Packungsbeilage KYGEVVI 2g / 2g Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Produktcode:: W72211001
Menge:: 30
Angewendet bei:: genetisch bestätigter Thymidinkinase-2-Mangel (TK2) mit Symptombeginn bis zum Alter von 12 Jahren, bei Kindern und Erwac
Art der Anwendung:: oral
Substanz:: Doxecitin + Doxribtimin (Substratersatztherapie mit Pyrimidinnukleosiden)
ATC: A16AX29 — Alimentäres System und Stoffwechsel | Andere Mittel für das Alimentäre System und den Stoffwechsel | Andere Mittel für das Alimentäre System und den Stoffwechsel | Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel

Doxecitin + Doxribtimin behandelt Kinder und Erwachsene mit genetisch bestätigtem Thymidinkinase-2-Mangel, deren Symptome spätestens im Alter von 12 Jahren begannen. Die Krankheit beeinträchtigt die Energieversorgung der Muskeln. Die Wirkstoffe liefern Vorstufen der mitochondrialen DNA und können die Motorik verbessern; der Mechanismus beim Menschen ist noch nicht vollständig geklärt.

Das Pulver wird in Wasser gelöst und in drei gleichen Tagesdosen mit Nahrung eingenommen. Ein Spezialist berechnet die Dosis nach Körpergewicht und steigert sie je nach Verträglichkeit langsam. Nutzen Sie die empfohlenen Messgeräte, keine Küchenlöffel. Für die Gabe über eine Ernährungssonde gelten besondere Anweisungen.

Wichtige Nebenwirkungen sind Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen und erhöhte Leberwerte. Flüssigkeitsverluste können besonders bei Kindern Austrocknung und Elektrolytstörungen verursachen. Leberwerte werden vor Beginn und im Verlauf kontrolliert; der Arzt kann die Dosis senken oder die Behandlung unterbrechen.

Bei starkem Durchfall, wiederholtem Erbrechen, wenig Urin, ungewöhnlicher Schläfrigkeit, Gelbsucht oder dunklem Urin ist rascher ärztlicher Rat nötig. Informieren Sie über Schwangerschaft, Stillzeit und Nierenerkrankungen. Das Mittel heilt den Gendefekt nicht und ersetzt weder Atemunterstützung noch Ernährungstherapie und Rehabilitation. Kraft und Beweglichkeit zeigen den Behandlungserfolg.

Allgemeine Daten zu KYGEVVI 2g / 2g

Substanz:: Doxecitin + Doxribtimin
Datum der letzten Medikamentenliste:: 01-10-2026
Produktcode:: W72211001
Wirkstärke:: 2g / 2g
Darreichungsform:: Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Menge:: 30
Produktart:: Originalpräparat
Abgabebedingungen:: P-RF — Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.

Zulassung

Hersteller:: CATALENT GERMANY SCHORNDORF GMBH - GERMANIA
Zulassungsinhaber:: UCB PHARMA S.A. - BELGIA
Zulassungsnummer:: 2013/2026/01
Haltbarkeit:: 30 Monate

Offizielle Dokumente

EMA-Produktinformation (Fach- und Gebrauchsinformation)

Zur Datenbank hinzugefügt:: 15/04/2026

Hinweise:

Einnahme mit Nahrung

Dieses Arzneimittel mit Nahrung einnehmen.

Allgemeiner Warnhinweis

Lesen Sie vor der Anwendung die Packungsbeilage.

Kolitis / schwerer Durchfall

Holen Sie ärztlichen Rat ein, wenn schwerer oder anhaltender Durchfall auftritt.

Hepatotoxizität

Dieses Arzneimittel kann die Leber beeinträchtigen.

Zusätzliche Überwachung

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich

Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.

Warnhinweis während der Stillzeit

Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.

Warnhinweis während der Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.

Warnhinweis bei Kindern

Bei Kindern nur gemäß Packungsbeilage oder ärztlicher Empfehlung anwenden.

Elektrolytstörungen

Dieses Arzneimittel kann die Elektrolytwerte im Blut verändern.

Inhalt der Fachinformation zu KYGEVVI 2g / 2g Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Fachinformation zu KYGEVVI 2g/2g

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

KYGEVVI 2 g/2 g Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Beutel enthält 2 g Doxecitin und 2 g Doxribtimin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Weißes bis cremefarbenes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

KYGEVVI wird angewendet zur Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit genetisch bestätigter

Thymidinkinase-2-Defizienz (TK2d) mit einem Alter bei Symptombeginn bis zur Vollendung des12. Lebensjahres.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

KYGEVVI ist für die Anwendung unter Anleitung und Aufsicht von medizinischem Fachpersonalbestimmt, das über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit mitochondrialen Erkrankungenverfügt.

Dosierung

Die Dosierung von KYGEVVI richtet sich nach dem Gewicht des Patienten; eine erneute Bewertungdes Gewichts soll durch den verschreibenden Arzt vorgenommen werden.

KYGEVVI wird auf der Grundlage der individuellen Verträglichkeit beim Patienten titriert unddosiert, wobei die maximale empfohlene Erhaltungsdosis 400 mg/kg/Tag Doxecitin und400 mg/kg/Tag Doxribtimin beträgt.

