Merkblatt LAZCLUZE 240mg filmtabletten

Lazcluze 80 mg Filmtabletten

Lazcluze 240 mg Filmtabletten

Lazcluze 80 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 80 mg Lazertinib (als Mesilat-Monohydrat).

Lazcluze 240 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 240 mg Lazertinib (als Mesilat-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Lazcluze 80 mg Filmtabletten

Gelbe, 14 mm lange, ovale Tablette mit der Prägung 'LZ“ auf der einen und '80“ auf der anderen

Seite.

Lazcluze 240 mg Filmtabletten

Rötlich bis lilafarbene, 20 mm lange, ovale Tablette mit der Prägung 'LZ“ auf der einen und '240“auf der anderen Seite.

Lazcluze ist indiziert in Kombination mit Amivantamab zur Erstlinienbehandlung erwachsener

Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer,

NSCLC) mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen.

Die Behandlung mit Lazcluze soll von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln eingeleitet und überwacht werden.

Vor Beginn einer Therapie mit Lazcluze muss der positive EGFR-Mutationsstatus in Tumorgewebe-oder Plasmaproben mit einer validierten Testmethode nachgewiesen werden. Wird in einer

Plasmaprobe keine Mutation nachgewiesen, soll Tumorgewebe getestet werden, sofern es inausreichender Menge und Qualität zur Verfügung steht, da ein Plasmatest möglicherweise falschnegative Ergebnisse liefert.

Die empfohlene Dosis von Lazcluze beträgt 240 mg einmal täglich in Kombination mit Amivantamab.

Es wird empfohlen, Lazcluze zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Anwendung von Amivantamabeinzunehmen, wenn es am selben Tag gegeben wird. Informationen zur empfohlenen Dosierung von

Amivantamab sind Abschnitt 4.2 der Amivantamab Fachinformation zu entnehmen.

Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse bei gleichzeitiger Anwendung mit Amivantamab

Bei Patienten, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhalten, sollte zum Zeitpunkt der

Therapieinitiierung zur Vermeidung von VTE-Ereignissen eine prophylaktische Antikoagulationeingeleitet werden. Entsprechend der klinischen Leitlinien sollten Patienten prophylaktisch entwederein direktes orales Antikoagulans (DOAK) oder ein niedermolekulares Heparin (low-molecular weightheparin, LMWH) erhalten. Die Anwendung von Vitamin K-Antagonisten wird nicht empfohlen.

Um das Risiko und den Schweregrad von Haut- und Nagelreaktionen bei Patienten, die Lazcluze in

Kombination mit Amivantamab erhalten, zu verringern, wird eine prophylaktische Therapie mit oralenund topischen Antibiotika empfohlen. Zudem wird die Anwendung einer nicht-komedogenen

Feuchtigkeitspflege für die Haut (auf Ceramidbasis oder andere Formulierungen, die einelanganhaltende Feuchtigkeitsversorgung der Haut bewirken und keine austrocknenden Bestandteileenthalten) im Gesicht und am ganzen Körper (außer der Kopfhaut) und die Anwendung einer

Chlorhexidin-Lösung zum Waschen der Hände und Füße empfohlen. Die Patienten sollen angewiesenwerden, sich während und für 2 Monate nach der Kombinationstherapie mit Lazcluze nureingeschränkt der Sonne auszusetzen. Für weitere Informationen zur Prophylaxe von Haut- und

Nagelreaktionen siehe Abschnitt 4.4.

Die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptabler Toxizitätfortgesetzt werden.

Wenn eine geplante Dosis Lazcluze versäumt wurde, kann diese innerhalb von 12 Stunden nachgeholtwerden. Wenn seit der geplanten Einnahme der Dosis mehr als 12 Stunden vergangen sind, sollte dieversäumte Dosis nicht nachgeholt und die nächste Dosis gemäß dem gewohnten Dosierungsschemaeingenommen werden.

Änderungen der Dosis

Die empfohlenen Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Empfohlene Reduktionen der Lazcluze-Dosis bei Nebenwirkungen

Dosisreduktion Empfohlene Dosis

Anfangsdosis 240 mg einmal täglich1. Dosisreduktion 160 mg einmal täglich2. Dosisreduktion 80 mg einmal täglich3. Dosisreduktion Lazcluze absetzen

Dosisänderungen bei spezifischen Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 dargestellt.

Informationen zu Änderungen der Amivantamab-Dosis sind Abschnitt 4.2 der Amivantamab

Fachinformation zu entnehmen.

Tabelle 2: Empfohlene Änderungen der Lazcluze- und Amivantamab-Dosis bei

Nebenwirkungen*

Nebenwirkung Schweregrad Dosisänderung

Interstitielle Jeder Grad - Bei Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis

Lungenerkrankung die Behandlung mit Lazcluze und(Interstitial lung Amivantamab unterbrechen.disease, - Bei bestätigter ILD/Pneumonitis Lazcluze

ILD)/Pneumonitis und Amivantamab dauerhaft absetzen.

Venöse Ereignisse mit klinischer - Die Behandlung mit Lazcluze undthromboembolische Instabilität (z. B. Amivantamab unterbrechen, bis der(VTE) Ereignisse respiratorische Insuffizienz Patient klinisch stabil ist. Danach können(siehe Abschnitt 4.4) oder kardiale Dysfunktion) beide Arzneimittel mit der gleichen Dosiswieder gestartet werden.

Rezidivierendes VTE- - Amivantamab dauerhaft absetzen. Die

Ereignis trotz Behandlung mit Lazcluze kann mit der

Antikoagulation in gleichen Dosis fortgesetzt werden.therapeutischer Dosierung

Haut- und Grad 1 - Unterstützende Maßnahmen, wie klinisch

Nagelreaktionen angezeigt, einleiten.(siehe Abschnitt 4.4) - Erneute Beurteilung nach 2 Wochen.

Grad 2 - Unterstützende Maßnahmen, wie klinischangezeigt, einleiten.

