KISPLYX 10mg kapseln merkblatt medikamente

Kisplyx 4 mg Hartkapseln

Kisplyx 10 mg Hartkapseln

Kisplyx 4 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 4 mg Lenvatinib (als Mesilat).

Kisplyx 10 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 10 mg Lenvatinib (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Kisplyx 4 mg Hartkapseln

Gelblich-rotes Unterteil und gelblich-rotes Oberteil, Länge ca. 14,3 mm; das Oberteil ist mit 'Є” inschwarzer Farbe und das Unterteil mit 'LENV 4 mg” gekennzeichnet.

Kisplyx 10 mg Hartkapseln

Gelbes Unterteil und gelblich-rotes Oberteil, Länge ca. 14,3 mm; das Oberteil ist mit 'Є” in schwarzer

Farbe und das Unterteil mit 'LENV 10 mg” gekennzeichnet.

Kisplyx ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom(renal cell carcinoma, RCC):

- in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie (siehe Abschnitt 5.1).

- in Kombination mit Everolimus nach einer gegen den vaskulären endothelialen

Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten vorangegangenen Behandlung (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte von einem qualifizierten Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrungin der Tumorbehandlung besitzt.

Kisplyx in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie

Die empfohlene Dosis von Lenvatinib beträgt 20 mg (zwei 10 mg Kapseln) oral einmal täglich in

Kombination mit Pembrolizumab entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen,verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten. Die Tagesdosis von

Lenvatinib ist dem Bedarf entsprechend gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplan anzupassen.

Die Behandlung mit Lenvatinib ist fortzusetzen, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable

Toxizität auftritt. Die Behandlung mit Pembrolizumab ist fortzusetzen, bis eine Krankheitsprogressionoder eine inakzeptable Toxizität auftritt oder die für Pembrolizumab festgelegte maximale

Behandlungsdauer erreicht ist.

Für vollständige Informationen zur Dosierung von Pembrolizumab siehe Fachinformation zu

Pembrolizumab.

Kisplyx in Kombination mit Everolimus als Zweitlinientherapie

Die empfohlene Tagesdosis von Lenvatinib beträgt 18 mg (eine 10 mg Kapsel und zwei 4 mg

Kapseln) oral einmal täglich in Kombination mit 5 mg Everolimus einmal täglich. Die Tagesdosis von

Lenvatinib und, falls erforderlich, von Everolimus ist dem Bedarf entsprechend gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplan anzupassen.

Für vollständige Informationen zur Dosierung von Everolimus siehe Fachinformation zu Everolimus.

Wenn ein Patient eine Dosis von Lenvatinib vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stundeneingenommen werden kann, sollte diese Dosis ausgelassen und die nächste Dosis dann zum üblichen

Einnahmezeitpunkt eingenommen werden.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oderbis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Dosisanpassung und Absetzen der Lenvatinib-Therapie

Die Behandlung von Nebenwirkungen kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oderein Absetzen der Lenvatinib-Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.4). Leichte bismittelschwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechungder Lenvatinib-Therapie, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz eines optimalen

Behandlungsmanagements nicht tolerierbar. Schwere (z. B. Grad 3) oder nicht tolerierbare

Nebenwirkungen erfordern eine Unterbrechung der Lenvatinib-Therapie bis zur Besserung der

Nebenwirkung auf Grad 0 - 1 oder bis zur Rückkehr zum Ausgangszustand.

Bevor die Lenvatinib-Therapie unterbrochen oder Dosisreduktionen vorgenommen werden, ist einoptimales medizinisches Management (d. h. Behandlung oder Therapie) von Übelkeit, Erbrechen und

Diarrhoe einzuleiten; gastrointestinale Toxizitäten sind aktiv zu behandeln, um das Risiko für das

Auftreten von Nierenfunktionsstörungen oder Nierenversagen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Lenvatinib stehen(siehe Tabelle 2), muss nach Abklingen/Besserung einer Nebenwirkung auf Grad 0 bis 1 oder bis zur

Rückkehr zum Ausgangszustand die Behandlung mit einer reduzierten Lenvatinib-Dosis gemäß den

Empfehlungen in Tabelle 1 fortgesetzt werden.

Tabelle 1 Dosisanpassungen der empfohlenen Lenvatinib-Tagesdosisa

Lenvatinib-Dosis in Lenvatinib-Dosis in Kombination mit

Kombination mit Everolimus

Pembrolizumab

Empfohlene Tagesdosis 20 mg oral einmal täglich 18 mg oral einmal täglich(zwei 10 mg Kapseln) (eine 10 mg Kapsel und zwei 4 mg Kapseln)

Erste Dosisreduktion 14 mg oral einmal täglich 14 mg oral einmal täglich(eine 10 mg Kapsel und eine (eine 10 mg Kapsel und eine 4 mg Kapsel)4 mg Kapsel)

Zweite Dosisreduktion 10 mg oral einmal täglich 10 mg oral einmal täglich(eine 10 mg Kapsel) (eine 10 mg Kapsel)

Dritte Dosisreduktion 8 mg oral einmal täglich 8 mg oral einmal täglich (zwei 4 mg(zwei 4 mg Kapseln) Kapseln)a Es liegen nur wenige Daten für Dosen unter 8 mg vor.

Bei Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab muss die Einnahme eines oder beider

Arzneimittel gegebenenfalls unterbrochen werden. Gegebenenfalls ist die Behandlung mit Lenvatinibzu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzusetzen. Die Unterbrechung oderdas Absetzen der Pembrolizumab-Behandlung müssen gemäß den Anweisungen in der

Fachinformation zu Pembrolizumab erfolgen. Für Pembrolizumab werden keine Dosisreduktionenempfohlen.

Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Everolimus stehen,muss die Behandlung unterbrochen werden, auf jeden zweiten Tag reduziert oder beendet werden(siehe Fachinformation zu Everolimus für Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Hinblick aufspezifische Nebenwirkungen).

Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Lenvatinib und

Everolimus stehen, muss zuerst die Lenvatinib-Dosis reduziert werden (siehe Tabelle 1), bevor die

Everolimus-Dosis reduziert wird.

Bei Auftreten von lebensbedrohlichen Reaktionen (z. B. Grad 4) müssen alle Behandlungen abgesetztwerden, außer bei Laborwertabweichungen, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden. Indiesem Fall sollten die Reaktionen wie eine schwere Nebenwirkung (z. B. Grad 3) eingestuft undbehandelt werden.

Die Schweregrade basieren auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des

National Cancer Institute (NCI).

Tabelle 2 Nebenwirkungen, die eine Anpassung der Lenvatinib-Dosis erfordern

Nebenwirkung Schweregrad Maßnahme Dosisreduktion und

Fortsetzung der Lenvatinib-

Hypertonie Grad 3 Unterbrechung Abklingen auf Grad 0, 1 oder 2.(trotz optimaler der Behandlung Siehe detaillierte Hinweise inantihypertensiver Tabelle 3 in Abschnitt 4.4.

