KYMRIAH aufgussdispersion merkblatt medikamente

Kymriah 1,2 × 106 bis 6 × 108 Zellen Infusionsdispersion

2.1 Allgemeine Beschreibung

Kymriah (Tisagenlecleucel) ist ein auf genetisch veränderten autologen Zellen basierendes

Arzneimittel, das T-Zellen enthält, welche ex vivo transduziert wurden, indem ein lentiviraler

Vektor verwendet wurde, der einen chimären Anti-CD19-Antigenrezeptor (CAR) exprimiert. Der

CAR umfasst ein murines einzelkettiges Anti-CD19-variables Fragment (scFv), das über einehumane CD8-Gelenkregion und eine Transmembranregion mit einer kostimulatorischen Domäneeiner intrazellulären Signalkette von humanem 4-1BB (CD137) und einer Signaldomäne von

CD3 zeta verknüpft ist.

2.2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel von Kymriah enthält Tisagenlecleucel mit einerchargenabhängigen Konzentration von autologen T-Zellen, die genetisch verändert wurden, umeinen chimären Anti-CD19-Antigenrezeptor zu exprimieren (CAR-positive lebensfähige T-Zellen).

Das Arzneimittel ist in einem oder mehreren Infusionsbeutel(n) verpackt, der bzw. die insgesamteine Zell-Dispersion mit 1,2 × 106 bis 6 × 108 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen in einer

Lösung mit Kryokonservierungsmittel enthält bzw. enthalten.

Die zelluläre Zusammensetzung und die finale Zellzahl variieren zwischen den einzelnenpatientenspezifischen Chargen. Zusätzlich zu den T-Zellen können natürliche Killerzellen(NK-Zellen) vorhanden sein.

Jeder Infusionsbeutel enthält 10 bis 30 ml oder 30 bis 50 ml der Zell-Dispersion.

Die quantitativen Angaben zu dem Arzneimittel, einschließlich der Anzahl der zu verwendenden

Infusionsbeutel (siehe Abschnitt 6), sind dem Arzneimittel zur Behandlung beigefügtenchargenspezifischen Dokumenten zu entnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält 2,43 mg Natrium pro ml und 24,3 bis 121,5 mg Natrium pro Dosis.

Jeder Beutel enthält 11 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionsdispersion

Farblose bis leicht gelbliche Dispersion

Kymriah wird angewendet zur Behandlung von:

* Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten im Alter bis einschließlich25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter (Rezidiv nach Transplantation oder zweites oderspäteres Rezidiv) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL).

* erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen

B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie.

* erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulären Lymphom (FL) nachzwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie.

Kymriah muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum angewendet werden. Die Therapiesollte unter der Leitung und Aufsicht von medizinischem Fachpersonal begonnen und überwachtwerden, das über Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen verfügt und inder Anwendung und im Management von mit dem Arzneimittel behandelten Patienten geschult ist.

Für den Fall des Auftretens eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome,

CRS) müssen vor der Infusion mindestens eine Dosis von Tocilizumab und eine Notfallausrüstungverfügbar sein. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden Zugang zu zusätzlichen

Dosen von Tocilizumab haben. In dem Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines

Lieferengpasses, der im Verzeichnis für Lieferengpässe (shortage catalogue) der Europäischen

Arzneimittel-Agentur aufgeführt ist, nicht verfügbar ist, müssen vor der Infusion geeignetealternative Behandlungsmaßnahmen für CRS anstelle von Tocilizumab verfügbar sein.

Die Herstellung und die Freigabe von Kymriah dauern im Allgemeinen 3 bis 4 Wochen.

Kymriah ist nur für die autologe Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung besteht aus einer einzelnen Dosis einer Infusionsdispersion mit CAR-positivenlebensfähigen T-Zellen zur Infusion in einem oder mehreren Infusionsbeutel(n).

Dosis bei Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL

Die Konzentration der CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen ist abhängig von der Indikation unddem Körpergewicht des Patienten.

- Bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 50 kg: Die Dosis liegt in einem Bereich von0,2 bis 5 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht.

- Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg: Die Dosis liegt in einem Bereich von0,1 bis 2,5 × 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).

Dosis bei erwachsenen DLBCL- und FL-Patienten

- Die Dosis liegt in einem Bereich von 0,6 bis 6 × 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen(unabhängig vom Körpergewicht).

Weitere Informationen zur Dosis sind den beigefügten chargenspezifischen Dokumenten zuentnehmen.

Vorbehandlung (Konditionierung) (Chemotherapie zur Lymphozytendepletion)

Vor Einleitung der Lymphozytendepletion muss die Verfügbarkeit von Kymriah bestätigt sein. Bei

Anwendung zur Behandlung von B-Zell-ALL und DLBCL wird empfohlen, die Infusion von

Kymriah 2 bis 14 Tage nach Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletiondurchzuführen. Bei FL wird empfohlen, die Infusion von Kymriah 2 bis 6 Tage nach Abschluss der

Chemotherapie zur Lymphozytendepletion durchzuführen.

Die Chemotherapie zur Lymphozytendepletion kann entfallen, wenn ein Patient eine signifikante

Zytopenie aufweist, z. B. wenn die Anzahl der weißen Blutzellen (WBC, white blood cell) eines

Patienten eine Woche vor der Infusion von Kymriah bei ≤ 1 000 Zellen/µl liegt.

Wenn es zwischen dem Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und der Infusionzu einer Verzögerung von mehr als 4 Wochen kommt und die WBC-Anzahl bei > 1 000 Zellen/µlliegt, sollte der Patient vor der Anwendung von Kymriah erneut mit einer Chemotherapie zur

Lymphozytendepletion behandelt werden.

B-Zell-ALL

Es wird empfohlen, bei der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion folgendes

Behandlungsschema anzuwenden:

- Fludarabin (täglich 30 mg/m2 intravenös über 4 Tage) und Cyclophosphamid (täglich500 mg/m2 intravenös über 2 Tage, beginnend mit der ersten Fludarabin-Dosis).

Wenn es beim Patienten früher unter Cyclophosphamid zu einer hämorrhagischen Zystitis 4. Gradeskam oder er auf ein Behandlungsschema mit Cyclophosphamid, das kurz vor der Chemotherapiezur Lymphozytendepletion durchgeführt wurde, nicht ansprach, ist wie folgt vorzugehen:

- Cytarabin (täglich 500 mg/m2 intravenös über 2 Tage) und Etoposid (täglich 150 mg/m2intravenös über 3 Tage, beginnend mit der ersten Cytarabin-Dosis).

DLBCL und FL

Es wird empfohlen, bei der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion folgendes

Behandlungsschema anzuwenden:

- Fludarabin (täglich 25 mg/m2 intravenös über 3 Tage) und Cyclophosphamid (täglich250 mg/m2 intravenös über 3 Tage, beginnend mit der ersten Fludarabin-Dosis).

Wenn es beim Patienten früher unter Cyclophosphamid zu einer hämorrhagischen Zystitis 4. Gradeskam oder er auf ein Behandlungsschema mit Cyclophosphamid, das kurz vor der Chemotherapiezur Lymphozytendepletion durchgeführt wurde, nicht ansprach, ist wie folgt vorzugehen:

- Bendamustin (täglich 90 mg/m2 intravenös über 2 Tage).

Prämedikation

Zur Verminderung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird circa 30 bis 60 Minuten vor der

Infusion von Kymriah eine Prämedikation der Patienten mit Paracetamol und Diphenhydramin odereinem anderen H1-Antihistaminikum empfohlen. Kortikosteroide sollten zu keinem Zeitpunktangewendet werden, außer bei einem lebensbedrohlichen Notfall (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Beurteilung vor der Infusion

Die Behandlung mit Kymriah sollte bei bestimmten Risikopatienten aufgeschoben werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Überwachung nach der Infusion

- Die Patienten sollten die ersten 10 Tage nach der Infusion täglich auf Anzeichen und

Symptome eines möglichen Zytokin-Freisetzungssyndroms, neurologischer Ereignisse undanderer Toxizitäten überwacht werden. Während der ersten 10 Tage nach der Infusion oderbei den ersten Anzeichen/Symptomen eines Zytokin-Freisetzungssyndroms und/oder vonneurologischen Ereignissen sollten Ärzte eine Hospitalisierung in Betracht ziehen.

- Im Anschluss an die ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des

Arztes überwacht werden.

- Die Patienten sollten angewiesen werden, mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der

Nähe (bis zu 2 Stunden Anfahrt) einer qualifizierten klinischen Einrichtung zu bleiben.

B-Zell-ALL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah für diese Patientengruppe ist nicht erwiesen.

DLBCL und FL

Für Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten, die seropositiv für Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Humanes

Immundefizienz-Virus (HIV) sind

Es gibt keine Erfahrung mit der Herstellung von Kymriah für Patienten mit positiver Testung auf

HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion. Leukapheresat von diesen Patienten wird nicht fürdie Herstellung von Kymriah akzeptiert. Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung hat ein

Screening auf HBV, HCV und HIV in Übereinstimmung mit den klinischen Leitlinien zu erfolgen.

B-Zell-ALL

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Kymriah bei Kindern unter 3 Jahren vor.

Zurzeit vorliegende Daten für diese Altersgruppe werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1beschrieben.

DLBCL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

FL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kymriah darf nur intravenös angewendet werden.

Kymriah ist nur für die autologe Anwendung bestimmt. Vor der Anwendung ist zu bestätigen, dassdie Identität des Patienten mit den eindeutigen Patienteninformationen auf dem Infusionsbeutel von

Kymriah und den Begleitunterlagen übereinstimmt. Ferner ist die Gesamtzahl der zu verwendenden

Infusionsbeutel anhand der patientenspezifischen Informationen auf den chargenspezifischen

Dokumenten zu bestätigen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Auftauen von Kymriah und die Infusion müssen zeitlich aufeinander abgestimmt werden (siehe

Abschnitt 6.6).

Kymriah sollte als intravenöse Infusion durch einen latexfreien Infusionsschlauch ohne einen

Leukozytendepletionsfilter als Schwerkraftinfusion mit einer Geschwindigkeit von circa 10 bis20 ml pro Minute gegeben werden.

Wenn das zu verabreichende Volumen von Kymriah ≤ 20 ml ist, kann die intravenöse Bolusgabeals alternative Verabreichungsmethode gewählt werden.

Ausführliche Anweisungen zu Zubereitung, Anwendung, Maßnahmen im Falle einer versehentlichen

Exposition und Beseitigung von Kymriah, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Gegenanzeigen der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion sind zu beachten.

Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige

Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Bezeichnungdes angewendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patientenfür einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Arzneimittels aufzubewahren.

Autologe Anwendung

Kymriah ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständenan andere Patienten verabreicht werden. Kymriah darf nicht angewendet werden, wenn die Angabenauf den Produktetiketten und auf den chargenspezifischen Dokumenten nicht mit der Identität des

Patienten übereinstimmen.

Gründe für einen Aufschub der Behandlung

Wegen der Risiken bei einer Behandlung mit Tisagenlecleucel sollte die Infusion aufgeschobenwerden, wenn für einen Patienten eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

- Noch andauernde, schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale

Nebenwirkungen, kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie) aufgrund vorangegangener

Chemotherapien.

- Aktive unkontrollierte Infektion.

- Aktive Graft-versus-Host-Reaktion (graft-versus-host disease, GvHD).

- Klinisch signifikante Verschlechterung der Leukämielast oder rasche Progression des

Lymphoms nach Chemotherapie zur Lymphozytendepletion.

Übertragung eines Infektionserregers

Obwohl Kymriah auf Sterilität und Mykoplasmen getestet wurde, besteht ein Risiko für die

Übertragung von Infektionserregern. Angehörige von Gesundheitsberufen, die Kymriah anwenden,müssen daher die Patienten nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionenüberwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln.

Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen

Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe undkeine Zellen für eine Transplantation spenden. Diese Informationen sind in dem Patientenpassenthalten, der den Patienten nach der Behandlung ausgehändigt werden muss.

Leukämie oder Lymphom mit Befall des zentralen Nervensystems (ZNS)

Bei Patienten mit aktiver ZNS-Leukämie und aktivem ZNS-Lymphom liegen nur begrenzte

Erfahrungen für die Anwendung von Kymriah vor. Daher ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis von

Kymriah bei diesen Patientengruppen nicht bekannt.

Das Zytokin-Freisetzungssyndrom, einschließlich tödlicher oder lebensbedrohlicher Ereignisse,wurde nach der Infusion von Kymriah häufig beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). In nahezu allen

Fällen trat das Zytokin-Freisetzungssyndrom bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenenmit B-Zell-ALL zwischen 1 und 10 Tagen (medianer Zeitpunkt des Auftretens nach 3 Tagen) nachder Infusion von Kymriah, bei erwachsenen DLBCL-Patienten zwischen 1 und 9 Tagen (medianer

Zeitpunkt des Auftretens nach 3 Tagen) nach der Infusion von Kymriah und bei erwachsenen

FL-Patienten zwischen 1 und 14 Tagen (medianer Zeitpunkt des Auftretens nach 4 Tagen) nach der

Infusion von Kymriah auf. Die mediane Dauer bis zum Abklingen des

Zytokin-Freisetzungssyndroms betrug 8 Tage bei Patienten mit B-Zell-ALL, 7 Tage bei

DLBCL-Patienten und 4 Tage bei FL-Patienten.