KYGEVVI sollte täglich in 3 gleichen Dosen zusammen mit Nahrung verabreicht werden.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für KYGEVVI1:

Anfangsdosis 130 mg/kg/Tag Doxecitin und 130 mg/kg/Tag Doxribtimin

Tag 14, Zwischendosis 260 mg/kg/Tag Doxecitin und 260 mg/kg/Tag Doxribtimin

Tag 28, Erhaltungsdosis 400 mg/kg/Tag Doxecitin und 400 mg/kg/Tag Doxribtimin1Für Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung sollte eine langsamere Titration (mit einem

Abstand von mindestens 4 Wochen zwischen den jeweiligen Dosiserhöhungen) erfolgen.

In den Tabellen 2, 3, 4 und 5 sind die entsprechende Anzahl von Beuteln mit KYGEVVI-Pulver unddas erforderliche Verdünnungsvolumen nach Körpergewicht für die empfohlenen Dosierungenaufgeführt.

Verspätete Einnahme oder ausgelassene Dosis

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, soll die Dosis so schnell wie möglich nachgeholt werden. Sind esjedoch nur noch 2 Stunden oder weniger bis zur nächsten Dosis, sollte die ausgelassene Dosis nichteingenommen werden. Der Patient sollte die nächste Dosis zur üblichen Zeit einnehmen. Es solltekeine doppelte oder zusätzliche Dosis eingenommen werden, um die ausgelassene Dosisauszugleichen.

Wenn eine Dosis ausgespuckt wird oder wenn es nicht sicher ist, ob die gesamte Dosis eingenommenwurde, sollte keine weitere Dosis eingenommen werden. Warten Sie bis zur nächsten geplanten Dosis.

Besondere Patientengruppen
Ältere Menschen

Es wurden keine speziellen pharmakokinetischen Untersuchungen bei älteren Menschen durchgeführt.

Aufgrund der begrenzten Daten bei Patienten mit einem Alter ab 65 Jahren wird keine Dosisanpassungbei älteren Menschen empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Doxecitin und Doxribtimin bei Patienten mit

TK2d und Nierenfunktionsstörung vor. Es wird keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 60 und ≤ 90 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörungempfohlen. Bei Patienten mit mäßiger (eGFR ≥ 30 und ≤ 59 ml/min/1,73 m2) oder schwerer (eGFR≥ 15 und ≤ 29 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung können keine spezifischen

Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund einer potenziell hohen Exposition bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer

Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine langsamere Titration (mit einem Abstand vonmindestens 4 Wochen zwischen den jeweiligen Dosiserhöhungen) angewendet werden, um eine

Beurteilung der Verträglichkeit der Dosis zu ermöglichen und potenzielle sicherheitsrelevante

Auswirkungen dieser hohen Exposition gegenüber KYGEVVI abzuschwächen.

Leberfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Doxecitin und Doxribtimin bei

Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (nach den

Kriterien der National Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group [NCI-ODWG]) ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine

Empfehlung zur Dosisanpassung bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörungabzugeben.

Art der Anwendung

KYGEVVI ist zum Einnehmen.

Die rekonstituierte Lösung zum Einnehmen sollte 3-mal täglich in drei gleich aufgeteilten Dosen im

Abstand von etwa 6 Stunden ± 2 Stunden mit Nahrung eingenommen werden.

Tabelle 2: Empfohlene Anfangsdosis von 130 mg/kg/Tag Doxecitin und 130 mg/kg/Tag

Doxribtimin als rekonstituierte Lösung zum Einnehmen auf Grundlage des Körpergewichts

Täglich zubereitete Lösung zum Volumen der Einzeldosis (ml)

Einnehmen (3-mal täglich zu verabreichen)

Körpergewicht (kg) Anzahl zu Wassermengerekonstituierender (ml)a

Beutelb3,0 - 3,4 1 40 2,53,5 - 3,9 34,0 - 4,4 3,54,5 - 4,9 45,0 - 5,9 4,56,0 - 6,9 5,57,0 - 7,9 68,0 - 8,9 79,0 - 10,4 810,5 - 11,9 1012,0 - 13,9 1114,0 - 15,9 1316,0 - 17,4 2 80 1417,5 - 18,9 1619,0 - 20,9 1721,0 - 24,9 2025,0 - 27,9 2228,0 - 31,9 2532,0 - 34,9 3 120 2835,0 - 37,9 3038,0 - 41,9 3542,0 - 47,9 4048,0 - 54,9 4 160 4555,0 - 61,9 5062,0 - 72,9 55c73,0 - 84,9 5 200 6585,0 - 92,9 6 240 7593,0 - 109,9 7 280 85110,0 - 120,0 8 320 100a Wasservolumen zur Rekonstitution des Pulvers für die Zubereitung eines Tagesvorrats an rekonstituierter Lösung zum

Gesamtwassermenge übereinstimmen; dies ist kein Fehler. Das endgültige Volumen der rekonstituierten Lösung zum

Einnehmen erhöht sich, nachdem das Pulver aus der vorgeschriebenen Anzahl Beutel zum Wasservolumen hinzugefügtwurde.

