KIVEXA 600mg / 300mg filmtabletten merkblatt medikamente

Kivexa 600 mg/300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 mg Abacavir (als Sulfat) und 300 mg Lamivudin.

Jede 600 mg/300 mg-Filmtablette enthält 1,7 mg Gelborange S (E110) und 2,31 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Orange, kapselförmige Filmtabletten, die auf einer Seite mit der Prägung GS FC2 versehen sind.

Kivexa ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen mitdem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem

Körpergewicht von mindestens 25 kg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder

HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden (siehe

Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten

Abacavir nicht anwenden.

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,verschrieben werden.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg

Die empfohlene Dosis von Kivexa beträgt eine Tablette einmal täglich.

Kinder mit einem Körpergewicht unter 25 kg

Kivexa darf Kindern, die weniger als 25 kg wiegen, nicht gegeben werden, da es eine fixe

Kombination ist, deren Dosis nicht reduziert werden kann.

Kivexa ist eine fixe Kombinationstablette und darf nicht Patienten verschrieben werden, die eine

Dosisanpassung benötigen. Für den Fall, dass ein Abbruch der Behandlung oder eine Dosisanpassungfür einen der Wirkstoffe erforderlich ist, stehen Monopräparate mit Abacavir oder Lamivudin zur

Verfügung. In diesen Fällen sollte sich der Arzt in den jeweiligen Fachinformationen dieser

Arzneimittel informieren.

Pharmakokinetische Daten von Patienten über 65 Jahre liegen derzeit nicht vor. Wegen altersbedingter

Veränderungen, wie z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Änderung derhämatologischen Parameter, ist bei dieser Altersgruppe besondere Vorsicht geboten.

Kivexa wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/minempfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Lamivudin-Exposition ist jedochbei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Für Patienten mit mittelgradiger oderschwerer Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor, daher wird die Anwendung von

Kivexa nicht empfohlen, sofern dies nicht als notwendig erachtet wird. Bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) ist eine sorgfältige Überwachung und, sofern möglich,die Kontrolle der Abacavir-Plasmaspiegel erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kivexa bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als25 kg ist nicht erwiesen.

Derzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen.

Kivexa kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für Abacavir und

Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen, für Kivexa relevanten

Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise.

Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe auch Abschnitt 4.8)

Abacavir ist mit dem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen (Hypersensitivitätsreaktionen, HSR)assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Diese sind durch Fieber und/oder Hautausschlag, verbunden mitweiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen, charakterisiert. Von den unter

Abacavir beobachteten Überempfindlichkeitsreaktionen waren manche lebensbedrohlich und inseltenen Fällen tödlich, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden.

Bei Patienten, die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko für das

Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir. Jedoch wurden

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir - mit geringerer Häufigkeit - auch bei Patientenberichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.

Deshalb sollte immer Folgendes befolgt werden:

- Vor dem Einleiten der Therapie muss immer der HLA-B*5701-Status dokumentiert werden.

- Eine Behandlung mit Kivexa sollte niemals bei Patienten mit positivem HLA-B*5701-Statuseingeleitet werden, und auch nicht bei Patienten mit negativem HLA-B*5701-Status, beidenen der Verdacht besteht, dass sie bei einer früheren Anwendung eines Abacavir-haltigen

Regimes (z. B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavirgezeigt haben.

- Kivexa muss sofort abgesetzt werden, selbst bei negativem HLA-B*5701-Status, wenn eine

Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird. Wird die Kivexa-Behandlung nach Auftreteneiner Überempfindlichkeitsreaktion verzögert abgesetzt, kann dies zu einerlebensbedrohlichen Reaktion führen.

- Wurde die Behandlung mit Kivexa wegen des Verdachts auf eine

Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt, dürfen Kivexa oder andere Abacavir-haltige

Arzneimittel (z. Ziagen, Trizivir, Triumeq) nie wieder eingenommen werden.

- Wird die Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln nach einer vermuteten

Überempfindlichkeitsreaktion wieder aufgenommen, kann dies zu einem prompten

Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden führen. Beim Wiederauftretenverlaufen die Symptome in der Regel schwerwiegender als beim ersten Auftreten und es kannzu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall und zum Tod kommen.

- Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollten angewiesenwerden, die verbliebenen Kivexa-Tabletten zu entsorgen, um eine Wiedereinnahme von

Abacavir zu vermeiden.

Klinische Beschreibung von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir wurden in klinischen Studien und durch Erfahrungennach der Markteinführung sehr gut untersucht. Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der erstensechs Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf (die Zeit bis zum Auftreten betrug im

Median 11 Tage), allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapieauftreten.

Fast alle Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir beinhalteten Fieber und/oder Hautausschlag.

Andere Anzeichen und Symptome, die als Teil einer Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktionbeobachtet wurden, sind im Detail in Abschnitt 4.8 (Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen)beschrieben, einschließlich respiratorischer und gastrointestinaler Symptome. Es sollte beachtetwerden, dass solche Symptome dazu führen können, dass eine Überempfindlichkeitsreaktionfälschlicherweise als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder

Gastroenteritis diagnostiziert wird.

Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei

Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach Absetzen von Abacavirverschwinden diese Symptome für gewöhnlich.

Selten haben Patienten, die Abacavir aus einem anderen Grund als einer Überempfindlichkeitsreaktionabgesetzt hatten, innerhalb von Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Therapie einelebensbedrohliche Reaktion entwickelt (siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen). Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir muss bei diesen Patienten ineinem Rahmen vorgenommen werden, in dem eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit Lamivudin und Abacavir istnicht sicher.

Risiko eines virologischen Versagens

- Dreifach-Nukleosid-Therapie: Es liegen Berichte über eine hohe Rate virologischen Versagens unddes Auftretens einer Resistenz in einem frühen Stadium vor, wenn Abacavir und Lamivudin mit

Tenofovir Disoproxilfumarat in Form einer einmal täglichen Gabe kombiniert wurde.

- Möglicherweise könnte das Risiko eines virologischen Versagens unter Kivexa höher sein als mitanderen therapeutischen Optionen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kivexa bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten

Lebererkrankungen wurden bisher nicht belegt. Kivexa wird bei Patienten mit mittelgradiger oderschwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven

Hepatitis zeigen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von

Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Sofern beidiesen Patienten Symptome einer Verschlechterung der Lebererkrankung auftreten, muss eine

Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Patienten mit chronischer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische

Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen

Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser

Arzneimittel.

Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektionangewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin für die

Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Lamivudin-haltigen

Arzneimitteln, die für die Behandlung einer HBV-Infektion angezeigt sind, zur Verfügung.

Wenn Kivexa bei Patienten mit zusätzlicher HBV-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige

Kontrolle der Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von

Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe Fachinformation zu

Lamivudin-haltigen Arzneimitteln, die für die Behandlung einer HBV-Infektion angezeigt sind).

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotid-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem

Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt.

Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, diein utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleosid- und Nukleotid-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische

Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen

Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapiebei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einerantiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann sich eine entzündliche Reaktion gegenasymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen

Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktioneninnerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispielesind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zubewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmeneiner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, unddiese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Kivexa oder eine andere antiretrovirale

Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten sieunter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-infizierten Patienten besitzen.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Auch wenn die verfügbaren Daten aus klinischen Studien und Beobachtungsstudien mit Abacavirinkonsistente Ergebnisse zeigen, deuten mehrere Studien auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre

Ereignisse (insbesondere Myokardinfarkt) bei Patienten hin, die mit Abacavir behandelt werden.

Deshalb sollten alle modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und

Hyperlipidämie) minimiert werden, wenn Kivexa verschrieben wird.

Darüber hinaus sollten bei der Behandlung von Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risikoalternative Behandlungsmöglichkeiten zu dem Abacavir-haltigen Behandlungsregime in Erwägunggezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Kivexa erhalten, kann die

Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von ≥ 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien,in denen Kivexa mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearancezwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In denursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere

Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenieund Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der

Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale undhepatische Beschwerden) können auftreten.

Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Kivexa erhalten,sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer

Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sichverschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden

Gebrauchsinformation indiziert. Da diese mit Kivexa nicht erreicht werden kann, sollte Kivexaabgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zuerstellen.

Kivexa sollte nicht mit anderen Lamivudin-haltigen Arzneimitteln oder Emtricitabin-haltigen

Arzneimitteln eingenommen werden.