Symptome des Zytokin-Freisetzungssyndroms sind unter anderem hohes Fieber, Schüttelfrost,

Myalgie, Arthralgie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Diaphorese, Ausschlag, Anorexie, Fatigue,

Kopfschmerzen, Hypotonie, Dyspnoe, Tachypnoe, Hypoxie und Tachykardie. Auch kann es zu

Funktionsstörungen von Organen kommen, darunter Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz und

Leberschäden, die einhergehen mit erhöhter Serumkonzentration von Aspartat-Aminotransferase(AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamtbilirubin. In einigen Fällen kann es im

Rahmen des Zytokin-Freisetzungssyndroms zu disseminierter intravasaler Gerinnung (disseminatedintravascular coagulation, DIC) mit niedrigen Fibrinogenspiegeln, Kapillarlecksyndrom (capillaryleak syndrome, CLS), Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und hämophagozytischer

Lymphohistiozytose (HLH) kommen. Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptomedieser Ereignisse, einschließlich Fieber, zu überwachen.

Risikofaktoren für ein schweres Zytokin-Freisetzungssyndrom bei pädiatrischen und jungenerwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL sind eine vor der Infusion bestehende hohe Tumorlast,unkontrollierte oder schnell zunehmende Tumorlast nach Chemotherapie zur

Lymphozytendepletion, aktive Infektion und früh nach der Infusion von Kymriah einsetzendes

Fieber oder Zytokin-Freisetzungssyndrom. Als ein Risikofaktor für die Entstehung eines schweren

Zytokin-Freisetzungssyndroms bei erwachsenen DLBCL-Patienten wurde eine hohe Tumorlast vorder Infusion von Kymriah identifiziert.

Vor der Verabreichung von Kymriah bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit

B-Zell-ALL sollten Maßnahmen getroffen werden, um die Tumorlast des Patienten zu senken undunter Kontrolle zu halten.

Bei allen Indikationen sollte eine entsprechende prophylaktische und therapeutische Behandlungvon Infektionen vorgenommen und ein vollständiger Rückgang aller bestehender Infektionensichergestellt werden. Auch im Rahmen des Zytokin-Freisetzungssyndroms können Infektionenauftreten und das Risiko für ein tödlich verlaufendes Ereignis erhöhen.

Behandlung des Kymriah-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyndroms

Die Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms sollte ausschließlich anhand des klinischen

Zustands des Patienten und entsprechend des in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungsalgorithmusdes Zytokin-Freisetzungssyndroms erfolgen. Bei mittelschwerem oder schwerem

Zytokin-Freisetzungssyndrom, das auf Kymriah zurückzuführen war, wurde eine gegen IL-6gerichtete Therapie wie Tocilizumab angewendet. Eine Dosis Tocilizumab pro Patient muss vor der

Infusion von Kymriah für eine mögliche Anwendung vor Ort verfügbar sein. Das

Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden Zugang zu zusätzlichen Dosen von

Tocilizumab haben. In dem Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses, derim Verzeichnis für Lieferengpässe (shortage catalogue) der Europäischen Arzneimittel-Agenturaufgeführt ist, nicht verfügbar ist, muss das Behandlungszentrum Zugang zu geeigneten alternativen

Behandlungsmaßnahmen für CRS anstelle von Tocilizumab haben.

Kortikosteroide können in lebensbedrohlichen Notfällen angewendet werden. Nach Gabe von

Tocilizumab und Kortikosteroiden expandiert Tisagenlecleucel weiter und bleibt nach der

Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden erhalten. Patienten mit einer klinischsignifikanten kardialen Dysfunktion sollten nach intensivmedizinischen Standards betreut und

Maßnahmen wie eine Echokardiographie sollten in Betracht gezogen werden.

Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Antagonisten werden zur Behandlung eines Kymriah-assoziierten

Zytokin-Freisetzungssyndroms nicht empfohlen.

Tabelle 1 Behandlungsalgorithmus beim Zytokin-Freisetzungssyndrom

Schweregrad des Symptomatische Tocilizumab Kortikosteroide

Zytokin- Behandlung

Freisetzungssyndroms

Leichte Symptome, die Ausschluss anderer Nicht zutreffend Nicht zutreffendnur eine symptomatische Ursachen (z. B. einer

Behandlung erfordern, Infektion) undz. B.: Behandlung von

- Leichtes Fieber Symptomen, z. B. mit

- Fatigue Antipyretika,

- Anorexie Antiemetika,

Analgetika etc.

Bei Neutropenie Gabevon Antibiotika gemäßden nationalen

Leitlinien

Symptome, die eine Falls erforderlich, Gabemoderate Intervention von Antipyretika,erfordern: Sauerstoff, intravenöse

- Hohes Fieber Flüssigkeitszufuhr

- Hypoxie und/oder

- Leichte Hypotonie niedrigdosierte

Vasopressoren.

Behandlung anderer

Organtoxizitätengemäß den nationalen

Leitlinien

Falls nach

Symptome, die eine High-Flow-symptomatischeraggressive Intervention Sauerstofftherapie, Bei ausbleibender

Behandlung keineerfordern: intravenöse Verbesserung innerhalb

Verbesserung eintritt,

- Hypoxie mit Flüssigkeitszufuhr und von 12 bis 18 Stunden

Gabe von Tocilizumabnotwendiger hochdosierte(r) nach Gabe vonintravenös über 1 Stunde:

High-Flow- Vasopressor(en). Tocilizumab: Gabe einer

- 8 mg/kg (max.

Sauerstofftherapie Behandlung anderer Tagesdosis von 2 mg/kg800 mg), wennoder Organtoxizitäten Methylprednisolon (oder

Körpergewicht ≥ 30 kg

- Hypotonie, die die gemäß den nationalen Entsprechendes)

- 12 mg/kg, wenn

Gabe hochdosierter Leitlinien intravenös, bis kein

Körpergewicht < 30 kgoder mehrerer Vasopressor und keine

Falls keine Verbesserung

Vasopressoren Sauerstofftherapie mehreintritt, Wiederholung dererfordert nötig ist, danach

Gabe von Tocilizumab alle

Lebensbedrohliche Maschinelle Beatmung. Ausschleichen*8 Stunden (max. 4 Dosen

Symptome: Intravenösekönnen gegeben werden)*

- Hämodynamische Flüssigkeitszufuhr und

Instabilität trotz hochdosierte(r)intravenöser Vasopressor(en).

Flüssigkeitszufuhr Behandlung andererund Gabe von Organtoxizitäten

Vasopressoren gemäß den nationalen

- Zunehmende Leitlinien

Atemnot

- Rasche

Verschlechterung desklinischen Zustands

* Falls nach Gabe von Tocilizumab und Steroiden keine Verbesserung einritt, ist die Gabe anderer

Anti-Zytokin- und Anti-T-Zell-Therapien nach Richtlinien der Einrichtung und publizierten Leitlinien in

Betracht zu ziehen.

Alternative Behandlungsstrategien für das Zytokin-Freisetzungssyndrom können basierend aufeinrichtungsspezifischen oder wissenschaftlichen Leitlinien implementiert werden.

Neurologische Nebenwirkungen

Unter Kymriah kann es häufig zu neurologischen Ereignissen kommen, insbesondere zu

Enzephalopathie, Verwirrtheitszuständen oder Delirium, die von schwerer oder lebensbedrohlicher

Ausprägung sein können (siehe Abschnitt 4.8). Andere Manifestationen beinhalten einen getrübten

Bewusstseinszustand, Krampfanfälle, Aphasie und Sprachstörungen. Mehrheitlich tratenneurologische Ereignisse innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah auf und warenvon vorübergehender Natur. Im Median betrug die Zeit bis zum Auftreten der ersten neurologischen

Ereignisse, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Infusion von Kymriah auftraten, 9 Tage bei

B-Zell-ALL, 6 Tage bei DLBCL und 9 Tage bei FL. Die Zeit bis zum Abklingen betrug im Median7 Tage bei B-Zell-ALL, 13 Tage bei DLBCL und 2 Tage bei FL. Neurologische Ereignisse könnenwährend des Zytokin-Freisetzungssyndroms, nach dem Abklingen des

Zytokin-Freisetzungssyndroms oder bei Abwesenheit eines Zytokin-Freisetzungssyndromseinsetzen.

Patienten sollten hinsichtlich neurologischer Ereignisse überwacht werden. Bei einem Auftreten vonneurologischen Ereignissen sollte eine sorgfältige Diagnosestellung erfolgen und es sollte eine

Behandlung abhängig von der zugrundeliegenden Pathophysiologie und entsprechend dem lokalen

Versorgungsstandard durchgeführt werden.

Infektionen und febrile Neutropenie

Bei Patienten mit einer aktiven, unkontrollierten Infektion sollte die Behandlung mit Kymriah erstnach dem Abklingen der Infektion eingeleitet werden. Abhängig vom Ausmaß dervorangegangenen Immunsuppression sollte vor der Infusion von Kymriah die Infektionsprophylaxegemäß den Standardleitlinien erfolgen.

Bei Patienten traten nach der Infusion von Kymriah häufig schwerwiegende Infektionen auf,einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Infektionen, die in einigen Fällen spät einsetzten(siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Infektionenüberwacht und entsprechend behandelt werden. Gegebenenfalls sollten prophylaktisch Antibiotikaangewendet werden und Kontrolluntersuchungen sollten vor und während der Behandlung mit

Kymriah erfolgen. Es ist bekannt, dass Infektionen den Verlauf und die Behandlung einesgleichzeitig bestehenden Zytokin-Freisetzungssyndroms erschweren. Die Möglichkeit vonopportunistischen Infektionen des zentralen Nervensystems sollte bei Patienten mit neurologischen

Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden und entsprechende diagnostische Untersuchungensollten durchgeführt werden.

Bei Patienten wurde nach der Infusion von Kymriah häufig eine febrile Neutropenie beobachtet(siehe Abschnitt 4.8), die mit einem Zytokin-Freisetzungssyndrom einhergehen kann. Bei einerfebrilen Neutropenie sollte die Infektion untersucht und je nach medizinischer Situationentsprechend mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeitszufuhr und anderen unterstützenden

Maßnahmen behandelt werden.

Bei Patienten, bei denen unter Kymriah eine komplette Remission erreicht wurde, können dieresultierenden niedrigen Immunglobulinspiegel das Infektionsrisiko erhöhen. In Abhängigkeit vom

Alter und den spezifischen Leitlinien sollte auf Anzeichen und Symptome von Infektionen geachtetwerden.

Länger anhaltende Zytopenien

Nach der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und der Infusion von Kymriah kann es bei

Patienten über mehrere Wochen hinweg zu Zytopenien kommen und diese sollten gemäß den

Standardleitlinien behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten, die nach der Behandlung mit

Kymriah an Tag 28 Zytopenien aufwiesen, verringerte sich der Schweregrad bei pädiatrischen

ALL-Patienten und DLBCL-Patienten innerhalb von drei Monaten und bei FL-Patienten innerhalbvon sechs Monaten nach der Behandlung auf Grad 2 oder darunter. Eine länger anhaltende

Neutropenie geht mit einem erhöhten Infektionsrisiko einher. Während der ersten 3 Wochen nachder Infusion von Kymriah oder während eines noch bestehenden Zytokin-Freisetzungssyndromswird die Gabe von myeloischen Wachstumsfaktoren, insbesondere von

Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (granulocyte macrophage-colonystimulating factor, GM-CSF), die das Potenzial besitzen, Symptome eines

Zytokin-Freisetzungssyndroms zu verschlechtern, nicht empfohlen.

Sekundäre Malignome einschließlich mit T-Zell-Ursprung

Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv ihres

Krebses entwickeln. T-Zell-Malignome wurden nach der Behandlung von hämatologischen

Malignomen mit einer auf BCMA oder CD19 gerichteten CAR-T-Zell-Therapie, einschließlich

Kymriah berichtet. T-Zell-Malignome, einschließlich CAR-positiver Malignome, wurden innerhalbvon Wochen und bis zu mehreren Jahren nach der Verabreichung einer auf CD19 oder BCMAgerichtete CAR-T-Zell-Therapie, berichtet. Es ist zu Todesfällen gekommen. Die Patienten solltenlebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres

Malignom auftritt, sollte das Unternehmen kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von

Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.

Hypogammaglobulinämie und Agammaglobulinämie können bei Patienten nach der Infusion von

Kymriah auftreten. Nach der Behandlung mit Kymriah sollten die Immunglobulinspiegel überwachtwerden. Bei Patienten mit niedrigen Immunglobulinspiegeln sollten je nach Alter und Leitlinienpräventive Maßnahmen wie Vorbeugung von Infektionen, Antibiotikaprophylaxe und

Immunglobulin-Ersatztherapie getroffen werden.

Tumor-Lyse-Syndrom (TLS)

Ein TLS, das einen schweren Verlauf nehmen kann, wurde gelegentlich beobachtet. Zur

Verringerung des Risikos des TLS sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder hoher

Tumorlast vor der Infusion von Kymriah Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten.

Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht werden und bei einem Auftretenentsprechend der Standardleitlinien behandelt werden.

Patienten mit aktiven ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte oder mit eingeschränkter Funktionvon Nieren, Leber, Lunge oder Herz wurden von den Studien ausgeschlossen. Diese Patienten sindwahrscheinlich anfälliger für die unten beschriebenen Nebenwirkungen und benötigen daher einebesondere Überwachung.

Vorherige Stammzelltransplantation

Bei Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation (SZT) unterzogen haben, wirdempfohlen, Kymriah frühestens 4 Monate danach zu geben, da das potenzielle Risiko besteht, dassunter Kymriah eine Verschlimmerung der GvHD eintreten kann. Die Leukapherese zur Herstellungvon Kymriah sollte frühestens 12 Wochen nach einer allogenen SZT erfolgen.

