LEFLUNOMIDA MEDAC 20mg tablets merkblatt medikamente

Leflunomid medac 10 mg Filmtabletten

Leflunomid medac 15 mg Filmtabletten

Leflunomid medac 20 mg Filmtabletten

Leflunomid medac 10 mg Filmtabletten1 Filmtablette enthält 10 mg Leflunomid.

Leflunomid medac 15 mg Filmtabletten1 Filmtablette enthält 15 mg Leflunomid.

Leflunomid medac 20 mg Filmtabletten1 Filmtablette enthält 20 mg Leflunomid.

Leflunomid medac 10 mg Filmtabletten1 Filmtablette enthält 76 mg Lactose (als Monohydrat) und 0,06 mg entölte Phospholipide aus

Sojabohnen.

Leflunomid medac 15 mg Filmtabletten1 Filmtablette enthält 114 mg Lactose (als Monohydrat) und 0,09 mg entölte Phospholipide aus

Sojabohnen.

Leflunomid medac 20 mg Filmtabletten1 Filmtablette enthält 152 mg Lactose (als Monohydrat) und 0,12 mg entölte Phospholipide aus

Sojabohnen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Leflunomid medac 10 mg Filmtabletten

Weiße bis fast weiße, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 6 mm.

Leflunomid medac 15 mg Filmtabletten

Weiße bis fast weiße, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 7 mm und der Prägung'15“ auf einer Seite.

Leflunomid medac 20 mg Filmtabletten

Weiße bis fast weiße, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchkerbe aufeiner Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Leflunomid ist ein antirheumatisches Basistherapeutikum ('disease modifying antirheumatic drug“[DMARD]) zur Behandlung von Erwachsenen mit:

* aktiver rheumatoider Arthritis.

* aktiver Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica).

Durch eine kurz zurückliegende oder gleichzeitige Behandlung mit hepato- oder hämatotoxischen

DMARDs (z. B. Methotrexat) kann das Risiko schwerer Nebenwirkungen erhöht werden; deshalb istdie Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid sorgfältig unter Nutzen-Risiko-Abwägung dieser

Besonderheiten zu überlegen.

Darüber hinaus kann es durch einen Wechsel von Leflunomid zu einem anderen DMARD bei

Nichtbeachten des Auswaschverfahrens (siehe Abschnitt 4.4) möglicherweise zu einem erhöhten

Risiko von zusätzlichen Nebenwirkungen kommen, selbst wenn der Wechsel schon länger zurückliegt.

Die Behandlung ist nur von Fachärzten einzuleiten und zu überwachen, die über ausreichende

Erfahrung in der Behandlung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis verfügen.

Alaninaminotransferase (ALT) oder Serum-Glutamat-Pyruvat-Transferase (SGPT) und einvollständiges Blutbild, einschließlich Differenzialblutbild und Plättchenzahl, müssen zur gleichen Zeitund mit gleicher Häufigkeit

* vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid,

* alle 2 Wochen während der ersten 6 Monate der Behandlung und

* anschließend alle 8 Wochen kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

* Bei rheumatoider Arthritis: Die Behandlung mit Leflunomid wird üblicherweise mit einer

Aufsättigungsdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage begonnen. Der Verzicht auf die

Aufsättigungsdosis kann möglicherweise das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungenvermindern (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 10 mg bis 20 mg Leflunomid einmal täglich, je nach

Schwere (Aktivität) der Erkrankung.

* Bei Psoriasis-Arthritis: Die Behandlung mit Leflunomid wird mit einer Aufsättigungsdosis von100 mg einmal täglich über 3 Tage begonnen.

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 20 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 5.1).

Die therapeutische Wirkung ist normalerweise nach 4 bis 6 Wochen zu erwarten und kann sichwährend der nächsten 4 bis 6 Monate noch steigern.

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Auch bei Patienten über 65 Jahre ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Leflunomid medac sollte bei Patienten unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Wirksamkeitund Sicherheit bei juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) nicht gesichert sind (siehe Abschnitte 5.1und 5.2).

Leflunomid medac Filmtabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Das

Ausmaß der Resorption von Leflunomid wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nichtbeeinträchtigt.

* Überempfindlichkeit (insbesondere wenn Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale

Nekrolyse und Erythema multiforme auftraten) gegen den Wirkstoff, gegen den aktiven

Hauptmetaboliten Teriflunomid, Erdnuss oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile,

* Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion,

* Patienten mit schwerem Immundefekt, z. B. AIDS,

* Patienten mit deutlich eingeschränkter Knochenmarksfunktion oder ausgeprägter Anämie,

Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie, die eine andere Ursache als die rheumatoide

Arthritis oder die Psoriasis-Arthritis haben,

* Patienten mit schweren Infektionen (siehe Abschnitt 4.4),

* Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz, da für die Behandlung dieser

Patientengruppe nicht genügend klinische Erfahrung vorliegt,

* Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z. B. bei nephrotischem Syndrom,

* Schwangere oder Frauen in gebärfähigem Alter, die keinen zuverlässigen Empfängnisschutzpraktizieren, sowohl während der Behandlung mit Leflunomid als auch nach Beenden der

Therapie, solange der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten über 0,02 mg/l liegt (siehe

Abschnitt 4.6). Eine Schwangerschaft muss vor Therapiebeginn mit Leflunomid ausgeschlossenwerden.

* Stillende Frauen (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von hepato- oder hämatotoxischen DMARDs (z. B. Methotrexat) istnicht empfehlenswert.

Der aktive Metabolit von Leflunomid (A771726) hat eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1 bis4 Wochen. Schwere Nebenwirkungen (z. B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische

Reaktionen, siehe unten) könnten daher selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomidauftreten. Wenn solche toxischen Reaktionen auftreten oder wenn A771726 aus irgendeinem anderen

Grund schnell aus dem Körper eliminiert werden muss, so sind Auswaschmaßnahmen durchzuführen.

Die Auswaschmaßnahmen können, falls klinisch notwendig, wiederholt werden.

Zum Auswaschverfahren und anderen empfohlenen Maßnahmen im Fall einer gewünschten oderunbeabsichtigten Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.

Während der Behandlung mit Leflunomid wurde in seltenen Fällen über schwere Leberschädenberichtet, darunter auch Fälle mit tödlichem Ausgang. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten6 Monate der Behandlung auf. Häufig wurden gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittelangewendet. Es ist daher unbedingt erforderlich, dass die empfohlenen Überwachungsmaßnahmenstreng eingehalten werden.

ALT (SGPT) muss vor Beginn und während der ersten 6 Monate der Behandlung mit Leflunomidgenauso häufig wie das vollständige Blutbild (alle 2 Wochen) kontrolliert werden und anschließendalle 8 Wochen.