Therapie)

Grad 4 Beenden der Keine Fortsetzung der

Behandlung Behandlung

Proteinurie ≥ 2 g/24 Stunden Unterbrechung Abklingen auf weniger alsder Behandlung 2 g/24 Stunden.

Nephrotisches ------- Beenden der Keine Fortsetzung der

Syndrom Behandlung Behandlung

Nierenfunktions- Grad 3 Unterbrechung Abklingen auf Grad 0 - 1 oderstörungen oder der Behandlung Rückbildung zum

Niereninsuffizienz Ausgangszustand.

Grad 4* Beenden der Keine Fortsetzung der

Behandlung Behandlung

Herzinsuffizienz Grad 3 Unterbrechung Abklingen auf Grad 0 - 1 oderder Behandlung Rückbildung zum

Ausgangszustand

Grad 4 Beenden der Keine Fortsetzung der

Behandlung Behandlung

PRES/RPLS Jeder Grad Unterbrechung Bei Abklingen auf Grad 0 - 1 istder Behandlung eine Fortsetzung der

Behandlung mit reduzierter

Dosis zu erwägen.

Nebenwirkung Schweregrad Maßnahme Dosisreduktion und

Fortsetzung der Lenvatinib-

Hepatotoxizität Grad 3 Unterbrechung Abklingen auf Grad 0 - 1 oderder Behandlung Rückbildung zum

Ausgangszustand

Grad 4* Beenden der Keine Fortsetzung der

Behandlung Behandlung

Arterielle Jeder Grad Beenden der Keine Fortsetzung der

Thromboembolien Behandlung Behandlung

Blutungen Grad 3 Unterbrechung Abklingen auf Grad 0 - 1der Behandlung

Grad 4 Beenden der Keine Fortsetzung der

Behandlung Behandlung

Gastrointestinale Grad 3 Unterbrechung Abklingen auf Grad 0 - 1 oder

Perforation oder der Behandlung Rückbildung zum

Fistel Ausgangszustand.

Grad 4 Beenden der Keine Fortsetzung der

Behandlung Behandlung

Nichtgastrointestinale Grad 4 Beenden der Keine Fortsetzung der

Fistel Behandlung Behandlung

QT-Zeit- > 500 ms Unterbrechung Abklingen auf <480 ms oder

Verlängerung der Behandlung Rückbildung zum

Ausgangszustand

Diarrhoe Grad 3 Unterbrechung Abklingen auf Grad 0 - 1 oderder Behandlung Rückbildung zum

Ausgangszustand.

Grad 4 (trotz Beenden der Keine Fortsetzung dermedikamentöser Behandlung Behandlung

Behandlung)

*Laborwertabweichungen (Grad 4), die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden, können wie schwere

Nebenwirkungen (z. B. Grad 3) behandelt werden.

Für Informationen zur klinischen Erfahrung mit der Kombinationsbehandlung von Lenvatinib und

Pembrolizumab, siehe Abschnitt 4.8.

Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren mit Hypertonie zum Behandlungsbeginn oder Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen scheinen eine geringere Verträglichkeit gegenüber Lenvatinib aufzuweisen(siehe Abschnitt 4.8).

Für die meisten speziellen Patientengruppen liegen keine Daten für die Kombination von Lenvatinibund Everolimus vor. Die folgenden Angaben leiten sich aus den klinischen Erfahrungen mit

Lenvatinib als Einzelwirkstoff bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC; siehe

Fachinformation zu Lenvima) ab.

Außer Patienten mit schweren Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen (siehe unten) sollten alle

Patienten die Behandlung mit der empfohlenen Dosis von 20 mg Lenvatinib täglich mit

Pembrolizumab oder 18 mg Lenvatinib mit 5 mg Everolimus einmal täglich gemäß Indikationbeginnen. Die Dosis sollte auf Basis der individuellen Verträglichkeit weiter angepasst werden.

Patienten mit Hypertonie

Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt sein und während der

Behandlung regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-

Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis der Kombination basierend aufder Leberfunktion erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C)beträgt die empfohlene Lenvatinib-Anfangsdosis 10 mg einmal täglich. Informationen zur Dosierungbei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind der Fachinformation zu Pembrolizumab zuentnehmen. Je nach individueller Verträglichkeit können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein.

Die Kombination sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden,wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.8).

Für Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten für die Kombination von Lenvatinibmit Everolimus vor. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B)

Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis der Kombination erforderlich. Bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Lenvatinib-

Anfangsdosis 10 mg einmal täglich in Kombination mit der in der Fachinformation zu Everolimusempfohlenen Everolimus-Dosis für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Je nachindividueller Verträglichkeit können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein. Die Kombinationsollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der erwartete

Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der

Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt die empfohlene

Anfangsdosis 10 mg Lenvatinib einmal täglich. Informationen zur Dosierung bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen sind den Fachinformationen zu Pembrolizumab oder Everolimus zuentnehmen. Je nach individueller Verträglichkeit können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein.

Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von

Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis auf Grund des Alters erforderlich. Über die Anwendung bei

Patienten ≥ 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern im Alter von 2 bis < 18 Jahren ist nichterwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Lenvatinib darf bei Kindern im Alter unter2 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit aus Tierstudien abzuleitensind (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Abstammung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Die aktuell verfügbaren Daten sind in Abschnitt 4.8 beschrieben.

Körpergewicht unter 60 kg

Eine Anpassung der Anfangsdosis auf der Grundlage des Körpergewichts ist nicht erforderlich. Zur

Behandlung mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus bei Patienten mit einem Körpergewichtunter 60 kg und RCC liegen bisher nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Leistungsstatus

Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von 2 oder höherwaren von RCC-Studie 205 ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit einem KPS(Karnofsky Performance Status [Karnofsky-Leitungsstatus]) von < 70 waren von Studie 307 (CLEAR)ausgeschlossen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Patienten wurde nicht bewertet.

Lenvatinib ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollen jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit, mit einer

Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pflegepersonen dürfen die Kapseln nicht öffnen, um den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhaltzu vermeiden.

Die Lenvatinib-Kapseln können unzerkaut mit Wasser geschluckt oder als Suspension verabreichtwerden, indem zu deren Herstellung die ganze(n) Kapsel(n) in Wasser, Apfelsaft oder Milch aufgelöstwird bzw. werden. Die Suspension kann oral oder über eine Ernährungssonde verabreicht werden. Bei

Verabreichung über eine Ernährungssonde sollte die Suspension mit Hilfe von Wasser zubereitetwerden (siehe Abschnitt 6.6 zur Zubereitung und Verabreichung der Suspension).