Serologische Untersuchungen

Es gibt zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine Erfahrung mit der Herstellung von Kymriah für

Patienten mit positiver Testung auf HBV, HCV und HIV.

Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung hat ein Screening auf HBV, HCV und HIV in

Übereinstimmung mit den klinischen Leitlinien zu erfolgen. Eine Reaktivierung des

Hepatitis-B-Virus (HBV) kann bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimittelnbehandelt werden, auftreten und kann zu einer fulminant verlaufenden Hepatitis, Leberversagen undzum Tod führen.

Frühere Anti-CD19-Therapie

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Kymriah bei Patienten vor, die zuvor einegegen CD19-gerichtete Therapie erhalten haben. Obwohl eine Aktivität von Tisagenlecleucelbeobachtet wurde, sind die Daten derzeit zu begrenzt, um eine angemessene Bewertung des Nutzen-

Risiko-Profils bei diesen Patienten vorzunehmen. Kymriah wird nicht empfohlen, wenn der Patientnach einer vorausgegangenen Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen

Erkrankung entwickelt hat.

Beeinträchtigung virologischer Untersuchungen

Da der zur Herstellung von Kymriah verwendete lentivirale Vektor und HIV wenige und kurze

Abschnitte an identischer genetischer Information aufweisen, können einige kommerzielle, zum

Nachweis von HIV verwendete Nukleinsäuretests (nucleic acid test, NAT) zu einem falschpositiven Ergebnis führen.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können auf

Dimethylsulfoxid (DMSO) und Dextran 40 in Kymriah zurückzuführen sein. Alle Patienten solltenwährend der Infusionsdauer genau beobachtet werden.

Langzeitnachbeobachtung

Die Patienten werden voraussichtlich in einem Register aufgenommen, um die langfristige

Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah genauer zu beschreiben.

Natrium- und Kaliumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 24,3 bis 121,5 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 1 bis 6 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis, d. h., esist nahezu 'kaliumfrei“.

Weder in der pädiatrischen noch in der erwachsenen Population wurden pharmakokinetische oderpharmakodynamische Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit

Tisagenlecleucel durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekanntist, dass sie die Funktion von T-Zellen hemmen, wurde nicht untersucht. Die Gabe niedrig dosierter

Steroide im Rahmen der Behandlung eines Zytokin-Freisetzungssyndroms beeinflusst nicht die

Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, vondenen bekannt ist, dass sie die Funktion von T-Zellen stimulieren, wurde nicht untersucht und die

Auswirkungen sind nicht bekannt.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit

Kymriah wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens 6 Wochen vor

Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, während der Behandlung mit Kymriah undbis zur immunologischen Wiederherstellung nach der Behandlung eine Impfung mit

Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Vor Behandlungsbeginn mit Kymriah muss bei Frauen im gebärfähigen Alter der

Schwangerschaftsstatus erhoben werden.

Informationen über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung bei Patienten, die einelymphozytendepletierende Chemotherapie erhalten, finden Sie in den Fachinformationen derverwendeten lymphozytendepletierenden Chemotherapeutika.

Die Expositionsdaten reichen nicht aus, um eine Empfehlung zur Dauer der Verhütung nach der

Behandlung mit Kymriah abzugeben.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tisagenlecleucel bei Schwangeren vor. Eswurden keine tierexperimentellen Studien mit Tisagenlecleucel durchgeführt, um zu beurteilen, obdie Anwendung bei Schwangeren zu einer Schädigung des Fötus führen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Tisagenlecleucel das Potenzial besitzt, über die Plazenta auf den Fötusübertragen zu werden, und beim Fötus Toxizitäten, einschließlich B-Lymphozytenmangel,verursachen kann. Die Anwendung von Kymriah während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Schwangere sollten über die potenziellen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden. Eine

Schwangerschaft nach einer Therapie mit Kymriah sollte mit dem behandelnden Arzt besprochenwerden. Bei Schwangeren, die Kymriah erhalten haben, kann es zu einer Hypogammaglobulinämiekommen. Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Kymriah behandelt worden sind, ist die

Untersuchung der Immunglobulinspiegel angezeigt.

Es ist nicht bekannt, ob Tisagenlecleucel-Zellen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für dengestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Frauen sollten über das mögliche

Risiko für den gestillten Säugling aufgeklärt werden.

Nach der Anwendung von Kymriah sollte das Stillen mit dem behandelnden Arzt besprochenwerden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Kymriah auf die Fertilität vor. Die Auswirkungenvon Kymriah auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden in tierexperimentellen Studiennicht untersucht.

Kymriah hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Aufgrund des Potenzials für neurologische Ereignisse, einschließlich verändertem mentalen

Zustand oder Krampfanfällen, besteht bei Patienten, die Kymriah erhalten, das Risiko einer

Veränderung oder Einschränkung des Bewusstseinszustands oder der Koordination und sie dürfen8 Wochen lang nach der Kymriah-Infusion nicht nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oderschwere oder potenziell gefährliche Maschinen bedienen.

Die Beurteilung der Sicherheit beruhte auf der Gabe von Kymriah in drei multizentrischenklinischen Zulassungsstudien mit insgesamt 424 Patienten (pädiatrische und junge erwachsene

Patienten mit B-Zell-ALL und Patienten mit DLBCL oder FL).

B-Zell-ALL

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 212 Patienten auf, denen im

Rahmen der klinischen Zulassungsstudie CCTL019B2202 und der unterstützenden Studien

CCTL019B2205J und CCTL019B2001X Kymriah infundiert wurde.

Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokin-Freisetzungssyndrom(75 %), Infektionen (70 %), Hypogammaglobulinämie (49 %), Fieber (43 %) und verminderter

Appetit (28 %).

Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen waren verringerte weiße Blutzellen(100 %), verringertes Hämoglobin (99 %), verringerte Neutrophile (98 %), verringerte

Lymphozyten (98 %) und verringerte Thrombozyten (95 %).

Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 86 % der Patienten berichtet. Die häufigste nichthämatologische Nebenwirkung vom Grad 3 und 4 war Zytokin-Freisetzungssyndrom (37 %).

Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerteweiße Blutzellen (97 %), verringerte Lymphozyten (94 %), verringerte Neutrophile (96 %),verringerte Thrombozyten (70 %) und verringertes Hämoglobin (46 %).

In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 häufiger zubeobachten (78 % der Patienten) als nach der 8. Woche nach Infusion (49 % der Patienten).

DLBCL

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 115 Patienten auf, denen im

Rahmen einer globalen multizentrischen internationalen Studie Kymriah infundiert wurde, und zwarin der noch andauernden klinischen Zulassungsstudie CCTL019C2201.

Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokin-Freisetzungssyndrom(57 %), Infektionen (58 %), Fieber (35 %), Diarrhö (31 %), Übelkeit (29 %), Fatigue (27 %) und

Hypotonie (25 %).

Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen waren verringerte Lymphozyten (100 %),verringerte weiße Blutzellen (99 %), verringertes Hämoglobin (99 %), verringerte Neutrophile(97 %) und verringerte Thrombozyten (95 %).

Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 88 % der Patienten berichtet. Die häufigsten nichthämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (34 %) und Zytokin-

Freisetzungssyndrom (23 %).

Die häufigsten (> 25 %) hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 warenverringerte Lymphozytenzahl (95 %), verringerte Neutrophilenzahl (82 %), verringerte Anzahlweißer Blutzellen (78 %), verringertes Hämoglobin (59 %) und verringerte Thrombozytenzahl(56 %).

In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 häufiger zubeobachten (82 %) als nach der 8. Woche nach Infusion (48 %).

FL

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 97 Patienten auf, denen im

Rahmen einer globalen multizentrischen internationalen Studie Kymriah infundiert wurde, und zwarin der noch andauernden klinischen Zulassungsstudie CCTL019E2202.

Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (> 25 %) waren

Zytokin-Freisetzungssyndrom (50 %), Infektionen (50 %) und Kopfschmerzen (26 %).

Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen waren verringertes Hämoglobin (94 %),verringerte Lymphozyten (92 %), verringerte weiße Blutzellen (91 %), verringerte Neutrophile(89 %) und verringerte Thrombozyten (89 %).

Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 75 % der Patienten berichtet. Die häufigsten nichthämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (16 %).

Die häufigsten (> 25 %) hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 warenverringerte Lymphozytenzahl (87 %), verringerte Anzahl weißer Blutzellen (74 %), verringerte

Neutrophilenzahl (71 %), verringerte Thrombozytenzahl (26 %) und verringertes Hämoglobin(25 %).

In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 häufiger zubeobachten (70 %) als nach der 8. Woche nach Infusion (40 %).

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei 79, 115 und 97 Patienten inden laufenden multizentrischen Zulassungsstudien (CCTL019B2202, CCTL019C2201 und

CCTL019E2202) sowie bei 64 und 69 Patienten in den unterstützenden Studien (CCTL019B2205Jund CCTL019B2001X) sowie aus den Meldungen nach der Markteinführung identifiziert. Diebeobachteten Nebenwirkungen (Tabelle 2) sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRAaufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer

Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt werden, basierendauf folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen1)

Sehr häufig: Infektionen - nicht näher spezifizierte Erreger, virale Infektionen, bakterielle

Häufig: Pilzinfektionen

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Sekundäres Malignom mit T-Zell-Ursprung

Sehr häufig: Anämie, febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie

Häufig: Leukopenie, Panzytopenie, Koagulopathie, Lymphopenie

Gelegentlich: B-Zell-Aplasie

Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungssyndrom, Hypogammaglobulinämie2)

Häufig: Infusionsbedingte Reaktion, Graft-versus-Host-Reaktion3),hämophagozytische Lymphohistiozytose

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion

Sehr häufig: Verminderter Appetit, Hypokaliämie, Hypophosphatämie

Häufig: Hypomagnesiämie, Hypoalbuminämie4), Hyperglykämie, Hyponatriämie,

Hyperurikämie5), Hyperkalzämie, Tumor-Lyse-Syndrom, Hyperkaliämie,

Hyperphosphatämie6), Hypernatriämie, Hyperferritinämie7), Hypokalzämie

Gelegentlich: Hypermagnesiämie

Häufig: Angst, Delirium8), Schlafstörung9)

Sehr häufig: Kopfschmerzen10), Enzephalopathie11)

Häufig: Schwindelgefühl12), periphere Neuropathie13), Tremor14), motorische

Funktionsstörung15), Krampfanfall16), Sprachstörungen17), Neuralgie18)

Gelegentlich: Ischämischer Hirninfarkt, Ataxie19), Immuneffektorzell-assoziiertes

Neurotoxizitätssyndrom**

Nicht bekannt: Neurotoxizität

Häufig: Sehstörung20)

Sehr häufig: Tachykardie21)

Häufig: Herzinsuffizienz22), Herzstillstand, Vorhofflimmern

Gelegentlich: Ventrikuläre Extrasystolen

Sehr häufig: Blutung23), Hypotonie24), Hypertonie

Häufig: Thrombose25), Kapillarlecksyndrom

Gelegentlich: Hitzewallungen

Sehr häufig: Husten26), Dyspnoe27), Hypoxie

Häufig: Oropharyngeale Schmerzen28), Lungenödem29), verstopfte Nase,

Pleuraerguss, Tachypnoe

Gelegentlich: Akutes Atemnotsyndrom, Lungeninfiltration

Sehr häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Abdominalschmerzen30)

Häufig: Stomatitis, abdominale Distension, trockener Mund, Aszites

Häufig: Hyperbilirubinämie

Sehr häufig: Ausschlag31)

Häufig: Pruritus, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß

Sehr häufig: Arthralgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems32)

Häufig: Myalgie

Sehr häufig: Akute Nierenschädigung33)

Sehr häufig: Fieber, Fatigue34), Ödem35), Schmerzen36)

Häufig: Grippeähnliche Erkrankung, Asthenie, Multiorganversagen, Schüttelfrost

Untersuchungen

Sehr häufig: Verringerte Lymphozytenzahl*, verringerte Anzahl weißer Blutzellen*,verringertes Hämoglobin*, verringerte Neutrophilenzahl*, verringerte

Thrombozytenzahl*, erhöhtes Leberenzym37)

Häufig: Erhöhtes Bilirubin im Blut, Gewichtsverlust, verringertes Fibrinogen im Blut,erhöhter INR-Wert (international normalised ratio), erhöhtes Fibrin-D-

Dimer, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, verlängerte

Prothrombinzeit1) Die aufgeführten Infektionen und parasitären Erkrankungen spiegeln übergeordnete

Begriffe wider.2) Hypogammaglobulinämie beinhaltet verringertes Immunglobulin A im Blut, verringertes

Immunglobulin G im Blut, verringertes Immunglobuin M im Blut,

Hypogammaglobulinämie, Immundefizienz, variabler Immundefekt und verringerte

Immunglobuline.3) Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) beinhaltet GvHD, GvHD im Gastrointestinaltrakt,

GvHD in der Haut.4) Hypoalbuminämie beinhaltet vermindertes Albumin im Blut, Hypoalbuminämie.5) Hyperurikämie beinhaltet erhöhte Harnsäure im Blut, Hyperurikämie.6) Hyperphosphatämie beinhaltet erhöhten Phosphor im Blut, Hyperphosphatämie.7) Hyperferritinämie beinhaltet Hyperferritinämie, erhöhtes Ferritin im Serum.8) Delirium beinhaltet Agitiertheit, Delirium, Halluzination, optische Halluzination,

Reizbarkeit und Unruhe.9) Schlafstörung beinhaltet Schlaflosigkeit, Alpträume und Schlafstörung.10) Kopfschmerzen beinhaltet Kopfschmerzen und Migräne.11) Enzephalopathie beinhaltet Automatismus, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand,getrübter Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörung, Enzephalopathie, Lethargie,

Gedächtnisstörung, Veränderungen des mentalen Zustands, metabolische Enzephalopathie,

Somnolenz und abnormes Denken. Die Enzephalopathie ist neben anderen Symptomen ein

Hauptmerkmal des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom (ICANS).12) Schwindelgefühl beinhaltet Schwindelgefühl, Präsynkope und Synkope.13) Periphere Neuropathie beinhaltet Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, periphere

Neuropathie, Parästhesie und periphere sensorische Neuropathie.14) Tremor beinhaltet Dyskinesie und Tremor.15) Motorische Funktionsstörung beinhaltet Muskelkrämpfe, Muskelzucken, Myoklonus und

Myopathie.16) Krampfanfall beinhaltet generalisierte tonisch-klonische Anfälle, Krampfanfall und Statusepilepticus.17) Sprachstörungen beinhaltet Aphasie, Dysarthrie und Sprachstörungen.18) Neuralgie beinhaltet Neuralgie und Ischialgie.19) Ataxie beinhaltet Ataxie und Dysmetrie.20) Sehstörung beinhaltet verschwommenes Sehen und Sehstörung.21) Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie.22) Herzinsuffizienz beinhaltet Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, Funktionsstörung deslinken Ventrikels und Funktionsstörung des rechten Ventrikels.

