KOGENATE BAYER 250UI pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

KOGENATE Bayer 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

KOGENATE Bayer 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

KOGENATE Bayer 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

KOGENATE Bayer 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

KOGENATE Bayer 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält nominal 250/500/1000/2000/3000 I.E. Blutgerinnungsfaktor VIII(INN: Octocog alfa).

Der humane Blutgerinnungsfaktor VIII wird hergestellt durch gentechnisch veränderte Baby-Hamster-

Nierenzellen, die das menschliche Blutgerinnungsfaktor VIII-Gen enthalten.

* 1 ml KOGENATE Bayer 250 I.E. enthält etwa 100 I.E. (250 I.E./2,5 ml) rekombinantenhumanen Blutgerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für

Injektionszwecke.

* 1 ml KOGENATE Bayer 500 I.E. enthält etwa 200 I.E. (500 I.E./2,5 ml) rekombinantenhumanen Blutgerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für

Injektionszwecke.

* 1 ml KOGENATE Bayer 1000 I.E. enthält etwa 400 I.E. (1000 I.E./2,5 ml) rekombinantenhumanen Blutgerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für

Injektionszwecke.

* 1 ml KOGENATE Bayer 2000 I.E. enthält etwa 400 I.E. (2000 I.E./5 ml) rekombinantenhumanen Blutgerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für

Injektionszwecke.

* 1 ml KOGENATE Bayer 3000 I.E. enthält etwa 600 I.E. (3000 I.E./5 ml) rekombinantenhumanen Blutgerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution mit Wasser für

Injektionszwecke.

Zur Bestimmung der Stärke (I.E.) wird der Faktor VIII-Einstufen-Gerinnungstest gegen den FDA

Mega-Standard verwendet, der gegen den WHO-Standard in Internationalen Einheiten (I.E.) kalibriertwurde.

Die spezifische Aktivität von KOGENATE Bayer beträgt etwa 4000 I.E./mg Protein.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (Bio-Set-System).

Pulver: trockenes, weißes bis leicht gelbliches Pulver oder Kuchen.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke, klare, farblose Lösung.

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener

Faktor VIII-Mangel). Dieses Arzneimittel enthält keinen von-Willebrand-Faktor und ist deshalb beivon-Willebrand-Jürgens-Syndrom nicht angezeigt.

Dieses Produkt wird für die Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern in jedem Alterangewendet.

Die Behandlung muss unter Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Therapie von

Hämophilie A vertraut ist.

Die verabreichten Faktor VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben,abgeleitet vom aktuellen WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im

Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen menschlichen Plasma) oder in

Internationalen Einheiten (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII in Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII entspricht der Faktor VIII-Aktivität in einem Milliliternormalen menschlichen Plasmas.

Blutungsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor VIII- Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass die

Gabe von 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 1,5% bis2,5% - bezogen auf den Normalwert - anhebt. Die benötigte Dosis wird mit folgender Formelberechnet:

I. Benötigte I.E. = Körpergewicht (in kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% d. Norm) x 0,5

II. Erwarteter Faktor VIII-Anstieg (% d. Norm) = 2 x verabreichte I.E.

Körpergewicht (in kg)

Die Dosis, die Häufigkeit und die Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem individuellen

Bedarf des Patienten (abhängig von Gewicht, Schweregrad der Gerinnungsstörung, Ort und Ausmaßder Blutung, Vorhandensein von Hemmkörpern und gewünschtem Faktor VIII-Plasmaspiegel).

Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für minimale Faktor VIII-Blutspiegel. Bei den aufgeführten

Blutungsereignissen sollte die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter dieangegebenen Werte (in % der Norm) fallen.

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen

Schwere der Blutung/ Benötigter Häufigkeit der Dosierung

Art des chirurgischen Faktor VIII- (Stunden)/Behandlungsdauer

Eingriffs Plasmaspiegel (%) (Tage)(I.E./dl)

Gelenkblutungen im 20 - 40 Injektion alle 12 bis 24 Stunden;

Frühstadium, mindestens 1 Tag, bis die (durch

Muskelblutungen, Blutungen Schmerzen erkennbare) Blutungim Mundbereich sistiert bzw. Wundheilung erreichtist.

Ausgeprägtere 30 - 60 Injektion alle 12 bis 24 Stunden für

Gelenkblutungen, 3 bis 4 Tage oder länger

Muskelblutungen oder wiederholen, bis die Schmerzen und

Hämatome Behinderungen beseitigt sind.