- Falls nach 2 Wochen keine Besserungeintritt, die Amivantamab-Dosisreduzieren und die Behandlung mit

Lazcluze fortsetzen.

- Erneute Beurteilung alle 2 Wochen; fallskeine Besserung eintritt, die Lazcluze-

Dosis bis zum Abklingen der

Nebenwirkung auf ≤ Grad 1 reduzieren(Tabelle 1).

Grad 3 - Unterstützende Maßnahmen, wie klinischangezeigt, einleiten.

- Die Behandlung mit Lazcluze und

Amivantamab unterbrechen.

- Nach Abklingen der Nebenwirkung auf≤ Grad 2 beide Arzneimittel mit dergleichen Dosis wieder starten oder

Dosisreduktion in Betracht ziehen;vorzugsweise zunächst Reduktion der

Amivantamab-Dosis.

- Falls innerhalb von 2 Wochen keine

Besserung eintritt, sowohl Lazcluze alsauch Amivantamab dauerhaft absetzen.

Grad 4 (einschließlich - Amivantamab dauerhaft absetzen und dieschwerer bullöser, Behandlung mit Lazcluze unterbrechen.blasenbildender oder - Die Behandlung mit Lazcluze bis zumschuppender Hautzustände, Abklingen der Nebenwirkung aufz. B. toxische epidermale ≤ Grad 2 oder Ausgangszustand

Nekrolyse) unterbrechen.

- Nach Abklingen der Nebenwirkung auf≤ Grad 2, Lazcluze mit der gleichen Dosiswieder starten.

Tabelle 2: Empfohlene Änderungen der Lazcluze- und Amivantamab-Dosis bei

Nebenwirkungen*

Nebenwirkung Schweregrad Dosisänderung

Hepatotoxizität Grad 3-4 - Die Behandlung mit Lazcluze und

Amivantamab unterbrechen.

- Nach Abklingen der Nebenwirkung auf≤ Grad 1 beide Arzneimittel mit dergleichen Dosis wieder starten oder eine

Dosisreduktion in Betracht ziehen;vorzugsweise zunächst Reduktion der

Amivantamab-Dosis.

Parästhesie Grad 3-4 - Unterstützende Maßnahmen einleiten.

- Die Behandlung mit Lazcluze bis zum

Abklingen der Nebenwirkung auf≤ Grad 1 oder Ausgangszustandunterbrechen. Lazcluze in der gleichen

Dosis wieder starten oder Dosisreduktionin Betracht ziehen.

- Falls innerhalb von 4 Wochen keine

Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzenvon Lazcluze in Betracht ziehen.

Diarrhö Grad 3 - Unterstützende Maßnahmen einleiten.

- Die Behandlung mit Lazcluze und

Amivantamab unterbrechen.

- Nach Abklingen der Nebenwirkung auf≤ Grad 1 beide Arzneimittel mit dergleichen Dosis wieder starten oder

Dosisreduktion in Betracht ziehen;vorzugsweise zunächst Reduktion der

Amivantamab-Dosis.

Grad 4 - Unterstützende Maßnahmen einleiten.

- Die Behandlung mit Lazcluze und

Amivantamab unterbrechen.

- Nach Abklingen der Nebenwirkung auf≤ Grad 1 die Dosis reduzieren;vorzugsweise zunächst Reduktion der

Amivantamab-Dosis.

Stomatitis Grad 3-4 - Die Behandlung mit Lazcluze und

Amivantamab unterbrechen.

- Nach Abklingen der Nebenwirkung auf≤ Grad 2 beide Arzneimittel mit dergleichen Dosis wieder starten oder

Dosisreduktion in Betracht ziehen;vorzugsweise zunächst Reduktion der

Amivantamab-Dosis.

Tabelle 2: Empfohlene Änderungen der Lazcluze- und Amivantamab-Dosis bei

Nebenwirkungen*

Nebenwirkung Schweregrad Dosisänderung

Weitere Grad 3-4 - Die Behandlung mit Lazcluze und

Nebenwirkungen Amivantamab unterbrechen, bis sich die

Nebenwirkung auf ≤ Grad 1 oder den

Ausgangszustand zurückgebildet hat.

- Ein oder beide Arzneimittel wiederstarten; vorzugsweise zuerst Lazcluze mitreduzierter Dosis, es sei denn, es bestehtdringender Verdacht, dass die

Nebenwirkung mit Lazcluze in

Zusammenhang steht.

- Falls innerhalb von 4 Wochen keine

Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzensowohl von Lazcluze als auch von

Amivantamab in Betracht ziehen.

* Informationen zur empfohlenen Dosierung von Amivantamab sind Abschnitt 4.2 der Amivantamab Fachinformationzu entnehmen.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2).

Basierend auf Analysen der Populationspharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter, moderater oderschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Dosisanpassung erforderlich. Die Daten zu Patientenmit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung sind begrenzt. Die Pharmakokinetik (PK) von

Lazertinib bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist nicht bekannt. Bei Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Leber

Bei Patienten mit leichter oder moderater Beeinträchtigung der Leber ist keine Dosisanpassungerforderlich. Die PK von Lazertinib bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber ist nichtbekannt. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms keinen relevanten Nutzen von

Lazertinib bei Kindern und Jugendlichen.

Lazcluze ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollten im Ganzen mit oder ohne eine Mahlzeiteingenommen werden. Die Tabletten sollten nicht zerdrückt, geteilt oder gekaut werden.

Wenn nach der Einnahme von Lazcluze zu irgendeinem Zeitpunkt Erbrechen auftritt, sollte dienächste Dosis am nächsten Tag eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen(z. B. Pneumonitis), darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten, die mit

Lazertinib und Amivantamab behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mitanamnestisch bekannter ILD, arzneistoffinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine

Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen für eine klinisch aktive ILD wurden von derzulassungsrelevanten klinischen Studie ausgeschlossen.