23) Blutung beinhaltet Analblutung, Blutblase, Blut im Urin, Blutung an der Katheterstelle,

Hirnblutung, Bindehautblutung, Kontusion, hämorrhagische Zystitis, disseminierteintravaskuläre Gerinnung, Blutung eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Ekchymose,

Epistaxis, Augenkontusion, Gastrointestinalblutung, Zahnfleischbluten, Hämarthrose,

Hämatemesis, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Hämoptyse, starke

Menstruationsblutung, Hämatom an der Injektionsstelle, intermenstruelle Blutung,

Dickdarmblutung, Lippenblutung, Meläna, Mundblutung, Schleimhautblutung, Blutblaseim Mund, periorbitales Hämatom, Peritonealhämatom, Petechien, Pharynxblutung,postprozedurale Blutung, Lungenblutung, Purpura, rektale Blutung, Netzhautblutung,

Blutung an der Stomastelle, subkutanes Hämatom, subdurales Hämatom, subdurale

Blutung, Zahnhöhlenblutung, Trachealblutung, traumatisches Hämatom, Tumorblutung,

Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt und vaginale Blutung.24) Hypotonie beinhaltet Hypotonie und orthostatische Hypotonie.25) Thrombose beinhaltet tiefe Venenthrombose, Embolie, Lungenembolie, Thrombose,

Thrombose der Vena cava und Venenthrombose.26) Husten beinhaltet Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.27) Dyspnoe beinhaltet akutes Lungenversagen, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemnot und

Atemstillstand.28) Oropharyngeale Schmerzen beinhaltet Mundschmerzen und oropharyngeale Schmerzen.29) Lungenödem beinhaltet akutes Lungenödem und Lungenödem.30) Abdominalschmerzen beinhaltet abdominale Beschwerden, Abdominalschmerzen,

Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und gastrointestinale Schmerzen.31) Ausschlag beinhaltet Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Kontaktdermatitis, Ausschlag,makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und juckender Ausschlag.32) Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems beeinhaltet Rückenschmerzen,

Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, muskuloskelettale Thoraxschmerzen,muskuloskelettale Schmerzen, Nackenschmerzen, nichtkardiale Thoraxschmerzen.33) Akute Nierenschädigung beinhaltet akute Nierenschädigung, Anurie, Azotämie, anormale

Kreatininwerte im Blut, erhöhte Kreatininwerte im Blut, erhöhter Blutharnstoff,

Nierenversagen, renale tubuläre Dysfunktion und Nierentubulusnekrose.34) Fatigue beinhaltet Fatigue und Unwohlsein.35) Ödem beinhaltet Gesichtsödem, Flüssigkeitsretention, generalisiertes Ödem,

Hypervolämie, lokalisiertes Ödem, peripheres Ödem, periorbitales Ödem und periphere

Schwellung.36) Schmerzen beinhaltet Schmerzen und Schmerzen in den Extremitäten.37) Erhöhtes Leberenzym beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte

Aspartat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhtes Leberenzymund erhöhte Transaminasen.

* Häufigkeitsangabe basiert auf Laborwerten. Für jeden Patienten wurde nur der schlechteste

Schweregrad nach Beginn der Behandlung gewertet.

** Abgekürzt ICANS. Die Symptome oder Anzeichen können progredient sein und Aphasie,veränderter Bewusstseinszustand, Beeinträchtigung kognitiver Fähigkeiten, motorische

Schwäche, Krampfanfälle und Hirnödem umfassen.

In den klinischen Studien mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL(N = 212) wurde bei 75 % der Patienten (37 % vom Grad 3 oder 4; 0,5 % [1 Patient] mit tödlichem

Ausgang) über ein Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtet.

In der noch andauernden klinischen Studie mit DLBCL-Patienten (N = 115) wurde bei 57 % der

Patienten (23 % vom Grad 3 oder 4) über ein Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtet.

In der noch andauernden klinischen Studie mit FL-Patienten (N = 97) wurde bei 50 % der Patientenein Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtet. Hierbei wurden keine Ereignisse vom Grad 3 oder 4berichtet.

In den Studien mit pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten und mit

DLBCL-Patienten wurde ein Zytokin-Freisetzungssyndrom gemäß den Penn-Kriterien wie folgteingeteilt: Grad 1: leichte Reaktionen, die eine unterstützende Behandlung erfordern; Grad 2:

mittelschwere Reaktionen, die eine intravenöse Therapie erfordern; Grad 3: schwere Reaktionen,die die Gabe von niedrig dosierten Vasopressoren oder von Sauerstoff erfordern; Grad 4:

lebensbedrohliche Reaktionen, die hoch dosierte Vasopressoren oder Intubation erfordern; Grad 5:

Tod.

In der Studie mit FL-Patienten wurde ein Zytokin-Freisetzungssyndrom gemäß den Lee-Kriterienwie folgt eingeteilt: Grad 1: leichte Allgemeinsymptome, die eine symptomatische Behandlungerfordern; Grad 2: Symptome, die eine moderate Intervention erfordern, wie z. B. Low-Flow-

Sauerstofftherapie oder niedrig dosierte Vasopressoren; Grad 3: Symptome, die eine aggressive

Intervention erfordern, wie z. B. High-Flow-Sauerstofftherapie und hoch dosierte Vasopressoren;

Grad 4: lebensbedrohliche Symptome, die eine Intubation erfordern; Grad 5: Tod.

Informationen zur klinischen Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms siehe Abschnitt 4.4und Tabelle 1.

Infektionen und febrile Neutropenie

Nach der Infusion von Kymriah traten bei Patienten mit B-Zell-ALL bei 36 % schwere Infektionen(Grad 3 und höher), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, auf. Die Gesamtinzidenz(alle Grade) betrug 70 % (nicht näher spezifiziert 55 %, viral 31 %, bakteriell 24 % und mykotisch12 %) (siehe Abschnitt 4.4). Innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah kam es bei41 % der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.

Bei DLBCL-Patienten traten bei 34 % schwere Infektionen (Grad 3 und höher), dielebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, auf. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 58 %(nicht näher spezifiziert 48 %, bakteriell 15 %, mykotisch 11 % und viral 11 %) (siehe

Abschnitt 4.4). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 37 % der Patienten zu einer Infektion jeglicher

Art.

Bei 16 % der FL-Patienten traten schwere Infektionen (Grad 3 oder 4) auf. Die Gesamtinzidenz(alle Grade) betrug 50 % (nicht näher spezifiziert 36 %, viral 17 %, bakteriell 6 % und mykotisch2 %) (siehe Abschnitt 4.4). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 19 % der Patienten zu einer

Infektion jeglicher Art.

Bei 26 % der pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL, 17 % der

DLBCL-Patienten und 12 % der FL-Patienten wurde eine schwere febrile Neutropenie (Grad 3 oder4) beobachtet. Informationen zur Behandlung der febrilen Neutropenie vor und nach der Infusionvon Kymriah sind in Abschnitt 4.4 zu finden.

Länger anhaltende Zytopenien

Zytopenien treten aufgrund vorheriger Chemotherapien und der Therapie mit Kymriah sehr häufigauf.

Alle pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL wiesen zu irgendeiner Zeitnach der Infusion von Kymriah Zytopenien vom Grad 3 oder 4 auf. Zytopenien vom Grad 3 und 4,die länger als 28 Tage nach der Infusion von Kymriah anhielten, umfassten basierend auf

Laborbefunden eine verringerte Anzahl von weißen Blutzellen (50 %), Neutrophilen (56 %),

Lymphozyten (43 %) und Thrombozyten (32 %) sowie verringertes Hämoglobin (11 %).

Alle erwachsenen DLBCL-Patienten wiesen zu irgendeiner Zeit nach der Infusion von Kymriah

Zytopenien vom Grad 3 und 4 auf. Zytopenien vom Grad 3 und 4, die länger als 28 Tage anhielten,umfassten basierend auf Laborbefunden eine verringerte Anzahl von Thrombozyten (39 %),

Lymphozyten (29 %), Neutrophilen (25 %) und weißen Blutzellen (21 %) sowie verringertes

Hämoglobin (14 %).

Bei erwachsenen Patienten mit FL wiesen 99 % zu irgendeiner Zeit nach der Infusion von Kymriah

Zytopenien vom Grad 3 oder 4 auf. Zytopenien vom Grad 3 und 4, die länger als 28 Tage nach der

Infusion von Kymriah anhielten, umfassten basierend auf Laborbefunden eine verringerte Anzahlvon Lymphozyten (23 %), Thrombozyten (17 %), Neutrophilen (16 %), weißen Blutzellen (13 %)und verringertes Hämoglobin (3 %).

Neurologische Nebenwirkungen

Mehrheitlich traten neurotoxische Ereignisse innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion auf undwaren von vorübergehender Natur.

Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL traten innerhalb von8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 32 % der Patienten schwerwiegende neurologische

Nebenwirkungen auf, einschließlich Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium(Grad 3 oder 4 bei 10 %). Bei DLBCL-Patienten kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusionvon Kymriah bei 20 % der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium(Grad 3 oder 4 bei 11 %). Diese traten bei 9 % der FL-Patienten innerhalb von 8 Wochen nach der

Infusion von Kymriah auf (Grad 3 oder 4 bei 1 %). Ein Immuneffektorzell-assoziiertes

Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) trat bei 4 % der FL-Patienten (Grad 3 oder 4 bei 1 %) innerhalbvon 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah auf.

Hypogammaglobulinämie wurde bei 49 % der Patienten mit r/r ALL, 17 % der Patienten mit r/r

DLBCL und 17 % der Patienten mit r/r FL, die mit Kymriah behandelt wurden, gemeldet.

Bei Schwangeren, die Kymriah erhalten haben, kann es zu einer Hypogammaglobulinämiekommen. Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Kymriah behandelt worden sind, sollten die

Immunglobulinspiegel gemessen werden.

In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Tisagenlecleucel bestimmt, indemdas Serum vor und nach der Anwendung auf Antikörper hin untersucht wurde, die gegen denmurinen CAR19 gerichtet (anti-mCAR19) sind. Die Mehrheit der Patienten zeigte vor der

Anwendung ein positives Ergebnis hinsichtlich anti-mCAR19-Antikörper, und zwar sowohl beipädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202, B2205J, B2001X; 84,0 %) als auchbei erwachsenen DLBCL-Patienten (C2201; 93,9 %) und erwachsenen FL-Patienten (E2202;66,0 %).

Durch die Behandlung induzierte anti-mCAR19-Antikörper wurden bei 40,5 % der pädiatrischenund jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202), 8,7 % der erwachsenen DLBCL-Patienten und28,7 % der erwachsenen FL-Patienten nachgewiesen. Vorbestehende und durch die Behandlunginduzierte anti-mCAR19-Antikörper hatten weder eine Auswirkung auf das klinische Ansprechennoch einen Einfluss auf die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel. Es gibt keine Hinweise,dass das Vorhandensein vorbestehender und durch die Behandlung induzierteranti-mCAR19-Antikörper die Sicherheit oder Wirksamkeit von Kymriah beeinflusst.

Eine T-Zell-Immunantwort wurde bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit

B-Zell-ALL, erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL und erwachsenen Patienten mit FL nichtbeobachtet.

Die Sicherheit von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen Patienten mit r/r B-Zell-ALL ab einem Altervon 3 Jahren wurde bei 212 Patienten in der Zulassungsstudie B2202 und den unterstützenden

Studien B2205J und B2001X untersucht, in denen die Mehrzahl der Patienten (81 %) unter 18 Jahrealt war (65/79 in B2202, 54/64 in B2205J und 52/69 in B2001X). Die Häufigkeit, die Art und der

Schweregrad der Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten sind in der 'Zusammenfassung des

Sicherheitsprofils' und oben in Tabelle 2 aufgeführt.

Die Sicherheit von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen Patienten mit r/r B-Zell-ALL im Alter vonunter 3 Jahren wurde in der Beobachtungsstudie B2401 (n = 43) untersucht, wobei die Erkenntnissezur Sicherheit insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von Tisagenlecleucel entsprachen.