Lebensbedrohliche 60 - 100 Injektion alle 8 bis 24 Stunden

Hämorrhagien (wie wiederholen, bis die Gefahr für den

Gehirnblutungen, Blutungen Patienten vorüber ist.im Rachenbereich, schwere

Blutungen im Bauchbereich)

Kleinere Eingriffe 30 - 60 Injektion alle 24 Stunden;einschließlich mindestens 1 Tag, bis die

Zahnextraktionen Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe 80 - 100 a) Bolusinjektion(prä- und Injektion alle 8 bis 24 Stundenpostoperativ) wiederholen, bis ausreichende

Wundheilung erreicht ist; dann fürmindestens weitere 7 Tage einen

Faktor VIII-Spiegel von 30% - 60%(I.E./dl) aufrecht erhalten.b) Kontinuierliche Infusion

Präoperative Erhöhung der

Faktor VIII-Aktivität durch initiale

Bolusinjektion und direktanschließender kontinuierlicher

Infusion (in I.E./kg/h). Dann

Anpassung entsprechend dertäglichen Clearance des Patientenund des gewünschten Faktor VIII-

Plasmaspiegels für mindestens7 Tage.

Die Dosis und die Häufigkeit der Gabe sollte im Einzelfall entsprechend der klinischen Wirksamkeitfestgesetzt werden. Unter bestimmten Umständen können höhere Dosierungen als berechnetnotwendig sein, insbesondere bei der Initialdosis.

Während des Behandlungsverlaufs wird, zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der

Häufigkeit der Injektionen, eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten.

Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der

Substitutionstherapie durch Bestimmung des Blutgerinnungsstatus (Faktor VIII-Aktivität)unerlässlich. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden undunterschiedliche Halbwertzeiten und Wiederfindungsraten aufweisen.

Kontinuierliche Infusion

Die Clearance, die für die Berechnung der initialen Infusionsrate benötigt wird, kann entweder durchdie präoperative Bestimmung des individuellen FVIII-Abfalls oder durch Verwendung eines

Durchschnittwertes (3,0 - 3,5 ml/h/kg) mit entsprechender nachfolgender Anpassung erhalten werden.

Infusionsrate (in I.E./kg/h) = Clearance (in ml/h/kg) x gewünschten Faktor VIII-Plasmaspiegel (in

I.E./ml)

Die klinische und die in vitro Stabilität einer kontinuierlichen Infusion konnte für ambulante Pumpenmit PVC Behältnis gezeigt werden. KOGENATE Bayer enthält als Hilfsstoff geringe Mengen

Polysorbat 80, von dem bekannt ist, dass es das Herauslösen von DEHP aus PVC Materialien fördert.

Dies sollte bei der Anwendung der kontinuierlichen Infusion berücksichtigt werden.

Übliche Dosen zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sind20 bis 40 I.E. KOGENATE Bayer pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen. In manchen

Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosenerforderlich sein.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von KOGENATE Bayer bei Kindern aller Altersstufen sind erwiesen.

Es liegen Daten aus klinischen Studien von 61 Kindern unter 6 Jahren und aus nicht interventionellen

Studien von Kindern aller Altersstufen vor.

Patienten mit Faktor VIII-Hemmkörpern

Patienten sollten regelmäßig auf die Bildung von Hemmkörpern gegen Faktor VIII überwacht werden.

Falls die erwarteten Faktor VIII-Aktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einerangemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Hemmkörpertest durchgeführt werden. Beträgtder Hemmkörpertiter weniger als 10 Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml, kann die Gabe vonzusätzlichem rekombinanten Faktor VIII die Hemmkörper neutralisieren und die Fortsetzung einerklinisch effektiven Therapie mit KOGENATE Bayer ermöglichen. Die notwendige Dosis ist jedochbei Vorhandensein von Hemmkörpern variabel und muss entsprechend der klinischen Wirksamkeitund den Ergebnissen der Faktor VIII-Aktivitätsbestimmung im Plasma angepasst werden. Bei

Patienten mit einem Hemmkörpertiter von mehr als 10 B.E. oder einem großen Faktor VIII-Bedarf inder Anamnese muss die Gabe von (aktiviertem) Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PPSB) oder vonrekombinantem aktivierten Faktor VII (rFVIIa) erwogen werden. Diese Therapien sollten nur von

Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilieverfügen.

Intravenöse Anwendung.