Sollte die Lenvatinib-Suspension nicht zum Zeitpunkt der Zubereitung verbraucht werden, kann sie ineinem abgedeckten Behältnis im Kühlschrank bei einer Temperatur von 2 ºC bis 8 ºC für einemaximale Dauer von 24 Stunden aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank mussdie Suspension vor der Anwendung etwa 30 Sekunden lang geschüttelt werden. Erfolgt die

Verabreichung nicht innerhalb von 24 Stunden, muss die Suspension entsorgt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im

Behandlungsverlauf auftretende Hypertonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte vorder Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden und Patienten mit bekannter Hypertonie solltenvor Beginn der Lenvatinib-Behandlung für mindestens 1 Woche eine antihypertensive Behandlung instabiler Dosierung erhalten haben. Es wurde über schwere Komplikationen einer schlecht eingestellten

Hypertonie, darunter Aortendissektion, berichtet. Die frühzeitige Erkennung und wirksame

Behandlung der Hypertonie sind wichtig, um Behandlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionenvon Lenvatinib möglichst zu vermeiden. Die Behandlung mit Antihypertensiva sollte begonnenwerden, sobald das Vorliegen einer Hypertonie bestätigt ist. Der Blutdruck sollte nach derersten Behandlungswoche mit Lenvatinib kontrolliert werden, anschließend in den ersten 2 Monatenalle 2 Wochen und dann sollte die Kontrolle monatlich erfolgen. Die Wahl der antihypertensiven

Behandlung sollte individuell auf die klinische Situation des Patienten abgestimmt werden und sich andem medizinischen Standard orientieren. Bei bisher normotensiven Patienten sollte eine Monotherapiemit einem Standard-Antihypertensivum begonnen werden, sobald eine Hypertonie festgestellt wird.

Bei denjenigen Patienten, die bereits ein Antihypertensivum erhalten, kann die Dosis desangewendeten Arzneimittels erhöht werden, wenn es angemessen ist, oder es können zusätzlich einoder mehrere Arzneimittel einer anderen Klasse von Antihypertensiva gegeben werden. Sofernerforderlich, sollte die Behandlung der Hypertonie nach den Empfehlungen in Tabelle 3 durchgeführtwerden.

Tabelle 3 Empfohlene Hypertonie-Behandlung

Blutdruckwerte (BD) Empfohlene Maßnahme

Systolischer BD ≥ 140 mmHg bis Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Beginn einer< 160 mmHg oder diastolischer BD antihypertensiven Therapie, sofern diese nicht bereits erfolgt≥ 90 mmHg bis < 100 mmHg ODER

Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Erhöhung der Dosisder aktuellen antihypertensiven Therapie oder Gabe einerzusätzlichen antihypertensiven Therapie.

Systolischer BD ≥ 160 mmHg oder 1. Vorübergehendes Absetzen von Lenvatinibdiastolischer BD ≥ 100 mmHg 2. Wenn der systolische BD ≤ 150 mmHg, dertrotz optimaler antihypertensiver diastolische BD ≤ 95 mmHg ist und der Patient

Therapie mindestens 48 Stunden lang eine konstante Dosiseiner antihypertensiven Therapie erhalten hat, kanndie Behandlung mit Lenvatinib mit reduzierter Dosisfortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2)

Lebensbedrohliche Folgen Eine Notfallbehandlung ist indiziert. Lenvatinib absetzen(maligne Hypertonie, und eine adäquate medizinische Behandlung durchführen.neurologisches Defizit oderhypertensive Krise)

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmenin der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gebärfähige Frauen müssen während der Einnahme von Lenvatinib sowie einen Monat lang nach

Therapieende eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht, wennes in Kombination mit oralen Kontrazeptiva angewendet wird.

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im

Behandlungsverlauf auftretende Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Urin sollte regelmäßigauf Proteine kontrolliert werden. Wenn mit dem Urin-Teststreifen eine Proteinurie von ≥ 2+festgestellt wird, ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oderein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die mit Lenvatinibbehandelt wurden, wurde über Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet. Bei Auftreten einesnephrotischen Syndroms muss Lenvatinib abgesetzt werden.

Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und

Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierungund/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinaler Toxizität ermittelt. Die gastrointestinale

Toxizität muss aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder eines

Nierenversagens zu reduzieren. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche auf das

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, ist Vorsicht geboten, da die Kombinationsbehandlungmöglicherweise mit einem erhöhten Risiko für akutes Nierenversagen verbunden ist. Möglicherweiseist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlungerforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung muss die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden (siehe

Abschnitt 4.2 und 5.2).

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (< 1 %) undeine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientensollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwachtwerden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der

Behandlung erforderlich sein könnte (siehe Abschnitt 4.2).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversibles posteriores

Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über das Auftreten eines PRES, auchbekannt als RPLS, berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). PRES ist eine neurologische Störung, diemit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion,

Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eineleichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES muss durch eine

Magnetresonanztomographie bestätigt werden. Es sollten geeignete Maßnahmen zur

Blutdruckeinstellung getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4, Hypertonie). Bei Patienten mit Anzeichenoder Symptomen eines PRES ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine

Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von

Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase und Bilirubin im Blut als die Leber betreffende

Nebenwirkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von

Leberversagen und akuter Hepatitis berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). Die Fälle von

Leberversagen wurden im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittenen Lebermetastasen berichtet.

Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung kontrolliert werden, anschließend solltedie Kontrolle in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich während der Behandlungerfolgen. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine

Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz muss die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasstwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen

Thromboembolien (Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten einearterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Lenvatinib sollte daher bei diesen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlungsentscheidung sollte auf Basis desindividuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses für den jeweiligen Patienten getroffen werden. Nach dem

Auftreten einer arteriellen Thromboembolie muss Lenvatinib abgesetzt werden.

In klinischen Studien sind schwerwiegende tumorbedingte Blutungen, einschließlich tödlichverlaufener Blutungen, aufgetreten und wurden auch aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringenberichtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Rahmen der Marktüberwachung wurden schwerwiegende undtödlich verlaufene Karotis-Blutungen bei Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom (ATC)häufiger beobachtet als bei Patienten mit DTC oder anderen Tumorarten. Der Grad der

Tumorinvasion/-infiltration von wichtigen Blutgefäßen (wie z. B. der Arteria carotis) sollteberücksichtigt werden, weil durch Schrumpfen/Nekrose des Tumors infolge der Lenvatinib-

Behandlung ein Risiko für schwere Blutungen bestehen kann. Infolge des Schrumpfens des Tumorsund Fistelbildung, wie z. B. Ösophagotrachealfisteln, kam es zu einigen Blutungsfällen. Fälle vontödlich verlaufenen intrakranialen Blutungen wurden bei einigen Patienten mit oder ohne

Hirnmetastasen gemeldet. Es liegen auch Berichte über Blutungen in anderen Körperregionen außerdem Gehirn vor (z. B. in der Trachea, innerhalb des Abdomens oder in der Lunge).

Bei Auftreten von Blutungen kann eine Behandlungsunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein

Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2).