Die Meldung eines Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Im Falle einer Überdosierung besteht das potenzielle Risiko darin, dass die Wahrscheinlichkeit fürdie Entwicklung eines CRS, einschließlich eines schweren CRS, ansteigt. Zur engmaschigen

Überwachung, siehe Abschnitt 4.2; zu den Symptomen und der Behandlung von CRS, siehe

Abschnitt 4.4.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel,

ATC-Code: L01XL04.

Tisagenlecleucel ist eine mit autologen Immunzellen durchgeführte Krebstherapie, bei der eine

Umprogrammierung der T-Zellen des Patienten mithilfe eines Transgens erfolgt, das einenchimären Antigenrezeptor (chimeric antigen receptor, CAR) kodiert, um CD19-exprimierende

Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Der CAR besteht aus einem murinen

Einzelketten-Antikörperfragment, welches CD19 erkennt und mit den intrazellulären

Signaldomänen 4-1BB (CD137) und CD3-zeta verbunden ist. Die Komponente CD3-zeta istwichtig für die Einleitung der T-Zell-Aktivierung und die antitumorale Aktivität, während 4-1BBdie Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel verbessert. Nach der Bindung an

CD19-exprimierende Zellen übermittelt der CAR ein Signal, welches die T-Zell-Expansion und die

Persistenz von Tisagenlecleucel fördert.

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah bei der Behandlung von pädiatrischen und jungenerwachsenen Patienten bis einschließlich 25 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer (r/r)

B-Zell-ALL wurden bei insgesamt 203 Patienten in einer Zulassungsstudie (B2202, N = 79) undzwei unterstützenden (B2205J, N = 64, und B2101J, N = 60) offenen, einarmigen

Phase-I/II-Studien untersucht. Von allen Patienten wurde Leukapheresat vor oder bei Einschluss indie Studie gesammelt und kryokonserviert.

Die Zulassungsstudie B2202 (ELIANA) ist eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mitpädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r B-Zell-ALL. Von den 97 Patienten, die indie Hauptkohorte eingeschlossen wurden, erhielten 79 eine Infusion mit Kymriah. Für 8 Patienten(8 %) konnte Kymriah nicht hergestellt werden. Gründe für das Ausscheiden vor der Infusion von

Kymriah waren u. a. Tod (n = 7; 7 %) oder unerwünschte Ereignisse (n = 3; 3 %) während der

Wartezeit auf die Herstellung von Kymriah innerhalb der klinischen Studie. Die mediane Dauer des

Studien-Follow-ups, definiert als die Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Datum der

Komplettierung oder des Abbruchs des Follow-ups vor dem Datenstichtag, betrug 28,5 Monate(Spannweite: 0,4 - 65,5). Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Datenstichtag betrug79,4 Monate (Spannweite: 59,7 - 90,3).

Die wichtigsten Informationen zu eingeschlossenen und infundierten Patienten zum Zeitpunkt des

Einschlusses in die Studie sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Mehrheit der Patienten (69/79; 87 %)erhielt während der Wartezeit auf Kymriah eine Überbrückungstherapie. Von den 79 Patienten, dieeine Infusion mit Kymriah erhielten, erhielten insgesamt 76 Patienten (96 %) nach der Aufnahme indie Studie und vor der Infusion einer Einzeldosis Kymriah auch eine Chemotherapie zur

Lymphozytendepletion (siehe Abschnitt 4.2 zu den Bedingungen für die Chemotherapie zur

Lymphozytendepletion).

Tabelle 3 Studie B2202: Informationen zu den Populationen der eingeschlossenen undinfundierten Patienten zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie

Eingeschlossene Infundierte Patienten

Patienten N = 79

N = 97 n (%)n (%)

Alter (Jahre)

Mittelwert (Standardabweichung) 12 (5,48) 12 (5,38)

Median (Minimum - Maximum) 11 (3 - 27) 11 (3 - 24)

Altersgruppe (Jahre) - n (%)< 10 Jahre 40 (41,2) 32 (40,5)≥ 10 Jahre und < 18 Jahre 40 (41,2) 33 (41,8)≥ 18 Jahre 17 (17,5) 14 (17,7)

Geschlecht - n (%)

Männlich 54 (55,7) 45 (57,0)

Weiblich 43 (44,3) 34 (43)

Erkrankungsstatus - n (%)

Primär refraktär1 8 (8,2) 6 (7,6)

Rezidivierte Erkrankung2 89 (91,8) 73 (92,4)

Vorangegangene Stammzelltransplantation

- n (%)0 39 (40,2) 31 (39,2)1 50 (51,5) 42 (53,2)2 8 (8,2) 6 (7,6)1Primär refraktär: Patient hatte nie eine morphologische komplette Remission (CR) vor der Studie;2Rezidivierte Erkrankung: Patient hatte mindestens ein Rezidiv vor der Studie

Die Wirksamkeit wurde bestimmt anhand des primären Endpunktes Gesamtremissionsrate (overallremission rate, ORR), welcher definiert war als das beste Ansprechen in Form einer kompletten

Remission (complete remission, CR) oder einer kompletten Remission mit unvollständiger

Wiederherstellung des Blutbildes (Complete Remission with incomplete blood count recovery, CRi)innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion, und welcher durch ein unabhängiges

Bewertungsgremium (Independent Review Committee, IRC) beurteilt wurde. Die Wirksamkeitwurde auch bestimmt anhand der sekundären Endpunkte, einschließlich der Dauer der Remission(duration of remission, DOR) und des Anteils der Patienten, die eine CR oder eine CRi mitminimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) < 0,01 % (MRD-negativ) (durch

Durchflusszytometrie ermittelt) erreichten. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus dieser Studie sindin Tabelle 4 dargestellt. Die ORR war über alle Subgruppen hinweg konsistent. 8 Patienten(10,1 %), bei denen es nach der Infusion von Kymriah zu einer CR/CRi kam, erhielten einehämatopoetische Stammzelltransplantation, während sie in Remission waren. Von diesen Patientenerhielten 6 (7,6 %) innerhalb der ersten 6 Monate nach der Infusion eine Transplantation, währendsie in Remission waren. Kymriah wurde in einem für die Behandlung mit Kymriah qualifizierten

Behandlungszentrum in einem stationären und ambulanten Rahmen angewendet.

Tabelle 4 Studie B2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen und jungenerwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer

B-Zell-Leukämie (ALL)

Eingeschlossene Infundierte

Primärer Endpunkt Patienten Patienten

N = 97 N = 79

Gesamtremissionsrate (ORR) innerhalb von 65 (67,0) 65 (82,3)3 Monaten1,2, n (%) (56,7; 76,2) (72,1; 90,0)95%-KI p < 0,0001 p < 0,0001

CR3, n (%) 49 (50,5) 49 (62,0)

CRi4, n (%) 16 (16,5) 16 (20,3)

Wichtigster sekundärer Endpunkt N = 97 N = 79

CR oder CRi mit MRD-negativem Knochenmark5,6, 64 (66,0) 64 (81,0)n (%) (55,7; 75,3) (70,6; 89,0)95%-KI p < 0,0001 p < 0,0001

Dauer der Remission (DOR)7 N = 66 N = 66% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten ereignisfrei 67,4 67,4zu sein% Wahrscheinlichkeit, nach 30 Monaten ereignisfrei 56,2 56,2zu sein

Median (Monate) (95%-KI) 46,8 (17,8; n.b.9) 46,8 (17,8; n.b.)

Weiterer sekundärer Endpunkt N = 97 N = 79

Gesamtüberleben (overall survival, OS)8% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 52,8 63,536 Monaten

Median (Monate) (95%-KI) 47,9 (19,4; n.b.) Nicht erreicht(45,6; n.b.)1 Remissionsstatus muss mindestens 28 Tage erhalten bleiben, ohne klinischen Hinweis aufein Rezidiv.2 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: ORR ≤ 20 % vs. Ha:

ORR > 20 %.3 CR (komplette Remission) war definiert als: < 5 % Blasten im Knochenmark,zirkulierende Blasten im Blut sollten < 1 % sein, kein Hinweis auf extramedulläre

Erkrankung und vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes(Thrombozyten > 100 000/µl und absolute Neutrophilenzahl [absolute neutrophil counts,

ANC] > 1 000/µl) ohne Bluttransfusion.4 CRi (komplette Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes) wardefiniert als: < 5 % Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten < 1 %sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und keine vollständige

Wiederherstellung des peripheren Blutbildes mit oder ohne Bluttransfusion.5 MRD (minimale Resterkrankung)-negativ war definiert als MRD < 0,01 % (durch

Durchflusszytometrie ermittelt).6 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: Rate der MRD-negativen

Remission ≤ 15 % vs. Ha: > 15 %.7 DOR war definiert als der Zeitraum vom Einsetzen der CR oder CRi bis zum Rezidiv oder

Tod aufgrund der zugrundeliegenden Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintrat (N = 66).

Ein Patient erreichte nach Monat 3 eine Remission.8 OS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zum Tod jeglicher

Ursache für infundierte Patienten und als die Zeit zwischen Einschluss in die Studie biszum Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten.9 Nicht bestimmbar.

Die unterstützende Studie B2205J (ENSIGN) war eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studiemit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r B-Zell-ALL. Die Studie hatte einähnliches Studiendesign und schloss vergleichbare Patientenpopulationen ein wie die

Zulassungsstudie B2202. Der wichtigste Unterschied zwischen den beiden Studien war die

Definition des primären Wirksamkeitsendpunkts ORR, der in der Studie B2205J innerhalb von6 Monaten nach der Kymriah-Infusion bestimmt wurde, verglichen mit 3 Monaten in der

Zulassungsstudie. Von 75 eingeschlossenen Patienten erhielten 64 eine Infusion mit Kymriah. Für5 Patienten (6,7 %) konnte Kymriah nicht hergestellt werden und 6 Patienten (8,0 %) starbenwährend der Wartezeit auf die Herstellung von Kymriah innerhalb der klinischen Studie. Diemediane Dauer des Studien-Follow-ups, definiert als die Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum

Datum der Komplettierung oder des Abbruchs des Follow-ups vor dem Datenstichtag für die finalen

Auswertungen, betrug 12,2 Monate (Spannweite: 0,4 - 49,3). Die mediane Zeit von der

Kymriah-Infusion bis zum Datenstichtag betrug 31,7 Monate (Spannweite: 17,6 - 56,0).

Das mediane Alter der infundierten Patienten lag bei 12,5 Jahren (Spannweite: 3 bis 25 Jahre),34 Patienten (53,1 %) waren weiblich und 30 (46,9 %) waren männlich, 10,9 % der Patienten hatteneine primär refraktäre Erkrankung, 89,1 % eine rezidivierte Erkrankung und 43,8 % mindestenseine vorangegangene hämatopoetische Stammzelltransplantation. Die Charakteristika der

Erkrankung zum Zeitpunkt des Einschlusses waren bei den eingeschlossenen Patienten in Hinblickauf Alter (medianes Alter 13,0 Jahre, Spannweite: 3 bis 25), Geschlecht (46,7 % weiblich und53,3 % männlich), primäre Refraktärität (10,7 %) und Transplantationanamese (42,7 %) ähnlich.

Die Mehrheit der infundierten Patienten (57/64, 89,1 %) erhielt während der Wartezeit auf Kymriaheine Überbrückungschemotherapie. Von den 64 Patienten, die eine Infusion mit Kymriah erhielten,erhielten insgesamt 60 Patienten (93,8%) nach der Aufnahme in die Studie und vor der Infusioneiner Einzeldosis Kymriah auch eine Chemotherapie zur Lymphozytendepletion.

Die Wirksamkeit wurde bestimmt anhand des primären Endpunktes ORR, der das beste

Gesamtansprechen als CR oder CRi umfasste, das innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion fürmindestens 28 Tage anhielt, und durch ein IRC beurteilt wurde. Die Wirksamkeit wurde auchbestimmt anhand der sekundären Endpunkte, einschließlich DOR, des Anteils der Patienten, dieeine CR oder eine CRi mit MRD-negativem Erkrankungsstatus erreichten, und OS. Unter deninfundierten Patienten wurde bei 45 Patienten ein Ansprechen (ORR: 70,3 %; 59,4 % CR und10,9 % CRi) erreicht. CR/CRi mit MRD-negativem Knochenmark wurde für 43 Patienten (67,2 %)berichtet. Die mediane DOR wurde nicht erreicht und die Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monatenereignisfrei zu sein, betrug 70,5 %. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten betrug54,7 % und das mediane OS wurde auf 29,9 Monate geschätzt (95%-KI: 15,1; 42,4). Die Ergebnissezum OS wurden in einer aktualisierten OS-Analyse bestätigt (d. h. medianes OS 29,9 Monate[95%-KI: 15,2; NE] mit einer Überlebenswahrscheinlichkeit von 57,6 % nach 24 Monaten; miteinem medianen Follow-up für OS von 25,9 Monaten), die Patienten einschloss, die in eine separate

Langzeit-Follow-up-Studie überführt waren. 7 Patienten (10,9 %), die nach der Kymriah-Infusioneine CR/CRi erreichten, erhielten eine hämatopoetische Stammzelltransplantation, während sie inder Studie in Remission waren. Von diesen Patienten erhielten 5 (7,8 %) innerhalb der ersten6 Monate nach der Infusion eine Transplantation. Die für die eingeschlossenen Patienten (n = 75)berichteten Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigen eine ORR von 60,0 % (50,7 % CR und 9,3 % CRi;57,3 % mit MRD-negativem Knochenmark). Das berichtete Gesamtüberleben in der in die Studieeingeschlossenen Population entspricht dem der infundierten Population.

Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen verschiedenen

Altersgruppen beobachtet.

Leukämiepatienten mit Befall des zentralen Nervensystems (ZNS)

Von den 4 Patienten mit Leukämie mit Befall des ZNS (d. h. ZNS-3), die in die Studie B2101Jeingeschlossen wurden, entwickelten 3 ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (Grad 2 bis 4) undvorübergehende neurologische Anomalien (Grad 1 bis 3), welche innerhalb von 1 bis 3 Monatennach der Infusion zurückgingen. Ein Patient verstarb wegen Fortschreitens der Erkrankung und dieanderen 3 Patienten hatten eine CR oder eine CRi und sind 1,5 bis 2 Jahre nach der Infusion nocham Leben.

Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Kymriah von erwachsenen Patienten mitrezidiviertem oder refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), die≥ 2 Chemotherapielinien, einschließlich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nacheiner autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autologous haematopoietic stem celltransplantation, HSCT) rezidiviert sind, wurden in der multizentrischen, offenen, einarmigen

Phase-II-Zulassungsstudie C2201 (JULIET) untersucht. Patienten mit

T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, großzelligen B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanemgroßzelligen B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem

DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom wurden nicht in die

Studie C2201 eingeschlossen.

Von den 167 Patienten, die in die Studie C2201 eingeschlossen wurden, erhielten 115 Patienteneine Infusion mit Kymriah. Circa 31 % der Patienten schieden vor der Infusion von Kymriah ausder Studie aus. Für 13 Patienten (8 %) konnte Kymriah nicht hergestellt werden. Andere Gründe fürdas Ausscheiden vor der Infusion von Kymriah waren u. a. Tod (n = 16; 10 %), Entscheidung des

Arztes/Fortschreiten der Grunderkrankung (n = 16; 10 %), Entscheidung des Patienten (n = 2; 1 %),

Abweichung vom Prüfplan (n = 1; 1 %) oder unerwünschte Ereignisse (n = 4; 2 %) während der

Wartezeit auf die Herstellung von Kymriah innerhalb der klinischen Studie. Die mediane Dauer des

Studien-Follow-ups, definiert als die Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Datum der

Komplettierung oder des Abbruchs des Follow-ups vor dem Datenstichtag der finalen Analyse,betrug 7,7 Monate (Spannweite: 0,4 - 61,0). Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum

Datenstichtag der finalen Analyse betrug 74,3 Monate (Spannweite: 58,1 - 86,6).

Die wichtigsten Informationen zu eingeschlossenen und infundierten Patienten zum Zeitpunkt des

Einschlusses in die Studie sind in Tabelle 5 dargestellt. Von allen Patienten wurde Leukapheresatvor oder bei Einschluss in die Studie gesammelt und kryokonserviert. Die Mehrheit der Patienten(103/115, 90 %) erhielt bis zur Gabe von Kymriah eine Überbrückungstherapie zur

Krankheitsstabilisierung. Art und Dauer der Überbrückungstherapie lag im Ermessen des Arztes.

107/115 Patienten (93 %) erhielten vor der Infusion von Kymriah eine Chemotherapie zur

Lymphozytendepletion. Kymriah wurde als Einzeldosis (0,6 bis 6,0 × 108 CAR-positive,lebensfähige T-Zellen) über eine intravenöse Infusion in einem qualifizierten

Kymriah-Behandlungszentrum in einem stationären und ambulanten Rahmen gegeben.

Tabelle 5 Studie C2201: Informationen zu den Populationen der eingeschlossenen undinfundierten Patienten zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie

Eingeschlossene Infundierte

Patienten Patienten

N = 167 N = 115n (%) n (%)

Alter (Jahre)

Mittelwert (Standardabweichung) 56 (12,9) 54 (13,1)

Median (Minimum - Maximum) 58 (22 - 76) 56 (22 - 76)

Altersgruppe (Jahre) - n (%)< 65 Jahre 120 (71,9) 89 (77,4)≥ 65 Jahre 47 (28,1) 26 (22,6)

Geschlecht - n (%)

Männlich 105 (62,9) 71 (61,7)

Weiblich 62 (37,1) 44 (38,3)

Vorangegangene hämatopoetische

Stammzelltransplantation (SCT) - n (%)

Nein 93 (55,7) 59 (51,3)

Ja 74 (44,3) 56 (48,7)

Erkrankungsstadium III/IV bei Einschlussin die Studie - n (%)

Nein 36 (21,6) 27 (23,5)

Ja 131 (78,4) 88 (76,5)

Anzahl vorangegangener Linienantineoplastischer Therapien - n (%)1 6 (3,6) 5 (4,3)2 73 (43,7) 51 (44,3)3 52 (31,1) 36 (31,3)≥ 4 36 (21,6) 23 (20,0)

Erkrankungsstatus - n (%)

Refraktär gegenüber der letzten 98 (58,7) 63 (54,8)

Therapielinie

Rezidiv nach der letzten Therapielinie 69 (41,3) 52 (45,2)

Die Wirksamkeit von Kymriah wurde über den primären Endpunkt beste Gesamtansprechrate (bestoverall response rate, ORR) und sekundäre Endpunkte bestimmt. Die beste Gesamtansprechrateumfasst sowohl das von einem unabhängigen Bewertungsgremium (Independent Review

Committee, IRC) bestimmte komplette Ansprechen (complete response, CR), als auch das

Teilansprechen (partial response, PR). Zu den sekundären Endpunkten gehörte auch die Dauer des

Ansprechens (duration of response, DOR) (Tabelle 6).

Tabelle 6 Studie C2201: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mitrezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie

Eingeschlossene Infundierte Patienten

Patienten N = 115

N = 167

Primärer Endpunkt1 N = 147 N = 99

Gesamtansprechrate (ORR) (CR+PR)2, n (%) 54 (36,7) 54 (54,5)95%-KI (28,9; 45,1) (44,2; 64,6)

CR, n (%) 41 (27,9) 41 (41,4)

PR, n (%) 13 (8,8) 13 (13,1)

Ansprechen in Monat 3 N = 147 N = 99

ORR (%) 40 (27,2) 40 (40,4)

CR (%) 34 (23,1) 34 (34,3)

Ansprechen in Monat 6 N = 147 N = 99

ORR (%) 34 (23,1) 34 (34,3)

CR (%) 31 (21,1) 31 (31,3)

Ansprechdauer (DOR)3 N = 54 N = 54

Median (Monate) (95%-KI) Nicht erreicht (10,0; n.b.5) Nicht erreicht (10,0; n.b.5)% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten 63,4 63,4rezidivfrei zu sein% Wahrscheinlichkeit, nach 24 Monaten 60,8 60,8rezidivfrei zu sein% Wahrscheinlichkeit, nach 36 Monaten 60,8 60,8.

rezidivfrei zu sein% Wahrscheinlichkeit, nach 54 Monaten 60,8 60,8rezidivfrei zu sein

Weitere sekundäre Endpunkte N = 167 N = 115

Gesamtüberleben (OS)4% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 41,0 48,212 Monaten% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 29,4 36,636 Monaten% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 25,5 31,760 Monaten

Median (Monate) (95%-KI) 8,2 (5,8; 11,7) 11,1 (6,6; 23,9)1 Der primäre Endpunkt wurde für alle Patienten analysiert, für die Kymriah an der

Novartis-Einrichtung in den USA hergestellt wurde.2 ORR ist der Anteil der Patienten, die als bestes Gesamtansprechen (best overall response, BOR) eine

CR oder PR auf der Grundlage der Lugano-Klassifikation (Cheson 2014) erreichten. Patienten, dienicht infundiert wurden, wurde ein BOR = unbekannt (d. h. Nicht-Responder) zugeordnet.3 DOR war definiert als der Zeitraum vom Erreichen des CR oder PR bis zum Rezidiv oder Todaufgrund des DLBCL, je nachdem, was zuerst eintrat.4 OS war definiert als der Zeitraum zwischen der Infusion von Kymriah und dem Tod jeglicher

Ursache (N = 115) und als der Zeitraum zwischen Einschluss in die Studie und dem Tod jeglicher

Ursache für eingeschlossene Patienten (N = 167).5 Nicht bestimmbar.

Von den 41 Patienten, die eine CR erreichten, wiesen 16 Patienten intial eine PR als

Gesamtansprechen der Erkrankung auf, die sich mit der Zeit zu einer CR verbesserte. Bei denmeisten dieser Patienten (13/16) kam es innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion von

Tisagenlecleucel zum Übergang von einer PR zu einer CR. Die ORR war über alle Subgruppenhinweg konsistent.

Follikuläres Lymphom (FL)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mitrezidiviertem oder refraktärem (r/r) follikulären Lymphom (FL) wurden in einer offenen,multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie (E2202, N = 97) untersucht.

In die Zulassungsstudie E2202 (ELARA) wurden Patienten aufgenommen, die entweder innerhalbvon 6 Monaten nach Abschluss einer zweiten oder späteren Linie einer systemischen Therapie(einschließlich eines Anti-CD20-Antikörpers und eines Alkylans) therapierefraktär waren oder ein

Rezidiv entwickelt hatten, oder die während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer

Erhaltungstherapie mit einem Anti-CD20-Antikörper nach mindestens zwei Therapielinien ein

Rezidiv entwickelt hatten oder die nach einer autologen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (HSCT) ein Rezidiv entwickelt hatten. Aus der Studie ausgeschlossenwurden Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, transformiertem Lymphom oderanderen aggressiven Lymphomen, einschließlich Patienten mit FL Grad 3b, des Weiteren Patienten,die eine vorherige allogene HSCT erhalten hatten, oder Patienten, die eine Erkrankung mit aktiver

ZNS-Beteiligung aufwiesen.

Von den 98 Patienten, die in die Studie eingeschlossen und einer Leukapherese unterzogen wurden,erhielten 97 eine Infusion mit Kymriah. Ein Patient erreichte vor der Infusion eine komplette

Remission, die auf die letzte vorangegangene Therapielinie zurückgeführt wurde; daher schieddieser Patient nach Entscheidung des Arztes vor der Infusion von Kymriah aus der Studie aus. Vonallen Patienten wurde Leukapheresat vor oder bei Einschluss in die Studie gesammelt undkryokonserviert. Kymriah wurde für alle eingeschlossenen Patienten geliefert. Die mediane Dauerdes Studien-Follow-ups, definiert als die Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Datum dervollständigen Nachbeobachtung oder des Abbruchs des Follow-ups vor dem Datenstichtag, betrug18,6 Monate (Spannweite: 1,8 - 29,9). Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum

Datenstichtag betrug 20,8 Monate (Spannweite: 14,4 - 29,9). Die Studie dauert noch an.

Von den 97 Patienten, denen Kymriah infundiert wurde, hatten 94 eine messbare Erkrankung zum

Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie gemäß der Beurteilung durch das unabhängige

Bewertungsgremium (IRC) und wurden in die Population für die Wirksamkeitsanalyse (efficacyanalysis set, EAS) einbezogen.

Die wichtigsten Informationen zur eingeschlossenen Population und zum EAS zum Zeitpunkt des

Einschlusses in die Studie sind in Tabelle 7 dargestellt. Etwa die Hälfte der Patienten (44/94; 47 %)erhielt zwischen der Leukapherese und der Verabreichung von Kymriah eine

Überbrückungstherapie zur Krankheitsstabilisierung, und alle Patienten erhielten eine

Chemotherapie zur Lymphozytendepletion. Bei allen infundierten Patienten wurde Kymriah als

Einzeldosis durch intravenöse Infusion in einem qualifizierten Behandlungszentrum in einemstationären oder ambulanten Rahmen (18 %) gegeben.

Tabelle 7 Studie E2202: Informationen zu den Populationen der eingeschlossenen Patientenund der EAS-Patienten zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie

Eingeschlossene EAS*

Patienten N = 94

N = 98 n (%)n (%)

Alter (Jahre)

Mittelwert (Standardabweichung) 56,5 (10,34) 56,4 (10,54)

Median (Minimum - Maximum) 57,5 (29 - 73) 57,0 (29 - 73)

Altersgruppe (Jahre) - n (%)< 65 Jahre 74 (75,5) 70 (74,5)≥ 65 Jahre 24 (24,5) 24 (25,5)

Geschlecht - n (%)

Männlich 65 (66,3) 64 (68,1)

Weiblich 33 (33,7) 30 (31,9)

Erkrankungsstadium III/IV bei Einschluss 84 (85,7) 81 (86,2)in die Studie - n (%)

Hoher FLIPI-Score1 - n (%) 59 (60,2) 57 (60,6)

Bulky Disease bei Einschluss2 - n (%) 62 (63,3) 61 (64,9)

Anzahl vorangegangener Linienantineoplastischer Therapien - n (%)2 24 (24,5) 24 (25,5)3 21 (21,4) 19 (20,2)4 25 (25,5) 24 (25,5)≥ 5 28 (28,6) 27 (28,7)

Median (Minimum - Maximum) 4,0 (2,0 - 13,0) 4,0 (2,0 - 13,0)

Erkrankungsstatus - n (%)

Refraktär gegenüber der letzten 76 (77,6) 74 (78,7)

Therapielinie

Rezidiv nach der letzten Therapielinie 17 (17,3) 17 (18,1)

Doppelt refraktär3 - n (%) 67 (68,4) 65 (69,1)

Progression der Erkrankung innerhalb von 61 (62,2) 61 (64,9)24 Monaten (POD24)4 - n (%)

Vorangegangene hämatopoetische

Stammzelltransplantation (HSCT) - n (%) 36 (36,7) 35 (37,2)

Vorherige Therapie mit PI3K-Inhibitor - n 21 (21,4) 19 (20,2)(%)

* Infundierte Patienten mit messbarer Erkrankung bei Einschluss in die Studie gemäß

Bewertung durch das IRC wurden in die Population für die Wirksamkeitsanalyse einbezogen.1 FLIPI umfasst 5 prognostische Faktoren; FLIPI = Summe (wenn prognostischer

Faktor = ‘Ja’); niedrig: 0-1 Kriterien erfüllt; intermediär: 2 Kriterien erfüllt; hoch: 3 odermehr Kriterien erfüllt.2 Bulky Disease wird gemäß IRC definiert als bildgebender Befund einer nodalen oderextranodalen Tumormasse mit einem Durchmesser von > 7 cm oder Befall von mindestens3 Lymphknotenlokalisationen mit jeweils einem Durchmesser von > 3 cm.3 Doppelt refraktäre Patienten sind definiert als Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nachjeglichem Therapieschema mit Anti-CD20-Präparaten und Alkylanzien nicht auf die Therapieansprachen oder ein Rezidiv entwickelten.4 POD24: Patienten, die primär refraktär waren oder eine Progression der Erkrankung innerhalbvon 24 Monaten nach Beginn einer Erstlinientherapie, die einen monoklonalen

Anti-CD20-Antikörper enthielt, hatten.