Bei Erhöhung der ALT (SGPT) auf Werte zwischen dem 2- bis 3fachen der oberen Normgrenze kanneine Dosisreduzierung auf 10 mg in Betracht gezogen werden, und es müssen wöchentliche Kontrollenerfolgen. Falls die Erhöhung der ALT (SGPT) auf Werte über dem 2fachen der oberen Normwertepersistiert oder auf mehr als das 3fache der oberen Normgrenze ansteigt, muss Leflunomid abgesetztund Auswaschmaßnahmen eingeleitet werden. Es wird empfohlen, die Kontrollen der Leberenzymenach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich die Leberenzymwertenormalisiert haben.

Es wird aufgrund möglicher additiver hepatotoxischer Effekte empfohlen, während der Behandlungmit Leflunomid Alkohol zu meiden.

Da der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726, in hohem Maß an Proteine gebunden wird undüber hepatische Metabolisierung und Gallesekretion ausgeschieden wird, können die Plasmaspiegelvon A771726 bei Patienten mit Hypoproteinämie erhöht sein. Bei Patienten mit schwerer

Hypoproteinämie oder eingeschränkter Leberfunktion ist Leflunomid medac daher kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitig mit der Kontrolle von ALT muss ein vollständiges Blutbild, einschließlich

Differenzialblutbild und Plättchenzahl, sowohl vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid erstelltwerden als auch alle 2 Wochen innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung und anschließend alle8 Wochen.

Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sowie bei

Patienten mit eingeschränkter Knochenmarksfunktion oder mit einem Risiko für

Knochenmarksdepression ist das Risiko von hämatologischen Störungen erhöht. Falls solche Effekteauftreten, sollten Auswaschmaßnahmen (siehe unten) erwogen werden, um die Plasmaspiegel von

A771726 zu senken.

Bei schweren hämatologischen Reaktionen, einschließlich Panzytopenie, müssen Leflunomid medacund alle anderen myelosuppressiven Begleittherapien abgesetzt werden und sofort

Auswaschmaßnahmen für Leflunomid eingeleitet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid und anderen antirheumatischen Basistherapeutika wie

Malariamitteln (z. B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), i.m. oder oral verabreichtem Gold,

D-Penicillamin, Azathioprin und anderen immunsuppressiv wirkenden Substanzen einschließlich

Inhibitoren des Tumor-Nekrose-Faktors-alpha wurde bisher nicht adäquat in randomisierten Studienuntersucht (mit Ausnahme von Methotrexat, siehe Abschnitt 4.5). Das Risiko einer

Kombinationstherapie, vor allem in der Langzeitbehandlung, ist nicht bekannt. Da eine solche

Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z. B. Hepato- oder Hämatotoxizität) führenkann, ist eine gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit einem weiteren DMARD (z. B.

Methotrexat) nicht empfehlenswert.

Die gleichzeitige Anwendung von Teriflunomid mit Leflunomid wird nicht empfohlen, da Leflunomiddie Muttersubstanz von Teriflunomid ist.

Da Leflunomid eine lange Verweildauer im Körper besitzt, kann die Umstellung auf ein anderes

DMARD (z. B. Methotrexat), wenn kein Auswaschverfahren (siehe unten) durchgeführt wird, auchlängerfristig nach beendeter Gabe von Leflunomid das Risiko additiver Effekte/Unverträglichkeitenerhöhen (z. B. Beeinflussung der Kinetik, Organtoxizität).

In ähnlicher Weise können kurz zurückliegende Behandlungen mit hepato- oder hämatotoxischen

Arzneimitteln (z. B. Methotrexat) vermehrt zu Nebenwirkungen führen; daher ist die Einleitung einer

Behandlung mit Leflunomid sorgfältig unter Nutzen-Risiko-Abwägung dieser Besonderheiten zuüberlegen und nach einem Wechsel in der Anfangszeit eine engere Überwachung erforderlich.

Bei Auftreten einer ulzerierenden Stomatitis ist die Behandlung mit Leflunomid abzubrechen.

Sehr selten wurde bei Patienten, die mit Leflunomid behandelt wurden, über

Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse und Arzneimittelreaktion mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Sobald Haut- und/oder

Schleimhautreaktionen beobachtet werden, die diese schwerwiegenden Reaktionen vermuten lassen,müssen Leflunomid medac und alle anderen Therapien, die möglicherweise damit im Zusammenhangstehen, abgesetzt werden und umgehend Auswaschmaßnahmen zu Leflunomid eingeleitet werden. Insolchen Fällen ist ein vollständiges Auswaschen essenziell. Leflunomid darf in diesen Fällen nichtwieder verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Psoriasis pustulosa und eine Verschlechterung einer Psoriasis sind nach der Einnahme von Leflunomidberichtet worden. Eine Beendigung derBehandlung sollte unter Berücksichtigung der Erkrankung des

Patienten und seiner Vorgeschichte in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung mit Leflunomid können bei Patienten Hautulzera auftreten. Wenn das

Vorliegen eines Leflunomid-assoziierten Hautulkus vermutet wird, oder wenn Hautulzera trotzangemessener Behandlung bestehen bleiben, sollten das Absetzen von Leflunomid und ein komplettes

Auswaschverfahren in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung, die Behandlung mit Leflunomidnach dem Auftreten von Hautulzera wiederaufzunehmen, sollte auf der klinischen Beurteilung einerausreichenden Wundheilung basieren.

Von immunsuppressiven Arzneimitteln - wie Leflunomid - ist bekannt, dass sie die Anfälligkeit von

Patienten für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, erhöhen. Infektionen könneneinen erhöhten Schweregrad aufweisen und daher eine frühzeitige und effiziente Behandlungerfordern. Treten schwere, unkontrollierte Infektionen auf, kann es erforderlich sein, die Behandlungmit Leflunomid zu unterbrechen und - wie unten beschrieben - Auswaschmaßnahmen einzuleiten.

Bei Patienten, die mit Leflunomid und anderen immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden,sind Einzelfälle von Progressiver Multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet worden.

Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten hinsichtlich einer aktiven und inaktiven ('latenten')

Tuberkulose gemäß den lokalen Empfehlungen untersucht werden. Dies kann eine Anamnese,möglichen vorangegangenen Kontakt zu Tuberkulose, und/oder geeignetes Screening wie

Lungenröntgen, Tuberkulintest und/oder Interferon-Gamma-Freisetzungstest, soweit zutreffend,umfassen. Verordnende Ärzte sollen auf das Risiko der falsch-negativen Tuberkulin-Hauttest-

Ergebnisse hingewiesen werden, vor allem bei Patienten, die schwerkrank oder immunsupprimiertsind. Patienten mit Tuberkulose in der Vorgeschichte sollten sorgfältig überwacht werden, da die

Möglichkeit einer Reaktivierung der Infektion besteht.