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kivexa enthält den Azofarbstoff Gelborange S, der allergische Reaktionen auslösen kann.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Da Kivexa Abacavir und Lamivudin enthält, sind alle für die einzelnen Arzneistoffe berichteten

Wechselwirkungen auch für Kivexa relevant. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinischsignifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir und Lamivudin gibt.

Abacavir wird durch UDP-Glucuronyltransferase (UGT)-Enzyme und die Alkoholdehydrogenasemetabolisiert; die gleichzeitige Einnahme von Induktoren oder Inhibitoren der UGT-Enzyme oder von

Substanzen, die durch die Alkoholdehydrogenase eliminiert werden, kann die Abacavir-Expositionverändern. Lamivudin wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von Lamivudin inden Urin wird durch Transporter für organische Kationen (OCTs) vermittelt; gleichzeitige Einnahmevon Lamivudin mit OCT-Inhibitoren kann die Lamivudin-Exposition erhöhen.

Abacavir und Lamivudin werden weder signifikant durch die Cytochrom-P450-Enzyme (wie CYP3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6) metabolisiert, noch induzieren sie dieses Enzymsystem. Lamivudinhemmt keine Cytochrom-P450-Enzyme. Abacavir zeigt ein geringfügiges Potential durch CYP 3A4vermittelte Metabolisierungen zu inhibieren und hemmt in vitro weder CYP 2C9 noch CYP 2D6

Enzyme. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Abacavir potenziell zu einer Hemmung von Cytochrom-

P450 1A1 (CYP 1A1) führen kann. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mitantiretroviralen Proteasehemmern, Nicht-Nukleosidanaloga und anderen Arzneimitteln, die über diewichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden, gering.

Kivexa sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Lamivudin enthalten, eingenommenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Die in nachfolgender Liste aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern alsrepräsentativ für die untersuchten Arzneimittelklassen angesehen werden.

Arzneimittelklassen Wechselwirkung Empfehlung zur

Änderung des geometrischen Komedikation

Mittelwertes (%)(Möglicher Mechanismus)

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Didanosin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Keine Dosis-Anpassunguntersucht. notwendig.

Didanosin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Zidovudin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Zidovudin/Lamivudin Lamivudin: AUC 

Einzeldosis 300 mg Zidovudin Zidovudin: AUC 

Einzeldosis 150 mg Lamivudin

Emtricitabin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nicht Aufgrund der Ähnlichkeitenuntersucht. soll Kivexa nicht zusammenmit anderen Cytidin-Analoga,wie z. B. Emtricitabin,eingenommen werden.

ANTIINFEKTIVA

Trimethoprim/Sulfamethoxazo Wechselwirkungen wurden nicht Keine Anpassung der Kivexa-l (Cotrimoxazol)/Abacavir untersucht. Dosis notwendig.

Trimethoprim/Sulfamethoxazo Lamivudin: AUC  40 %l Wenn eine gleichzeitige(Cotrimoxazol)/Lamivudin Trimethoprim: AUC  Einnahme von Cotrimoxazol(160 mg/800 mg einmal Sulfamethoxazol: AUC  angebracht ist, sollten dietäglich über 5 Patienten klinisch überwacht

Tage/Einzeldosis 300 mg) (Inhibition des Transporters für werden.

organische Kationen) Die gleichzeitige Einnahmehoher Dosen

Trimethoprim/Sulfamethoxazol zur Behandlung der

Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie (PCP) und

Toxoplasmose wurde nichtuntersucht und sollte dahervermieden werden.

Arzneimittelklassen Wechselwirkung Empfehlung zur

Änderung des geometrischen Komedikation

Mittelwertes (%)(Möglicher Mechanismus)

MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN

Rifampicin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Es sind keine ausreichendenuntersucht. Daten vorhanden, um eine

Dosisanpassung empfehlen zu

Es besteht die Möglichkeit, dass können.die Abacavir-

Plasmakonzentration durch die

UGT-Induktion leicht verringertwird.

Rifampicin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

ANTIEPILEPTIKA

Phenobarbital/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Es sind keine ausreichendenuntersucht. Daten vorhanden, um eine

Dosisanpassung empfehlen zu

Es besteht die Möglichkeit, dass können.die Abacavir-

Plasmakonzentration durch die

UGT-Induktion leicht verringertwird.

Phenobarbital/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Phenytoin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Es sind keine ausreichendenuntersucht. Daten vorhanden, um eine

Dosisanpassung empfehlen zu

Es besteht die Möglichkeit, dass können.die Abacavir-

Plasmakonzentration durch die Überwachung der Phenytoin-

UGT-Induktion leicht verringert Konzentration erforderlich.wird.

Phenytoin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Arzneimittelklassen Wechselwirkung Empfehlung zur

Änderung des geometrischen Komedikation

Mittelwertes (%)(Möglicher Mechanismus)

ANTIHISTAMINIKA (HISTAMIN H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN)

Ranitidin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Keine Dosis-Anpassunguntersucht. notwendig.

Ranitidin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Eine klinisch bedeutende

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Ranitidin wird nur teilweise überdas Transportsystem fürorganische Kationen der Niereausgeschieden.

Cimetidin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Keine Dosis-Anpassunguntersucht. notwendig.

Cimetidin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Eine klinisch bedeutende

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Cimetidin wird nur teilweise überdas Transportsystem fürorganische Kationen der Niereausgeschieden.

ZYTOTOXISCHE ARZNEIMITTEL

Cladribin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nicht Deshalb wird dieuntersucht. gleichzeitige Anwendung von

Lamivudin mit Cladribin

In vitro hemmt Lamivudin die nicht empfohlen (sieheintrazelluläre Phosphorylierung Abschnitt 4.4).von Cladribin. Im Falle einer

Kombination in der klinischen

Anwendung führt dies zu einemmöglichen Risiko eines

Wirksamkeitsverlustes von

Cladribin. Einige klinische

Befunde stützen ebenfalls einemögliche Wechselwirkungzwischen Lamivudin und

Cladribin.

Arzneimittelklassen Wechselwirkung Empfehlung zur

Änderung des geometrischen Komedikation

Mittelwertes (%)(Möglicher Mechanismus)

OPIOIDE

Methadon/Abacavir Abacavir: AUC  Keine Anpassung der Kivexa-(40 bis 90 mg einmal täglich Cmax  35 % Dosis notwendig.über 14 Tage/Einzeldosis600 mg, anschließend 600 mg Methadon: CL/F  22 % Eine Anpassung derzweimal täglich über 14 Tage) Methadon-Dosis ist bei der

Methadon/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nicht Mehrzahl der Patientenuntersucht. wahrscheinlich nichtnotwendig; gelegentlich kannjedoch eine Adjustierung der

Methadon-Dosis erforderlichsein.

RETINOIDE

Retinoidverbindungen Wechselwirkungen wurden nicht Es sind keine ausreichenden(z. B. Isotretinoin)/Abacavir untersucht. Daten vorhanden, um eine

Dosisanpassung empfehlen zu

Wechselwirkungen sind aufgrund können.des gemeinsamen

Verstoffwechselungsweges überdie Alkoholdehydrogenasemöglich.

Retinoidverbindungen Wechselwirkungen wurden nicht(z. B. Isotretinoin)/Lamivudin untersucht.

VERSCHIEDENE

Ethanol/Abacavir Abacavir: AUC  41 % Keine Dosis-Anpassung(0,7 g/kg Einzeldosis/600 mg Ethanol: AUC  notwendig.

Einzeldosis)(Inhibition der

Alkoholdehydrogenase)

Ethanol/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 300 mg Einzeldosis Lamivudin Die dauerhafte Anwendung13,4 g)/Lamivudin Lösung zum Einnehmen von Kivexa zusammen mit

Arzneimitteln, die Sorbitol

Lamivudin: oder andere osmotisch

AUC  14 %; 32 %; 36 % wirkende Polyalkohole oder

Cmax  28 %; 52 %; 55 % Monosaccharidalkohole (z. B.

Xylitol, Mannitol, Lactitol,

Maltitol) enthalten, solltemöglichst vermieden werden.

Wenn die dauerhaftegleichzeitige Einnahme nichtvermieden werden kann, solleine häufigere Überwachungder HIV-1-Viruslast in

Betracht gezogen werden.