Die Wirksamkeit wurde anhand des primären Endpunkts der kompletten Ansprechrate (completeresponse rate, CRR) beurteilt, die von der Infusion bis zur Progression der Erkrankung oder biszum Beginn einer neuen Therapie erfasst wurde. Die CRR wurde vom IRC auf der Grundlage der

Kriterien der Lugano-Klassifikation (Cheson 2014) bestimmt. Sekundäre Endpunkte waren die

Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), die Ansprechdauer (duration of response, DOR),das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und das Gesamtüberleben (overallsurvival, OS). Die mediane Zeit vom Einschluss in die Studie bis zur Infusion betrug 46 Tage(Spannweite: 23 bis 127). Die erste Bewertung des Krankheitsstatus war 3 Monate nach der

Infusion geplant.

Tabelle 8 Studie E2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mitrezidiviertem oder refraktärem follikulären Lymphom (FL) nach zwei oder mehr

Therapielinien

Eingeschlossene EAS-Patienten*

Patienten N = 94

N = 98

Komplette Ansprechrate (CRR)1 gemäß IRCn (%) 67 (68,4) 65 (69,1)95%-KI (58,2; 77,4) (58,8; 78,3)

Gesamtansprechrate (ORR)2 gemäß IRCn (%) 84 (85,7) 81 (86,2)

Ansprechdauer (DOR)3 gemäß IRC N = 84 N = 81

Median (Monate) (95%-KI) n.b. (20,9; n.b.) n.b. (15,6; n.b.)% Wahrscheinlichkeit, nach 9 Monaten 75,9 (64,8; 83,9) 76,2 (64,9; 84,3)ereignisfrei zu sein (95%-KI)

KI = Konfidenzintervall, n.b. = nicht bestimmbar (not estimable)

* Infundierte Patienten mit messbarer Erkrankung bei Einschluss in die Studie gemäß Bewertung durchdas IRC wurden in die Population für die Wirksamkeitsanalyse einbezogen.1 Primärer Endpunkt war CRR gemäß IRC auf der Grundlage der Lugano-Klassifikation (Cheson2014), definiert als Anteil der Patienten, die als bestes Gesamtansprechen (best overall response,

BOR) ein komplettes Ansprechen (complete response, CR) erreichten. Der nicht infundierte Patientwurde als Nicht-Responder behandelt.2 ORR war definiert als Anteil der Patienten, die als BOR einen CR oder ein partielles Ansprechen(partial response, PR) erreichten. Der nicht infundierte Patient wurde als Nicht-Responder behandelt.3 DOR war definiert als der Zeitraum vom Erreichen des CR oder PR bis zum Rezidiv oder Todaufgrund der FL, je nachdem, was zuerst eintrat.

Alle Responder erreichten ihr erstes Ansprechen (CR oder PR) zum Zeitpunkt der ersten Bewertungdes Krankheitsstatus 3 Monate nach der Infusion. Von den 65 Patienten, die schließlich eine CRerreichten, hatten 15 Patienten (16 %) zunächst eine PR. Bei der Mehrzahl der Patienten kam esinnerhalb von 6 Monaten nach der Infusion zum Übergang von einer PR zur CR. Keiner der

Patienten, die eine Infusion von Kymriah erhielten, erhielt während der Remission (CR oder PR)eine Transplantation.

Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient ≥ 9 Monate in Remission blieb (DOR), betrug 76 %(95%-KI: 64,9; 84,3), während die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient, der eine CR erreichte,≥ 9 Monate in Remission blieb, 87 % betrug (95%-KI: 75,6; 93,3).

Subgruppen-Analysen zeigten eine generell einheitliche CRR über alle Subgruppen hinweg,einschließlich der folgenden prognostischen Hochrisiko-Subgruppen: hoher FLIPI-Score (CRR63 %), vorangegangene HSCT (CRR 66 %), POD24 (CRR 59 %) und doppelte Refraktärität (CRR66 %).

Es gibt nicht genügend Daten, um festzustellen, ob es Unterschiede in der Wirksamkeit oder

Sicherheit zwischen verschiedenen Altersgruppen gibt, wobei der klinische Nutzen und die

Erfahrungen zur Sicherheit bei älteren DLBCL- und FL-Patienten über 65 Jahren (23 % bzw.

24,7 % der DLBCL- bzw. FL-Studienpopulation) vergleichbar mit denen in der Gesamtpopulationwaren.

Studie B2401

Im Rahmen einer Beobachtungsstudie (B2401) wurden Langzeitdaten zur Sicherheit und

Wirksamkeit für Patienten, denen Tisagenlecleucel infundiert wurde, aus den Registern des Centerfor International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) und der European Society for

Blood and Marrow Transplantation (EBMT) gesammelt. Die Studie umfasste zum Zeitpunkt des

Datenstichtags 617 (CIBMTR: 570; EBMT: 47) pädiatrische und junge erwachsene Patienten mitr/r B-Zell-ALL. Eine Herstellung von Kymriah für Patienten unter 3 Jahren und mit geringem

Gewicht war möglich. 43 Patienten (CIBMTR: 40; EBMT: 3) waren zum Zeitpunkt der Infusionunter 3 Jahre alt. Für die pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r B-Zell-ALL betrugdie mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Datenstichtag 11,8 Monate für CIBMTR und9,0 Monate für EBMT.

Von den Patienten unter 3 Jahren, die in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen wurden (n = 33),wurde für 26 Patienten (78,8 %) eine CR (einschließlich CRi) als BOR gemeldet (95%-KI: 61,1;91,0). Alle 15 Patienten, die eine CR (einschließlich CRi) aufwiesen und für die MRD-Datengemeldet wurden, waren während des Follow-ups MRD-negativ. Die geschätzte DOR-Rate nach12 Monaten betrug 62,7 % (95%-KI: 35,0; 81,3).

Die Erkenntnisse zur Sicherheit bei Patienten unter 3 Jahren mit r/r B-Zell-ALL entspracheninsgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von Tisagenlecleucel.

Studie C2202

Eine Phase-II-Studie mit Tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) wurde bei 33 infundierten Patientenmit rezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) bei Kindern undjungen Erwachsenen durchgeführt. Von den 33 Patienten, denen Tisagenlecleucel infundiert wurde,hatten 28 Patienten (24 Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren und 4 Patienten im Alter von 20 bis22 Jahren) vor der Infusion eine messbare Erkrankung und wurden in die Population für die

Wirksamkeitsanalyse (EAS) einbezogen.

Die EAS umfasste Patienten mit Burkitt-Lymphom (n = 15), diffus großzelligem B-Zell-Lymphom(n = 8), primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (n = 3), Grauzonen-Lymphom (n = 1) undhochmalignem Lymphom mit MYC- und BCL2-Rearrangements (n = 1). Das mediane Alter dieser

Patienten lag bei 14,0 Jahren (Spannweite: 3 bis 22 Jahre), 9 Patienten (32,1 %) waren weiblich und19 (67,9 %) waren männlich. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 1(Spannweite: 1 - 3). 17,9 % der Patienten hatten eine vorangegangene hämatopoetische

Stammzelltransplantation. Alle Patienten außer einem (96,4 %) erhielten während der Wartezeit auf

Tisagenlecleucel eine Überbrückungschemotherapie. Die Patienten erhielten die zugelassene

Tisagenlecleucel-Dosis für die pädiatrische ALL-Indikation.

Die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse (EAS) ergaben eine ORR von 32,1 % (95%-KI: 15,9;52,4), mit einer CR von 7,1 %. Eine Subgruppen-Analyse ergab eine geringere ORR bei Patientenmit Burkitt-Lymphom (20 %; 95%-KI: 4,3; 48,1) im Vergleich zu Patienten mit diffus großzelligem

B-Zell-Lymphom (37,5 %; 95%-KI: 8,5; 75,5) oder anderen in die Studie einbezogenen

Indikationen (60,0 %; 95%-KI: 14,7; 94,7).

Die insgesamten Erfahrungen zur Sicherheit bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patientenmit CD19+ r/r reifem B-Zell-NHL, die im Rahmen der Studie C2202 mit Tisagenlecleucelinfundiert wurden, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Tisagenlecleucel. Es wurdenkeine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kymriah eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für die

Behandlung von lymphoblastischem B-Zell-Lymphom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nachdem pädiatrische und junge erwachsene Patienten mit r/r B-Zell-ALL, r/r DLBCL- und r/r

FL-Patienten eine Infusion mit Kymriah erhalten hatten, war üblicherweise eine initiale, rasche

Expansion von Tisagenlecleucel zu beobachten, gefolgt von einer langsameren bi-exponentiellen

Abnahme. Eine hohe interindividuelle Variabilität war in allen Indikationen mit den

In-vivo-Expositionsparametern (AUC0-28d und Cmax) assoziiert.

Zelluläre Kinetik bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL

Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel für pädiatrischeund junge erwachsene Patienten mit B-Zell-ALL ist nachfolgend in Tabelle 9 aufgeführt. MittelsqPCR wurde bestimmt, dass die maximale Expansion (Cmax) bei CR/CRi-Patienten (n = 114) etwa1,5-mal größer war als bei Patienten, die nicht auf die Behandlung angesprochen haben(Nicht-Responder, NR) (n = 10). Im Vergleich zu CR/CRi-Patienten wurde bei Nicht-Responderneine verzögerte und niedrigere Expansion beobachtet.

Tabelle 9 Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen undjungen erwachsenen Patienten mit r/r B-Zell-ALL (Studien B2202 und B2205J)

Parameter Zusammenfassende Responder (CR/CRi) Nicht-Responder (NR)

Statistiken N = 114 N = 12

Cmax (Kopien/µg) Geometrisches Mittel 32 900 (173,8), 114 21 900 (80,7), 10(CV %), n

T ‡max (Tag) Median [min; max], n 9,85 [5,70; 54,8], 20,1 [12,6; 62,7], 10

AUC0-28d Geometrisches Mittel 286 000 (194,9), 114 232 000 (104,5), 8(Kopien/µg*Tag) (CV %), n

T½ (Tag) Geometrisches Mittel 40,0 (436,8), 72 3,78 (222,0), 4(CV %), n

Tlast (Tag) Median [min; max], n 190 [17,8; 1 860], 28,8 [13,9; 888], 11

Zelluläre Kinetik bei erwachsenen DLBCL-Patienten

Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei

DLBCL-Patienten ist nachfolgend in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10 Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei r/r DLBCL-Patienten

Parameter Zusammenfassende Responder Nicht-Responder

Statistiken (CR und PR) (SD/PD/Nicht

N = 44 bekannt)

N = 71

Cmax (Kopien/µg) Geometrisches Mittel 6 070 (256,8), 44 5 000 (391,7), 67(CV %), n

Tmax (Tag) Median [min; max], n 9,02 [5,78; 27,7], 44 8,84 [0,994; 26,7],

AUC0-28d Geometrisches Mittel 63 000 (177,7), 43 52 300 (321,4), 62(Kopien/µg*Tag) (CV %), n

T½ (Tag) Geometrisches Mittel 151 (487,5), 31 11,6 (196,2), 49(CV %), n

Tlast (Tag) Median [min; max], n 930 [17,1; 1 830], 41,9 [0,994; 1 480],44 67

Zelluläre Kinetik bei FL-Patienten

Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei FL-Patientengemäß BOR ist nachfolgend in Tabelle 11 aufgeführt.

Das geometrische Mittel von AUC0-28d von Respondern war 2,9f-ach höher als das von Nicht-

Respondern, während das geometrische Mittel von Cmax bei Respondern 2,1-fach höher als bei

Nicht-Respondern war.