Gastrointestinale Perforation oder Fistelbildung

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von gastrointestinalen

Perforationen oder Fisteln berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen tratengastrointestinale Perforation oder Fisteln bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorausgegangenen

Operation oder einer Strahlentherapie auf. Bei einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel istmöglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der

Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Nichtgastrointestinale Fisteln

Die Patienten können während der Behandlung mit Lenvatinib einem erhöhten Risiko für die Bildungvon Fisteln ausgesetzt sein. In klinischen Studien und gemäß Erfahrungen nach dem Inverkehrbringenwurden Fälle von Fistelbildung oder Fistelvergrößerung in anderen Körperregionen außer dem Magenoder Darm beobachtet (z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln,

Fisteln im weiblichen Genitaltrakt). Außerdem wurde über Pneumothorax mit und ohne eindeutigen

Nachweis einer Bronchopleuralfistel berichtet. Einige berichtete Fälle von Fisteln und Pneumothoraxtraten im Zusammenhang mit einer Tumorregression oder -nekrose auf. Frühere Operationen oder

Radiotherapien können Risikofaktoren sein, die hierzu beitragen. Lungenmetastasen können ebenfallsdas Risiko eines Pneumothorax erhöhen. Bei Patienten mit Fisteln sollte keine Behandlung mit

Lenvatinib begonnen werden, um eine Verschlimmerung der Fisteln zu vermeiden; bei Patienten mit

Beteiligung der Speiseröhre oder des Tracheobronchialtrakts und Fisteln jeglicher Art von Grad 4(siehe Abschnitt 4.2) muss die Behandlung mit Lenvatinib dauerhaft abgesetzt werden. Über den

Nutzen einer Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion zur Kontrolle von anderen Ereignissenstehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung, aber in manchen Fällen wurde eine

Zustandsverschlechterung beobachtet und es ist daher Vorsicht geboten. Wie andere Wirkstoffe dergleichen Klasse, kann auch Lenvatinib die Wundheilung ungünstig beeinflussen.

QT-Zeit-Verlängerung

Eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinibbehandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen

Patienten, unter besonderer Berücksichtigung derjenigen mit kongenitalem Long-QT-Syndrom,

Myokardinsuffizienz und Bradyarrhythmien, und bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, vondenen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III),sollten regelmäßig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Lenvatinib sollte vorübergehendabgesetzt werden, wenn sich QT-Zeit-Verlängerungen von über 500 ms entwickeln. Nach

Rückbildung der QTc-Zeit-Verlängerung auf < 480 ms oder zum Ausgangswert kann die Lenvatinib-

Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden.

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie können das Risiko füreine QT-Zeit-Verlängerung erhöhen und daher sollten Elektrolytabweichungen bei allen Patienten vordem Beginn der Behandlung überwacht und korrigiert werden. Ferner sollten während der Behandlungregelmäßige EKG-Kontrollen und Untersuchungen der Elektrolyte (Magnesium, Kalium und

Kalzium) erwogen werden. Die Kalziumspiegel im Blut sollten mindestens einmal monatlichkontrolliert werden und bei Bedarf sollte während der Lenvatinib-Behandlung eine

Kalziumsupplementierung erfolgen. Je nach Schwere der Elektrolytstörungen und bei EKG-

Veränderungen oder persistierender Hypokalzämie sollte die Lenvatinib-Behandlung unterbrochenoder die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Störung der Suppression des Thyreoidea-stimulierenden Hormons/Schilddrüsenfehlfunktion

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Hypothyreose berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Schilddrüsenfunktion muss vor Einleitung und in regelmäßigen Abständenwährend der Behandlung mit Lenvatinib überwacht werden. Eine Hypothyreose ist entsprechend dergängigen medizinischen Praxis zu behandeln, um den euthyreoten Zustand aufrecht zu erhalten.

Lenvatinib stört die exogene Schilddrüsensuppression (siehe Abschnitt 4.8). Die Spiegel des

Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) sollten regelmäßig kontrolliert werden und die

Schilddrüsenhormontherapie sollte angepasst werden, um angemessene TSH-Spiegel entsprechenddem therapeutischen Ziel des Patienten zu erzielen.

Diarrhoe

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde häufig über Diarrhoe berichtet, die in der

Regel bereits zu einem frühen Zeitpunkt während der Behandlung auftrat (siehe Abschnitt 4.8). Zur

Vermeidung einer Dehydrierung sollte umgehend eine medizinische Behandlung der Diarrhoeeingeleitet werden. Bei Fortbestehen einer Diarrhoe von Grad 4 trotz medizinischer Behandlung muss

Lenvatinib abgesetzt werden.

Zur Wirkung von Lenvatinib auf die Wundheilung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Eswurde über verzögerte Wundheilung bei Patienten unter Lenvatinib berichtet. Bei größeren operativen

Eingriffen an Patienten, die Lenvatinib erhalten, sollte in Erwägung gezogen werden, Lenvatinibvorübergehend zu pausieren. Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit dem Zeitpunkt der

Wiederaufnahme der Behandlung mit Lenvatinib nach einem größeren operativen Eingriff vor. Die

Entscheidung zur Wiederaufnahme der Lenvatinib-Behandlung nach einem größeren operativen

Eingriff sollte daher nach klinischem Ermessen angesichts eines angemessenen Wundheilungsverlaufserfolgen.

Kieferosteonekrose

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Kieferosteonekroseberichtet. In manchen berichteten Fällen handelte es sich um Patienten, die eine vorherige odergleichzeitige antiresorptive Knochentherapie und/oder andere Angiogenese-Hemmer wie z. B.

Bevacizumab, TKI oder mTOR-Inhibitoren erhalten hatten. Daher ist Vorsicht geboten, wenn

Lenvatinib entweder gleichzeitig mit oder im Anschluss an antiresorptive Medikamente und/oder

Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.

Invasive Dentaleingriffe stellen einen bekannten Risikofaktor dar. Vor der Behandlung mit Lenvatinibsollten eine zahnärztliche Untersuchung und eine angemessene Zahnvorsorge in Betracht gezogenwerden. Bei Patienten, die zuvor intravenöse Bisphosphonate erhalten haben oder diese derzeiterhalten, sollten invasive Dentaleingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).

Lenvatinib kann ein TLS verursachen, das tödlich verlaufen kann. Zu den TLS-Risikofaktorengehören unter anderem eine hohe Tumorlast, eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung und

Dehydrierung. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und bei klinischer Indikation behandeltwerden, und eine prophylaktische Hydratation sollte in Erwägung gezogen werden.

Über die Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als der kaukasischen oderasiatischen sowie bei Patienten ≥ 75 Jahre liegen bisher nur begrenzte Daten vor. Lenvatinib sollteangesichts der herabgesetzten Verträglichkeit bei Asiaten und älteren Patienten in dieser

Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Über die Anwendung von Lenvatinib unmittelbar nach einer Behandlung mit Sorafenib oder anderen

Krebsmitteln liegen keine Daten vor und es kann ein potenzielles Risiko für additive Toxizitätenbestehen, wenn zwischen diesen Behandlungen kein ausreichend langer Auswaschzeitraumeingehalten wird. In klinischen Prüfungen betrug der Auswaschzeitraum mindestens 4 Wochen.

Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib

Chemotherapeutika

Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante

Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser 3 Wirkstoffe. Darüber hinaus wurde die Pharmakokinetikvon Lenvatinib bei Patienten mit RCC durch die gleichzeitige Anwendung von Everolimus nichtwesentlich beeinträchtigt.

Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel

Eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen (DDI-Studie) mit Krebspatienten hat ergeben,dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam (ein empfindliches CYP3A- und Pgp-Substrat) durchden Einfluss von Lenvatinib nicht verändert wurden. Darüber hinaus wurde die Pharmakokinetik von

Everolimus bei Patienten mit RCC durch die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib nichtwesentlich beeinträchtigt. Es wird daher keine signifikante Arzneimittelwechselwirkung zwischen

Lenvatinib und anderen CYP3A4/Pgp-Substraten erwartet.

Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzenkann, und deshalb müssen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich einewirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung bei Frauen

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Lenvatinib sowie mindestens bis zu einem

Monat nach Therapieende nicht schwanger werden und eine hochwirksame Verhütungsmethodeanwenden. Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptivaherabsetzen kann, und deshalb sollen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlicheine Barrieremethode verwenden.

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Bei der

Anwendung an Ratten und Kaninchen zeigte Lenvatinib eine embryotoxische und teratogene Wirkung(siehe Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft darf Lenvatinib nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutigerforderlich. Dabei ist der Nutzen für die Mutter gegen das Risiko für den Fetus sorgfältig abzuwägen.

Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten werden

Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3).

Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann, ist Lenvatinibwährend der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es sind keine humanen Daten bekannt. Jedoch wurde bei Ratten, Hunden und Affen eine Toxizität an

Hoden und Eierstöcken beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Lenvatinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, da es Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen kann. Patienten, beidenen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib basiert auf zusammengefassten Daten zu 497 RCC-Patienten, diemit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden, einschließlich Studie 307(CLEAR), zusammengefassten Daten zu 623 RCC-Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit

Everolimus behandelt wurden, sowie 458 DTC-Patienten und 496 HCC-Patienten, die mit Lenvatinibals Monotherapie behandelt wurden.

Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab bei RCC

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab basiert auf Daten von497 RCC-Patienten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥ 30 % der Patienten) waren

Diarrhoe (61,8 %), Hypertonie (51,5 %), Fatigue (47,1 %), Hypothyreose (45,1 %), verminderter

Appetit (42,1 %), Übelkeit (39,6 %), Stomatitis (36,6 %), Proteinurie (33,0 %), Dysphonie (32,8 %)und Arthralgie (32,4 %).

Die häufigsten schweren (Grad ≥ 3) Nebenwirkungen (≥ 5 %) waren Hypertonie (26,2 %), erhöhte

Lipase (12,9 %), Diarrhoe (9,5 %), Proteinurie (8,0 %), erhöhte Amylase (7,6 %), Gewichtsverlust(7,2 %) und Fatigue (5,2 %).

Bei 33,4 % der Patienten wurden Lenvatinib, Pembrolizumab oder beide Arzneimittel aufgrund einer

Nebenwirkung abgesetzt. Bei 23,7 % wurde Lenvatinib und bei 12,9 % wurden beide Arzneimittelabgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1 %), die zum Absetzen von Lenvatinib,

Pembrolizumab oder beiden Arzneimitteln führten, waren Myokardinfarkt (2,4 %), Diarrhoe (2,0 %),

Proteinurie (1,8 %) und Hautausschlag (1,4 %). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum

Absetzen von Lenvatinib führten (≥ 1 %), waren Myokardinfarkt (2,2 %), Proteinurie (1,8 %) und

Diarrhoe (1,0 %).

Behandlungsunterbrechungen von Lenvatinib, Pembrolizumab oder beiden Arzneimitteln aufgrundeiner Nebenwirkung erfolgten bei 80,1 % der Patienten; Lenvatinib wurde bei 75,3 % und beide

Arzneimittel bei 38,6 % der Patienten unterbrochen. Bei 68,4 % der Patienten wurde die Lenvatinib-

Dosis reduziert. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 %), die zu einer Dosisreduktion oder zu einer

Unterbrechung von Lenvatinib führten, waren Diarrhoe (25,6 %), Hypertonie (16,1 %), Proteinurie(13,7 %), Fatigue (13,1 %), verminderter Appetit (10,9 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-

Syndrom (PPE) (10,7 %), Übelkeit (9,7 %), Asthenie (6,6 %), Stomatitis (6,2 %), erhöhte Lipase(5,6 %) und Erbrechen (5,6 %).

Lenvatinib in Kombination mit Everolimus bei RCC

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus basiert auf Daten von623 Patienten.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥ 30 % der Patienten) waren Diarrhoe (69,0 %),

Fatigue (41,9 %), Hypertonie (41,7 %), verminderter Appetit (41,6 %), Stomatitis (40,6 %), Übelkeit(38,8 %), Proteinurie (34,2 %), Erbrechen (32,7 %) und Gewichtsverlust (31,3 %).

Die häufigsten schweren (≥ Grad 3) Nebenwirkungen (≥ 5 %) waren Hypertonie (19,3 %), Diarrhoe(13,8 %), Proteinurie (8,8 %), Fatigue (7,1 %), verminderter Appetit (6,3 %) und Gewichtsverlust(5,8 %).

Bei 27,0 % der Patienten wurden Lenvatinib, Everolimus oder beide Arzneimittel aufgrund einer

Nebenwirkung abgesetzt; Lenvatinib wurde bei 21,7 % und beide Arzneimittel bei 18,7 % der

Patienten abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1 %), die zum Absetzen von Lenvatinib,

Everolimus oder beiden Arzneimitteln führten, waren Proteinurie (2,7 %), Diarrhoe (1,0 %) undverminderter Appetit (1,0 %). Die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinibführte (≥ 1 %), war Proteinurie (2,1 %).

Dosisunterbrechungen von Lenvatinib, Everolimus oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer

Nebenwirkung erfolgten bei 82,2 % der Patienten. Bei 74,3 % der Patienten, bei denen Daten zuindividuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurde Lenvatinib pausiert. Beide

Arzneimittel wurden bei 71,9 % dieser Patienten pausiert. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 %),die zu einer Dosisreduktion oder Dosisunterbrechung von Lenvatinib führten, waren Diarrhoe(30,4 %), Fatigue (15,3 %), Proteinurie (14,7 %), verminderter Appetit (13,4 %), Stomatitis (13,2 %),

Übelkeit (10,9 %), Erbrechen (10,2 %), Hypertonie (9,2 %), Asthenie (7,9 %), verminderte

Thrombozytenzahl (5,7 %) und Gewichtsverlust (5,1 %).