Riociguat/Abacavir Riociguat  Die Dosis von Riociguatmuss gegebenenfalls reduziert

Abacavir hemmt in vitro werden. Ziehen Sie die

CYP 1A1. Die gleichzeitige Fachinformation von

Anwendung einer Einzeldosis Riociguat für

Riociguat (0,5 mg) bei HIV- Dosierungsempfehlungen zu

Patienten, die die Kombination Rate.aus

Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (600 mg/50 mg/300 mg einmaltäglich) erhielten, führte zu einerungefähr dreimal höheren AUC(0-∞) von Riociguat im Vergleichzur historisch dokumentierten

AUC(0-∞) von Riociguat beigesunden Patienten.

Abkürzungen:  = Anstieg;  = Abnahme;  = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax = maximal beobachtete Konzentration; CL/F = scheinbare orale

Clearance

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einervertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die

Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den

Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden.

Tierexperimentelle Studien mit Abacavir zeigten eine Toxizität auf den sich entwickelnden Embryound Fetus bei Ratten, jedoch nicht bei Kaninchen. Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigteneinen Anstieg an frühen embryonalen Todesfällen bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe

Abschnitt 5.3). Die Wirkstoffe von Kivexa können die zelluläre DNA-Replikation hemmen, und

Abacavir wirkte in einem Tiermodell karzinogen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser

Beobachtung ist nicht bekannt. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Abacavir und Lamivudin die

Plazenta passieren.

Erfahrungen an schwangeren Frauen, die mit Abacavir behandelt wurden, mit mehr als800 Expositionen im ersten Trimester und mehr als 1.000 Expositionen im zweiten und dritten

Trimester deuten nicht auf eine erhöhte Rate an Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.

Erfahrungen an schwangeren Frauen, die mit Lamivudin behandelt wurden, mit mehr als 1.000

Expositionen im ersten Trimester und mehr als 1.000 Expositionen im zweiten und dritten Trimesterdeuten nicht auf eine erhöhte Rate an Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität hin. Bisherliegen keine Daten für die Anwendung von Kivexa bei Schwangeren vor; auf Grundlage der obengenannten Daten ist eine erhöhte Rate an Fehlbildungen durch Kivexa beim Menschen jedochunwahrscheinlich.

Bei Patientinnen, die mit Hepatitisviren koinfiziert sind und unter der Behandlung mit einem

Lamivudin-haltigen Arzneimittel wie Kivexa schwanger werden, sollte die Möglichkeit der erneuten

Manifestation der Hepatitis nach dem Absetzen von Lamivudin berücksichtigt werden.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass siemitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte übermitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oderpostnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Abacavir und seine Metaboliten gehen in die Milch von laktierenden Ratten über. Abacavir geht auchbeim Menschen in die Muttermilch über.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die

Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandeltwerden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bissie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur

Sicherheit von Abacavir und Lamivudin vor, wenn sie Säuglingen im Alter von unter 3 Monatenverabreicht werden.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Tierexperimentelle Studien haben weder für Abacavir noch für Lamivudin eine Wirkung auf die

Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das

Nebenwirkungsprofil von Kivexa sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeugzu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Die Nebenwirkungen, die für Kivexa berichtet wurden, stimmen mit den bekannten

Sicherheitsprofilen von Abacavir und Lamivudin nach Gabe als Monopräparate überein. Bei vielendieser Nebenwirkungen ist nicht geklärt, ob sie im Zusammenhang mit der Einnahme des Wirkstoffsoder einem anderen der zur Behandlung der HIV-Infektion angewendeten Arzneimittel stehen, oder obsie eine Folge der Grunderkrankung sind.

Viele der in der Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber,

Lethargie, Hautausschlag) treten häufig bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavirauf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig aufdas Vorhandensein einer Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischerepidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir nichtausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immerabgesetzt werden.

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von

Abacavir oder Lamivudin stehend eingestuft werden, sind nach Organsystem, Organklassen undabsoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ( 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000).

Organsystem Abacavir Lamivudin

Erkrankungen des Blutes und Gelegentlich: Neutropenie unddes Lymphsystems Anämie (beide gelegentlich inschwerer Form),

Sehr selten: Erythroblastopenie

Störungen des Immunsystems Häufig: Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Häufig: Anorexie Sehr selten: Laktatazidose

Ernährungsstörungen Sehr selten: Laktatazidose

Erkrankungen des Häufig: Kopfschmerzen Häufig: Kopfschmerzen,

Nervensystems Schlaflosigkeit

Sehr selten: über Fälleperipherer Neuropathien (oder

Parästhesien) wurde berichtet

Erkrankungen der Atemwege, Häufig: Husten, nasaledes Brustraums und Symptome

Mediastinums

Erkrankungen des Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Häufig: Übelkeit, Erbrechen,

Gastrointestinaltrakts Diarrhö Bauchschmerzen oder Krämpfe,

Selten: Über Pankreatitis wurde Durchfallberichtet, aber ein kausaler Selten: Anstieg der

Zusammenhang mit der Serumamylase. Über Fälle von

Abacavir-Behandlung ist nicht Pankreatitis wurde berichtetsicher

Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: vorübergehender

Anstieg der Leberenzyme (AST,

ALT)

Selten: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Häufig: Hautausschlag (ohne Häufig: Hautausschlag,

Unterhautzellgewebes systemische Symptome) Alopezie

Sehr selten: Erythema Selten: Angioödemmultiforme, Stevens-Johnson-

Syndrom und toxischeepidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Häufig: Arthralgie,

Bindegewebs- und Muskelbeschwerden

Knochenerkrankungen Selten: Rhabdomyolyse

Allgemeine Erkrankungen und Häufig: Fieber, Lethargie, Häufig: Müdigkeit,

Beschwerden am Müdigkeit Unwohlsein, Fieber

Verabreichungsort

Überempfindlichkeit gegen Abacavir

Die Anzeichen und Symptome dieser Überempfindlichkeitsreaktion sind unten aufgelistet. Diesewurden entweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet. Die Symptome, diebei mindestens 10 % der Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion berichtet wurden, sind fettgedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (fürgewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten auch

Überempfindlichkeitsreaktionen ohne Hautausschlag oder Fieber auf. Zu den weiteren typischen

Symptomen gehören gastrointestinale oder respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie

Lethargie oder allgemeines Unwohlsein.

Haut Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)

Gastrointestinaltrakt Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im

Mund

Atemwege Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei

Erwachsenen, respiratorische Insuffizienz

Sonstiges Fieber, Lethargie, allgemeines Unwohlsein, Ödeme,

Lymphadenopathie, Hypotonie, Konjunktivitis, Anaphylaxie

Neurologisches Kopfschmerzen, Parästhesie

System/Psyche

Blutbild Lymphopenie

Leber/Pankreas Erhöhte Leberfunktionswerte, Hepatitis, Leberversagen

Muskel- und Skelettsystem Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Kreatin-

Phosphokinase-Werte

Urogenitaltrakt Erhöhte Kreatinin-Werte, Nierenversagen

Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei

Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. In seltenen Fällen führten sie zum

Tod.

Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen

Abacavir führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das

Wiederauftreten der Überempfindlichkeitsreaktion verläuft in der Regel schwerwiegender als die

Erstmanifestation und kann zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Ähnliche

Reaktionen traten in seltenen Fällen nach Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir auch bei

Patienten auf, die vor dem Absetzen der Abacavir-Therapie nur eines der typischen Symptome einer

Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) zeigten; und in sehr seltenen Fällen wurden sie auch nach

Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten beschrieben, die vorher keine Symptome einer HSRgezeigt hatten (d. h. bei Patienten, bei denen davon ausgegangen wurde, dass sie Abacavir vertragen).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einerantiretroviralen Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Daten zur Sicherheit der einmal täglichen Dosierung bei pädiatrischen Patienten stammen aus derklinischen Studie ARROW (COL105677), bei der 669 HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten (im

Alter von 12 Monaten bis ≤ 17 Jahren) Abacavir und Lamivudin entweder einmal oder zweimaltäglich erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Innerhalb dieser Population erhielten 104 HIV-1-infiziertepädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg Abacavir und Lamivudineinmal täglich als Kivexa. Bei pädiatrischen Patienten mit entweder einmal oder zweimal täglicher

Einnahme wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen im Vergleich zu Erwachsenen ermittelt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nach einer akuten Überdosierung mit Abacavir oder Lamivudin wurden keine anderen spezifischen

Anzeichen oder Symptome außer den im Abschnitt Nebenwirkungen beschriebenen festgestellt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zubeobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie anzuwenden. Da

Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierungdurchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Es ist nicht bekannt, ob Abacavirdurch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe

Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-

Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR02.