Die Patienten sollen auf Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z. B. Dyspnoe, Husten,

Fieber), überwacht werden. Wenn Symptome auftreten, soll die Behandlung mit Lazcluzeunterbrochen werden, bis diese Symptome untersucht worden sind. Bei Verdacht auf ILD oder

ILD-ähnliche Nebenwirkungen soll eine Beurteilung durchgeführt und gegebenenfalls eine geeignete

Behandlung eingeleitet werden. Lazcluze soll bei Patienten mit bestätigter ILD oder ILD-ähnlichen

Nebenwirkungen dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse

Bei Patienten, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten, wurden venösethromboembolische (VTE) Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose (TVT) und

Lungenembolie (LE), darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Entsprechend der klinischen Leitlinien sollten Patienten prophylaktisch entweder ein direktes orales

Antikoagulans (DOAK) oder ein niedermolekulares Heparin (LMWH) erhalten. Die Anwendung von

Vitamin K-Antagonisten wird nicht empfohlen.

Anzeichen und Symptome von VTE-Ereignissen sollten überwacht werden. Patienten mit VTE-

Ereignissen sollten , wie klinisch angezeigt, mittels Antikoagulation behandelt werden. Bei VTE-

Ereignissen im Zusammenhang mit klinischer Instabilität sollte die Behandlung unterbrochen werden,bis der Patient klinisch stabil ist. Danach können beide Arzneimittel mit der gleichen Dosis wiedergestartet werden.

Bei Wiederauftreten trotz angemessener Antikoagulation sollte Amivantamab abgesetzt werden. Die

Behandlung mit Lazcluze kann mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ausschlag (einschließlich Dermatitis akneiform), Juckreiz und trockene Haut traten bei Patienten auf,die mit Lazertinib in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die

Patienten sollen angewiesen werden, sich während und für 2 Monate nach der Kombinationstherapiemit Lazcluze nur eingeschränkt der Sonne auszusetzen. Schutzkleidung und die Verwendung von

UVA/UVB-Breitband-Sonnenschutzmitteln sind empfehlenswert. Ein prophylaktischer Ansatz zur

Prävention von Ausschlag wird empfohlen. Dies beinhaltet eine prophylaktische Therapie zu

Behandlungsbeginn mit einem oralen Antibiotikum (z. B. 100 mg Doxycyclin oder Minocyclin,zweimal täglich) ab Tag 1 für die ersten 12 Wochen der Behandlung und nach Abschluss der oralen

Antibiotikatherapie eine topische antibiotische Lotion (z. B. Clindamycin 1 %) auf der Kopfhaut fürdie darauffolgenden 9 Monate der Behandlung. Zudem wird die Anwendung einer nicht-komedogenen

Feuchtigkeitspflege für die Haut (auf Ceramidbasis oder andere Formulierungen, die einelanganhaltende Feuchtigkeitsversorgung der Haut bewirken und keine austrocknenden Bestandteileenthalten) im Gesicht und am ganzen Körper (außer der Kopfhaut) und die Anwendung einer

Chlorhexidin-Lösung zum Waschen der Hände und Füße ab Tag 1 für die gesamte Behandlungsdauerempfohlen.

Es wird empfohlen, zum Zeitpunkt der ersten Dosis Rezepte für zusätzliche topische und/oder orale

Antibiotika und topische Corticosteroide bereit zu halten, um Verzögerungen bei der reaktiven

Behandlung zu minimieren, falls trotz prophylaktischer Behandlung Ausschlag auftritt. Wenn Haut-oder Nagelreaktionen auftreten, sollen unterstützende Maßnahmen, topische Corticosteroide undtopische und/oder orale Antibiotika angewendet werden. Bei Nebenwirkungen Grad 3 oder Grad 2, dieschlecht toleriert werden, sollen auch systemische Antibiotika und orale Steroide angewendet und einedermatologische Konsultation in Betracht gezogen werden. Je nach Schweregrad sollte Lazcluze inder Dosis reduziert, unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden. (siehe Abschnitt 4.2).

Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis, traten bei Patienten, die mit Lazertinib in Kombinationmit Amivantamab behandelt wurden, auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit sich verschlechternder

Augensymptomatik sollen umgehend an einen Ophthalmologen überwiesen werden und keine

Kontaktlinsen tragen, bis die Symptome beurteilt wurden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Starke CYP3A4-Induktoren können die Lazertinib-Plasmakonzentration senken. Lazertinib kann die

Plasmakonzentration von CYP3A4- und BCRP-Substraten erhöhen.

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Lazertinib verändern können

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) verringerte beigesunden Probanden die Cmax von Lazertinib um 72 % und die AUC um 83 %. Die gleichzeitige

Anwendung von Lazcluze mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin,

Rifampicin, Johanniskraut) sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von Lazcluze mitmoderaten CYP3A4-Induktoren kann ebenfalls zu einer Senkung der Lazertinib-Plasmakonzentrationführen, daher sollten moderate CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil) mit

Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte beigesunden Probanden die Cmax von Lazertinib um das 1,19-Fache und die AUC um das 1,46-Fache. Beigleichzeitiger Anwendung von Lazcluze und CYP3A4-Inhibitoren ist keine initiale Dosisanpassungerforderlich.

Magensäurereduzierende Wirkstoffe

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lazertinib beigleichzeitiger Anwendung mit magensäurereduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpenhemmern und

H2-Rezeptor-Antagonisten) beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Lazcluze mitmagensäurereduzierenden Wirkstoffen sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Lazcluze verändert werden kann

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen Lazcluze 160 mg einmal täglich erhöhte die Cmax von

Midazolam (CYP3A4-Substrat) um das 1,39-Fache und die AUC um das 1,47-Fache. Arzneimittel mitenger therapeutischer Breite, die CYP3A4-Substrate sind (z. B. Ciclosporin, Everolimus, Pimozid,

Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Lazertinib die

Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann.