KOGENATE Bayer sollte über einen Zeitraum von 2 bis 5 Minuten intravenös injiziert werden. Die

Injektionsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten (maximale

Injektionsrate: 2 ml/Minute).

Kontinuierliche Infusion

KOGENATE Bayer kann mittels kontinuierlicher Infusion angewendet werden. Die Infusionsratesollte anhand der Clearance und des gewünschten Faktor VIII-Plasmaspiegels berechnet werden.

Beispiel: Für einen 75 kg schweren Patienten mit einer Clearance von 3 ml/h/kg, beträgt die initiale

Infusionsrate 3 I.E./h/kg, um einen Faktor VIII-Plasmaspiegel von 100 % zu erreichen. Zur

Berechnung der Infusionsrate in ml/Stunde muss die Infusionsrate in I.E./h/kg mit dem Körpergewicht(in kg)/Konzentration der Lösung (in I.E./ml) multipliziert werden.

Tabelle 2: Beispiel für die Berechnung der Infusionsrate für kontinuierliche Infusion nachinitialer Bolusinjektiongewünschter Infusionsrate Infusionsrate für einen 75 kg

Faktor VIII- I.E./h/kg schweren Patienten

Plasmaspiegel ml/h

Clearance: Konzentration der rFVIII Lösung3 ml/h/kg 100 I.E./ml 200 I.E./ml 400 I.E./ml100 % (1 I.E./ml) 3,0 2,25 1,125 0,5660 % (0.6 I.E./ml) 1,8 1,35 0,68 0,3440 % (0.4 I.E./ml) 1,2 0,9 0,45 0,225

Höhere Infusionsraten können unter Bedingungen einer erhöhten Clearance bei starken Blutungenoder bei erheblichen Gewebeschäden bei chirurgischen Eingriffen erforderlich sein.

Nach den initialen 24 Stunden kontinuierlicher Infusion sollte die Clearance anhand des gemessenen

Faktor VIII-Spiegels täglich erneut berechnet werden. Die Berechnung erfolgt unter Verwendung desaktuellen Faktor VIII-Plasmaspiegels und der Infusionsrate nach folgender Gleichung:

Clearance = Infusionsrate/aktuellen Faktor VIII-Plasmaspiegel.

Während der kontinuierlichen Infusion sollte der Infusionsbeutel alle 24 Stunden gewechselt werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und die

Packungsbeilage.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Maus- oder Hamsterproteine.

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Anwendung von KOGENATE Bayerauftreten. Dieses Arzneimittel enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen, sowie anderemenschliche Proteine als Faktor VIII (siehe Abschnitt 5.1).

Falls es zu Symptomen einer Überempfindlichkeit kommt, sollten die Patienten angewiesen werden,das Arzneimittel sofort abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden.

Die Patienten sollten über die Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden,wie Nesselsucht, Übelkeit, generalisierte Urtikaria, Brustenge, pfeifende Atmung, Hypotonie und

Beim Auftreten von Schocksymptomen ist eine Schocktherapie entsprechend dem medizinischen

Standard durchzuführen.

Hemmkörper

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte

Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegendie prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-

Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko,

Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schwergrad der Erkrankung sowie der Expositiongegenüber dem Faktor VIII, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größtenist. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter

Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII Produkt auf einanderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle

Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zutesten.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobeiniedrigtitrige Inhibitoren, die nur vorübergehend vorhanden sind oder dauerhaft niedrigtitrig bleiben,ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem

Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältigmittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitorenüberwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nichtdurch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf

Faktor VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die

Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betrachtgezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit

Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Kontinuierliche Infusion

Wie auch bei anderen intravenösen Langzeitinfusionen üblich, wurde in einer klinischen Studie überdie Anwendung der kontinuierlichen Infusion bei chirurgischen Eingriffen, zur Vermeidung einer

Thrombophlebitis an der Infusionsstelle Heparin eingesetzt.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Hämophilie-Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder Erkrankungen kann das gleiche

Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bestehen wie bei Patienten ohne Hämophilie, nachdem die

Gerinnung durch eine Behandlung mit FVIII normalisiert wurde.

Insbesondere bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren können nach der Gabeerhöhte FVIII-Spiegel mit mindestens dem gleichen Risiko für Gefäßverschlüsse oder

Myokardinfarkte verbunden sein wie in der nicht-hämophilen Bevölkerung. Folglich sollten Patientenauf kardiovaskuläre Risiken untersucht und überwacht werden

Katheter assoziierte Komplikationen

Wenn ein zentralvenöser Katheter (ZVK) erforderlich ist, sollte an das Risiko von Katheter-assoziierten Komplikationen einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Katheter-assoziierten

Thrombosen gedacht werden.