Abacavir und Lamivudin sind nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) undhochwirksame, selektive Inhibitoren der HIV-1- und HIV-2 (LAV2 und EHO)- Replikation. Sowohl

Abacavir als auch Lamivudin werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-

Triphosphaten (TP), ihren aktiven Metaboliten, verstoffwechselt. Lamivudin-TP und Carbovir-TP (dasaktive Triphosphat von Abacavir) stellen sowohl Substrate als auch kompetitive Inhibitoren derreversen Transkriptase (RT) des HI-Virus dar. Hauptsächlich wird die antivirale Aktivität jedochdurch den Einbau des Monophosphats in die virale DNA bedingt. Dadurch kommt es zum

Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zuder DNA-Polymerase der Wirtszellen.

Für Lamivudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Didanosin, Nevirapin und

Zidovudin) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte beobachtet. Die antivirale Aktivität von

Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert, wenn es mit den nukleosidanalogen Reverse-

Transkriptase-Hemmern (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin, mitdem nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-

Hemmer (PI) Amprenavir kombiniert wurde.

Sowohl Abacavir als auch Lamivudin zeigten in einigen Zelltypen, einschließlich transformierter T-

Zell-Linien, aus Monozyten/Makrophagen stammenden Linien und Primärkulturen aktivierterperipherer Blut-Lymphozyten (PBLs) sowie Monozyten/Makrophagen, eine Inhibierung der

Replikation von Laborstämmen und klinisch isolierten HI-Viren. Die für eine halbmaximale Wirkung(EC50) oder eine 50%ige Hemmung (IC50) der Virusreplikation notwendige Wirkstoffkonzentrationvariierte je nach Virus- und Wirtszellentyp.

Die Schwankungsbreite der mittleren EC50-Werte für Abacavir bei HIV-1IIIB- und HIV-1HXB2-

Laborstämmen betrug 1,4 bis 5,8 µM. Die Schwankungsbreite der mittleren oder medianen EC50-

Werte für Lamivudin bei HIV-1-Laborstämmen betrug 0,007 bis 2,3 µM. Die mittlere EC50 bei HIV-2(LAV2 und EHO)-Laborstämmen lag im Bereich von 1,57 bis 7,5 µM für Abacavir und von 0,16 bis0,51 µM für Lamivudin.

Die Schwankungsbreite der mittleren EC50-Werte von Abacavir gegen HIV-1-Gruppe-M-Subtypen(A-G) betrug 0,002 bis 1,179 µM, gegen Gruppe-O-Subtypen 0,022 bis 1,21 µM und gegen HIV-2-

Isolate 0,024 bis 0,49 µM. Bei peripheren mononukleären Blutzellen betrug die Schwankungsbreiteder EC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Subtypen (A-G) 0,001 bis 0,170 µM, bei Gruppe-O-

Subtypen 0,030 bis 0,160 µM und bei HIV-2-Isolaten 0,002 bis 0,120 µM.

Vor Behandlungsbeginn entnommene HIV-1-Proben von nicht vorbehandelten Patienten ohne eine

Resistenz-assoziierte Aminosäure-Substitution wurden entweder mittels des automatisierten Virco-

Antivirogram™-Testsystems (n = 92, Studie COL40263) oder des halbautomatisierten Monogram-

Biosciences-PhenoSense™-Testsystems (n = 138, Studie ESS30009) untersucht. Dabei wurdenmediane EC50-Werte von 0,912 M (Schwankungsbreite 0,493 bis 5,017 M) bzw. 1,26 µM(Schwankungsbreite 0,72 bis 1,91 M) für Abacavir und mediane EC50-Werte von 0,429 M(Schwankungsbreite 0,200 bis 2,007 M) bzw. 2,38 M (Schwankungsbreite 1,37 bis 3,68 M) für

Lamivudin gefunden.

Aus Analysen aus drei klinischen Studien zur phänotypischen Empfindlichkeit klinischer Isolate vonantiretroviral nicht-vorbehandelten Patienten mit Gruppe-M-non-B-Subtypen wurde übereinstimmendberichtet, dass alle Viren vollständig auf Abacavir und Lamivudin empfindlich waren; eine Studie mit104 Isolaten, die die Subtypen A und A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66), die zirkulierendenrekombinanten Formen (CRFs) AD (n = 9), CD (n = 1) und die komplexen Intersubtyp-Rekombinantecpx (n = 1) einschloss, eine zweite Studie mit 18 Isolaten, die die Subtypen G (n = 14) und CRF_AG(n = 4) aus Nigeria einschloss, und eine dritte Studie mit sechs Isolaten (CRF_AG, n = 4; A, n = 1;und nicht bestimmt, n = 1) aus Abidjan (Elfenbeinküste).

HIV-1-Isolate (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; und Subtypen C oder CRF_AC, n = 13) von37 unbehandelten afrikanischen oder asiatischen Patienten waren gegenüber Abacavir (IC50-

Änderungen < 2,5fach) und Lamivudin (IC50-Änderungen < 3,0fach) empfindlich mit Ausnahme vonzwei CRF02_AG-Isolaten mit Änderungen > dem 2,9- bzw. 3,4-Fachen gegenüber Abacavir. Isolateder O-Gruppe von antiviral nicht-vorbehandelten Patienten, die auf Empfindlichkeit gegen Lamivudingetestet wurden, waren hochempfindlich.

Für die Kombination aus Abacavir und Lamivudin konnte in Zellkultur eine antiretrovirale Aktivitätgegen non-B-Subtypen und HIV-2-Isolate, äquivalent zu der gegen Isolate vom Subtyp B, gezeigtwerden.

Resistenz in vivo

Gegen Abacavir resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro aus der Wildtyp-Zelllinie HIV-1 (HXB2)gezüchtet und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der RT-codierenden Region(Codons M184V, K65R, L74V und Y115) assoziiert. Die Selektion für die M184V-Mutation erfolgtezuerst und resultierte in einer zweifachen Erhöhung der IC50. Kontinuierliche Passagen mitansteigenden Wirkstoffkonzentrationen führten zur Selektion der Zweifach-RT-Mutanten 65R/184Vund 74V/184V und der Dreifach-RT-Mutante 74V/115Y/184V. Zwei Mutationen verleihen eine 7- bis8fache Änderung der Empfindlichkeit gegen Abacavir, dagegen sind Kombinationen aus drei

Mutationen erforderlich, um eine mehr als 8fache Änderung in der Empfindlichkeit zu verleihen. Eine

Passage mit einem Zidovudin-resistenten klinischen RTMC-Isolat führt ebenfalls zur Selektion der184V-Mutation.

Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudin beinhaltet eine M184I-Mutation oder häufigerdie Aminosäurensequenz-Änderung M184V nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen

Transkriptase. Die Passage von HIV-1 (HXB2) in Gegenwart ansteigender 3TC-Konzentrationenführte zu hochgradig (um das > 100- bis > 500-Fache) Lamivudin-resistenten Viren, und die M184I-oder M184V-RT-Mutation wird rasch selektiert. Die IC50 für den Wildtyp HXB2 beträgt 0,24 bis0,6 µM, während die IC50 für die M184V-Mutation beherbergenden HXB2 > 100 bis 500 µM beträgt.

Antivirale Therapie entsprechend der genotypischen/phänotypischen Resistenz

Resistenz in vivo (nicht vorbehandelte Patienten)

Die M184V- oder M184I-Varianten treten bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie auf.

In den Zulassungsstudien zeigten Isolate von den meisten Patienten mit virologischem Versagen aufein Abacavir-haltiges Schema entweder keine NRTI-bedingten Veränderungen im Vergleich zur

Ausgangssituation (45 %) oder lediglich eine Selektion von M184V- oder M184I-Mutationen (45 %).

Die Gesamt-Selektionshäufigkeit für M184V- oder M184I-Mutationen war hoch (54 %), dagegen wardie Selektion von L74V- (5 %), K65R- (1 %) und Y115F-Mutationen (1 %) weniger häufig (siehe

Tabelle unten). Es wurde gefunden, dass die gleichzeitige Gabe von Zidovudin im Rahmen einer

Kombinationstherapie mit Abacavir die Selektionshäufigkeit von L74V- und K65R-Mutationen (mit

Zidovudin 0/40, ohne Zidovudin 15/192, 8 %) verringert.