Tabelle 3: Empfohlene Zwischendosis an Tag 14 von 260 mg/kg/Tag Doxecitin und260 mg/kg/Tag Doxribtimin als rekonstituierte Lösung zum Einnehmen auf Grundlage des

Körpergewichts

Täglich zubereitete Lösung zum Volumen der Einzeldosis (ml)

Einnehmen (3-mal täglich zu verabreichen)

Körpergewicht (kg) Anzahl zu Wassermengerekonstituierender (ml)a

Beutelb3,0 - 3,4 1 40 5,53,5 - 3,9 6,54,0 - 4,4 7,54,5 - 4,9 85,0 - 5,9 9,56,0 - 6,9 117,0 - 7,9 138,0 - 8,9 2 80 149,0 - 10,4 1710,5 - 11,9 1912,0 - 13,9 2214,0 - 15,9 2616,0 - 17,4 3 120 2917,5 - 18,9 3019,0 - 20,9 3521,0 - 24,9 4025,0 - 27,9 4 160 4528,0 - 31,9 5032,0 - 34,9 55c35,0 - 37,9 5 200 6538,0 - 41,9 70c42,0 - 47,9 6 240 7548,0 - 54,9 7 280 9055,0 - 61,9 8 320 10062,0 - 72,9 9 360 11573,0 - 84,9 10 400 135c85,0 - 92,9 11 440 155c93,0 - 109,9 13 520 175c110,0 - 120,0 15 600 200a Wasservolumen zur Rekonstitution des Pulvers für die Zubereitung eines Tagesvorrats an rekonstituierter Lösung zum

Einnehmen.b Angabe der Anzahl der Beutel, die für die Zubereitung eines Tagesvorrats an rekonstituierter Lösung zum Einnehmenbenötigt werden.c Das Volumen der einzelnen Dosen, mit drei multipliziert, muss nicht mit der angegebenen täglichen Gesamtwassermengeübereinstimmen; dies ist kein Fehler. Das endgültige Volumen der rekonstituierten Lösung zum Einnehmen erhöht sich,nachdem das Pulver aus der vorgeschriebenen Anzahl Beutel zum Wasservolumen hinzugefügt wurde.

Tabelle 4: Empfohlene Erhaltungsdosis an Tag 28 von 400 mg/kg/Tag Doxecitin und400 mg/kg/Tag Doxribtimin als rekonstituierte Lösung zum Einnehmen auf Grundlage des

Körpergewichts

Täglich zubereitete Lösung zum Einnehmen Volumen der

Anzahl zu Wassermenge (ml)a Einzeldosis (ml)

Körpergewicht (kg)rekonstituierender (3-mal täglich zu

Beutelb verabreichen)3,0 - 3,4 1 40 93,5 - 3,9 104,0 - 4,9 125,0 - 5,9 2 80 156,0 - 6,9 177,0 - 7,9 208,0 - 8,9 229,0 - 10,4 2610,5 - 11,9 3 120 3012,0 - 13,9 3514,0 - 15,9 4016,0 - 17,4 4 160 4517,5 - 18,9 5019,0 - 20,9 55c21,0 - 24,9 5 200 6025,0 - 27,9 70c28,0 - 31,9 6 240 8032,0 - 34,9 7 280 9035,0 - 37,9 8 320 10038,0 - 41,9 110c42,0 - 47,9 9 360 12048,0 - 54,9 10 400 140c55,0 - 61,9 12 480 16062,0 - 72,9 13 520 180c73,0 - 85,0 15 600 210ca Wasservolumen zur Rekonstitution des Pulvers für die Zubereitung eines Tagesvorrats an rekonstituierter Lösung zum

Gesamtwassermenge übereinstimmen; dies ist kein Fehler. Das endgültige Volumen der rekonstituierten Lösung zum

Einnehmen erhöht sich, nachdem das Pulver aus der vorgeschriebenen Anzahl Beutel zum Wasservolumen hinzugefügtwurde.

HINWEIS: Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrungen mit Patienten, die > 85 kg wiegen. Bei einem

Patienten mit einem Gewicht von > 85,0 kg überschreitet das tägliche Gesamtvolumen 640 ml und die

Einzeldosis der Lösung zum Einnehmen sollte dreimal täglich zubereitet werden, anstatt diegesamte Lösung für den Tag auf einmal.

Wenn die Einzeldosis 225 ml überschreitet, sollte sie in zwei Portionen aufgeteilt werden, dieunmittelbar nacheinander eingenommen werden. Der Dosierbecher aus dem Verabreichungs-Kit mussverwendet werden, um jede Portion genau abzumessen und zu verabreichen.

Tabelle 5: Empfohlene Erhaltungsdosis der zubereiteten KYGEVVI Lösung zum Einnehmenan Tag 28 auf Grundlage des Körpergewichts bei Patienten über > 85,0 kg

Anzahl zu Wassermenge (ml)a Volumen derrekonstituierender Einzeldosis (ml)

Beutelb (3-mal täglich zu

Körpergewicht (kg) verabreichen)85,1 - 92,9 6 240 23093,0 - 99,9 250c100,0 - 109,9 7 280 270110,0 - 120,0 8 320 300a Wasservolumen zur Rekonstitution des Pulvers für die Zubereitung der rekonstituierten Lösung zum Einnehmen.b Angabe der Anzahl der Beutel, die für die Zubereitung der rekonstituierten Lösung zum Einnehmen benötigt werden.c Das Volumen der einzelnen Dosis muss nicht mit der angegebenen Gesamtwassermenge übereinstimmen; dies ist kein

Fehler. Das endgültige Volumen der rekonstituierten Lösung zum Einnehmen erhöht sich, nachdem das Pulver aus dervorgeschriebenen Anzahl Beutel zum Wasservolumen hinzugefügt wurde.