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen Lazcluze 160 mg einmal täglich erhöhte die Cmax von

Rosuvastatin (BCRP-Substrat) um das 2,24-Fache und die AUC um das 2,02-Fache. Arzneimittel mitenger therapeutischer Breite, die BCRP-Substrate sind (z. B. Sunitinib), sollten mit Vorsichtangewendet werden, da Lazertinib die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann.

CYP1A2-Substrate

Eine Induktion von CYP1A2 kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist bei gleichzeitiger

Anwendung von CYP1A2-Substraten (z.B. Tizanidin) Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für bis zu 3 Wochen nach der

Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass siewährend der Behandlung und für 3 Wochen nach der letzten Dosis Lazertinib eine zuverlässige

Empfängnisverhütungsmethode (z. B. Kondom) anwenden müssen und kein Sperma spenden oderkonservieren dürfen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lazertinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (verringertes embryofetales

Überleben und fetales Körpergewicht) (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund seines Wirkmechanismus undder Daten aus tierexperimentellen Studien könnte Lazertinib zu einer Schädigung des Fetus führen,wenn es bei Schwangeren angewendet wird. Lazertinib darf während der Schwangerschaft nichtangewendet werden, es sei denn, dass der Nutzen der Behandlung für die Frau die möglichen Risikenfür den Fetus überwiegt. Wenn die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwangerwird, muss sie über das mögliche Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Lazertinib oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen oder die

Bildung der Muttermilch beeinträchtigen. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossenwerden kann, sollten Patientinnen angewiesen werden, während der Behandlung und für 3 Wochennach der letzten Dosis Lazertinib nicht zu stillen.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Lazcluze auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Lazertinib Auswirkungen auf die

Fortpflanzungsorgane bei weiblichen Tieren (verringerte Anzahl von Östruszyklen und Gelbkörpern)und männlichen Tieren (degenerative Veränderungen der Hoden) hat und die weibliche und männliche

Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Lazcluze hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Wenn bei Patienten behandlungsbedingte Symptome (beispielsweise Ermüdung)auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, wird von Fahren und

Bedienen von Maschinen bis zum Abklingen der Nebenwirkung abgeraten.

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade waren Ausschlag (89 %), Nageltoxizität (71 %),

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (Amivantamab) (63 %), Hypoalbuminämie(Amivantamab) (48 %), Hepatotoxizität (47 %), Ödem (Amivantamab) (47 %), Stomatitis (43 %),venöse Thromboembolie (37 %), Parästhesie (34 %), Ermüdung/Fatigue (32 %), Obstipation (29 %),

Diarrhö (29 %), trockene Haut (26 %), verminderter Appetit (24 %), Pruritus (24 %), Hypokalzämie(21 %), sonstige Augenerkrankungen (21 %) und Übelkeit (21 %).

Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten venöse Thromboembolie (11 %),

Pneumonie (4,0 %), Ausschlag (3,1 %), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (2,9 %),

COVID-19 (2,4 %), Hepatotoxizität (2,4 %), Pleuraerguss (2,1 %), Reaktion im Zusammenhang miteiner Infusion (Amivantamab) (2,1 %), respiratorische Insuffizienz (1,4 %), Ermüdung/Fatigue(1,2 %), Ödem (Amivantamab) (1,2 %), Hypoalbuminämie (Amivantamab) (1,2 %) und

Hyponatriämie (1,2 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei Patienten führten, die

Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten, waren Ausschlag (6 %), Reaktion im

Zusammenhang mit einer Infusion (Amivantamab) (4,5 %), Nageltoxizität (3,6 %), interstitielle

Lungenerkrankung/Pneumonitis (2,9 %), venöse Thromboembolie (2,9 %), Pneumonie (1,9 %) und

Ödem (Amivantamab) (1,7 %).

In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, die bei Patienten auftraten, die Lazertinib in

Kombination mit Amivantamab erhielten.

Die Daten spiegeln die Exposition gegenüber Lazertinib bei 421 Patienten wider, die im Rahmen der

MARIPOSA-Studie Lazertinib in Kombination mit Amivantamab erhielten. Die mediane Expositiongegenüber Lazertinib betrug 18,5 Monate (Spanne: 0,2 bis 31,4 Monate).

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach Häufigkeitskategorieaufgeführt (siehe unten). Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die Lazertinib in Kombination mit Amivantamaberhielten

Systemorganklasse Häufigkeit Alle Grade Grad 3-4

Nebenwirkung (%) (%)

Hypoalbuminämiea, b Sehr häufig 48 5

Appetit vermindert 24 1,0

Hypokalzämie 21 2,1

Hypokaliämie 14 3,1

Hypomagnesiämie Häufig 5 0

Parästhesiea Sehr häufig 34 1,7

Schwindelgefühla 13 0

Sonstige Augenerkrankungena Sehr häufig 21 0,5

Sehverschlechterunga Häufig 4,5 0

Keratitis 2,6 0,5

Wimpernwachstuma 1,9 0

Venöse Thromboemboliea Sehr häufig 37 11

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitisa Häufig 3,1 1,2

Stomatitisa Sehr häufig 43 2,4

Diarrhö 29 2,1

Obstipation 29 0

Übelkeit 21 1,2

Erbrechen 12 0,5

Abdominalschmerza 11 0

Hämorrhoiden Häufig 10 0,2

Hepatotoxizitäta Sehr häufig 47 9

Ausschlaga Sehr häufig 89 27

Nageltoxizitäta 71 11

Trockene Hauta 26 1,0

Pruritus 24 0,5

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom Häufig 6 0,2

Urtikaria 1,2 0

Muskelspasmen Sehr häufig 17 0,5

Myalgie 13 0,7

Ödema, b Sehr häufig 47 2,9

Ermüdung/Fatiguea 32 3,8

Fieber 12 0

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Reaktion im Zusammenhang mit einer Sehr häufig 63 6

Infusionba gruppierte Begriffeb gilt nur für Amivantamab.