Abacavir +

Abacavir +

Abacavir + Lamivudin +

Therapie 1 Lamivudin + Gesamt

Combivir PI (oder

NNRTI

PI/Ritonavir)

Patientenzahl 282 1094 909 2285

Zahlvirologischer 43 90 158 306

Versager

Zahl der

Genotypen40 (100 %) 51 (100 %)2 141 (100 %) 232 (100 %)unter der

K65R 0 1 (2 %) 2 (1 %) 3 (1 %)

L74V 0 9 (18 %) 3 (2 %) 12 (5 %)

Y115F 0 2 (4 %) 0 2 (1 %)

M184V/I 34 (85 %) 22 (43 %) 70 (50 %) 126 (54 %)

TAMs3 3 (8 %) 2 (4 %) 4 (3 %) 9 (4 %)1. Combivir ist eine fixe Kombination aus Lamivudin und Zidovudin.

2. Beinhaltet drei nicht-virologische Versager und vier unbestätigte virologische Versager.

3. Zahl der Patienten mit  1 Thymidin-Analogon-Mutation (TAM).

TAM-Mutationen könnten selektiert werden, wenn Thymidinanaloga mit Abacavir assoziiert sind. Ineiner Meta-Analyse von sechs klinischen Studien wurden TAMs nicht durch Kombinationen, die

Abacavir ohne Zidovudin enthielten, selektiert (0/127), wohl aber durch Kombinationen, die Abacavirund das Thymidinanalogon Zidovudin enthielten (22/86, 26 %).

Resistenz in vivo (vorbehandelte Patienten)

Die M184V- oder M184I-Varianten treten bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie auf und verleihen einen hohen Grad an Resistenz gegen Lamivudin.

Aus In-vitro-Daten ist ein Trend erkennbar, dass durch die Weiterbehandlung mit Lamivudin in einemantiretroviralen Schema trotz Entwicklung einer M184V-Resistenz eine antiretrovirale Restaktivität(wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben kann. Die klinische

Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Daten sehrbegrenzt, wodurch eine zuverlässige Schlussfolgerung erschwert wird. In jedem Fall sollte die

Einleitung einer Therapie mit NRTIs, deren Wirkung nicht durch eine Resistenz eingeschränkt ist,immer einer Weiterführung der Lamivudin-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die

Weiterbehandlung mit Lamivudin trotz Auftretens einer M184V-Mutation nur in Fällen, in denenkeine anderen wirksamen NRTIs zur Verfügung stehen, in Betracht gezogen werden.

Eine klinisch signifikante Reduktion der Empfindlichkeit auf Abacavir wurde an klinischen Isolatenvon Patienten mit unkontrollierter Virusreplikation, die mit anderen Nukleosidinhibitorenvorbehandelt und gegen diese resistent waren, gezeigt. In einer Meta-Analyse von fünf klinischen

Studien mit 166 Patienten, in denen Abacavir zur Intensivierung der Therapie hinzugefügt wurde,hatten 123 (74 %) eine M184V/I-, 50 (30 %) eine T215Y/F-, 45 (27 %) eine M41L-, 30 (18 %) eine

K70R- und 25 (15 %) eine D67N-Mutation. K65R-Mutationen traten nicht auf, L74V- und Y115F-

Mutationen nur gelegentlich (≤ 3 %). Ein logistisches Regressionsmodell für den prädiktiven Wert des

Genotyps (adjustierter Ausgangswert für die Plasma-HIV-1 RNA [vRNA], CD4+-Zellzahl, Zahl und

Dauer vorangegangener antiretroviraler Therapien) zeigte, dass die Anwesenheit von 3 oder mehr mit

NRTI-Resistenz assoziierter Mutationen mit einem verringerten Ansprechen in Woche 4 (p = 0,015)oder 4 oder mehr Mutationen im Median in Woche 24 (p ≤ 0,012) verbunden war. Darüber hinausbewirkt der 69-Insertionskomplex oder die Q151M-Mutation, üblicherweise in Kombination mit den

Mutationen A62V, V75I, F77L und F116Y gefunden, einen hohen Grad an Resistenz gegen Abacavir.

Woche 4

Reverse-(n = 166)

Transkriptase-

Mediane

Mutationen Prozent mit

Veränderungzum Ausgangs- n < 400 Kopien/mlvon vRNAzeitpunkt vRNA(log10 c/ml)

Keine 15 -0,96 40 %

M184V allein 75 -0,74 64 %

Eine beliebige82 -0,72 65 %

NRTI-Mutation

Zwei beliebige

NRTI-22 -0,82 32 %assoziierte

Mutationen

Drei beliebige

NRTI-19 -0,30 5 %assoziierte

Mutationen

Vier oder mehr

NRTI-28 -0,07 11 %assoziierte

Mutationen

Phänotypische Resistenz und Kreuzresistenz

Eine phänotypische Resistenz gegen Abacavir erfordert neben einer M184V- noch mindestens eineweitere Abacavir-bedingte Mutation, oder M184V mit mehreren TAMs. Eine phänotypische

Kreuzresistenz mit anderen NRTIs allein mit einer M184V- oder M184I-Mutation tritt nur begrenztauf. Zidovudin, Didanosin, Stavudin und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegenderartige HIV-1-Varianten. Jedoch führt die Anwesenheit von M184V mit K65R zur Kreuzresistenzzwischen Abacavir, Tenofovir, Didanosin und Lamivudin; auch führen M184V mit L74V zu einer

Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Didanosin und Lamivudin. Die Anwesenheit von M184V mit

Y115F führt zu einer Kreuzresistenz zwischen Abacavir und Lamivudin. Schnell verfügbare

Algorithmen zur Interpretation der genotypischen Arzneimittelresistenz und kommerziell erhältliche

Suszeptibilitätstests haben zu klinischen Grenzwerten für ein vermindertes Ansprechen auf Abacavirund Lamivudin als getrennte Wirkstoffentitäten geführt, die die Empfindlichkeit, teilweise

Empfindlichkeit oder Resistenz auf Basis entweder direkter Suszeptibilitätsmessungen oder durch

Kalkulation der phänotypischen HIV-1-Resistenz mittels viralem Genotyp vorhersagen. Einesachgemäße Anwendung von Abacavir und Lamivudin kann durch die derzeit empfohlenen

Resistenzalgorithmen erzielt werden.

Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir oder Lamivudin und antiretroviralen Arzneimitteln anderer

Klassen, z. B. Proteasehemmern oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern, istunwahrscheinlich.

Die klinische Erfahrung mit der Kombination aus Abacavir und Lamivudin als einmal tägliches

Behandlungsschema basiert hauptsächlich auf vier Studien bei nicht-vorbehandelten Testpersonen -

CNA30021, EPZ104057 (HEAT-Studie), ACTG5202 und CNA109586 (ASSERT-Studie) - sowiezwei Studien an vorbehandelten Testpersonen, CAL30001 und ESS30008.

Nicht vorbehandelte Patienten

Die Kombination aus Abacavir und Lamivudin als einmal tägliche Gabe wird durch eine 48-wöchigemultizentrische, doppelblinde kontrollierte Studie (CNA30021) an 770 mit HIV infizierten nichtvorbehandelten erwachsenen Patienten gestützt. Diese waren vor allem asymptomatische, HIV-infizierte Patienten (CDC-Stadium A). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Abacavir (ABC)600 mg einmal täglich oder 300 mg zweimal täglich, in Kombination mit Lamivudin 300 mg einmaltäglich und Efavirenz 600 mg einmal täglich. Die Ergebnisse sind nach Untergruppen in dernachstehenden Tabelle zusammengefasst:

Ergebnis der Wirksamkeitsanalyse in Woche 48 in der Studie CNA30021 nach Ausgangs-HIV-1-

RNA- und CD4-Kategorien (ITTe, TLOVR, antiretroviral nicht-vorbehandelte Testpersonen)

ABC QD + 3TC ABC BID + 3TC + EFV+ EFV (n = 386)(n = 384)

ITT-E-Population Anteil mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

TLOVR-Analyse

Alle Testpersonen 253/384 (66 %) 261/386 (68 %)

Ausgangs-RNA-Kategorie 141/217 (65 %) 145/217 (67 %)< 100.000 Kopien/ml

Ausgangs-RNA-Kategorie 112/167 (67 %) 116/169 (69 %)≥ 100.000 Kopien/ml

Ausgangs-CD4-Kategorie < 50 3/6 (50 %) 4/6 (67 %)

Ausgangs-CD4-Kategorie 50-100 21/40 (53 %) 23/37 (62 %)

Ausgangs-CD4-Kategorie 101-200 57/85 (67 %) 43/67 (64 %)

Ausgangs-CD4-Kategorie 201-350 101/143 (71 %) 114/170 (67 %)

Ausgangs-CD4-Kategorie > 350 71/109 (65 %) 76/105 (72 %)> 1 log Reduktion der HIV-RNA 372/384 (97 %) 373/386 (97 %)oder < 50 Kopien/ml

Alle Patienten

Ein vergleichbares klinisches Ansprechen (Punktschätzer für den Behandlungsunterschied: -1,7, 95 %

KI -8,4; 4,9) wurde für beide Kombinationen beobachtet. Aus diesen Ergebnissen kann mit einer95%igen Sicherheit geschlossen werden, dass der wahre Unterschied nicht größer als 8,4 % zu

Gunsten der zweimal täglichen Gabe ist. Dieser potenzielle Unterschied ist genügend klein, um eineumfassende Schlussfolgerung einer Nicht-Unterlegenheit von Abacavir einmal täglich gegenüber

Abacavir zweimal täglich zu ziehen.