Wenn der Patient schluckunfähig ist, kann die verschriebene Dosis KYGEVVI über eine

Ernährungssonde verabreicht werden. Befolgen Sie bei der Verabreichung des Arzneimittels die

Gebrauchsanweisung der Ernährungssonde.

* Bereiten Sie die Lösung zum Einnehmen mit dem empfohlenen Verabreichungs-Kit zu.

* Lösen Sie das Pulver aus der verordneten Anzahl Beutel in Wasser mit Zimmertemperatur auf.

 Verwenden Sie 40 ml Wasser pro Beutel. Mischen Sie das Pulver nicht mit anderen Arzneimitteln, Flüssigkeiten, Pulvern oder

Nahrungsmitteln.

* Stellen Sie jeden Morgen einen Tagesvorrat der Lösung zum Einnehmen her. Bei Patienten miteinem Gewicht von > 85,0 kg, bei denen die Tagesgesamtmenge 640 ml überschreitet, soll die

Lösung für jede einzelne Dosis separat zubereitet werden. Gießen Sie zuerst die vorgeschriebene Menge Wasser in die Mischflasche. Fügen Siedann das Pulver aus den Beuteln hinzu. Verschließen Sie die Mischflasche mit dem Dosierbecher und drehen Sie sie zum

Mischen mindestens 20-mal auf den Kopf und wieder zurück. Lagern Sie die Mischflasche nach der Verabreichung bei Raumtemperatur oder im

Kühlschrank.

* Drehen Sie die Mischflasche vor jeder weiteren Verabreichung mindestens 3-mal langsam aufden Kopf und wieder zurück.

Nach Einnahme der dritten Dosis des Tages ist jeglicher Rest zu entsorgen.

Ausführliche Anweisungen zur Rekonstitution und Verabreichung des Arzneimittels finden Sie in

Abschnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Als klinische Manifestation von TK2d wurden erhöhte Leberenzyme und

Leberfunktionsstörungen/Leberversagen beobachtet. In klinischen Studien sind bei Patienten mit

TK2d nach der Behandlung mit KYGEVVI Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase [ALT] und/oder

Aspartat-Aminotransferase [AST] aufgetreten. Die Transaminasewerte sollten vor Beginn der

Behandlung überprüft werden, und Veränderungen der Leberfunktion sollten während der Behandlungmit KYGEVVI und im Rahmen der routinemäßigen Patientenbetreuung regelmäßig überwachtwerden.

Diarrhoe ist sowohl ein TK2d-bedingtes Symptom als auch eine bekannte unerwünschte Wirkung von

KYGEVVI (siehe Abschnitt 4.8). Diarrhoe kann im Rahmen der routinemäßigen Patientenbetreuungbehandelt werden, beispielsweise mit Antidiarrhoika. Je nach Schwere der Diarrhoe sollte die Dosis

KYGEVVI entweder reduziert oder vorübergehend ausgesetzt werden, bis sich die Diarrhoe bessertoder auf den Ausgangszustand zurückgeht, und dann schrittweise (siehe Abschnitt 4.2) wieder bis zueiner verträglichen Dosis erhöht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine In-vivo-Studien mit erwachsenen oder pädiatrischen Patienten zur Erfassung von

Wechselwirkungen durchgeführt. Bestimmte zytotoxische und antivirale Arzneimittel (z. B.

Cedazuridin, Cisplatin, Tipiracil, Brivudin, Stavudin, Ribavirin, Fludarabin) können mit Doxecitin und

Doxribtimin wechselwirken, indem sie Enzyme, die Doxecitin oder Doxribtimin metabolisieren, oder

Nukleosidtransporter beeinflussen. Diese Wechselwirkungen wurden bei Patienten mit TK2d, die mit

Doxecitin und Doxribtimin behandelt wurden, nicht beobachtet; ihre klinische Bedeutung istunbekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Doxecitin und Doxribtimin bei

Schwangeren vor. Endogene Pyrimidin-Nukleoside werden von plazentaren Nukleosidtransporterndurch die Plazenta transportiert, um den Bedarf des Fötus an Nukleosiden zu decken.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Anwendung von KYGEVVI vor oder während der Schwangerschaft kann in Betracht gezogenwerden, wenn der klinische Nutzen das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Doxecitin und Doxribtimin in die Muttermilch übergehen, aber endogene

Pyrimidin-Nukleoside und -Nukleotide sind natürlicherweise in der Muttermilch vorhanden. Beitherapeutischen Dosen von KYGEVVI sind keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene zuerwarten. KYGEVVI kann während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Doxecitin und Doxribtimin auf die menschliche Fertilität sind nicht untersuchtworden. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Maschinen

Doxecitin und Doxribtimin haben keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf gepoolten Daten aus klinischen Studien(MT-1621-101 und TK0102) mit 50 Patienten, die KYGEVVI im Median 78,2 Monate lang (min. 4,max. 157) erhalten haben, wobei die mediane Erhaltungsdosis 387,2 mg/kg/Tag Doxecitin und387,2 mg/kg/Tag Doxribtimin (min. 170; max. 400) betrug.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Diarrhoe (86 %), Erbrechen (28 %) und

Abdominalschmerz (einschließlich Schmerzen im Oberbauch) (26 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Angaben zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien werden nach der Systemorganklasse und derbevorzugten Bezeichnung gemäß MedDRA sowie nach Häufigkeit klassifiziert, wobei die folgende

Einteilung verwendet wird: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Die geringe Prävalenz von TK2dund der geringe Umfang der Datenbank zur Arzneimittelsicherheit erlauben es nicht, Nebenwirkungenzu erkennen, die als selten oder sehr selten eingestuft werden.