Dokumentation

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von KOGENATE Bayer an einen Patienten den

Namen und die Chargenbezeichnung des Arzneimittels zu dokumentieren, um einen Zusammenhangzwischen dem Patienten und der Charge des Arzneimittels zu bewahren.

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und für Kinder.

Wechselwirkungen von KOGENATE Bayer mit anderen Arzneimitteln wurden nicht gemeldet.

Reproduktionsstudien bei Tieren wurden mit KOGENATE Bayer nicht durchgeführt.

Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von

KOGENATE Bayer während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. KOGENATE

Bayer sollte daher in Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewandtwerden.

Daten zur Fertilität liegen nicht vor.

KOGENATE Bayer hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen.

Unter Behandlung mit rekombinanten Faktor-VIII-Produkten wurden Überempfindlichkeit oderallergische Reaktionen beobachtet (diese können Angioödem, Brennen und Stechen an der

Infusionsstelle, Schüttelfrost, Flushing, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht,

Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Brustenge, Kribbelgefühl, Erbrechen, pfeifende

Atmung einschließen), die in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock)fortschreiten können. Besonders die Hautreaktionen können häufig auftreten, wohingegen ein

Fortschreiten zu einer schweren Anaphylaxie (einschließlich Schocks) als selten anzusehen ist.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich KOGENATE Bayer, behandeltwerden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher

Inhibitoren wird sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. Indiesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrumaufzunehmen.

Nachstehende Tabelle folgt der MedDRA-Systemorgan-Klassifikation (Ebene der SOK und derbevorzugten Bezeichnung).

Die Häufigkeiten wurden entsprechend folgender Konvention beurteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig(≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten(<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Systemorgan- Häufigkeitklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehrselten /nichtbekannt

Erkrankungen Faktor-VIII- Faktor-VIII-des Blutes und Inhibition Inhibitiondes (PUPs)* (PTPs)*

Lymphsystems

Allgemeine Reaktionen an der Infusionsbedingte

Erkrankungen Injektionsstelle fiebrige Reaktionund

Beschwerden am

Verabreichungs-ort

Erkrankungen Überempfindlich- Systemischedes keitsreaktionen Überempfindlich-

Immunsystems der Haut keitsreaktionen(einschließlichanaphylaktischer

Reaktion,

Übelkeit,abnormer

Blutdruckwerte,

Benommenheit)

Erkrankungen Dysgeusiedes

Nervensystems

* Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer

Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten

Es wird erwartet, dass sich Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern nichtvon denen anderer Patientengruppen unterscheiden, mit Ausnahme der Hemmkörperbildung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bisher wurde kein Fall einer Überdosierung von Blutgerinnungsfaktor VIII beschrieben.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII, ATC-Code:

B02BD02

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor (vWF)-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII undvWF) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie A-Patienten

Faktor VIII injiziert, so bindet dieser im Blutkreislauf an den von-Willebrand-Faktor (vWF). Deraktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildungvon aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Faktor Xa aktiviert Prothrombin zu Thrombin. Dieses setztdann aus Fibrinogen Fibrin frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist einegeschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII:C-

Plasmaspiegel. Dies führt entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumatazu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapiewerden die Faktor VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine temporäre Korrektur des Faktor VIII-

Mangels ermöglicht und die Blutungstendenz korrigiert wird.

Die Messung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) ist eine gebräuchliche in vitro

Bestimmungsmethode für die biologische Faktor VIII-Aktivität. Die aPTT ist bei allen Bluternverlängert. Ausmaß und Dauer der aPTT-Normalisierung nach Anwendung von KOGENATE Bayersind ähnlich wie nach Gabe eines aus Plasma isolierten Faktor VIII.

Kontinuierliche Infusion

In einer klinischen Studie mit erwachsenen Hämophilie A Patienten, bei denen ein größererchirurgischer Eingriff durchgeführt wurde, konnte gezeigt werden, dass KOGENATE Bayer für die

Anwendung der kontinuierlichen Infusion bei chirurgischen Eingriffen verwendet werden kann (prä-,intra- und postoperativ). In dieser Studie wurde, wie auch bei anderen intravenösen

Langzeitinfusionen üblich, zur Vermeidung einer Thrombophlebitis an der Infusionsstelle Heparineingesetzt.