Tabelle 11 Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei r/r FL-Patienten

Parameter Zusammenfassende Responder Nicht-Responder

Statistiken (CR und PR) (SD/PD)

N = 81 N = 12

Geometrisches Mittel

Cmax (Kopien/µg) 6 280 (331), 67 3 000 (1 190), 8(CV %), n

Tmax (Tag) Median [min; max], n 9,92 [2,62; 28,0], 67 13,0 [7,73; 16,0], 8

AUC0-28d Geometrisches Mittel57 500 (261), 66 20 100 (18 100), 7(Kopien/µg*Tag) (CV %), n

Geometrisches Mittel

T½ (Tag) 43,8 (287), 43 24,4 (180), 6(CV %), n

Tlast (Tag) Median [min; max], n 191 [19,9; 558], 73 107 [18,7; 366], 10

Biodistribution

Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL war Tisagenlecleucel im Blutund Knochenmark bis zu 5 Jahre bzw. 6 Monate nachweisbar. An Tag 28 befanden sich im

Vergleich zum Blut 50 % Tisagenlecleucel im Knochenmark, während der Anteil im Knochenmarkin den Monaten 3 und 6 bei 67 % lag (Studien B2202 und B2205J). Tisagenlecleucel geht beipädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL (Studie B2101J) auch in die

Zerebrospinalflüssigkeit über und verbleibt dort bis zu 1 Jahr.

Bei erwachsenen DLBCL-Patienten (Studie C2201) wurde Tisagenlecleucel bis zu 5 Jahre lang imperipheren Blut und bei Patienten mit vollständigem Ansprechen bis zu 9 Monate im Knochenmarknachgewiesen. An Tag 28 befanden sich sowohl bei Respondern als auch bei Nicht-Respondernetwa 70 % im Knochenmark (im Vergleich zur Menge im Blut), während es nach 3 Monaten 50 %waren.

Bei erwachsenen FL-Patienten (Studie E2202) wurde Tisagenlecleucel bis zu 18 Monate lang imperipheren Blut und bei Patienten mit vollständigem Ansprechen bis zu 3 Monate im Knochenmarknachgewiesen. Sowohl bei Respondern als auch bei Nicht-Respondern betrug nach 3 Monaten die

Blut-Knochenmark-Verteilung im Knochenmark fast 54 % der Menge, die im Blut vorhanden war.

Das Eliminationsprofil von Kymriah umfasst eine bi-exponentielle Abnahme im peripheren Blutund Knochenmark.

Es gibt keinen erkennbaren Zusammenhang zwischen AUC0-28d oder Cmax und der Dosis.

Die Streudiagramme, in denen die Parameter der zellulären Kinetik gegen das Alter (22 bis 76 Jahrebei DLBCL-Patienten und 29 bis 73 Jahre bei FL-Patienten) aufgetragen wurden, zeigten keinenrelevanten Zusammenhang zwischen den Parametern der zellulären Kinetik (AUC0-28d und Cmax)und dem Alter.

Das Geschlecht ist nicht als ein signifikanter Einflussfaktor auf die Expansion von Tisagenlecleucelin Patienten mit B-Zell-ALL, DLBCL und FL identifiziert worden. In Studie B2202 erhielten 43 %weibliche und 57 % männliche Patienten Kymriah, in Studie C2201 38 % weibliche und 62 %männliche Patienten und in Studie E2202 34 % weibliche und 66 % männliche Patienten.

Außerdem wurde in der Studie E2202 gezeigt, dass die geometrischen Mittel der

Expositionsparameter (Cmax und AUC0-28d) bei weiblichen Patienten um 111 % bzw. 106 % höherwaren als bei männlichen Patienten. Allerdings ist die geschlechtsbezogene Interpretation der

Expansion aufgrund der sich überlappenden Bereiche und der hohen interindividuellen Variabilitätschwierig.

Es liegt nur eine begrenzte Evidenzbasis zum Einfluss der ethnischen Herkunft auf die Expansionvon Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit ALL sowie DLBCL- und

FL-Patienten vor. In der Studie B2202 waren 73,4 % der Patienten Kaukasier, 12,7 % Asiaten und13,9 % anderer ethnischer Herkunft. In der Studie C2201 waren 85 % der Patienten Kaukasier, 9 %

Asiaten, 4 % Schwarze oder Afroamerikaner und bei 3 Patienten (3 %) war die ethnische Herkunftnicht bekannt. In der Studie E2202 waren 75 % der Patienten Kaukasier, 13 % Asiaten, 1 %

Schwarze oder Afroamerikaner und bei 10 % war die ethnische Herkunft nicht bekannt.

Die Streudiagramme, in denen die qPCR-Daten der Parameter der zellularen Kinetik gegen das

Gewicht der Patienten aufgetragen wurde, zeigten bei den ALL-, DLBCL- und FL-Patienten überdie untersuchten Gewichtsbereiche hinweg (ALL: 14,4 bis 137 kg; DLBCL: 38,3 bis 186,7 kg; FL:

44,3 bis 127,7 kg) keinen erkennbaren Zusammenhang zwischen den Parametern der zellulären

Kinetik und dem Gewicht.

Vorangegangene Transplantation

Vorangegangene Transplantationen hatten keinen Einfluss auf die Expansion/Persistenz von

Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL, erwachsenen

DLBCL- oder erwachsenen FL-Patienten.

Die nicht-klinische Sicherheitsbewertung von Kymriah berücksichtigte Sicherheitsbedenkenhinsichtlich eines potenziell unkontrollierten Zellwachstums transduzierter T-Zellen sowohl in vitroals auch in vivo sowie der dosisabhängigen Toxizität, Bioverteilung und Persistenz. In diesen

Studien wurden keine dieser Risiken beobachtet.

Genotoxizitätsassays und Studien zur Kanzerogenität an Nagetieren sind nicht geeignet, um das

Risiko einer Insertionsmutagenese bei genetisch veränderten Zelltherapieprodukten beurteilen zukönnen. Alternative geeignete Tiermodelle sind nicht verfügbar.

In-vitro-Expansionsstudien mit CAR-positiven T-Zellen (Kymriah) von gesunden Spendern und

Patienten zeigten keine Hinweise auf eine Transformation und/oder Immortalisierung von T-Zellen.

In-vivo-Studien an immunsupprimierten Mäusen ergaben keine Anzeichen eines anomalen

Zellwachstums oder Anzeichen einer klonalen Zellexpansion innerhalb von 7 Monaten, was dem

Zeitraum entspricht, der bei Modellen mit immunsupprimierten Mäusen den längstenaussagekräftigen Beobachtungszeitraum darstellt. Eine Genomanalyse der Insertionsstelle deslentiviralen Vektors wurde bei Kymriah-Produkten von 14 verschiedenen Spendern (12 Patientenund 2 gesunde Probanden) durchgeführt. Es wurden keine Hinweise gefunden, die auf einebevorzugte Integration in der Nähe wichtiger Gene oder ein bevorzugtes Wachstum von Zellen mitentsprechenden Insertionsstellen aufweisen.

Präklinische Sicherheitsstudien zur Reproduktion wurden mangels adäquater Tiermodelle nichtdurchgeführt.

Studien an Jungtieren

Es wurden keine Studien zur Toxizität an Jungtieren durchgeführt.

Glucose

Natriumchlorid

Humanalbumin-Lösung

Dextran 40 zur Injektion

Dimethylsulfoxid

Natriumgluconat

Natriumacetat

Kaliumchlorid

Magnesiumchlorid

Natrium-N-Acetyltryptophanat

Natriumcaprylat

Aluminium

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

9 Monate

Das Arzneimittel sollte nach dem Auftauen sofort angewendet werden. Nach dem Auftauen solltedas Arzneimittel bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) aufbewahrt werden und innerhalb von30 Minuten, einschließlich jeglicher Unterbrechung während der Infusion, infundiert werden, umdie maximale Lebensfähigkeit des Zellproduktes zu erhalten.

Kymriah ist bei ≤ -120 °C zu lagern und zu transportieren, z. B. in einem Gefäß zur

Tieftemperaturlagerung in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff und muss im gefrorenen

Zustand bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um sicherzustellen, dass lebensfähige

Zellen für die Gabe an den Patienten zur Verfügung stehen. Aufgetautes Arzneimittel darf nichtwieder eingefroren werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Anwendung oder die Implantation

Ethylenvinylacetat(EVA)-Infusionsbeutel mit einem Polyvinylchlorid(PVC)-Schlauch und einem

Luer-Spike-Verbindungsstück, der mit einer Luer-Lock-Kappe verschlossen ist und entweder 10 bis30 ml (50-ml-Beutel) oder 30 bis 50 ml (250-ml-Beutel) der Zelldispersion enthält.

Jeder Infusionsbeutel wird in eine Schutzverpackung gelegt.

Eine individuelle Behandlungsdosis besteht aus 1 oder mehreren Infusionsbeutel(n).

Kymriah muss innerhalb der Einrichtung in geschlossenen, bruchsicheren und austrittsicheren

Behältnissen transportiert werden.

Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Angehörige der Gesundheitsberufe müssendaher bei der Handhabung von Kymriah angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen(Schutzhandschuhe und Augenschutz tragen), um eine mögliche Übertragung von

Infektionskrankheiten zu vermeiden.

Vorbereitung vor der Anwendung

Vor der Anwendung ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen

Patienteninformationen auf dem Infusionsbeutel von Kymriah und den Begleitunterlagenübereinstimmt. Ferner ist die Gesamtzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel anhand derpatientenspezifischen Informationen auf den chargenspezifischen Dokumenten, die dem

Arzneimittel beiliegen, zu bestätigen.

Das Auftauen von Kymriah und die Infusion müssen zeitlich aufeinander abgestimmt werden. Die

Infusionsstartzeit muss im Voraus festgelegt werden, damit mit dem Auftauen so begonnen werdenkann, dass Kymriah zur Verfügung steht, wenn der Patient für die Infusion bereit ist. Sobald

Kymriah aufgetaut ist und Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) erreicht hat, sollte es innerhalb von30 Minuten, einschließlich jeglicher Unterbrechung während der Infusion, infundiert werden, umdie maximale Lebensfähigkeit des Zellproduktes zu erhalten.

Überprüfung und Auftauen des/der Infusionsbeutel(s)

Das Arzneimittel bis unmittelbar vor Anwendung nicht auftauen.

Der Infusionsbeutel sollte während des Auftauens in einen zweiten sterilen Beutel gelegt werden,um die Ports vor einer Kontamination zu schützen und um ein Auslaufen für denunwahrscheinlichen Fall eines undichten Infusionsbeutels zu verhindern. Kymriah sollte unter

Verwendung eines Wasserbads oder einer trockenen Auftaumethode bei 37 °C aufgetaut werden,bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr zu sehen ist. Nach Beendigung des Auftauvorgangs sollte der

Beutel sofort aus der Auftauvorrichtung entnommen und bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) biszur Infusion aufbewahrt werden. Wenn mehr als ein Infusionsbeutel für die Behandlungsdosiserhalten wurde (die Anzahl der Beutel, die eine Dosis ergeben, ist im Chargenzertifikat [batchcertificate] angegeben), sollte der nächste Beutel erst aufgetaut werden, nachdem der Inhalt desvorherigen Beutels infundiert wurde.

Kymriah darf nicht bearbeitet werden. Kymriah darf z. B. vor der Infusion nicht gewaschen(zentrifugiert und in einem neuen Medium suspendiert) werden.

Der/die Infusionsbeutel muss/müssen vor dem Auftauen auf Beschädigungen oder Risse untersuchtwerden. Wenn der Infusionsbeutel eine Beschädigung aufweist oder undicht ist, darf der Inhalt nichtinfundiert werden, sondern ist gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mitbiologischen Abfällen zu entsorgen.

Kymriah sollte als intravenöse Infusion von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, dasüber Erfahrung mit immunsupprimierten Patienten verfügt und alle notwendigen Maßnahmen zur

Behandlung einer Anaphylaxie ergreifen kann. Für den Fall des Auftretens eines

Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) ist sicherzustellen, dass vor der

Infusion pro Patient mindestens eine Dosis von Tocilizumab und eine Notfallausrüstung verfügbarsind. Krankenhäuser müssen innerhalb von 8 Stunden Zugang zu zusätzlichen Dosen von

Tocilizumab haben. In dem Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses, derim Verzeichnis für Lieferengpässe (shortage catalogue) der Europäischen Arzneimittel-Agenturaufgeführt ist, nicht verfügbar ist, ist sicherzustellen, dass geeignete alternative

Behandlungsmaßnahmen für das Zytokin-Freisetzungssyndrom vor Ort verfügbar sind.

Die Identität des Patienten muss mit den Patientenangaben auf dem Infusionsbeutelübereinstimmen. Kymriah ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unterkeinen Umständen an andere Patienten verabreicht werden.

Kymriah sollte als intravenöse Infusion durch einen latexfreien Infusionsschlauch ohne einen

Leukozytendepletionsfilter als Schwerkraftinfusion mit einer Geschwindigkeit von circa 10 bis20 ml pro Minute verabreicht werden. Der gesamte Inhalt des/der Infusionsbeutel(s) sollteinfundiert werden. Der Schlauch sollte mit steriler Kochsalzlösung zur Infusion (9 mg/ml; 0,9 %)vor der Infusion luftfrei befüllt und nach der Infusion gespült werden. Nach der Infusion desvollständigen Volumens sollte der Infusionsbeutel mit 10 bis 30 ml Kochsalzlösung zur Infusion(9 mg/ml; 0,9 %) nachgespült werden, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wiemöglich infundiert werden.

Wenn das zu verabreichende Volumen von Kymriah ≤ 20 ml ist, kann die intravenöse Bolusgabeals alternative Verabreichungsmethode gewählt werden.

Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen

Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgangmit Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, diemöglicherweise mit Kymriah in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten

Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels

Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Kymriah in Kontakt gekommenist (feste und flüssige Abfälle), sind gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit

Material menschlicher Herkunft als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/18/1297/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. April 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.