Tabelle 6: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhoe,

Gastrointestinaltrakts Erbrechen,

Abdominalschmerz (einschließlich Schmerzen im Oberbauch)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gastrointestinale Störungen

Gastrointestinale Störungen wie Diarrhoe, Erbrechen und Abdominalschmerz (einschließlich

Schmerzen im Oberbauch) sind sehr häufig gemeldete Nebenwirkungen bei der Behandlung mit

Doxecitin und Doxribtimin. In der gepoolten Sicherheitspopulation trat bei 37 von 50 Teilnehmern(74 %) früh nach Behandlungsbeginn (< 3 Monate) Diarrhoe auf. Die meisten Diarrhoe-Ereignissewaren von leichtem bis mittlerem Schweregrad und waren im Allgemeinen selbstlimitierend oderbesserten sich durch eine vorübergehende Dosisreduktion. Unter 133 Ereignissen von Diarrhoemachten 12 % (16/133) eine Dosisreduktion erforderlich, wobei die mediane Dauer bei 80 Tagen (Q1,

Q3 = 33,0; 201,5) lag. Keiner der 50 Teilnehmer brach die Behandlung aufgrund vongastrointestinalen Störungen, einschließlich Diarrhoe, ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine Daten über Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung.

In klinischen Studien wurden Dosen von 130 mg/kg/Tag Doxecitin und 130 mg/kg/Tag Doxribtimin,titriert bis zu einer Erhaltungsdosis von 400 mg/kg/Tag Doxecitin und 400 mg/kg/Tag Doxribtiminmit einer Zwischendosis von 260 mg/kg/Tag Doxecitin und 260 mg/kg/Tag Doxribtimin, in 3 gleichen

Tagesdosen ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, die Patienten engmaschig auf Anzeichen und

Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und sofort eine angemessene symptomatische

Behandlung einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX29

Wirkmechanismus

Der primäre Wirkmechanismus von Doxecitin und Doxribtimin ist der Einbau der Nukleoside

Desoxycytidin (dC) und Desoxythymidin (dT) in die mitochondriale Desoxyribonukleinsäure (DNA)der Skelettmuskulatur, um bei Patienten mit TK2d die mitochondriale DNA-Kopienzahlwiederherzustellen und die Funktion der Skelettmuskulatur zu verbessern. Doxecitin und Doxribtiminnutzen wahrscheinlich die verbliebene TK2-Aktivität sowie zytosolische Phosphorylierungswege wie

Thymidinkinase 1 und Desoxycytidinkinase, um die Konzentration der mitochondrialen DNA-

Vorläufer Desoxycytidintriphosphat und Desoxythymidintriphosphat in den Mitochondrien zuerhöhen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Es wurden keine formalen pharmakodynamischen Studien mit Doxecitin und Doxribtimindurchgeführt. Die Auswirkungen von Doxecitin und Doxribtimin auf die kardiale Elektrophysiologiewurden nicht in einer formalen klinischen Studie untersucht, da Doxecitin und Doxribtimin mit denubiquitär vorhandenen endogenen Nukleosiden chemisch identisch sind.

Klinische Wirksamkeit

Die Daten aus zwei klinischen Studien (MT-1621-101 und TK0102) wurden zusammengeführt, umdie Wirksamkeit und Sicherheit von Doxecitin und Doxribtimin bei Patienten mit genetisch bestätigter

TK2d zu untersuchen.

In der retrospektiven Studie MT-1621-101 wurden Patientendaten von 38 behandelten pädiatrischenund erwachsenen Studienteilnehmern mit TK2d gesammelt, die mit Pyrimidin-Nukleosiden bzw.

Pyrimidin-Nukleotiden behandelt wurden. TK0102 ist eine offene, einarmige klinische Studie mit

Teilnehmern mit TK2d, die zuvor mit Pyrimidin-Nukleosiden bzw. Pyrimidin-Nukleotiden behandeltwurden. Insgesamt 47 Studienteilnehmer nahmen an der Studie TK0102 teil, davon 35, die aus der

Studie MT-1621-101 stammten. Nach der Aufnahme in die Studie TK0102 begannen die Teilnehmerdie Behandlung mit Doxecitin und Doxribtimin (oder wurden auf diese umgestellt).

MT-1621-101 und TK0102 umfassen zusammen 39 Teilnehmer, die beim Auftreten der TK2d-

Symptome ≤ 12 Jahre alt waren. Insgesamt 26 Patienten (67 %) waren männlich; das mediane Alterdes Auftretens der TK2d-Symptome lag bei 1,89 Jahren (Q1, Q3 = 1,2; 2,7) und die mediane Dauerder Behandlung betrug 91,4 Monate (Q1, Q3 = 80,2; 117,8 , alle > 5 Jahre lang behandelt).