Unter der Behandlung mit Leflunomid wurden interstitielle Lungenerkrankungen sowie seltene Fällevon pulmonaler Hypertonie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8), das Risiko hierfür kann bei Patienten mitinterstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte erhöht sein. Die interstitielle Lungenerkrankungkann während der Therapie akut auftreten und unter Umständen zum Tode führen.

Lungenbeschwerden wie Husten oder Dyspnoe sind gegebenenfalls ein Grund, die Therapie zuunterbrechen und eine entsprechende Untersuchung vorzunehmen.

Bei Patienten, die mit Leflunomid medac behandelt wurden, sind Fälle von peripherer Neuropathieberichtet worden. Die meisten Patienten besserten sich nach dem Absetzen von Leflunomid medac,jedoch weisen die Studienergebnisse eine breite Variabilität auf, das heißt bei einigen Patienten bildetesich die Neuropathie zurück und manche Patienten hatten andauernde Symptome. Bei älteren

Patienten über 60 Jahre mit einer gleichzeitigen neurotoxischen Behandlung und Diabetes kann das

Risiko einer peripheren Neuropathie erhöht sein.

Wenn Patienten unter der Einnahme von Leflunomid medac eine periphere Neuropathie entwickeln,sollten ein Absetzen der Leflunomid-Therapie und Auswaschmaßnahmen in Erwägung gezogenwerden.

Es wurde bei mit Leflunomid behandelten Patienten über Kolitis, einschließlich mikroskopischer

Kolitis, berichtet. Bei Patienten unter Behandlung mit Leflunomid, die an chronischem Durchfallungeklärter Ursache leiden, sollten angemessene Diagnoseverfahren durchgeführt werden.

Der Blutdruck muss vor Beginn und während der Therapie mit Leflunomid in regelmäßigen

Abständen kontrolliert werden.

Männliche Patienten sollten sich einer möglichen, über den Mann vermittelten Fetotoxizität von

Leflunomid bewusst sein. Daher soll ein zuverlässiger Empfängnisschutz während der Behandlung mit

Leflunomid gewährleistet sein.

Es gibt keine spezifischen Daten zum Risiko einer über den Mann vermittelten Fetotoxizität von

Leflunomid. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung diesesspezifischen Risikos durchgeführt. Zur Minimierung möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kindzeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und 8 g Colestyramin 3-mal täglich für11 Tage oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich für 11 Tage einzunehmen.

Bei beiden Vorgehensweisen wird im Anschluss die Plasmakonzentration von A771726 zum ersten

Mal gemessen. In der Folge muss die A771726-Plasmakonzentration nach einem Intervall vonmindestens 14 Tagen nochmals bestimmt werden. Wenn beide Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l liegensowie nach einer Wartezeit von mindestens 3 Monaten, ist das toxische Risiko für den Fetus sehrgering.

Es werden 8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich verabreicht. Einekomplette Auswaschphase dauert normalerweise 11 Tage. In Abhängigkeit von den klinischen oderlaborchemischen Variablen kann die Dauer jedoch entsprechend verändert werden.

Bei der Messung des ionisierten Kalziumspiegels können sich unter Behandlung mit Leflunomidund/oder Teriflunomid (dem aktiven Metaboliten von Leflunomid) je nach dem verwendeten

Analysator für die Analyse des ionisierten Kalziums (d. h. der Art des Blutgasanalysators) falschniedrige Werte ergeben. Daher muss die Plausibilität eines beobachteten niedrigen ionisierten

Kalziumspiegels bei Patienten unter Leflunomid oder Teriflunomid hinterfragt werden. Werden die

Messungen angezweifelt, so wird empfohlen, den Gesamtalbumin-adjustierten Kalziumspiegel im

Serum zu bestimmen.

Leflunomid medac enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen

Leflunomid medac enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen. Bei Patienten, die gegenüber Sojaoder Erdnüssen überempfindlich (allergisch) sind, darf Leflunomid medac nicht angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bei kurz zurückliegender oder gleichzeitiger Gabe hepato- oder hämatotoxischer Arzneimittel sowiebei Einnahme solcher Arzneimittel nach einer Leflunomidtherapie ohne Durchführung einer

Auswaschphase können verstärkt Nebenwirkungen auftreten (siehe auch Angaben zur

Kombinationsbehandlung in Abschnitt 4.4). Deshalb ist nach einem Wechsel in der Anfangszeit eineengere Überwachung der Leberenzyme und der Blutwerte erforderlich.

In einer kleinen (n = 30) Studie mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10-20 mg/Tag) und

Methotrexat (10-25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein 2- bis 3facher Anstieg der

Leberenzymwerte beobachtet. Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unterfortgesetzter Anwendung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. Eineüber 3fache Erhöhung der Werte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen. Auch diese

Enzymwerterhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittelund in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.

Bei der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis sind bisher keine pharmakokinetischen

Wechselwirkungen zwischen Leflunomid (10-20 mg/Tag) und Methotrexat (10-25 mg/Woche)beschrieben.

Es gibt keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen während einer

Leflunomid-Therapie. Die Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen wird jedoch nicht empfohlen.

Ist nach Absetzen von Leflunomid medac die Gabe eines attenuierten Lebendimpfstoffs beabsichtigt,sollte die lange Halbwertszeit von Leflunomid berücksichtigt werden.

Warfarin und andere Cumarin-Antikoagulantien

Bei gleichzeitiger Gabe von Leflunomid und Warfarin wurde über Fälle von verlängerter

Prothrombin-Zeit berichtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung mit Warfarin wurde mit

A771726 in einer klinisch-pharmakologischen Studie beobachtet (siehe unten). Deshalb wird beigleichzeitiger Anwendung von Warfarin oder einem anderen Cumarin-Antikoagulanz eineengmaschige Überwachung des International Normalized Ratio (INR) empfohlen.

Patienten, die bereits nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) und/oder Kortikosteroide anwenden,dürfen die Anwendung auch während der Therapie mit Leflunomid fortsetzen.

Während der Therapie mit Leflunomid sollten die Patienten nicht mit Colestyramin oder

Aktivkohlepulver behandelt werden, da dies zu einer raschen und signifikanten Senkung der

Plasmaspiegel von A771726 (aktiver Metabolit des Leflunomids; siehe auch Abschnitt 5.) führt. Diesgeschieht vermutlich durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und/oder gastrointestinale

Dialyse von A771726.

In vitro-Inhibitionsstudien an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass

Cytochrom-P450-(CYP-)1A2, -2C19 und -3A4 an der Verstoffwechselung von Leflunomid beteiligtsind. In einer In vivo-Untersuchung mit Leflunomid und Cimetidin (nicht spezifischer, schwacher

Cytochrom-P450-[CYP-]Inhibitor) konnte keine signifikante Auswirkung auf die A771726-Expositiongezeigt werden. Nach Anwendung einer Einzeldosis Leflunomid an Probanden, die Mehrfachdosen

Rifampicin (nicht spezifischer Cytochrom-P450-Induktor) erhielten, waren die

A771726-Spitzenspiegel um etwa 40 % erhöht, während sich die AUC nicht deutlich änderte. Der

Mechanismus dieses Effekts ist unklar.