Die in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung von Lenvatinib beobachteten

Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen im

Zusammenhang mit Lenvatinib oder mit allein verabreichten Komponenten der Kombinationstherapieauftreten, können während der Kombinationsbehandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbstwenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtetwurden.

Weitere Sicherheitsinformationen bei Anwendung von Lenvatinib im Rahmen einer

Kombinationstherapie sind den Fachinformationen zu den jeweiligen Komponenten der

Kombinationstherapie zu entnehmen.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

- Sehr häufig (≥1/10)

- Häufig (≥1/100, <1/10)

- Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

- Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

- Sehr selten (< 1/10.000)

- Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgeführt.

Tabelle 4 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§

Systemorganklasse Lenvatinib- Kombination with Kombination with(MedDRA- Monotherapie Everolimus Pembrolizumab

Terminologie)

Sehr häufig Harnwegsinfektion

Häufig Harnwegsinfektion Harnwegsinfektion

Gelegentlich Perinealabszess Perinealabszess Perinealabszess

Sehr häufig Thrombozytopenie‡ Thrombozytopenie ‡ Thrombozytopenie ‡

Lymphopenie‡ Lymphopenie‡ Lymphopenie‡

Leukopenie‡ Leukopenie‡ Leukopenie‡

Neutropenie‡ Neutropenie‡ Neutropenie‡

Gelegentlich Milzinfarkt

Sehr häufig Hypothyreose* Hypothyreose* Hypothyreose*

Thyreoidea-stimulierendes Thyreoidea-stimulierendes Thyreoidea-stimulierendes

Hormon im Blut erhöht*,‡ Hormon im Blut erhöht*, ‡ Hormon im Blut erhöht*, ‡

Häufig Nebenniereninsuffizienz

Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz

Sehr häufig Hypokalzämie*, ‡ Hypokalzämie ‡ Hypokalzämie ‡

Hypokaliämie‡ Hypokaliämie ‡ Hypokaliämie ‡

Hypomagnesiämie‡ Hypomagnesiämie ‡ Hypomagnesiämie ‡

Hypercholesterinämie‡ Hypercholesterinämie *, ‡ Hypercholesterinämie *, ‡

Gewichtsverlust Gewichtsverlust Gewichtsverlust

Verminderter Appetit Verminderter Appetit Verminderter Appetit

Häufig Dehydrierung Dehydrierung Dehydrierung

Selten Tumorlysesyndrom† Tumorlysesyndrom† Tumorlysesyndrom†

Sehr häufig Insomnie Insomnie Insomnie

Sehr häufig Schwindel Kopfschmerzen Schwindel

Kopfschmerzen Dysgeusie Kopfschmerzen

Dysgeusie Dysgeusie

Häufig Apoplektischer Insult† Schwindel

Gelegentlich Posteriores reversibles Apoplektischer Insult† Apoplektischer Insult

Enzephalopathiesyndrom Transitorische ischämische Posteriores reversibles

Monoparese Attacke Enzephalopathiesyndrom

Transitorische ischämische Transitorische ischämische

Attacke Attacke

Systemorganklasse Lenvatinib- Kombination with Kombination with(MedDRA- Monotherapie Everolimus Pembrolizumab

Terminologie)

Häufig Myokardinfarkta,† Myokardinfarkta,† Myokardinfarkta

Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz† Verlängerte QT-Zeit im

Verlängerte QT-Zeit im Verlängerte QT-Zeit im EKG

EKG EKG

Reduzierte

Ejektionsfraktion

Gelegentlich Reduzierte Herzinsuffizienz†

Ejektionsfraktion Reduzierte

Ejektionsfraktion

Sehr häufig Blutungb, *, † Blutungb, *, † Blutungb, *, †

Hypertoniec,* Hypertoniec,* Hypertoniec,*

Häufig Hypotonie Hypotonie

Nicht bekannt Aneurysmen und Aneurysmen und Aneurysmen und

Arteriendissektionen Arteriendissektionen Arteriendissektionen

Sehr häufig Dysphonie Dysphonie Dysphonie

Häufig Lungenembolie† Lungenembolie Lungenembolie

Pneumothorax

Gelegentlich Pneumothorax Pneumothorax

Sehr häufig Diarrhoe* Diarrhoe* Diarrhoe*

Gastrointestinale und Gastrointestinale und Gastrointestinale undabdominale Schmerzend abdominale Schmerzend abdominale Schmerzend

Erbrechen Erbrechen Erbrechen

Übelkleit Übelkeit Übelkeit

Orale Entzündunge Orale Entzündunge Orale Entzündunge

Schmerzen im Schmerzen im Schmerzen im

Mundbereichf Mundbereichf Mundbereichf

Verstopfung Verstopfung Verstopfung

Dyspepsie Dyspepsie Dyspepsie

Mundtrockenheit Lipase erhöht‡ Mundtrockenheit

Lipase erhöht‡ Amylase erhöht‡ Lipase erhöht‡

Amylase erhöht‡ Amylase erhöht‡

Häufig Analfistel Mundtrockenheit Pankreatitisg

Flatulenz Flatulenz Kolitis

Gastrointestinale Gastrointestinale Flatulenz

Perforation Perforation Gastrointestinale

Perforation

Gelegentlich Pankreatitisg Pankreatitisg Analfistel

Kolitis Analfistel

Systemorganklasse Lenvatinib- Kombination with Kombination with(MedDRA- Monotherapie Everolimus Pembrolizumab

Terminologie)

Sehr häufig Bilirubin im Blut erhöht*, ‡ Hypoalbuminämie*, ‡ Bilirubin im Blut

Hypoalbuminämie*, ‡ Alaninaminotransferase erhöht ‡

Alaninaminotransferase erhöht ‡ Hypoalbuminämie‡erhöht*, ‡ Aspartataminotransferase Alaninaminotransferase

Aspartataminotransferase erhöht ‡ erhöht ‡erhöht*, ‡ Alkalische Phosphatase im Aspartataminotransferase