Meilensteine der motorischen Entwicklung, Beatmung und Unterstützung bei der Nahrungsaufnahmewurden vor und nach der Behandlung verglichen.

Motorische Meilensteine

Tabelle 7 enthält eine Übersicht über den Verlust und die Wiedererlangung von Meilensteinen dermotorischen Entwicklung vor und nach der Behandlung für die Populationsuntergruppe der

Behandelten in MT-1621-101 + TK0102 mit einem Alter bei Beginn der TK2d-Symptome ≤ 12 Jahre.

Tabelle 7: Verlorene und wiedererlangte Meilensteine der motorischen Entwicklung, Alter bei

Beginn der TK2d-Symptome ≤ 12 Jahre, auswertbare Population in MT-1621-101 + TK0102

VERLOREN WIEDERERLANGT

Vor Nach Vor Nach

Behandlungs- Behandlungs- Behandlungs- Behandlungs-beginn(a) beginn(b) beginn(c) beginn(d)≥ 1 Fähigkeit im 32/39 (82,1 %) 10/38 (26,3 %) 1/32 (3,1 %) 26/31 (83,9 %)

Zusammenhang miteinem Meilenstein

Tabelle 7: Verlorene und wiedererlangte Meilensteine der motorischen Entwicklung, Alter bei

Beginn der TK2d-Symptome ≤ 12 Jahre, auswertbare Population in MT-1621-101 + TK0102

VERLOREN WIEDERERLANGT

Vor Nach Vor Nach

Behandlungs- Behandlungs- Behandlungs- Behandlungs-beginn(a) beginn(b) beginn(c) beginn(d)

Fähigkeit im Zusammenhang mit einem Meilenstein der motorischen Entwicklung

Kopf aufrecht halten, 16/39 (41,0 %) 1/38 (2,6 %) 0/16 15/17 (88,2 %)ohne Hilfe

Aufrecht sitzen, 13/38 (34,2 %) 1/36 (2,8 %) 0/13 10/14 (71,4 %)ohne Hilfe

Stehen, mit Hilfe 13/36 (36,1 %) 3/31 (9,7 %) 0/13 8/15 (53,3 %)ohne Hilfe 14/34 (41,2 %) 4/29 (13,8 %) 0/14 7/15 (46,7 %)

Gehen, mit Hilfe 15/36 (41,7 %) 3/30 (10,0 %) 0/15 9/16 (56,3 %)ohne Hilfe 15/34 (44,1 %) 1/27 (3,7 %) 0/15 6/16 (37,5 %)

Treppensteigen, 18/31 (58,1 %) 2/26 (7,7 %) 0/18 9/19 (47,4 %)mit Hilfeohne Hilfe 16/19 (84,2 %) 0/20 0/16 6/16 (37,5 %)

Laufen 17/21 (81,0 %) 2/20 (10,0 %) 1/17 (5,9 %) 7/17 (41,2 %)(a) Für die Zusammenfassung vor Behandlungsbeginn stellt der Nenner die Anzahl der Teilnehmer dar, die in der Zeit vorder Behandlung erstmals einen Meilenstein der motorischen Entwicklung erreicht haben.(b) Für die Zusammenfassung nach Behandlungsbeginn stellt der Nenner die Anzahl der Teilnehmer dar, die vor der

Behandlung erstmals einen Meilenstein der motorischen Entwicklung erreicht und vor der Behandlung nicht verlorenhaben oder die ihn nach der Behandlung erreicht haben.(c) Der Nenner stellt die Anzahl der Teilnehmer dar, die ursprünglich einen Meilenstein der motorischen Entwicklungerreicht hatten und vor Behandlungsbeginn wieder verloren haben.(d) Der Nenner stellt die Anzahl der Teilnehmer dar, die einen Meilenstein der motorischen Entwicklung vor

Behandlungsbeginn verloren und vor Behandlungsbeginn nicht wiedererlangt haben oder die ihn nach der Behandlungverloren haben.

Beatmung und Unterstützung bei der Nahrungsaufnahme

Vor Behandlungsbeginn wurde in der behandelten Population in MT-1621-101 + TK0102 mit einem

Alter bei Beginn der TK2d-Symptome ≤ 12 Jahre bei 18/39 (46 %) Teilnehmern mit einer Beatmungbegonnen, und bei keinem Teilnehmer wurde sie wieder abgesetzt. Nach Behandlungsbeginnbegannen 5/21 (24 %) Teilnehmer eine Beatmung, während sie bei 5/23 (22 %) wieder abgesetztwurde.

In Bezug auf die Unterstützung bei der Nahrungsaufnahme hatten 12/39 (31 %) Teilnehmende vor

Behandlungsbeginn eine Ernährungssonde. Nach Beginn der Behandlung begannen 4/28 (14 %)

Teilnehmer mit einer Unterstützung bei der Nahrungsaufnahme; bei 2 dieser Teilnehmer wurde die

Unterstützung nach Beginn der Behandlung wieder abgesetzt.

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige

Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Doxecitin und Doxribtimin wurden an gesunden

Freiwilligen, an Teilnehmern mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung sowie anpädiatrischen und erwachsenen Teilnehmern mit TK2d untersucht. Die Pharmakokinetik von

Doxecitin und Doxribtimin war durch eine mäßige bis hohe intra- und interindividuelle Variabilitätgekennzeichnet.