Während der Studien hat kein Patient klinisch relevante Antikörpertiter gegen die in Spuren im

Präparat vorhandenen Maus- oder Hamsterproteine gebildet. Es besteht jedoch bei bestimmtenprädisponierten Patienten die Möglichkeit einer allergischen Reaktion auf Bestandteile dieses

Präparates z. B. auf die in Spuren vorhandenen Maus- oder Hamsterproteine (s. Abschnitte 4.3 und4.4).

Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion bei Patienten mit Hämophilie A erhoben, bei denen eszur Bildung von Hemmkörpern gegen FVIII gekommen war. Anhand der Daten von 40 Patientenwurde eine retrospektive Auswertung vorgenommen, und 39 Patienten wurden in eine prospektiveprüferinitiierte klinische Studie aufgenommen. Die Daten zeigen, dass KOGENATE Bayer zur

Induktion einer Immuntoleranz verwendet wurde. Bei Patienten, bei denen eine Immuntoleranzerreicht wurde, konnten die Blutungen mit KOGENATE Bayer wieder verhindert bzw. kontrolliertwerden. Die Patienten konnten die prophylaktische Therapie als Erhaltungstherapie weiterführen.

Die Analyse aller aufgezeichneten in vivo Wiederfindungsraten bei zuvor behandelten Patienten zeigtefür KOGENATE Bayer einen durchschnittlichen Anstieg von 2 % pro I.E./kg Körpergewicht. Dieses

Ergebnis ist vergleichbar mit den Werten für Faktor VIII, der aus menschlichem Plasma gewonnenwurde.

Verteilung und Elimination

Nach Gabe von KOGENATE Bayer nahm die Faktor VIII-Aktivität biphasisch exponentiell ab miteiner mittleren terminalen Halbwertzeit von etwa 15 Stunden. Diese ist vergleichbar der mittlerenterminalen Halbwertzeit für Faktor VIII aus menschlichem Plasma von annähernd 13 Stunden.

Weitere pharmakokinetische Parameter für KOGENATE Bayer bei einer Bolusinjektion sind: Mittlere

Verweildauer [MRT (0 - 48)]: ca. 22 Stunden, Clearance: ca. 160 ml/Stunde. Die mittlere präoperative

Clearance von 14 erwachsenen Patienten vor größeren chirurgischen Eingriffen lag bei 188 ml/hentsprechend 3,0 ml/h/kg (1,6 - 4,6 ml/h/kg).

Auch das Mehrfache der empfohlenen therapeutischen Dosis (bezogen auf das Körpergewicht) zeigtebei verschiedenen Tierspezies (Maus, Ratte, Kaninchen und Hund) keine akuten oder subakutentoxischen Effekte von KOGENATE Bayer.

Spezifische Untersuchungen mit mehrfacher Gabe von Octocog alfa z.B. zu Reproduktionstoxizität,chronischer Toxizität und Kanzerogenität wurden wegen der zu erwartenden Immunreaktion auf

Fremdproteine bei allen nicht-menschlichen Säugern nicht durchgeführt.

Mit KOGENATE Bayer wurden keine Mutagenitätsstudien durchgeführt, da für das

Vorgängerprodukt von KOGENATE Bayer in vitro und in vivo kein mutagenes Potential festgestelltwerden konnte.

Glycin

Natriumchlorid

Calciumchlorid

Histidin

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen ausschließlich die mitgelieferten Komponenten (Durchstechflasche mit Bio-Set-System,

Fertigspritze mit Lösungsmittel und Venenpunktionsbesteck) zur Rekonstitution und Injektion benutztwerden, da die Therapie als Folge einer Adsorption von rekombinantem humanem

Gerinnungsfaktor VIII an inneren Oberflächen mancher Infusionssets versagen kann.

30 Monate

Die gebrauchsfertige Lösung sollte aus mikrobiologischer Sicht umgehend verwendet werden. Wirddie Lösung nicht umgehend verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der

Verantwortung des Anwenders.

Die chemische und physikalische Stabilität der Lösung konnte jedoch während in vitro Studien für24 Stunden bei einer Temperatur von 30°C in PVC Beuteln für die kontinuierliche Infusion gezeigtwerden. Nach Rekonstitution konnte die chemische und physikalische Stabilität der Lösung währendin vitro Studien für 3 Stunden gezeigt werden.