In einer Untersuchung, bei der Probandinnen gleichzeitig Leflunomid und ein orales3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 µg Ethinylestradiol erhielten, zeigte sich keine Beeinträchtigung derempfängnisverhütenden Wirkung des Kontrazeptivums, und die Pharmakokinetik von A771726verlief innerhalb der erwarteten Bereiche. Eine pharmakokinetische Interaktion von oralen

Kontrazeptiva mit A771726 wurde beobachtet (siehe unten).

Die folgenden pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionsstudien wurden mit

A771726 (aktiver Hauptmetabolit von Leflunomid) durchgeführt. Da ähnliche Arzneimittel-

Wechselwirkungen für Leflunomid in den empfohlenen Dosierungen nicht ausgeschlossen werdenkönnen, sollten die folgenden Studien-Ergebnisse und Empfehlungen bei Patienten, die mit

Leflunomid behandelt werden, berücksichtigt werden:

Es gab einen Anstieg der mittleren Repaglinid Cmax und AUC (1,7- bzw. 2,4-fach) nach wiederholter

Gabe von A771726, was darauf hindeutet, dass A771726 in vivo ein Inhibitor von CYP2C8 ist. Daherwird die Überwachung von Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die durch

CYP2C8 metabolisiert werden, wie Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, empfohlen,da sie eine höhere Exposition haben können.

Wiederholte Gaben von A771726 verringerten die mittlere Cmax und AUC von Koffein (CYP1A2-

Substrat) um 18 % bzw. 55 %, was darauf hindeutet, dass A771726 in vivo ein schwacher Induktorvon CYP1A2 sein könnte. Deshalb sollten Arzneimittel, die durch CYP1A2 metabolisiert werden (wie

Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin), mit Vorsicht während der Behandlung angewendetwerden, da ihre Wirksamkeit verringert werden könnte.

Es gab einen Anstieg der mittleren Cefaclor Cmax und AUC (1,43- bzw. 1,54-fach) nach wiederholter

Gabe von A771726, was darauf hindeutet, dass A771726 in vivo ein Inhibitor der OAT-3 ist. Daher istbei gleichzeitiger Anwendung mit OAT3-Substraten, wie Cefaclor, Benzylpenicillin, Ciprofloxacin,

Indometacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat, Zidovudin, Vorsicht geboten.

Wirkung auf BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) und/oder Organische-Anionen-Transport-

Polypeptid B1 und B3 (OATP1B1/B3)-Substrate

Es gab einen Anstieg der mittleren Rosuvastatin Cmax und AUC (2,65- bzw. 2,51-fach) nachwiederholter Gabe von A771726. Jedoch gibt es keine offensichtliche Auswirkung dieser Erhöhungder Plasma-Rosuvastatin-Exposition auf die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität. Bei gleichzeitiger Gabesollte die Dosis von Rosuvastatin einmal täglich 10 mg nicht überschreiten. Für andere Substrate von

BCRP (z.B. Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP

Familie, besonders HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin,

Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Anwendung auch mit

Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer übermäßigen

Belastung durch die Arzneimittel überwacht und die Reduktion der Dosis dieser Arzneimittel sollte in

Betracht gezogen werden.

Es gab einen Anstieg der mittleren Ethinylestradiol Cmax und AUC0-24 (1,58- bzw. 1,54-fach) und

Levonorgestrel Cmax und AUC0-24 (1,33- bzw. 1,41-fach) nach wiederholter Gabe von A771726.

Während für diese Wechselwirkung kein nachteiliger Einfluss auf die Wirksamkeit von oralen

Kontrazeptiva erwartet wird, sollte der Typ der oralen kontrazeptiven Behandlung beachtet werden.

Wiederholte Gaben von A771726 hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von S-Warfarin,was darauf hinweist, dass A771726 kein Inhibitor oder Induktor von CYP2C9 ist. Allerdings wurdeeine 25 %-ige Abnahme des International Normalized Ratio (INR) Peak beobachtet, wenn A771726gleichzeitig mit Warfarin angewendet wird, verglichen mit Warfarin allein. Deshalb wird beigleichzeitiger Gabe von Warfarin eine engmaschige Überwachung des INR empfohlen.

Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726, verursacht vermutlich schwerwiegende

Schädigungen des Ungeborenen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird.

Leflunomid medac ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 2 Jahren (siehe 'Wartezeit“ weiter unten)bzw. bis zu 11 Tagen (siehe 'Auswaschmaßnahmen“ weiter unten) nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Die Patientinnen sind darauf aufmerksam zu machen, dass sie bei jeder Verzögerung im Einsetzen der

Monatsblutung oder bei jedem anderen Grund, der eine Schwangerschaft vermuten lässt, sofort ihren

Arzt benachrichtigen müssen, um einen Schwangerschaftstest durchführen zu lassen; bei einempositiven Ergebnis müssen Arzt und Patientin das Risiko für die Schwangerschaft besprechen.

Möglicherweise kann ein rasches Absenken des Blutspiegels des aktiven Metaboliten durch Einleitungdes nachfolgend beschriebenen Verfahrens zur Arzneistoffelimination bei der ersten Verzögerung der

Regel das Leflunomid-bedingte Risiko für den Fetus verringern.

In einer kleinen prospektiven Studie bei Frauen (n = 64), die unbeabsichtigt schwanger wurden, wobeidie Einnahme von Leflunomid nicht länger als bis 3 Wochen nach der Konzeption erfolgte und ein

Auswaschverfahren angeschlossen wurde, wurden keine signifikanten Unterschiede (p = 0,13)hinsichtlich der Gesamtrate von bedeutenden strukturellen Schäden (5,4 %) im Vergleich zu beiden

Vergleichsgruppen festgestellt (4,2 % bei der Gruppe mit analoger Erkrankung [n = 108] und 4,2 %bei gesunden, schwangeren Frauen [n = 78]).

Bei Frauen, die mit Leflunomid behandelt werden und schwanger werden wollen, wird eine derfolgenden Vorgehensweisen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus keinen toxischen

A771726-Konzentrationen ausgesetzt wird (Ziel ist eine Konzentration unter 0,02 mg/l):

Man muss davon ausgehen, dass die A771726-Plasmaspiegel für einen längeren Zeitraum über0,02 mg/l liegen. Ein Absinken der Konzentration unter 0,02 mg/l ist erst etwa 2 Jahre nach

Beendigung der Behandlung mit Leflunomid zu erwarten.

Nach einer Wartezeit von 2 Jahren wird die Plasmakonzentration von A771726 zum ersten Malgemessen. In der Folge muss die A771726-Plasmakonzentration nach einem Intervall von mindestens14 Tagen nochmals bestimmt werden. Wenn beide Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l liegen, ist keinteratogenes Risiko zu erwarten.