Bei 37 % der Patienten, die Lazertinib in Kombination mit Amivantamab erhielten, wurden venösethromboembolische (VTE) Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose (TVT) (14,5 %) und

Lungenembolie (LE) (17,3 %), berichtet. Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2, wobei

Ereignisse Grad 3-4 bei 11 % und Ereignisse mit tödlichem Ausgang bei 0,5 % der Patientenauftraten, die Lazertinib in Kombination mit Amivantamab erhielten. Informationen zurprophylaktischen Antikoagulation und der Behandlung von VTE-Ereignissen sind den Abschnitten 4.2und 4.4 zu entnehmen.

Bei Patienten, die Lazertinib in Kombination mit Amivantamab erhielten, betrug die mediane Zeit biszum ersten Auftreten eines VTE-Ereignisses 84 Tage. VTE-Ereignisse führten bei 2,9 % der Patientenzum Absetzen der Kombinationsbehandlung.

Bei der Anwendung von Lazertinib in Kombination mit Amivantamab sowie anderer EGFR-

Inhibitoren wurden interstitielle Lungenerkrankung oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B.

Pneumonitis) berichtet. ILD oder Pneumonitis wurden bei 3,1 % der Patienten berichtet, die mit

Lazertinib in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, darunter 0,2 % mit tödlichem

Ausgang. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneistoffinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis,die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD, wurden von derklinischen Studie ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.4).

Es kam zu Ausschlag (einschließlich Dermatitis akneiform), Pruritus und trockener Haut. Bei 89 %der Patienten, die mit Lazertinib in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, trat Ausschlagauf. In den meisten Fällen handelte es sich um Ausschlag Grad 1 oder 2, wobei bei 27 % der Patienten

Ausschlag Grad 3 auftrat. Ausschlag, der zum Absetzen der Kombinationsbehandlung führte, trat bei6 % der Patienten auf. Der Ausschlag trat in der Regel innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapieauf, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 14 Tage betrug. Bei Patienten, die mit Lazertinib in

Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, trat Nageltoxizität auf. In den meisten Fällenhandelte es sich um Ereignisse Grad 1 oder 2, wohingegen bei 11 % der Patienten Nageltoxizität

Grad 3 auftrat (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Phase-II-Studie bei Patienten, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandeltwurden, wurde die Anwendung einer prophylaktischen Therapie mit einem oralen Antibiotikum,einem topischen Antibiotikum auf der Kopfhaut, einer Feuchtigkeitspflege für das Gesicht und denganzen Körper (außer der Kopfhaut) sowie einem Antiseptikum für Hände und Füße untersucht (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Die Studie zeigte eine Reduktion der Häufigkeit dermatologischer

Nebenwirkungen ≥ Grad 2 während der ersten 12 Behandlungswochen im Vergleich zu der in derklinischen Praxis üblichen dermatologischen Standardbehandlung (38,6 % gegenüber 76,5 %;p < 0,0001). Darüber hinaus gab es eine Reduktion der Nebenwirkungen ≥ Grad 2 auf der Kopfhaut inden ersten 12 Behandlungswochen (8,6 % gegenüber 29,4 %) sowie eine geringere Häufigkeit von

Dosisreduktionen (7,1 % gegenüber 19,1 %), Behandlungsunterbrechungen (15,7 % gegenüber33,8 %) und Behandlungsabbrüchen (1,4 % gegenüber 4,4 %) aufgrund dermatologischer

Nebenwirkungen.

Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis (2,6 %) traten bei Patienten auf, die mit Lazertinib in

Kombination mit Amivantamab behandelt wurden. Zu den weiteren gemeldeten Nebenwirkungengehörten Wimpernwachstum, Sehverschlechterung und sonstige Augenerkrankungen. Die meisten

Ereignisse waren Grad 1-2 (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatotoxische Reaktionen traten bei 47 % der mit Lazertinib in Kombination mit Amivantamabbehandelten Patienten auf. Die meisten Ereignisse waren Grad 1-2, wobei bei 9 % der Patienten eine

Hepatotoxizität Grad 3-4 auftrat. Die meisten Ereignisse standen in Zusammenhang mit einem

Anstieg der Transaminasen im Serum (36 % Alanin-Aminotransferase erhöht und 29 % Aspartat-

Aminotransferase erhöht). Die meisten Patienten mit erhöhten Transaminasen konnten die

Studienbehandlung ohne Änderung fortsetzen, wohingegen bei einer kleinen Anzahl eine

Unterbrechung oder Reduktion der Dosis erforderlich war. In den klinischen Studien mit Lazertinib in

Kombination mit Amivantamab traten keine Fälle von Leberversagen oder tödlicher Hepatotoxizitätauf.

In der Lazertinib-Monotherapie wurde in Einzelfällen über erhöhte Spiegel der alkalischen

Phosphatase und anhaltend erhöhte Bilirubinspiegel berichtet.

Parästhesie

Bei 34 % der mit Lazertinib in Kombination mit Amivantamab behandelten Patienten trat eine

Parästhesie auf. Die meisten Ereignisse waren Grad 1-2, wobei eine Parästhesie Grad 3 bei 1,7 % der

Patienten auftrat. Bei den meisten Patienten mit einer Parästhesie bildeten sich die Symptome nacheiner Unterbrechung oder Reduktion der Dosis zurück.

Stomatitis

Bei 43 % der mit Lazertinib in Kombination mit Amivantamab behandelten Patienten trat eine

Stomatitis auf. Die meisten Ereignisse waren Grad 1-2, wobei bei 2,4 % der Patienten eine Stomatitis

Grad 3 auftrat.

Bei 29 % der mit Lazertinib in Kombination mit Amivantamab behandelten Patienten trat Diarrhö auf.

Die meisten Ereignisse waren Grad 1-2, wobei bei 2,1 % der Patienten Diarrhö Grad 3 auftrat.