Die gebrauchsfertige Lösung nicht wieder kühl stellen.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche und die Fertigspritze im

Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Innerhalb der Dauer der Haltbarkeit von insgesamt 30 Monaten kann das Produkt im Umkarton übereinen begrenzten Zeitraum von bis zu 12 Monaten bei Zimmertemperatur aufbewahrt werden (nichtüber 25°C). In diesem Fall verfällt das Produkt am Ende der 12-Monatsfrist oder nach Ablauf des aufder Durchstechflasche angegebenen Verfalldatums. Maßgeblich ist der frühere Zeitpunkt. Das neue

Verfalldatum muss auf dem Umkarton vermerkt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

oder die Implantation

Jede Packungseinheit KOGENATE Bayer enthält:

* eine Durchstechflasche plus Bio-Set-System mit Pulver (10 ml Typ 1 Klarglas-

Durchstechflasche mit latexfreiem grauem Halogenbutyl-Stopfen und Überleitungsaufsatz mit

Schutzkappe [Bio-Set-System])

* eine Fertigspritze mit 2,5 ml (für 250 I.E., 500 I.E. und 1000 I.E.) oder 5 ml (für 2000 I.E. und3000 I.E.) Lösungsmittel (Typ 1 Klarglaszylinder mit latexfreiem grauem Brombutyl-Stopfen)

* Spritzenstempel

* ein Venenpunktionsbesteck

* zwei Alkoholtupfer zum einmaligen Gebrauch

* zwei Trockentupfer

* zwei Pflaster

Eine detaillierte Anleitung zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung und zur Anwendung ist inder Packungsbeilage enthalten, die mit KOGENATE Bayer geliefert wird.

Das gebrauchsfertige Arzneimittel ist eine klare und farblose Lösung.

Die Rekonstitution des KOGENATE Bayer-Pulvers sollte ausschließlich mit der mitgelieferten

Fertigspritze mit Lösungsmittel (2,5 ml (für 250 I.E., 500 I.E. und 1000 I.E.) oder 5 ml (für 2000 I.E.

und 3000 I.E.) Wasser für Injektionszwecke) und dem integrierten Überleitungssystem (Bio-Set)erfolgen. Für die Injektion muss das Produkt unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Wenneine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt ist, dürfen Sie diese Komponente nichtverwenden.

Die Durchstechflasche ist sanft kreisend zu bewegen, bis das Pulver vollständig aufgelöst ist. Nachvollständiger Rekonstitution ist die Lösung klar. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sind vorder Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung zu prüfen. Sie dürfen KOGENATE Bayer nichtverwenden, wenn Sie sichtbare Partikel oder eine Trübung bemerken.

Nach der Rekonstitution wird die Lösung in die Fertigspritze aufgezogen. KOGENATE Bayer ist mitden in jeder Packung enthaltenen Komponenten zu rekonstituieren und zu verabreichen.

Vor der Anwendung muss die gebrauchsfertige Lösung filtriert werden, um mögliche Partikel zuentfernen. Befolgen Sie dazu die in der Packungsbeilage von KOGENATE Bayer beschriebenen

Schritte zur Herstellung und Anwendung. Benutzen Sie das mit dem Produkt gelieferte

Venenpunktionsbesteck, da dieses einen Filter enthält.

Wenn das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck nicht verwendet werden kann (z. B. bei Infusion miteinem peripheren oder zentralen Venenkatheter), ist ein mit KOGENATE Bayer kompatibler Filter zuverwenden. Dieser Filter muss aus einem Luer-Adapter und Polyacryl-Gehäuse mit integrierter

Polyamidmembran mit einer Porengröße von 5 - 20 Mikrometern bestehen.

Das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck darf nicht für Blutentnahmen verwendet werden, da es einen

Filter enthält. Wenn vor einer Injektion Blut abgenommen werden muss, ist ein Punktionsbesteck ohne

Filter zu verwenden. Injizieren Sie anschließend KOGENATE Bayer durch einen Filter.

Bei Fragen zu KOGENATE Bayer und kompatiblen, separaten Filtern wenden Sie sich bitte an die

Bayer AG.

Dieses Produkt ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

EU/1/00/143/004 - KOGENATE Bayer 250 IU

EU/1/00/143/005 - KOGENATE Bayer 500 IU

EU/1/00/143/006 - KOGENATE Bayer 1000 IU

EU/1/00/143/010 - KOGENATE Bayer 2000 IU

EU/1/00/143/012 - KOGENATE Bayer 3000 IU

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. August 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. August 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.