Für weitere Informationen zur Testmethode setzen Sie sich bitte mit dem pharmazeutischen

Unternehmer oder dessen örtlichem Vertreter in Verbindung (siehe Abschnitt 7.).

Nach Absetzen der Leflunomidtherapie

* werden 8 g Colestyramin 3-mal täglich über einen Zeitraum von 11 Tagen verabreicht, oder es

* werden 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich über einen Zeitraum von 11 Tagen gegeben.

Unabhängig von dem gewählten Auswaschverfahren ist im Anschluss ebenfalls eine Überprüfung des

Plasmaspiegels durch zwei getrennte Tests im Abstand von mindestens 14 Tagen und eine Wartezeitvon 1½ Monaten zwischen dem ersten Messen eines Plasmaspiegels unter 0,02 mg/l und der

Befruchtung erforderlich.

Frauen in gebärfähigem Alter sollen darauf hingewiesen werden, dass nach Absetzen der Therapieeine Wartezeit von 2 Jahren erforderlich ist, bevor sie schwanger werden dürfen. Ist eine Wartezeitvon bis zu etwa 2 Jahren mit verlässlichem Empfängnisschutz nicht praktikabel, kann die vorsorgliche

Einleitung von Auswaschmaßnahmen ratsam sein.

Sowohl Colestyramin als auch Aktivkohlepulver können die Resorption von Östrogenen und

Progestagenen so beeinflussen, dass ein zuverlässiger Empfängnisschutz mit oralen Kontrazeptivawährend der Auswaschmaßnahmen mit Colestyramin oder Aktivkohlepulver nicht garantiert werdenkann. Es wird daher empfohlen, andere Methoden des Empfängnisschutzes anzuwenden.

Tierversuche zeigen, dass Leflunomid bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Deshalbdürfen stillende Frauen kein Leflunomid erhalten.

Ergebnisse von Fertilitätsstudien am Tier haben keinen Einfluss auf die männliche und weibliche

Fertilität gezeigt, es wurden aber unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorganein Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Gabe beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Beim Auftreten von Nebenwirkungen wie Schwindel kann die Fähigkeit des Patienten, sich zukonzentrieren und richtig zu reagieren, beeinträchtigt sein. In diesem Fall sollen Patienten kein

Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die unter Leflunomid auftraten, sind:leichte Blutdruckerhöhung, Leukopenie, Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel, Durchfall, Übelkeit,

Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z. B. aphthöse Stomatitis, Mundulzera),

Bauchschmerzen, verstärkter Haarausfall, Ekzem, Hautausschlag (u. a. makulopapulöser Ausschlag),

Pruritus, trockene Haut, Sehnenscheidenentzündung, CK-Erhöhung, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust(im Allgemeinen unbedeutend), Asthenie, leichte allergische Reaktionen und erhöhte Leberwerte(Transaminasen [insbesondere ALT], seltener Gamma-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin).

Einteilung der erwarteten Häufigkeiten:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Selten: schwere Infektionen, einschließlich Sepsis, unter Umständen mit letalem Verlauf.

Wie andere Immunsuppressiva kann Leflunomid die Anfälligkeit für Infektionen, einschließlichopportunistischer Infektionen, erhöhen (siehe auch Abschnitt 4.4). Folglich kann insgesamt die

Häufigkeit von Infektionen zunehmen (insbesondere Rhinitis, Bronchitis und Pneumonie).

Das Malignomrisiko, insbesondere die Gefahr lymphoproliferativer Veränderungen, ist bei

Anwendung mancher Immunsuppressiva erhöht.

Häufig: Leukopenie (Leukozyten > 2 G/l).

Gelegentlich: Anämie, leichte Thrombozytopenie (Plättchen < 100 G/l).

Selten: Panzytopenie (möglicherweise aufgrund antiproliferativer Mechanismen),

Leukopenie (Leukozyten < 2 G/l), Eosinophilie.

Sehr selten: Agranulozytose.

Eine kurz zurückliegende, gleichzeitige oder anschließende Anwendung von potenziellmyelosuppressiv wirkenden Substanzen kann mit einem erhöhten Risiko von hämatologischen

Effekten verbunden sein.

Häufig: leichte allergische Reaktionen.

Sehr selten: schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Vaskulitis, einschließlichnekrotisierender Vaskulitis der Haut.

Häufig: CK-Erhöhung.

Gelegentlich: Hypokaliämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie.

Selten: LDH-Erhöhung.

Nicht bekannt: Hypourikämie.

Gelegentlich: Angstgefühl.

Häufig: Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Neuropathie.

Häufig: leichte Blutdruckerhöhung.

Selten: schwere Blutdruckerhöhung.

Selten: interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich interstitieller Pneumonitis), unter

Umständen mit letalem Verlauf.

Nicht bekannt pulmonale Hypertonie.

Häufig: Kolitis, einschließlich mikroskopischer Kolitis, wie etwa lymphozytäre Kolitis oderkollagene Kolitis, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Erkrankungen der

Mundschleimhaut (z. B. aphthöse Stomatitis, Mundulzera), Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Geschmacksveränderungen.

Sehr selten: Pankreatitis.

Häufig: erhöhte Leberwerte (Transaminasen [insbesondere ALT], seltener Gamma-GT,alkalische Phosphatase, Bilirubin).

Selten: Hepatitis, Gelbsucht/Cholestase.

Sehr selten: schwere Leberschäden wie Leberversagen und akute Lebernekrose, unter

Umständen mit letalem Verlauf.

Häufig: verstärkter Haarausfall, Ekzem, Hautausschlag (u. a. makulopapulöser Ausschlag),

Pruritus, trockene Haut.

Gelegentlich: Nesselsucht.

Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.

Nicht bekannt: kutaner Lupus erythematodes, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung einer

Psoriasis, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen(DRESS), Hautulkus.

Häufig: Sehnenscheidenentzündung.

Gelegentlich: Sehnenruptur.

Nicht bekannt: Nierenversagen.

Nicht bekannt: geringe (reversible) Verringerung der Spermienkonzentration, Gesamtspermienzahlund schnellen progressiven Motilität.

Häufig: Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust (im Allgemeinen unbedeutend), Asthenie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt Berichte von chronischer Überdosierung bei Patienten, die täglich bis zum Fünffachen derempfohlenen Tagesdosis von Leflunomid medac eingenommen haben, sowie Berichte von akuter

Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern. Bei den meisten Fallmeldungen von Überdosierungwurden keine Nebenwirkungen berichtet. Die Nebenwirkungen entsprachen dem

Verträglichkeitsprofil von Leflunomid: Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall, erhöhte Werte der

Leberenzyme, Anämie, Leukopenie, Juckreiz und Hautausschlag.