Resorption

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Doxecitin und Doxribtimin beim Menschen ist nicht bekannt;vermutlich ist sie aber gering (< 10 %). Nach oraler Verabreichung von Doxecitin und Doxribtiminwerden die mittleren Spitzenkonzentrationen (Cmax) von dC und dT im nüchternen Zustand innerhalbvon etwa 1,5 Stunden (Tmax) erreicht. Die systemischen Expositionen (baselinebereinigte Cmax und

AUC0-t) nach ansteigenden oralen Einzeldosen von Doxecitin und Doxribtimin (86,6 mg/kg,173,4 mg/kg und 266,6 mg/kg) bei gesunden Probanden steigen für dC weniger als dosisproportional(geometrische AUC0-t-Mittelwerte [%geoCV] 13,49 [94,1]; 23,23 [66,7] bzw. 30,79 [76,5] ng*hr/ml)und für dT mehr als dosisproportional (geometrische AUC0-t-Mittelwerte [%geoCV] 12,56 [124,9];31,71 [126,6] bzw. 91,15 [94,1] ng*hr/ml).

Die Verabreichung von 266,6 mg/kg Doxecitin und Doxribtimin zusammen mit einer fett- undkalorienreichen Mahlzeit erhöhte die baselinebereinigte Cmax und AUC0-t der Plasmakonzentration vondC um 79 % bzw. 137 % und der Plasmakonzentration von dT um 27 % bzw. 74 % im Vergleich zumnüchternen Zustand, was einen signifikanten Nahrungsmitteleffekt bestätigt. Die fett- undkalorienreiche Mahlzeit hatte eine verlängernde Wirkung auf die Tmax von dC und dT, sodass diemedianen Werte 2,02 Std. für dC bzw. 4,00 Std. für dT betrugen.

KYGEVVI sollte mit Nahrung eingenommen werden, um eine höhere Bioverfügbarkeit von Doxecitinund Doxribtimin zu gewährleisten und um die pharmakokinetische Variabilität der Dosierungenzwischen dem nüchternen und postprandialen Zustand zu minimieren.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Doxecitin und Doxribtimin ist relativ schwach (weniger als10 % gebunden).

Biotransformation

Desoxycytidin und dT werden in erster Linie durch Cytidin-Desaminase bzw. Thymidinphosphorylasein die Nukleinbasen und den 2-Desoxy-α-D-Ribose 1-Phosphatanteil abgebaut (katabolisiert).

Zwischenprodukte des Desoxycytidin-Katabolismus sind Desoxyuridin, Uracil und Dihydrouracil mitden Endprodukten β-Alanin, Ammoniak und CO2. Thymin, die Pyrimidin-Nukleinbase von

Desoxythymidin, wird anschließend zu Dihydrothymin und schließlich zu γ-Amino-Isobuttersäure und

CO2 katabolisiert. Doxecitin und Doxribtimin sind keine Substrate bekannter CYP-Enzyme.

Elimination

Die Massenbilanz von dC und dT nach oraler Verabreichung von Doxecitin und Doxribtimin wurdenicht bestimmt. Es wird davon ausgegangen, dass der hepatische und extrahepatische Stoffwechsel der

Hauptweg für die Clearance von dC und dT bei Plasmakonzentrationen ist, die für denvorgeschlagenen Dosisbereich von Doxecitin und Doxribtimin relevant sind.

Die Ausscheidung von intaktem dC und dT im Urin ist bei gesunden Freiwilligen nach einmaligeroraler Verabreichung von Doxecitin und Doxribtimin äußerst gering (< 1 % der Dosis). Unter

Berücksichtigung der erwarteten geringen oralen Bioverfügbarkeit könnte die renale Eliminationausgeprägter sein. Die renale Elimination von unverändertem dC und dT ist in dem vorgeschlagenen

Dosisbereich wahrscheinlich ein untergeordneter Eliminationsweg.

Besondere Patientengruppen

In der populationspharmakokinetischen Analyse waren Alter (Bereich: 0,8 bis 81 Jahre), Geschlechtund Ethnie keine signifikanten Kovariaten der Variabilität in der Pharmakokinetik von Doxecitin und

Doxribtimin; das Alter war eine signifikante Kovariate für die geschätzten Plasmakonzentrationen vondT bei Baseline. Es werden keine Dosisanpassungen an Alter, Geschlecht oder Ethnie empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

In einer speziellen klinischen Studie war eine Nierenfunktionsstörung bei erwachsenen Nicht-TK2d-

Probanden mit mäßiger (eGFR zwischen ≥ 30 und ≤ 59 ml/min/1,73 m2) oder schwerer (eGFR ≥ 15und ≤ 29 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung mit einem erheblichen Anstieg der systemischen

Exposition (Cmax, AUC0-t) von dC und dT nach einer einmaligen oralen Verabreichung von266,6 mg/kg Doxecitin und Doxribtimin (133,3 mg/kg Doxecitin und 133,3 mg/kg Doxribtimin)gegenüber der bei gesunden Vergleichsprobanden mit normaler Nierenfunktion verbunden.