Es liegen begrenzte klinische Daten zu Lazertinib bei Patienten ab einem Alter von 75 Jahren vor(siehe Abschnitt 5.1). Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) berichteten häufiger über unerwünschte Ereignisse

Grad 3 oder höher als Patienten < 65 Jahre (81 % versus 70 %). Während die Häufigkeiten von

Unterbrechungen und Dosisreduktionen ähnlich waren, war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse,die zu einem Abbruch der Behandlung führten, bei Patienten ≥ 65 Jahre höher als bei Patienten< 65 Jahre (47 % versus 25 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Lazcluze-Überdosierung bekannt. Im Falle einer

Überdosierung ist Lazcluze abzusetzen und es sind allgemeine unterstützende Maßnahmen zuergreifen. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zuüberwachen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EB09.

Lazertinib ist ein irreversibler EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI). Es hemmt selektiv sowohlprimäre aktivierende EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletionen und Exon-21-L858R-

Substitutionsmutationen) als auch die EGFR-T790M-Resistenzmutation, während es weniger Aktivitätgegen Wildtyp-EGFR hat.

Ausgehend von den Expositions-Response-Analysen zur Sicherheit schienen Parästhesien und

Stomatitis mit zunehmender Lazertinib-Exposition tendenziell häufiger aufzutreten.

Das Potenzial von Lazertinib, das QTc-Intervall zu verlängern, wurde durch eine Expositions-

Response-Analyse (E-R-Analyse) bewertet, die mit klinischen Daten von 243 NSCLC-Patientendurchgeführt wurde, die in einer Phase-I/II-Studie einmal täglich 20, 40, 80, 120, 160, 240 oder320 mg Lazertinib erhielten. Die E-R-Analyse ergab keinen klinisch relevanten Zusammenhangzwischen der Lazertinib-Plasmakonzentration und der Veränderung des QTc-Intervalls.

MARIPOSA ist eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zur

Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Lazcluze in Kombination mit Amivantamab im

Vergleich zur Osimertinib-Monotherapie bei der Erstlinienbehandlung von Patienten mit EGFR-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die nicht für eine kurative Therapiegeeignet sind. Die Patientenproben mussten eine der beiden common EGFR-Mutationen aufweisen(Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), die durch lokale Tests festgestelltwurden. Die Tumorgewebeproben (94 %) und/oder Plasmaproben (6 %) aller Patienten wurden lokalgetestet, um den EGFR-Exon-19-Deletions- und/oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationsstatus zubestimmen; dabei kam bei 65 % der Patienten eine Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chainreaction, PCR) und bei 35 % ein Next Generation Sequencing (NGS) zum Einsatz.

Insgesamt wurden 1 074 Patienten zu der Behandlung mit Lazcluze in Kombination mit

Amivantamab, der Osimertinib-Monotherapie oder der Lazcluze-Monotherapie, jeweils bis zur

Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität, randomisiert (2:2:1). Lazcluze wurde in der

Dosierung 240 mg oral einmal täglich eingenommen. Amivantamab wurde intravenös in der

Dosierung 1 050 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 1 400 mg (bei Patienten ≥ 80 kg) einmalwöchentlich, jeweils über 4 Wochen und danach ab Woche 5 alle 2 Wochen, angewendet. Osimertinibwurde in der Dosierung 80 mg oral einmal täglich angewendet. Die Randomisierung wurde nach

EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), ethnischer

Abstammung (asiatisch oder nicht asiatisch) und Hirnmetastasen in der Anamnese (ja oder nein)stratifiziert.

Die demografischen Kennzahlen und die krankheitsbezogenen Parameter waren bei Baseline in allen

Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 63 (Spanne: 25-88) Jahre, wobei 45 % der

Patienten ≥ 65 Jahre und 11 % ≥ 75 Jahre alt waren; 62 % waren weiblich, 59 % asiatischer

Abstammung und 38 % weißer Hautfarbe. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology

Group (ECOG) bei Baseline betrug 0 (34 %) oder 1 (66 %); 69 % hatten nie geraucht, 41 % hattenfrühere Hirnmetastasen und 90 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Krebs im Stadium IV. Im

Hinblick auf den EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-

L858R-Substitutionsmutationen vor.

Lazcluze in Kombination mit Amivantamab zeigte in der BICR-Beurteilung (blinded independentcentral review) eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens(progression-free survival, PFS).

Die finale Analyse des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) zeigte eine statistisch signifikante

Verbesserung des OS für Lazcluze in Kombination mit Amivantamab im Vergleich zu Osimertinib(siehe Tabelle 4 und Abbildung 2).

In Tabelle 4, Abbildung 1 und Abbildung 2 sind die Ergebnisse zur Wirksamkeit von Lazcluze in

Kombination mit Amivantamab zusammengefasst.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der MARIPOSA-Studie

Lazcluze + Amivantamab Osimertinib(N = 429) (N = 429)

Progressionsfreies Überleben (PFS)a

Anzahl der Ereignisse 192 (45 %) 252 (59 %)

Median, Monate (95 % KI) 23,7 (19,1; 27,7) 16,6 (14,8; 18,5)

HR (95 % KI); p-Wert 0,70 (0,58; 0,85); p = 0,0002

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl der Ereignisse 173 (40 %) 217 (51 %)

Median, Monate (95 % KI) NA (42,9; NA) 36,7 (33,4; 41,0)

HR (95 % KI); p-Wert 0,75 (0,61; 0,92); p = 0,0048

Objektive Ansprechrate (ORR)a, b

ORR, % (95 % KI) 80 % (76 %; 84 %) 77 % (72 %; 81 %)

Dauer des Ansprechens (DOR)a, b

Median, Monate (95 % KI) 25,8 (20,3; 33,9) 18,1 (14,8; 20,1)

BICR = verblindete unabhängige zentrale Überprüfung; KI = Konfidenzintervall; NA = nicht abschätzbar.