Im Fall einer Überdosierung oder Vergiftung wird Colestyramin oder Kohle empfohlen, um die

Ausscheidung zu beschleunigen. Die orale Gabe von 8 g Colestyramin 3-mal am Tag über 24 Stundensenkte bei drei Probanden die Plasmaspiegel von A771726 um ca. 40 % innerhalb von 24 Stunden undum 49 % bis 65 % innerhalb von 48 Stunden.

Die Gabe von Aktivkohle (Pulver zur Suspension verarbeitet), oral oder über nasogastralen Tubus(50 g alle 6 Stunden für 24 Stunden), ergab eine Senkung der Plasmakonzentration des aktiven

Metaboliten A771726 um 37 % innerhalb von 24 Stunden und um 48 % innerhalb von 48 Stunden.

Diese Auswaschmaßnahmen können, falls klinisch erforderlich, wiederholt werden.

Untersuchungen sowohl mit Hämodialyse als auch mit CAPD (kontinuierlicher ambulanter

Peritonealdialyse) deuten darauf hin, dass A771726, der Hauptmetabolit von Leflunomid, nichtdialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA13.

Leflunomid ist ein antirheumatisches Basistherapeutikum ('disease modifying antirheumatic drug“[DMARD]) mit antiproliferativen Eigenschaften.

Leflunomid ist in Tiermodellen bei Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen sowie

Transplantation wirksam, hauptsächlich wenn es während der Sensibilisierungsphase verabreicht wird.

Es besitzt immunmodulatorische/immunsuppressive Merkmale, wirkt antiproliferativ und zeigtantiphlogistische Eigenschaften. Leflunomid zeigte in Tiermodellen von Autoimmunerkrankungen diebeste schützende Wirkung, wenn es in der Frühphase des Krankheitsverlaufs verabreicht wurde.

In vivo wird es rasch und fast vollständig zu A771726 metabolisiert, das in vitro aktiv ist und für dietherapeutische Wirkung als verantwortlich gilt.

A771726, der aktive Metabolit von Leflunomid, hemmt beim Menschen das Enzym

Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) und zeigt eine antiproliferative Wirkung.

Die Wirksamkeit von Leflunomid bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis wurde in4 kontrollierten Studien nachgewiesen (1 in Phase II und 3 in Phase III). Die Phase-II-Untersuchung,

Studie YU203, war randomisiert; 402 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis erhielten entweder

Placebo (n = 102) oder Leflunomid 5 mg/Tag (n = 95), 10 mg/Tag (n = 101) oder 25 mg/Tag(n = 104). Die Behandlungsdauer betrug 6 Monate.

Alle Patienten in den Phase-III-Studien, die mit Leflunomid behandelt wurden, erhielten eine

Initialdosis von 100 mg/Tag über 3 Tage.

In der randomisierten Studie MN301 erhielten 358 Personen mit aktiver rheumatoider Arthritis20 mg/Tag Leflunomid (n = 133), 2 g/Tag Sulfasalazin (n = 133) oder Placebo (n = 92). Die

Behandlungsdauer betrug 6 Monate.

Bei der Studie MN303 handelt es sich um eine als freiwillige Fortsetzung der Studie MN301konzipierte 6-monatige Blindstudie ohne Placebo-Arm, die in einem 12-Monate-Vergleich zwischen

Leflunomid und Sulfasalazin resultierte.

Im Rahmen der randomisierten Studie MN302 wurden 999 Patienten mit aktiver rheumatoider

Arthritis mit 20 mg/Tag Leflunomid (n = 501) oder 7,5 mg/Woche Methotrexat mit einer Steigerungauf 15 mg/Woche (n = 498) behandelt. Folsäure-Supplementierung erfolgte freiwillig und nur bei10 % der Patienten. Die Behandlungsdauer betrug 12 Monate.

In der randomisierten Studie US301 erhielten 482 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis20 mg/Tag Leflunomid (n = 182) oder 7,5 mg/Woche Methotrexat mit einer Steigerung auf15 mg/Woche (n = 182) oder Placebo (n = 118). Allen Patienten wurde 1 mg Folsäure zweimal täglichverabreicht. Die Behandlungsdauer betrug 12 Monate.

In allen 3 Placebo-kontrollierten Studien war Leflunomid in einer Dosierung von mindestens10 mg/Tag (10 bis 25 mg in Studie YU203, 20 mg in den Studien MN301 und US301) statistischsignifikant wirksamer als Placebo hinsichtlich der Reduzierung der Symptome der rheumatoiden

Arthritis. Die ACR (American College of Rheumatology)Response-Raten in der Studie YU203betrugen 27,7 % für Placebo und 31,9 % für 5 mg, 50,5 % für 10 mg und 54,5 % für 25 mg/Tag

Leflunomid. In den Phase-III-Studien betrugen die ACR-Response-Raten für 20 mg/Tag Leflunomid54,6 % gegenüber 28,6 % bei Placebo (Studie MN301) und 49,4 % gegenüber 26,3 % bei Placebo(Studie US301). Nach 12-monatiger Behandlung betrugen die ACR-Response-Raten der mit

Leflunomid behandelten Patienten 52,3 % (Studien MN301/303), 50,5 % (Studie MN302) und 49,4 %(Studie US301) im Vergleich zu 53,8 % (Studien MN301/303) bei den mit Sulfasalazin behandelten

Patienten sowie 64,8 % (Studie MN302) und 43,9 % (Studie US301) in der Methotrexat-Gruppe. Inder Studie MN302 war Leflunomid signifikant weniger wirksam als Methotrexat. In Studie US301wurde jedoch zwischen Leflunomid und Methotrexat hinsichtlich der primären

Wirksamkeitsparameter kein signifikanter Unterschied beobachtet. Kein Unterschied war zwischen

Leflunomid und Sulfasalazin (Studie MN301) zu sehen. Die Wirkung der Behandlung mit Leflunomidsetzte nach 1 Monat ein, stabilisierte sich nach 3 bis 6 Monaten und hielt während der gesamten

Behandlungsdauer an.

Eine randomisierte, doppelblinde Non-Inferiority-Studie mit Parallelgruppendesign verglich dierelative Wirksamkeit von zwei verschiedenen Leflunomid-Erhaltungsdosen, 10 mg und 20 mg täglich.

Aus den Ergebnissen ergibt sich, dass eine Erhaltungsdosis von 20 mg Vorteile bezüglich der

Wirksamkeit aufweisen kann, andererseits zeigte sich unter der Erhaltungsdosis von 10 mg eingünstigeres Sicherheitsprofil.

Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten Doppelblindstudiebei 94 Patienten (47 pro Arm) mit polyartikulär verlaufender juveniler rheumatoider Arthritisuntersucht. Die Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren litten, ungeachtet der Art der Entstehung, unteraktiver polyartikulär verlaufender JRA und hatten vor Beginn der Studie weder Methotrexat noch

Leflunomid erhalten. In dieser Studie erfolgten die Dosierung, mit der die Behandlung begonnenwurde, sowie die Erhaltungsdosierung nach drei Gewichtsklassen: < 20 kg, 20 - 40 kg und > 40 kg.

Nach 16 Wochen Behandlung zeigte sich bei Anwendung der JRA 'Definition der Verbesserung“(Definition of Improvement, DOI) ≥ 30 % (p = 0,02) ein statistisch signifikanter Unterschied bei den

Response-Raten zugunsten von Methotrexat. Bei Patienten, die auf die Therapie ansprechen, bleibtdiese Response über 48 Wochen erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Das Nebenwirkungsmuster scheint für Leflunomid und Methotrexat ähnlich zu sein, die Dosierung beileichteren Patienten führte jedoch zu einer relativ geringen Exposition (siehe Abschnitt 5.2). Diese

Daten gestatten es nicht, eine wirksame und sichere Dosierungsempfehlung zu geben.

Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in einer kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie3L01 nachgewiesen, bei der 188 Patienten mit Psoriasis-Arthritis mit 20 mg/Tag behandelt wurden.

Die Behandlungsdauer betrug 6 Monate.

20 mg/Tag Leflunomid war hinsichtlich der Reduzierung der arthritischen Symptome bei Patientenmit Psoriasis-Arthritis signifikant wirksamer als Placebo. Die PsARC-(Psoriatic Arthritis treatment

Response Criteria)Response-Raten betrugen nach 6 Monaten 59 % in der Leflunomid-Gruppe und29,7 % in der Placebo-Gruppe (p < 0,0001). Die Wirkung von Leflunomid auf die Verbesserung derfunktionsbezogenen Lebensqualität und die Reduzierung von Hautläsionen war mäßig.

Eine randomisierte Studie untersuchte die klinische Wirksamkeit mittels Responder-Rate bei

DMARD-naiven Patienten (n = 121) mit früher rheumatoider Arthritis, die in zwei parallelen Gruppenentweder 20 mg oder 100 mg Leflunomid während der initialen dreitägigen doppelblinden Phaseerhielten. Der Aufsättigungsphase folgte eine offene Erhaltungsphase von drei Monaten, währendderer beide Gruppen täglich 20 mg Leflunomid erhielten. Insgesamt wurde keine Zunahme des

Nutzens durch die Anwendung des Dosisregimes mit Aufsättigungsdosis in dem untersuchten

Patientenkollektiv festgestellt. Die Sicherheitsdaten aus beiden Behandlungsgruppen waren konsistentmit dem bekannten Sicherheitsprofil von Leflunomid. Die Häufigkeit des Auftretens gastrointestinaler

Nebenwirkungen und erhöhter Leberenzymwerte schien jedoch bei Patienten, die die

Aufsättigungsdosis von 100 mg Leflunomid erhalten hatten, erhöht zu sein.

Leflunomid wird im Organismus durch First-Pass-Metabolisierung (Ringöffnung) in Darmwand und

Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. In einem Versuch mit radioaktivmarkiertem 14C-Leflunomid an drei Probanden konnte kein unverändertes Leflunomid im Plasma,

Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. In anderen Untersuchungen wurde in seltenen Fällen nichtmetabolisiertes Leflunomid im Serum gefunden, jedoch nur in ng/ml-Konzentrationen.

Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktiv markierte Metabolit war A771726. Dieser Metabolitist grundsätzlich für alle in vivo-Aktivitäten von Leflunomid medac verantwortlich.

Daten zur Ausscheidung in 14C-Studien zeigen, dass mindestens etwa 82 bis 95 % der Dosis resorbiertwerden. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmaspiegel von A771726 ist sehrunterschiedlich; Spitzen-Plasmaspiegel können nach 1 bis 24 Stunden nach einer einmaligen Gabeerreicht werden. Leflunomid kann mit Nahrung eingenommen werden, da die Resorption im nichtnüchternen und im nüchternen Zustand vergleichbar ist. Wegen der sehr langen Halbwertszeit von

A771726 (etwa 2 Wochen) wurde in klinischen Studien eine Initialdosis von 100 mg über 3 Tagegegeben, um das schnelle Erreichen der Steady-State-Spiegel zu erleichtern. Ohne Initialdosis würdedie Erreichung von Steady-State-Konzentrationen im Plasma vermutlich fast 2 Monate dauern. In

Versuchen mit wiederholter Verabreichung an Patienten mit rheumatoider Arthritis verliefen diepharmakokinetischen Parameter von A771726 über den Dosierungsbereich von 5 bis 25 mg linear. Indiesen Versuchen war die klinische Wirkung eng an den Plasmaspiegel von A771726 und die

Tagesdosis von Leflunomid gekoppelt. Bei einer Dosierung von 20 mg/Tag beträgt diedurchschnittliche Plasmakonzentration von A771726 im Steady State etwa 35 µg/ml. Im Steady Stateakkumulieren die Plasmaspiegel ungefähr 33- bis 35fach, verglichen mit einer Einzelgabe.

In Humanplasma liegt A771726 in hohem Maße an Protein (Albumin) gebunden vor. Die nichtgebundene Fraktion von A771726 beträgt etwa 0,62 %. Die Proteinbindung von A771726 verläuftüber den Bereich der therapeutischen Konzentration linear. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritisoder chronischer Niereninsuffizienz war die Proteinbindung von A771726 im Plasma etwas niedrigerund zeigte mehr Schwankungen. Die hohe Proteinbindung von A771726 könnte zu einer Verdrängunganderer hoch gebundener Arzneimittel führen. In vitro-Plasmaproteinbindungsstudien zur

Wechselwirkung mit Warfarin bei klinisch relevanten Konzentrationen ergaben keine

Wechselwirkung. Ähnliche Untersuchungen mit Ibuprofen und Diclofenac zeigten keine Verdrängungvon A771726, während in Gegenwart von Tolbutamid die nicht gebundene Fraktion von A771726 aufdas 2- bis 3fache stieg. A771726 verdrängte Ibuprofen, Diclofenac und Tolbutamid, jedoch stieg dienicht gebundene Fraktion dieser Arzneimittel nur um 10 - 50 %. Es gibt keinen Hinweis darauf, dassdiese Wirkungen klinisch relevant sind. Der hohen Proteinbindung entsprechend hat A771726 eingeringes scheinbares Verteilungsvolumen (ca. 11 Liter). Es erfolgt keine bevorzugte Aufnahme in

Erythrozyten.