Systemische Expositionen von dC und dT waren durch eine hohe intra- und interindividuelle

Variabilität gekennzeichnet. Die baselinebereinigte AUC0-t von dC im Plasma (geometrisches Mittel)war bei Teilnehmern mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung um 122 % (56,4 vs.25,4 ng*hr/ml) bzw. 66 % (52,8 vs. 31,8 ng*hr/ml) höher als in den Vergleichskontrollgruppengesunder Studienteilnehmer. Die baselinebereinigte AUC0-t von dT im Plasma (geometrisches Mittel)war bei Teilnehmern mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung um 447 % (23,7 vs.4,34 ng*hr/ml) bzw. 148 % (31,5 vs. 12,7 ng*hr/ml) höher als bei gesunden Vergleichsteilnehmern.

Die Ausscheidung von intaktem dC und dT über den Urin war in allen Gruppen gering (< 1 % der

Dosis). Es wird jedoch davon ausgegangen, dass die absolute orale Bioverfügbarkeit gering ist,weshalb der Einfluss der Nierenfunktion basierend allein auf den Daten zur Ausscheidung über den

Urin möglicherweise unterschätzt wird.

Leberfunktionsstörung

Es wurde keine spezielle Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von Doxecitin und Doxribtiminbei Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Den pädiatrischen Teilnehmern mit TK2d im klinischen Programm wurden Doxecitin und

Doxribtimin mit demselben Dosierungsschema (basierend auf dem Körpergewicht) wie bei

Erwachsenen verabreicht. Systematische Unterschiede in der Exposition von dC und dT warenzwischen pädiatrischen und erwachsenen Teilnehmern nicht erkennbar, wenn man dieinterindividuelle Variabilität und die begrenzte Anzahl von Teilnehmern berücksichtigt. Ein Einflussdes Reifeprozesses auf die Stoffwechselwege kann nicht ausgeschlossen werden.

5.3 Präklinische Sicherheitsdaten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential, zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätsowie zur Jugendtoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

Bei den Nachkommen von Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von Aortendilatation, verengtem

Lungenstamm, fehlgebildeten Sternebrae, unvollständig verknöcherten Sternebrae und unvollständigverknöcherten Halswirbelkörpern beobachtet. Diese Fehlbildungen und Skelettveränderungen wurdenjedoch bei Expositionen beobachtet, die weit über der maximalen Exposition beim Menschen lagen,und traten nur bei Föten auf, die von Muttertieren mit mütterlicher Toxizität geboren wurden.

Außerdem wurde bei Ratten keine embryofötale Toxizität festgestellt. Daher werden diese Wirkungenals wenig relevant für die klinische Anwendung angesehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Siliciumdioxid kolloidal wasserfrei (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln, Flüssigkeiten, Pulvern oder Nahrungsmitteln gemischt werden.

6.3 Haltbarkeit

30 Monate.

Nach der Rekonstitution

Nicht über 25 °C lagern. Kann im Kühlschrank gelagert werden (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Wenn die Lösung zum Einnehmen nicht innerhalb von 16 Stunden verwendet wird, soll sie verworfenwerden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Laminierter Folienbeutel aus PET/Alu/Low-Density Polyethylen (LDPE).

Packungsgröße: 30 Beutel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung
Vorbereitung

* Bereiten Sie die Doxecitin und Doxribtimin Lösung zum Einnehmen bei Raumtemperatur zu.

* Verwenden Sie die Mischflasche und den Becher (das 'Dosiersystem“), die dem

Verabreichungs-Kit beiliegen.

* Lösen Sie das Pulver aus der verordneten Anzahl Beutel in Wasser mit Zimmertemperatur auf.

 Jeder Beutel enthält 2 g Doxecitin und 2 g Doxribtimin. Verwenden Sie 40 ml Wasser pro Beutel.

* Stellen Sie jeden Morgen einen Tagesvorrat der Lösung zum Einnehmen her. Bei Patienten miteinem Gewicht von > 85,0 kg soll die Lösung für jede einzelne Dosis separat zubereitet werden,wenn die Tagesgesamtmenge 640 ml überschreitet. Gießen Sie zuerst die vorgeschriebene Menge Wasser in die Mischflasche. Fügen Siedann das Pulver aus den Beuteln hinzu. Verschließen Sie die Mischflasche mit dem Dosierbecher und drehen Sie sie zum

Mischen mindestens 20-mal auf den Kopf und wieder zurück.

* Nach der Zubereitung muss die Lösung innerhalb von 16 Stunden eingenommen werden.

* Drehen Sie die Mischflasche vor jeder weiteren Verabreichung mindestens 3-mal langsam aufden Kopf und wieder zurück.

* Verwerfen Sie die Reste, nachdem die dritte Dosis des Tages eingenommen wurde.

Ernährungssonden

Die rekonstituierte KYGEVVI Lösung zum Einnehmen ist mit den meisten handelsüblichen

Ernährungssonden (Polyurethan, Polyvinylchlorid, Silikon) ab einem Durchmesser von 4 French undmit einer maximalen Länge von 125 cm kompatibel. Zum Spülen der Sonde genügt ein einziger

Spülvorgang mit einem Wasservolumen, das dem Füllvolumen der Sonde entspricht. Befolgen Sie beider Verabreichung des Arzneimittels die Gebrauchsanweisung der Ernährungssonde.

Die rekonstituierte Lösung ist opaleszierend und farblos und kann am Boden oder oben einige

Pulverrückstände aufweisen.

Siehe die Gebrauchsanweisung am Ende der Packungsbeilage.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/2013/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

TT.MM.JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

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