden bei Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag keine externen, Weichteil- oder

Skelettmissbildungen oder -veränderungen beobachtet.

Es wurden ein Plazentatransfer und eine potenzielle pharmakologische Wirkung von Alemtuzumab bei

Mäusen während der Gestation und nach der Geburt beobachtet. In Studien mit Mäusen wurden

Veränderungen in den Lymphozytenzahlen bei Jungen beobachtet, die während der Gestation Alemtuzumabin Dosen von 3 mg/kg/Tag verabreicht an 5 aufeinander folgenden Tagen (AUC 0,6-mal höher als bei dermenschlichen Exposition der empfohlenen täglichen Dosis von 12 mg/Tag) ausgesetzt waren. Die kognitive,körperliche und sexuelle Entwicklung der Jungen, die durch das Säugen Alemtuzumab ausgesetzt waren, warbei Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag Alemtuzumab nicht beeinträchtigt.

Dinatriumphosphat-Dihydrat (E 339)

Dinatriumedetat-Dihydrat

Kaliumchlorid (E 508)

Kaliumdihydrogenphosphat (E 340)

Polysorbat 80 (E 433)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden, außer mit jenen, die in Abschnitt 6.6 erwähnt werden.

Konzentrat4 Jahre.

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde bei 2 °C − 8 °C über einen Zeitraum von8 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Perspektive sollte das Arzneimittel unmittelbar nach der Zubereitung verwendetwerden. Bei einer nicht sofortigen Anwendung ist der Anwender für die Einhaltung einer entsprechenden

Lagerungsdauer und entsprechender Lagerbedingungen unter Schutz vor Lichteinwirkung verantwortlich(nicht länger als 8 Stunden bei 2 °C − 8 °C).

Konzentrat

Im Kühlschrank lagern (2 °C − 8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

LEMTRADA ist in einer durchsichtigen 2-ml-Durchstechflasche aus Glas mit Butylgummistopfen und

Aluminiumsiegel mit einem Plastik-Schnappdeckel erhältlich.

Packungsgröße: Karton mit 1 Durchstechflasche.

Den Inhalt der Durchstechflasche vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen überprüfen. Nichtverwenden, wenn Partikel vorhanden sind oder sich das Konzentrat verfärbt hat.

Die Durchstechflaschen vor Anwendung nicht schütteln.

Zur intravenösen Verabreichung nehmen Sie unter Anwendung aseptischer Methoden 1,2 ml LEMTRADAaus der Durchstechflasche in eine Spritze auf. Geben Sie es in 100 ml 0,9%ige Natriumchlorid-

Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%ige Glukose-Infusionslösung. Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen

Lösungsmitteln verdünnt werden. Der Beutel sollte vorsichtig geschwenkt werden, um die Lösung zumischen.

Es ist Vorsicht geboten, um die Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen. Es wird empfohlen, dasverdünnte Arzneimittel unmittelbar zu verabreichen. Die Durchstechflaschen sind nur für den

Einmalgebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Sanofi Belgium

Leonardo Da Vincilaan 19

B-1831 Diegem

Belgien

EU/1/13/869/001

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. September 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. Juli 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.