Leflunomid wird zu einem Hauptmetaboliten (A771726) und vielen Nebenmetaboliten wie TFMA(4-Trifluormethylanilin) verstoffwechselt. Die Biotransformation von Leflunomid zu A771726 und diefolgende Verstoffwechslung von A771726 werden nicht von einem einzelnen Enzym gesteuert undwurden in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. Wechselwirkungsstudien mit

Cimetidin (nicht spezifischer Cytochrom-P450-Hemmer) und Rifampicin (nicht spezifischer

Cytochrom-P450-Induktor) weisen darauf hin, dass CYP-Enzyme in vivo nur eine geringe Rolle beim

Leflunomid-Metabolismus spielen.

Die Ausscheidung erfolgt langsam mit einer scheinbaren Clearance von ca. 31 ml/h. Die

Eliminationshalbwertszeit bei Patienten beträgt etwa 2 Wochen. Nach Verabreichung einer radioaktivmarkierten Dosis Leflunomid wurde die Radioaktivität gleichmäßig über den Stuhl, vermutlich über

Gallesekretion, und über den Harn ausgeschieden. A771726 war noch 36 Tage nach einer einmaligen

Gabe im Urin und Stuhl nachweisbar. Die Hauptmetaboliten im Urin waren Glukuronderivate des

Leflunomids (vorwiegend in den 0 - 24-Stunden-Fraktionen) sowie ein Oxanilsäurederivat von

A771726. Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726.

Die Verabreichung einer oralen Suspension von Aktivkohlepulver oder Colestyramin ergibt beim

Menschen einen schnellen und signifikanten Anstieg der Eliminationsrate von A771726 und Abfallder Plasmaspiegel (siehe Abschnitt 4.9). Angenommen wird, dass dies durch gastrointestinale

Dialysemechanismen und/oder Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erfolgt.

Leflunomid wurde als einmalige orale Dosis von 100 mg drei Hämodialysepatienten sowie drei

Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht. Die

Pharmakokinetik von A771726 bei CAPD-Patienten schien der bei Probanden ähnlich zu sein. Eineraschere Eliminierung von A771726 wurde bei Hämodialysepatienten beobachtet, die jedoch nicht aufdie Extraktion des Arzneimittels ins Dialysat zurückzuführen war.

Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberschädigung. Der aktive Metabolit

A771726 wird in hohem Maß an Proteine gebunden und über Leberstoffwechsel und Gallesekretionausgeschieden. Diese Prozesse können bei Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden.

Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Einnahme von Leflunomid wurde bei 73 pädiatrischen

Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren mit polyartikulär verlaufender juveniler rheumatoider Arthritis(JRA) untersucht. Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse dieser

Untersuchungen haben gezeigt, dass pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht ≤ 40 kg einereduzierte systemische Exposition (gemessen an CSS) von A771726 im Vergleich zu erwachsenen

Patienten mit rheumatoider Arthritis haben (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetische Daten bei Älteren (> 65 Jahre) liegen nur begrenzt vor, stimmen jedoch mit denenjüngerer Erwachsener überein.

Leflunomid wurde in Versuchen zur akuten Toxizität an Mäusen und Ratten nach oraler undintraperitonealer Applikation geprüft. Die wiederholte orale Applikation von Leflunomid an Mäusenüber bis zu 3 Monate, an Ratten und Hunden über bis zu 6 Monate und an Affen über bis zu 1 Monatergab, dass die hauptsächlichen Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt,

Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten sind.

Die Haupteffekte waren Anämie, Leukopenie, verringerte Anzahl Blutplättchen und Panmyelopathie;sie spiegeln die grundlegende Wirkungsweise der Substanz wider (Hemmung der DNS-Synthese). Bei

Ratten und Hunden wurden Heinz-Körper und/oder Howell-Jolly-Körperchen gesehen. Weitere

Effekte an Herz, Leber, Kornea und Atemtrakt konnten als Infektionen aufgrund der

Immunsuppression erklärt werden. Toxizität in Tieren wurde bei Dosierungen beobachtet, dietherapeutischen Dosierungen beim Menschen entsprechen.

Leflunomid war nicht mutagen. Der Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluormethylanilin) jedochverursachte in vitro Klastogenizität und Punktmutationen, wobei keine ausreichenden Informationenverfügbar waren, ob dieser Effekt auch in vivo auftritt.

In einem Karzinogenitätsversuch an Ratten zeigte Leflunomid kein karzinogenes Potenzial. In einem

Karzinogenitätsversuch an Mäusen wurde eine vermehrte Häufigkeit von bösartigen Lymphomen beiden männlichen Tieren in der höchsten Dosisgruppe beobachtet; dies wird auf die immunsuppressive

Wirkung von Leflunomid zurückgeführt. Bei weiblichen Mäusen wurde dosisabhängig ein erhöhtes

Auftreten von bronchiolo-alveolären Adenomen und Lungenkarzinomen beobachtet. Die Bedeutungder Ergebnisse bei Mäusen für die klinische Verwendung von Leflunomid ist ungewiss.

Leflunomid zeigte in Tiermodellen keine antigene Wirkung.

Leflunomid war in Ratten und Kaninchen bei humantherapeutischen Dosierungen embryotoxisch undteratogen und zeigte in Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Verabreichung unerwünschte

Wirkungen an den männlichen Fortpflanzungsorganen. Die Fertilität war nicht verringert.

Lactose-Monohydrat

Hyprolose (5,0 - 16,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Weinsäure (Ph.Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Xanthangummi

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Leflunomid medac 10 mg Filmtabletten40 ml HDPE-Weithalsflasche mit Schraubverschluss mit integriertem Trockenmitteleinsatz (weißes

Siliciumdioxid-Gel), enthält entweder 30, 60 oder 100 Filmtabletten pro Behältnis.

Leflunomid medac 15 mg Filmtabletten40 ml HDPE-Weithalsflasche mit Schraubverschluss mit integriertem Trockenmitteleinsatz (weißes

Siliciumdioxid-Gel), enthält entweder 30, 60, 90 oder 100 Filmtabletten pro Behältnis.

Leflunomid medac 20 mg Filmtabletten40 ml HDPE-Weithalsflasche mit Schraubverschluss mit integriertem Trockenmitteleinsatz (weißes

Siliciumdioxid-Gel), enthält entweder 15, 30, 60 oder 100 Filmtabletten pro Behältnis.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 622880 Wedel

Deutschland

Leflunomid medac 10 mg Filmtabletten

EU/1/10/637/001 (30 Tabletten)

EU/1/10/637/002 (60 Tabletten)

EU/1/10/637/004 (100 Tabletten)

Leflunomid medac 15 mg Filmtabletten

EU/1/10/637/010 (30 Tabletten)

EU/1/10/637/011 (60 Tabletten)

EU/1/10/637/012 (90 Tabletten)

EU/1/10/637/013 (100 Tabletten)

Leflunomid medac 20 mg Filmtabletten

EU/1/10/637/005 (15 Tabletten)

EU/1/10/637/006 (30 Tabletten)

EU/1/10/637/007 (60 Tabletten)

EU/1/10/637/009 (100 Tabletten)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Juli 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. März 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.