Die PFS-Ergebnisse stammen aus dem Daten-Cut-off 11. August 2023, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von22,0 Monaten. Die Ergebnisse für ORR (Objective Response Rate, Objektive Ansprechrate) und DOR (Duration of

Response, Dauer des Ansprechens) stammen aus dem Daten-Cut-off 13. Mai 2024, mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten. Die Ergebnisse für OS stammen aus dem Daten-Cut-off 04. Dezember 2024,mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,8 Monaten.a BICR nach RECIST v1.1.b Basierend auf bestätigten Respondern.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS bei zuvor unbehandelten NSCLC-Patienten nach

BICR-Beurteilung

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des OS bei zuvor unbehandelten NSCLC-Patienten

Die intrakranielle ORR und DOR mittels BICR waren vorab festgelegte Endpunkte in MARIPOSA. Inder Subgruppe von Patienten mit intrakraniellen Läsionen bei Baseline wurde für die Kombinationvon Lazcluze und Amivantamab eine vergleichbare intrakranielle ORR wie die der Kontrollgruppegezeigt. Von allen Patienten in der MARIPOSA-Studie lagen serielle Gehirn-MRT gemäß Prüfplanvor, um das intrakranielle Ansprechen und die Dauer des Ansprechens zu beurteilen. Die Ergebnissesind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Intrakranielle ORR und DOR nach BICR-Beurteilung bei Patienten mitintrakraniellen Läsionen bei Baseline

Lazcluze + Amivantamab Osimertinib(N = 180) (N = 186)

Beurteilung des Ansprechens intrakranieller Tumoren

Intrakranielle ORR (CR + PR), 78 % 77 %% (95 % KI) (71 %; 84 %) (71 %; 83 %)

Komplette Remission 64 % 59 %

Intrakranielle DOR

Median, Monate (95 % KI) 35,0 (20,4; NA) 25,1 (22,1; 31,2)

KI = Konfidenzintervall; NA = nicht abschätzbar

Die Ergebnisse für die intrakranielle ORR und DOR stammen aus dem Daten-Cut-off 04. Dezember 2024, mit einermedianen Nachbeobachtungszeit von 37,8 Monaten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lazcluze eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei nicht-kleinzelligem

Lungenkarzinom gewährt.

Nach einmaliger und mehrmaliger einmal täglicher oraler Anwendung erhöhten sich die maximale

Plasmakonzentration von Lazertinib (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve(AUC) ungefähr dosisproportional über die Dosisspanne von 20 bis 320 mg.

Die Steady-State-Plasmaexposition wurde bei einmal täglicher Anwendung an Tag 15 erreicht, und eswurde eine etwa 2-fache Akkumulation im Steady-State bei einmal täglicher Anwendung von 240 mgbeobachtet.

Die Lazertinib-Plasmaexposition war vergleichbar, wenn Lazertinib entweder in Kombination mit

Amivantamab oder als Monotherapie angewendet wurde.

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Cmax nach einer Einzeldosis und im Steady-State warvergleichbar und betrug 2 bis 4 Stunden.

Nach Anwendung von 240 mg Lazertinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (800~1 000 kcal,

Fettgehalt etwa 50 %) waren die Cmax und AUC von Lazertinib mit denen unter Nüchternbedingungenvergleichbar; dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass Lazertinib mit oder ohne eine Mahlzeiteingenommen werden kann.

Lazertinib verteilte sich großflächig, wobei das mittlere (CV %) apparente Verteilungsvolumen beieiner Dosis von 240 mg 4 264 l (43,2 %) betrug. Die mittlere (CV %) Plasmaproteinbindung von

Lazertinib betrug beim Menschen etwa 99,2 % (0,13 %). Lazertinib zeigte nach oraler Anwendungund bei in vitro Inkubationen eine kovalente Bindung an menschliche Blut- und Plasmaproteine.

Metabolisierung

Lazertinib wird primär durch Glutathion-Konjugation metabolisiert, entweder enzymatisch über

Glutathion-S-Transferase (GST) oder nicht-enzymatisch sowie durch CYP3A4. Die am häufigstenvorkommenden Metabolite sind Glutathion-Katabolite, die als klinisch inaktiv gelten. Die

Plasmaexposition von Lazertinib wurde durch den GSTM1-vermittelten Metabolismus beeinflusst,was zu einer geringeren Exposition (weniger als 2-fache Differenz) bei Patienten ohne GSTM1-nullführt. Je nach GSTM1-Status ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die mittlere (CV %) apparente Clearance und die terminale Halbwertszeit von Lazertinib betrugen beieiner Dosis von 240 mg 44,5 l/Std. (29,5 %) bzw. 64,7 Stunden (32,8 %).

Exkretion

Nach einer einmaligen oralen Dosis von radioaktiv markiertem Lazertinib wurden etwa 86 % der

Dosis in den Fäzes (< 5 % unverändert) und 4 % im Urin (< 0,5 % unverändert) wiedergefunden.

Gleichzeitige Anwendung mit den Substraten OCT1 und UGT1A1

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen Lazcluze führte nicht zu einer Erhöhung der Cmax und

AUC von Metformin (OCT1-Substrat). Lazcluze inhibiert OCT1 nicht.

Basierend auf in-vitro-Studien könnte Lazcluze UGT1A1 inhibieren. Aufgrund der fehlenden

Wirkung auf den indirekten Bilirubinspiegel in klinischen Studien wird jedoch keine klinisch relevante

Wechselwirkung mit UGT1A1-Substraten erwartet.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevantenaltersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lazertinib beobachtet.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter, moderateroder schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate(estimated glomerular filtration rate, eGFR) von 15 bis 89 ml/min. keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (eGFR von 15 bis 29 ml/min.)sind begrenzt (n = 3); es gibt jedoch keinen Hinweis dafür, dass eine Dosisanpassung bei diesen

Patienten erforderlich ist. Zu Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min.) liegenkeine Daten vor.

Beeinträchtigung der Leber

Basierend auf den Ergebnissen einer klinischen Pharmakologiestudie hatte eine moderate

Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Klasse B) keine klinisch relevante Wirkung auf die PK von

Lazertinib bei Anwendung als Einzeldosis. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen

Analyse ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber(Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN und beliebige

AST) oder moderater Beeinträchtigung der Leber (1,5 × ULN < Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN undbeliebige AST) erforderlich. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der

Leber vor (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST).