Es war eine niedrige, ähnliche Gesamthäufigkeit an virologischem Versagen (Viruslast> 50 Kopien/ml) in den Behandlungsgruppen sowohl mit einmal täglicher als auch mit zweimaltäglicher Dosierung zu beobachten (10 % bzw. 8 %). Bei einer kleinen Fallzahl genotypischer

Analysen gab es einen Trend in Richtung einer höheren Rate an NRTI-assoziierten Mutationen in der

Gruppe mit einmal täglicher im Vergleich zur Gruppe mit zweimal täglicher Verabreichung. Wegender begrenzten Daten aus dieser Studie kann keine abschließende Schlussfolgerung gezogen werden.

Es liegen widersprüchliche Daten aus einigen Vergleichsstudien mit Kivexa vor, z. B. HEAT,

ACTG5202 und ASSERT:

EPZ104057 (HEAT-Studie) war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-adjustierte, multizentrische

Studie über 96 Wochen mit dem primären Ziel des Vergleichs der relativen Wirksamkeit von

Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) und Tenofovir/Emtricitabin (TDF/FTC,300 mg/200 mg); diese wurden HIV-infizierten, nicht-vorbehandelten Erwachsenen jeweils einmaltäglich in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) gegeben. Die Analyse desprimären Wirksamkeitsparameters in Woche 48 sowie nach Weiterführung der Studie in Woche 96belegte die Nichtunterlegenheit von Abacavir/Lamivudin. Die Ergebnisse sind untenzusammengefasst:

Virologisches Ansprechen anhand einer Plasma-HIV-1-RNA-Konzentration von < 50 Kopien/ml

ITT-Population (exponiert), M = F (Fehlen = Versagen) Umstellung eingeschlossen

ABC/3TC + LPV/r TDF/FTC + LPV/r

Virologisches Ansprechen (N = 343) (N = 345)

Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96

Gesamt-Ansprechen (nach HIV-1-RNA- 231/343 205/343 232/345 200/345

Ausgangswert stratifiziert) (68 %) (60 %) (67 %) (58 %)

Ansprechen bei einem HIV-1-RNA- 134/188 118/188 141/205 119/205

Ausgangswert von < 100.000 Kopien/ml (71 %) (63 %) (69 %) (58 %)

Ansprechen bei einem HIV-1-RNA- 97/155 87/155 91/140 81/140

Ausgangswert von  100.000 Kopien/ml (63 %) (56 %) (65 %) (58 %)

Für beide Behandlungsschemata wurde ein vergleichbares virologisches Ansprechen beobachtet(Punktschätzer für den Unterschied in den Behandlungsgruppen in Woche 48: 0,39 %; 95 %

KI: -6,63; 7,40).

Die Studie ACTG 5202 war eine multizentrische, randomisierte Vergleichsstudie mit doppeltverblindetem Emtricitabin/Tenofovir oder Abacavir/Lamivudin bei nicht-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, kombiniert mit unverblindetem Efavirenz oder Atazanavir/Ritonavir. Die

Patienten wurden während des Screenings nach den Plasma-HIV-1-RNA-Ausgangswerten von< 100.000 Kopien/ml und  100.000 Kopien/ml stratifiziert.

Eine Zwischenanalyse der Studie ACTG 5202 ließ erkennen, dass Abacavir/Lamivudin bei Patientenmit einer Ausgangsviruslast  100.000 Kopien/ml mit einem statistisch signifikant höheren Risiko fürein virologisches Versagen (definiert als Viruslast > 1.000 Kopien/ml in Woche 16 oder danach undvor Woche 24, oder HIV-RNA-1-Werte > 200 Kopien/ml in Woche 24 oder danach) verbunden warim Vergleich zu Emtricitabin/Tenofovir (geschätzte Hazard-Ratio: 2,33; 95 % KI: 1,46; 3,72,p = 0,0003). Der Ausschuss zur Überwachung der Sicherheitsdaten (DSMB) empfahl, eine Änderungdes Behandlungsmanagements aller Patienten im Stratum mit hoher Viruslast wegen der beobachteten

Unterschiede in der Wirksamkeit in Betracht zu ziehen. Die Patienten im Stratum mit niedriger

Ausgangsviruslast verblieben weiterhin verblindet in der Studie.

Die Analyse der Daten der Patienten im Stratum mit niedriger Viruslast zeigte keine nachweisbaren

Unterschiede zwischen ABC/3TC und TDF/FTC bezüglich des Anteils der Patienten ohnevirologisches Versagen in Woche 96. Die Ergebnisse sind nachstehend dargestellt:

- 88,3 % unter ABC/3TC gegenüber 90,3 % unter TDF/FTC bei Einnahme mit

Atazanavir/Ritonavir als drittem Kombinationspartner, Behandlungsunterschied -2,0 % (95 % KI -7,5 %; 3,4 %),

- 87,4 % unter ABC/3TC gegenüber 89,2 % unter TDF/FTC bei Einnahme mit Efavirenz alsdrittem Kombinationspartner, Behandlungsunterschied -1,8 % (95 % KI -7,5 %; 3,9 %).

Die Studie CNA109586 (ASSERT) war eine multizentrische, offene, randomisierte Studie mit

Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) gegen Tenofovir/Emtricitabin (TDC/FTC,300 mg/200 mg); diese wurden nicht antiretroviral vorbehandelten, HLA-B*5701-negativen HIV-1-infizierten Erwachsenen jeweils einmal täglich zusammen mit Efavirenz (EFV, 600 mg) gegeben. Dievirologischen Ergebnisse sind in der Tabelle unten zusammengefasst:

Virologisches Ansprechen in der Woche 48 - ITT-Population (exponiert) < 50 Kopien/ml

TLOVR

ABC/3TC + EFV TDF/FTC + EFV(N = 192) (N = 193)

Gesamt-Ansprechen 114/192 137/193(59 %) (71 %)

Ansprechen bei einem 61/95 62/83

HIV-1-RNA- (64 %) (75 %)

Ausgangswert von< 100.000 Kopien/ml

Ansprechen bei einem 53/97 75/110

HIV-1-RNA- (55 %) (68 %)

Ausgangswert von 100.000 Kopien/ml

In Woche 48 wurde eine niedrigere Rate virologischen Ansprechens für ABC/3TC im Vergleich zu

TDF/FTC beobachtet (Punktschätzer für den Unterschied in den Behandlungsgruppen in Woche 48:11,6 %, 95 % KI: -2,2; 21,1).

Vorbehandelte Patienten

Daten aus zwei Studien, CAL30001 und ESS30008, zeigten, dass Kivexa einmal täglich einevergleichbare virologische Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten aufweist wie Abacavir 300 mgzweimal täglich plus Lamivudin 300 mg einmal täglich oder 150 mg zweimal täglich.

In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagenrandomisiert entweder Kivexa einmal täglich oder Abacavir 300 mg zweimal täglich plus Lamivudin300 mg einmal täglich, in beiden Fällen in Kombination mit Tenofovir und einem Proteasehemmeroder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer, über 48 Wochen. Eine vergleichbare

HIV-1-RNA-Reduktion, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglichdes Ausgangswertes, wurde beobachtet und zeigte, dass die Kivexa-Gruppe der Gruppe mit Abacavirplus Lamivudin zweimal täglich nicht unterlegen war (AAUCMB, -1,65 log10 Kopien/ml vs. -1,83log10 Kopien/ml, 95 % KI -0,13; 0,38). Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml(50 % vs. 47 %) und < 400 Kopien/ml (54 % vs. 57 %) in Woche 48 war in den Gruppen vergleichbar(ITT-Population). Da jedoch nur mäßig vorbehandelte Patienten in dieser Studie eingeschlossenwurden mit einem Ungleichgewicht bezüglich Viruslast zwischen den Studienarmen, sollten diese

Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

In der Studie ESS30008 erhielten über 48 Wochen 260 Patienten, deren Erkrankung virologisch durchein Erstbehandlungsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide zweimal täglich in

Kombination mit einem Proteasehemmer oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-

Hemmer gegeben, unterdrückt wurde, randomisiert entweder das gleiche Behandlungsschema weiteroder wurden auf Kivexa plus einem Proteasehemmer oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-

Transkriptase-Hemmer umgestellt. Die Ergebnisse in Woche 48 zeigen, dass, auf Basis des

Verhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (90 % bzw. 85 %, 95 % KI -2,7; 13,5),die Kivexa-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen (Nicht-Unterlegenheit) wie die Gruppe mit

Abacavir und Lamivudin zeigte.

Eine genotypische Sensitivitätsskala (GSS) für die Abacavir/Lamivudin-Kombination wurde vom

Zulassungsinhaber nicht ermittelt. Der Anteil an vorbehandelten Patienten in der CAL30001-Studiemit HIV-RNA < 50 Kopien/ml unter einer optimierten Basistherapie (OBT) in Woche 48 ist anhandder genotypischen Sensitivitätsskala tabellarisch dargestellt. Die Auswirkung der Major-Mutationen(wie von IAS-USA definiert) auf die Wirksamkeit von Abacavir oder Lamivudin sowie die

Auswirkung der Anzahl der bereits bei Therapiebeginn (baseline) vorliegenden, zu einer Mehrfach-

Resistenz gegen NRTIs führenden, Mutationen wurde ebenfalls untersucht. Die GSS wurde mit Hilfedes Monogram-Testsystems ermittelt, in dem basierend auf der Anzahl an Wirkstoffen im

Dosierungsschema empfindlichen Viren die Werte 1-4 zugeordnet werden, wogegen Viren mitreduzierter Empfindlichkeit der Wert 0 zugeordnet wird. Nicht für alle Patienten wurden genotypische

Sensitivitätsgrade vor Behandlungsbeginn bestimmt. In der Studie CAL30001 waren die Anteile der

Patienten mit GSS-Werten von < 2 oder  2 im Arm mit einmal täglicher Gabe von Abacavir und im

Arm mit zweimal täglicher Gabe ähnlich. Auch der Anteil von erfolgreich supprimierten Patienten mit< 50 Kopien/ml in Woche 48 war für die beiden Arme ähnlich.

Anzahl Patienten in der Studie CAL30001 mit < 50 Kopien/ml in Woche 48 anhand dergenotypischen Sensitivitätsskala der OBT und der Anzahl der Ausgangs-Mutationen

ABC/3TC FDC QD ABC BID +(n = 94) 3TC QD(n = 88)

Anzahl an Ausgangs-Mutationen1

GSS bei Alle 0-1 2-5 6+ Alle

OBT 2 10/24 (42 %) 3/24 (13 %) 7/24 (29 %) 0 12/26 (46 %)> 2 29/56 (52 %) 21/56 (38 %) 8/56 (14 %) 0 27/56 (48 %)

Nicht 8/14 (57 %) 6/14 (43 %) 2/14 (14 %) 0 2/6 (33 %)bekannt

Alle 47/94 (50 %) 30/94 (32 %) 17/94 (18 %) 0 41/88 (47 %)1 IAS-USA-definierte Major-Mutationen auf Abacavir oder Lamivudin und mit Multi-NRTI-Resistenz assoziierten

Mutationen

Für die Studien CNA109586 (ASSERT) und CNA30021 bei nicht-vorbehandelten Patienten wurdennur für einen Teil der Patienten sowohl während der Studie als auch vor Studienbeginn, sowie für

Patienten, welche die Kriterien für virologisches Versagen erfüllten, genotypische Daten erhoben. Diefür die Studie CNA30021 verfügbaren Daten sind unten tabellarisch dargestellt; diese müssen jedochmit Vorsicht interpretiert werden. Mittels des ANRS-2009-HIV-1-genotypischen-Wirkstoff-Resistenz-

Algorithmus wurde für jeden viralen Genotyp der Patienten ein Wert für die Wirkstoff-Sensitivitätfestgelegt. Jeder Wirkstoff im Behandlungsschema, gegen den Empfindlichkeit gezeigt wurde, erhielteinen Wert 1, wogegen den Wirkstoffen, für die der ANRS-Algorithmus eine Resistenz vorhergesagthatte, der Wert 0 zugeordnet wurde.

Anzahl Patienten in der Studie CNA30021 mit < 50 Kopien/ml in Woche 48 anhand dergenotypischen Sensitivitätsskala der OBT und der Anzahl der Ausgangs-Mutationen

ABC QD + 3TC QD + EFV QD ABC BID +(n = 384) 3TC QD +

EFV QD

Anzahl an Ausgangs-Mutationen1 (n = 386)

Genotypische All 0-1 2-5 6+ Alle

SS in OBT 2 2/6 (33 %) 2/6 (33 %) 0 0 3/6 (50 %)> 2 58/119 (49 %) 57/119 (48 %) 1/119 (< 1 %) 0 57/114 (50 %)

Alle 60/125 (48 %) 59/125 (47 %) 1/125 (< 1 %) 0 60/120 (50 %)1 IAS-USA-definierte Major-Mutationen auf Abacavir oder Lamivudin

Ein Vergleich von Dosierschemata, unter anderem mit einmal täglicher bzw. zweimal täglicher

Einnahme von Abacavir und Lamivudin, wurde innerhalb einer randomisierten, multizentrischen,kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten durchgeführt. 1206 pädiatrische

Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an der klinischen Studie ARROW(COL105677) teil und erhielten eine Dosierung nach Gewichtsbereich gemäß der

Dosierungsempfehlungen in den Behandlungsleitlinien der Weltgesundheitsorganisation('Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children“, 2006). Nach 36 Wochen untereinem Regime mit zweimal täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patientenrandomisiert, mindestens weitere 96 Wochen entweder mit der zweimal täglichen Dosierungfortzufahren oder auf eine einmal tägliche Dosierung von Abacavir und Lamivudin umzustellen.

Innerhalb dieser Population erhielten 104 Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin einmal täglich als Kivexa. Die Dauer der Exposition lag im

Median bei 596 Tagen.

Bei den 669 in dieser Studie randomisierten Patienten (im Alter von 12 Monaten bis ≤ 17 Jahren)wurde für die Gruppe mit der einmal täglichen Dosierung von Abacavir/Lamivudin gezeigt, dass die

Ergebnisse bezüglich der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von -12 % denen der Gruppemit der zweimal täglichen Dosierung nicht unterlegen waren. Dies gilt für den primären Endpunkt von< 80 Kopien/ml zu Woche 48 sowie zu Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und für alle anderengetesteten Grenzwerte (< 200 Kopien/ml, < 400 Kopien/ml, < 1000 Kopien/ml), die alle gut in diese

Nichtunterlegenheitsspanne fielen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischeneinmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effektevon Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig vonder Analysemethode.

Innerhalb der Gruppe der 104 Patienten, die Kivexa erhielten, einschließlich derer mit einem

Körpergewicht zwischen 25 kg und 40 kg, war die Virussuppression vergleichbar.

Es wurde gezeigt, dass die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) bioäquivalent zurgemeinsamen Gabe von Lamivudin- und Abacavir-Monopräparaten war. Dies wurde anhand einer3armigen Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie an Probanden (n = 30) nach einmaliger Dosierunggezeigt, in der die fixe Kombination im Nüchternzustand gegen 2 x 300 mg Abacavir-Tabletten plus2 x 150 mg Lamivudin-Tabletten im Nüchternzustand und gegen die fixe Kombination nach Gabe miteiner fettreichen Mahlzeit geprüft wurde. Nach Nüchterngabe war kein signifikanter Unterschied im

Ausmaß der Resorption, gemessen anhand der Fläche-unter-der-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) jedes Bestandteils, zu beobachten. Es wurde keinklinisch signifikanter Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nach Verabreichung der fixen

Kombination auf nüchternen oder vollen Magen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die fixe

Kombination mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden kann. Die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Lamivudin und Abacavir sind weiter unten beschrieben.

Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Verabreichung schnell und gut aus dem Magen-Darm-

Trakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir und Lamivudin bei

Erwachsenen beträgt etwa 83 % bzw. 80 bis 85 %. Die mittlere Zeit bis zur maximalen

Serumkonzentration (tmax) beträgt etwa 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunden für Lamivudin.

Nach einmaliger Verabreichung von 600 mg Abacavir betrugen der mittlere Cmax-Wert(Variationskoeffizient) 4,26 µg/ml (28 %) und der mittlere AUC-Wert 11,95 µgꞏh/ml (21 %). Nachoraler Mehrfachgabe von 300 mg Lamivudin einmal täglich über sieben Tage betrugen der mittlere

Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 2,04 µg/ml (26 %) im Steady-State und der mittlere AUC24h-Wert(Variationskoeffizient) 8,87 µgꞏh/ml (21 %).

Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare

Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt. In-vitro-Studien zur

Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bismäßig (~49 %) an humane Plasma-Proteine bindet. Lamivudin weist ein lineares pharmakokinetisches

Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Plasmaproteinbindung in vitroauf (< 36 %). Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hin.

Die Daten zeigen, dass Abacavir und Lamivudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen undin der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar sind. Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis

Zerebrospinalflüssigkeit zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44 % liegt. Die beobachteten

Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM,wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich verabreicht wurde. 2 bis 4 Stundennach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration inder Zerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum ungefähr 12 %. Das genaue Ausmaß der ZNS-

Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nichtbekannt.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2 % der verabreichten Dosis inunveränderter Form renal ausgeschieden werden. Die primären Stoffwechselwege beim Menschenführen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5’-Carboxysäure unddes 5’-Glucuronids, auf die ungefähr 66 % der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metabolitenwerden über den Urin ausgeschieden.

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudinwird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen

Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen

Metabolisierung (5 bis 10 %) gering.

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler

Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von

Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mitanschließender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83 % einer verabreichten

Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urinausgeschieden. Der Rest wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 18 bis 19 Stunden. Die mittleresystemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale

Clearance via aktiver tubulärer Sekretion (> 70 %). Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörungzeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird.

Kivexa wird für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min nicht empfohlen, da dienotwendige Dosierungsanpassung nicht vorgenommen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie an 20 HIV-infizierten Patienten, die Abacavir 300 mg zweimal täglich erhalten hatten,betrug nach Gabe von nur einer 300 mg Dosis vor Beginn des 24-Stunden-Messzeitraums dieintrazelluläre terminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State im geometrischen Mittel20,6 Stunden. Im Vergleich betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir 2,6 Stunden in dergleichen Studie. In einer Crossover-Studie mit 27 HIV-infizierten Patienten waren die intrazellulären

Carbovir-TP-Spiegel unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir einmal täglich höher (AUC24,ss+ 32 %; Cmax24,ss + 99 % und Ctrough + 18 %) im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavirzweimal täglich. Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, war die terminaleintrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP und die Lamivudin-Halbwertszeit im Plasma ähnlich(16-19 Stunden beziehungsweise 18-19 Stunden). In einer Crossover-Studie mit 60 gesunden

Freiwilligen waren unter dem Dosisschema von 300 mg Lamivudin einmal täglich diepharmakokinetischen Parameter für intrazelluläres Lamivudin-TP ähnlich (AUC24,ss und Cmax24,ss) oderniedriger (Ctrough - 24 %) im Vergleich zum Dosisschema von 150 mg Lamivudin zweimal täglich.

Insgesamt stützen diese Daten die Anwendung von 300 mg Lamivudin und 600 mg Abacavir einmaltäglich zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Zusätzlich wurden die Wirksamkeit und

Sicherheit dieser Kombination, einmal täglich gegeben, in einer Zulassungsstudie belegt (CNA30021- siehe Klinische Erfahrung).

Pharmakokinetische Daten wurden für Abacavir und Lamivudin separat erhoben.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurdebei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) untersucht, die eine

Einzeldosis von 600 mg erhielten; der mediane AUC-Wert (Bereich) lag bei 24,1 (10,4 bis54,8) µgꞏh/ml. Die Ergebnisse zeigten im Mittel (90 % KI) einen 1,89-fachen [1,32; 2,70] Anstieg der

AUC und einen 1,58-fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir.

Aufgrund der starken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es nichtmöglich, eine bestimmte Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung zu geben.

Daten von Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die

Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Aufgrund der Daten, die für Abacavir erhoben wurden, wird Kivexa bei Patienten mit mittelgradigeroder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Es liegen nur pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2 % werden unverändert mit dem Urinausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer

Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Studien mit Lamivudinzeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionaufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind. Kivexa wird für Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 30 ml/min nicht empfohlen, da die notwendige Dosierungsanpassung nicht vorgenommenwerden kann.

Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

Kinder

Abacavir wird bei Kindern schnell und gut aus oralen Darreichungsformen resorbiert. Pädiatrische

Pharmakokinetikstudien zeigten, dass eine einmal tägliche Dosierung und eine zweimal tägliche

Dosierung mit gleicher Tagesgesamtdosis sowohl für die Lösung zum Einnehmen als auch für

Tabletten zu äquivalenten AUC24-Werten führen.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin (ca. 58 bis 66 %) war bei Kindern im Alter von unter12 Jahren geringer und variabler. Pädiatrische Pharmakokinetikstudien mit Tabletten zeigten jedoch,dass eine einmal tägliche Dosierung und eine zweimal tägliche Dosierung mit gleicher

Tagesgesamtdosis zu äquivalenten AUC24-Werten führen.

Mit Ausnahme eines negativen In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten, liegen keine Daten zu den

Wirkungen der Kombination aus Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.

Mutagenität und Karzinogenität

Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen. Sie hemmen aber, genau wieandere Nukleosidanaloga, die zelluläre DNA-Replikation in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellenwie dem Maus-Lymphom-Test. Die Ergebnisse eines In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten mit

Abacavir und Lamivudin in Kombination waren negativ.

Lamivudin zeigte in In-vivo-Studien in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreichtwurden, die um den Faktor 40 bis 50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen,keine genotoxische Aktivität. Abacavir weist sowohl in vitro als auch in vivo in hohen

Konzentrationen ein niedriges Potenzial auf, chromosomale Schäden zu verursachen.

Das karzinogene Potential einer Kombination aus Abacavir und Lamivudin wurde nicht untersucht. In

Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudinkein karzinogenes Potential. Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusenund Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore. Maligne Tumoretraten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitorisweiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der

Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.

Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei

Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusenund Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3- und 7 fachen beim Menschen zu erwartendensystemischen Exposition während einer Behandlung. Obgleich die klinische Bedeutung dieser

Befunde unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes Risiko für

Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.

Toxizität nach wiederholter Anwendung

In Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem Anstieg des

Lebergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt.

Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch ist. Beim

Menschen wurde keine Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktion der

Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden, beobachtet.

An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eineschwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7-bis 24 fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundeswurde nicht bestimmt.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Tieren hat sich gezeigt, dass Lamivudin und Abacavir die

Plazenta passieren.

In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen

Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar der, die beim

Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher

Effekt beobachtet.

Es wurde gezeigt, dass Abacavir auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten, nicht aberbei Kaninchen, toxisch wirkt. Diese Befunde beinhalteten ein verringertes fetales Körpergewicht,fetale Ödeme und eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühenintrauterinen Tod und Totgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität können keine Schlüsseim Hinblick auf das teratogene Potenzial von Abacavir gezogen werden.

Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir keinen Effekt auf die männliche oderweibliche Fertilität hat.

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Opadry Orange YS-1-13065-A enthält:

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 400

Polysorbat 80

Gelborange S (E110)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 ºC lagern.

30 Filmtabletten in opak-weißen, kindergesicherten Blisterpackungen (PVC/PVDC-

Aluminium/Papier).

Bündelpackungen mit 90 (3 Packungen mit jeweils 30) Filmtabletten in opak-weißen,kindergesicherten Blisterpackungen (PVC/PVDC-Aluminium/Papier).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort

Niederlande

EU/1/04/298/002

EU/1/04/298/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Dezember 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. November 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.