Die Pharmakokinetik von Lazertinib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Sonstige Patientengruppen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Lazertinib-PK auf der Grundlage von

Geschlecht, Körpergewicht, ethnischer Abstammung oder Herkunft, Laboruntersuchungen bei

Baseline (Kreatinin-Clearance, Albumin, Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Aspartat-

Aminotransferase), ECOG-Leistungsstatus, EGFR-Mutationsstatus, Krebsstadium zum Zeitpunkt der

Erstdiagnose, vorherigen Therapien, Hirnmetastasen und Raucheranamnese beobachtet.

Die wichtigsten Ergebnisse, die in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Lazertinib bei

Ratten und Hunden beobachtet wurden, umfassten leichte epitheliale Atrophie bis degenerative

Erosionen, Entzündung und Nekrose des Auges (Hornhautatrophie), der Haut (dünnes und raues Fell,

Haarfollikeldegeneration, Alopezie, Geschwür), der Leber (erhöhte Leberenzyme, Kupffer-

Zellhypertrophie und hepatozelluläre Nekrose), der Lunge (alveoläres Makrophagen-Infiltrat,

Lungenentzündung und Hyperplasie alveolarer Typ-II-Zellen), der Nieren (tubuläre Dilatation,

Papillennekrose, erhöhter Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin (nur bei weiblichen Tieren), anorganisches

Phosphor und Kalium), des Gastrointestinaltrakts (Ösophagusepithelatrophie, Zottenabstumpfung/-fusion im Zwölffingerdarm und Jejunum, flüssiger Kot), des Fortpflanzungssystems(Tubulusdegeneration der Hoden, Hypospermie, verminderte Östruszyklen und Gelbkörper, Atrophiedes Uterus und der Vagina). Diese Ergebnisse wurden bei Tieren in Expositionsbereichen vom 0,9- bis3,4-Fachen der geschätzten Exposition bei Patienten beobachtet, die mit der empfohlenen Dosis(240 mg) behandelt wurden, und bildeten sich während der Erholungsphase vollständig oder teilweisezurück. Das Herz wird nur bei Hunden als Zielorgan angenommen, dies war bei Expositionswerten der

Fall, die das 7-Fache der Expositionswerte betrugen, die bei der für Menschen empfohlenen Dosis zuerwarten sind.

Bei den Tests zur bakteriellen Mutagenität in vitro, zur chromosomalen Aberration in vitro und beim

Mikronukleus-Test in vivo bei Ratten wurde keine Hinweise auf eine Genotoxizität von Lazertinibbeobachtet. Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien durchgeführt, um das kanzerogene

Potential von Lazertinib zu untersuchen.

Basierend auf tierexperimentellen Studien kann die männliche und weibliche Fertilität durch die

Behandlung mit Lazertinib beeinträchtigt werden. Es zeigten sich degenerative Veränderungen in den

Hoden von Ratten und Hunden, was zu einer Verringerung der luminalen Spermienzahl bei Hundennach einer 1-monatigen Exposition gegenüber Lazertinib bei klinisch relevanten Expositionswertenführte. In den Eierstöcken von Ratten, die über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat Lazertinib bei klinischrelevanten Expositionswerten ausgesetzt waren, wurde eine verringerte Anzahl von Gelbkörpernfestgestellt. In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei männlichen undweiblichen Ratten induzierte Lazertinib eine Verringerung der Anzahl der Östruszyklen, einen Anstiegder Abgänge nach der Implantation und eine Verringerung der Größe der lebenden Jungtiere bei oderunterhalb der Dosisstufe, die der klinischen Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosisvon 240 mg nahekam.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen wurde eine

Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei Ratten wurde eine Verringerung des fetalen Körpergewichts in

Verbindung mit maternaler Toxizität bei einer maternalen Exposition beobachtet, die etwa 4-malhöher war als die klinische Exposition beim Menschen bei 240 mg. Bei Kaninchen wurde beimaternalen Expositionen weit unterhalb der klinischen Exposition beim Menschen von 240 mg eineerhöhte Inzidenz an fetaler Schädelknochenfusion (zygomatischer Bogen fusioniert mit

Oberkiefergelenkfortsatz) beobachtet.

Hydrophobes kolloidales Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium (E468)

Mikrokristalline Cellulose (E460 (i))

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E572)

Lazcluze 80 mg Filmtabletten

Macrogol-Poly(vinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E1209)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) (Typ I) (E471)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(Ⅲ)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Lazcluze 240 mg Filmtabletten

Macrogol-Poly(vinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E1209)

Polyvinylalkohol (E1203)

Glycerinmonocaprylocaprat Typ I (E471)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(Ⅱ,Ⅲ)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lazcluze 80 mg Filmtabletten

Folienstreifen aus Polyvinylchlorid-Polychlortrifluorethylen (PVC-PCTFE) und Durchdrückfolie aus

Aluminium.

- Eine Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten (2 Walletpackungen mit je 28 Tabletten).

Flasche

Weiße, undurchsichtige Flasche aus Polyethylen (high-density polyethylene, HDPE) mitkindersicherem Polypropylen-Verschluss, die entweder 60 oder 90 Tabletten enthält. Jede

Faltschachtel enthält eine Flasche.

Lazcluze 240 mg Filmtabletten

Folienstreifen aus Polyvinylchlorid-Polychlortrifluorethylen (PVC-PCTFE) und Durchdrückfolie aus

Aluminium.

- Eine Faltschachtel enthält 14 Filmtabletten (1 Walletpackung mit 14 Tabletten).

- Eine Faltschachtel enthält 28 Filmtabletten (2 Walletpackungen mit je 14 Tabletten).

Flasche

Weiße, undurchsichtige Flasche aus Polyethylen (HDPE) mit kindersicherem Polypropylen-

Verschluss, die 30 Filmtabletten enthält. Jede Faltschachtel enthält eine Flasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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ZULASSUNG

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.