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht ‡ erhöht ‡

Blut erhöht‡ Alkalische Phosphatase im

Gamma- Blut erhöht ‡

Glutamyltransferaseerhöht‡

Häufig Leberversagenh,† Cholezystitis Cholezystitis

Hepatische Leberfunktionsstörung Leberfunktionsstörung

Enzephalopathiei, † Gamma- Gamma-

Cholezystitis Glutamyltransferase erhöht Glutamyltransferase erhöht

Leberfunktionsstörung Bilirubin im Blut erhöht*,‡

Gelegentlich Hepatozelluläre Leberversagenh, † Leberversagenh,†

Schädigung/Hepatitisj Hepatische Hepatische

Enzephalopathiei Enzephalopathiei

Hepatozelluläre

Schädigung/Hepatitisj

Sehr häufig Palmar-plantares Palmar-plantares Palmar-plantares

Erythrodysästhesie- Erythrodysästhesie- Erythrodysästhesie-

Syndrom Syndrom Syndrom

Hautausschlag Hautausschlag Hautausschlag

Alopezie

Häufig Hyperkeratose Alopezie Hyperkeratose

Alopezie

Gelegentlich Hyperkeratose

Sehr häufig Rückenschmerzen Rückenschmerzen Rückenschmerzen

Arthralgie Arthralgie Arthralgie

Myalgie Myalgie

Schmerzen in den Schmerzen in den

Extremitäten Extremitäten

Schmerzen des Muskel- Schmerzen des Muskel-und Skelettsystems und Skelettsystems

Häufig Myalgie

Schmerzen in den

Extremitäten

Schmerzen des Muskel-und Skelettsystems

Gelegentlich Kieferosteonekrose Kieferosteonekrose

Sehr häufig Proteinurie* Proteinurie* Proteinurie*

Kreatinin im Blut erhöht‡ Kreatinin im Blut erhöht ‡ Kreatinin im Blut erhöht ‡

Häufig Nierenversagenk, *, † Nierenversagenk, *, † Nierenversagenk, *

Nierenfunktionsstörungen* Nierenfunktionsstörungen* Harnstoff im Blut erhöht

Harnstoff im Blut erhöht Harnstoff im Blut erhöht

Gelegentlich Nephrotisches Syndrom Nephrotisches Syndrom

Nierenfunktionsstörungen*

Systemorganklasse Lenvatinib- Kombination with Kombination with(MedDRA- Monotherapie Everolimus Pembrolizumab

Terminologie)

Sehr häufig Fatigue Fatigue Fatigue

Asthenie Asthenie Asthenie

Peripheres Ödem Peripheres Ödem Peripheres Ödem

Häufig Unwohlsein Unwohlsein Unwohlsein

Gelegentlich Verzögerte Heilung Verzögerte Heilung Verzögerte Heilung

Nichtgastrointestinale Nichtgastrointestinale

Fistelnl Fistelnl

Nicht bekannt Nichtgastrointestinale

Fistelnl§: Die in Tabelle 4 aufgeführten Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig

Lenvatinib allein zuzuschreiben, sondern können auch Faktoren enthalten, die aus Grunderkrankungen odervon in Kombination angewendeten Arzneimitteln einfließen.

*: Siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Beschreibungen.†: Beinhaltet Fälle mit tödlichem Ausgang.‡: Häufigkeit basierend auf Labordaten.

Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:a: Myokardinfarkt umfasst Myokardinfarkt und akuten Myokardinfarkt.b: Umfasst alle Blutungen betreffenden Begriffe:

Blutungen betreffende Begriffe, die bei mindestens 5 Patienten mit RCC in den mit Lenvatinib und

Pembrolizumab behandelten Gruppen auftraten, waren: Epistaxis, Hämaturie, Kontusion, Zahnfleischbluten,

Rektalblutung, Hämoptyse, Ekchymose und Hämatochezie.

c: Hypertonie umfasst: Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhter diastolischer Blutdruck, orthostatische

Hypertonie und erhöhten Blutdruck.

d: Gastrointestinale und abdominale Schmerzen umfassen: abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz,

Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerz, epigastrische

Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen.

e: Orale Entzündung umfasst: Stomatitis aphthosa, aphthöses Ulkus, Zahnfleischerosion, Zahnfleischulkus,

Mundschleimhautbläschen, Stomatitis, Glossitis, Mundulzeration und Schleimhautentzündung.

f: Schmerzen im Mundbereich umfasst: Mundschmerzen, Glossodynie, Zahnfleischschmerzen, oropharyngeale

Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen und Zungenbeschwerden.

g: Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis.h: Leberversagen umfasst: Leberversagen, akutes Leberversagen und chronisches Leberversagen.i: Hepatische Enzephalopathie umfasst: hepatische Enzephalopathie, hepatisches Koma, metabolische

Enzephalopathie und Enzephalopathie.j: Hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis umfassen: arzneimittelinduzierte Leberschädigung, hepatische

Steatose und cholestatische Leberschädigung.k: Nierenversagen umfasst: akute prärenale Insuffizienz, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, akute

Nierenschädigung und Nierentubulusnekrose.l: Nichtgastrointestinale Fisteln umfasst Fälle von Fisteln, die außerhalb des Magens und des Darms auftreten,wie z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln und Fisteln im weiblichen

Genitaltrakt.

In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) wurde Hypertonie bei 56,3 % der Patienten in der mit

Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und bei 42,6 % der Patienten in der mit Sunitinibbehandelten Gruppe berichtet. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Hypertonie betrug0,65 Episoden pro Patientenjahr in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und0,73 Episoden pro Patientenjahr in der mit Sunitinib behandelten Gruppe. Die mediane Zeit bis zum

Eintritt der Hypertonie bei mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten betrug0,7 Monate. Reaktionen von Grad 3 oder höher traten bei 28,7 % der Patienten in der mit Lenvatinibund Pembrolizumab behandelten Gruppe auf, verglichen mit 19,4 % der Patienten in der mit Sunitinibbehandelten Gruppe. Bei 16,8 % der Patienten mit Hypertonie wurden Dosisanpassungen von

Lenvatinib (9,1 % Dosisunterbrechung und 11,9 % Dosisreduktion) vorgenommen. Bei 0,9 % der

Patienten führte Hypertonie zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei42,5 % der Patienten über Hypertonie berichtet (die Inzidenz von Hypertonien von Grad 3 oder Grad 4war 19,7 %). Bei 9,8 % der Patienten mit Hypertonie, bei denen Daten zu individuellen

Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (5,3 %

Dosisreduktion und 6,2 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Bei 0,9 % dieser Patienten führte

Hypertonie zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten der Hypertonie bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug0,5 Monate.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei34,8 % der Patienten (9,0 % waren ≥ Grad 3) über Proteinurie berichtet. Bei 15,1 % der Patienten mit

Proteinurie, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden

Dosisanpassungen von Lenvatinib (9,6 % Dosisreduktion und 9,8 % Dosisunterbrechung)vorgenommen. Proteinurie führte bei 2,1 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der

Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Proteinurie bei mit Lenvatinib und Everolimusbehandelten Patienten betrug 1,4 Monate.

Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population kam es bei1,3 % der Patienten zu Nierenversagen (0,6 % waren ≥ Grad 3) und 5,3 % entwickelten eine akute

Nierenschädigung (2,7 % waren ≥ Grad 3). Die Nieren betreffende Nebenwirkungen wurden bei17,2 % der Patienten berichtet (4,3 % waren ≥ Grad 3). Bei 5,5 % der Patienten mit die Nierenbetreffenden Nebenwirkungen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhobenwurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (2,3 % Dosisreduktion und 4,0 %

Dosisunterbrechung) vorgenommen. Die Nieren betreffende Nebenwirkungen führten bei 1,9 % dieser

Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die

Nieren betreffenden Nebenwirkungen bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patientenbetrug 3,5 Monate.

Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei3,5 % der Patienten über Herzinsuffizienz (1,8 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 0,9 % der Patientenmit Herzinsuffizienz, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden,wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,4 % Dosisreduktion und 0,8 % Dosisunterbrechung)vorgenommen. Herzinsuffizienz führte bei 0,6 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der

Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Herzinsuffizienz bei mit Lenvatinib und

Everolimus behandelten Patienten betrug 3,6 Monate.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/ reversibles posteriores

Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde 1 Fallvon PRES berichtet (Grad 2), welches nach einer Behandlungsdauer von 1,3 Monaten auftrat undweder Dosisanpassungen noch ein Absetzen der Behandlung erforderte.

Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)

In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) waren in der mit Lenvatinib und Pembrolizumabbehandelten Gruppe die am häufigsten gemeldeten die Leber betreffenden Nebenwirkungen Anstiegeder Leberenzymwerte, darunter Anstiege der Alaninaminotransferase (11,9 %), der

Aspartataminotransferase (11,1 %) und des Bilirubins im Blut (4,0 %). Ähnliche Ereignisse traten inder mit Sunitinib behandelten Gruppe mit Häufigkeiten von 10,3 %, 10,9 % bzw. 4,4 % auf. Diemediane Zeit bis zum Auftreten der die Leber betreffenden Nebenwirkungen betrug bei der mit

Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 3,0 Monate (alle Grade) und bei der mit Sunitinibbehandelten Gruppe 0,7 Monate. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Hepatotoxizitäts-

Ereignissen betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 0,39 Episoden pro

Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,46 Episoden pro Patientenjahr. Die die

Leber betreffenden Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 9,9 % der mit Lenvatinib und

Pembrolizumab behandelten Patienten und bei 5,3 % der mit Sunitinib behandelten Patienten auf. Diedie Leber betreffenden Nebenwirkungen führten zu Behandlungsunterbrechungen und

Dosisreduktionen von Lenvatinib bei 8,5 % bzw. 4,3 % der Patienten und zum dauerhaften Absetzender Behandlung mit Lenvatinib bei 1,1 % der Patienten.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population waren die amhäufigsten gemeldeten die Leber betreffenden Nebenwirkungen Anstiege der Leberenzymwerte,einschließlich Anstiege der Alaninaminotransferase (11,9 %), der Aspartataminotransferase (11,4 %)und der Gamma-Glutamyltransferase (2,7 %). Die Leber betreffende Nebenwirkungen von Grad 3traten bei 6,1 % der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten auf. Bei 6,0 % der Patientenmit Hepatotoxizität, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden,wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (2,8 % Dosisreduktion und 4,2 % Dosisunterbrechung)vorgenommen. Die Leber betreffende Nebenwirkungen führten bei 0,9 % dieser Patienten zumdauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Leber betreffenden

Nebenwirkungen bei den mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 1,8 Monate.

Arterielle Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4)

In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 5,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib und

Pembrolizumab behandelten Gruppe über arterielle thromboembolische Ereignisse (von denen 3,7 %

Grad 3 oder höher waren) berichtet, verglichen mit 2,1 % der Patienten in der mit Sunitinibbehandelten Gruppe (wobei 0,6 % Grad 3 oder höher waren). Keines der Ereignisse verlief tödlich.

Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Episoden arterieller thromboembolischer Ereignisse betrugin der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 0,04 Episoden pro Patientenjahr und inder mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,02 Episoden pro Patientenjahr. Das am häufigsten berichtetearterielle thromboembolische Ereignis in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppewar Myokardinfarkt (3,4 %). In der mit Sunitinib behandelten Gruppe trat ein Myokardinfarkt-

Ereignis (0,3 %) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten arterieller thromboembolischer Ereignissebetrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 10,4 Monate.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei2,7 % der Patienten über arterielle thromboembolische Ereignisse (2,2 % waren ≥ Grad 3) berichtet.

Bei 0,6 % der Patienten mit arteriellen thromboembolischen Ereignissen, bei denen Daten zuindividuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib(0,6 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Arterielle thromboembolische Ereignisse führten bei1,5 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Das am häufigsten berichtetearterielle thrombolische Ereignis in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe war

Myokardinfarkt (1,3 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der arteriellen thromboembolischen

Ereignisse bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 6,8 Monate.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei28,6 % der Patienten über Blutungen (3,2 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 4,9 % der Patienten mit

Blutungen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden

Dosisanpassungen von Lenvatinib (4,2 % Dosisunterbrechung und 0,8 % Dosisreduktion)vorgenommen. Blutungen führten bei 0,6 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der

Behandlung. Die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse in der mit Lenvatinib und Everolimusbehandelten Gruppe waren Epistaxis (19,4 %) und Hämaturie (4,2 %). Die mediane Zeit bis zum

Auftreten der Blutungen bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 1,9 Monate.

Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4, QT-Zeit-Verlängerung)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei4,8 % der Patienten über Hypokalzämie (1,1 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 0,8 % der Patienten mit

Hypokalzämie, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden

Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,6 % Dosisunterbrechung und 0,4 % Dosisreduktion)vorgenommen. Keiner dieser Patienten brach die Behandlung aufgrund von Hypokalzämie dauerhaftab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypokalzämie bei mit Lenvatinib und Everolimusbehandelten Patienten betrug 2,9 Monate.

Gastrointestinale Perforation oder Fistelbildung (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusamengefassten RCC-Population wurde bei3,7 % der Patienten über gastrointestinale Perforation (2,9 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 2,1 % der

Patienten mit gastrointestinalen Perforationen, bei denen Daten zu individuellen

Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (1,5 %

Dosisunterbrechung und 0,6 % Dosisreduktion) vorgenommen. Gastrointestinale Perforationen führtenbei 1,1 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten der gastrointestinalen Perforation bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patientenbetrug 3,6 Monate.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei1,0 % der Patienten über Fistelbildung (0,5 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 0,8 % der Patienten mitgastrointestinalen Perforationen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungenerhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,8 % Dosisunterbrechung)vorgenommen. Fistelbildung führte bei 0,4 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der

Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fistelbildung bei mit Lenvatinib und Everolimusbehandelten Patienten betrug 3,7 Monate.

Nichtgastrointestinale Fisteln (siehe Abschnitt 4.4)

Die Anwendung von Lenvatinib war mit Fällen von Fistelbildung, einschließlich zum Tod führender

Reaktionen, verbunden. Fälle von Fistelbildung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder

Darm wurden bei verschiedenen Indikationen beobachtet. Die Reaktionen wurden zuunterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet, angefangen von zwei Wochen biszu über 1 Jahr nach Therapiebeginn. Die mediane Latenzzeit lag bei ca. 3 Monaten.

QT-Zeit-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei9,8 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe über QTc-Zeit-

Verlängerungen von über 60 ms berichtet. Die Inzidenz von QTc-Zeit-Verlängerungen von mehr als500 ms betrug in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe 3,3 %. Die mediane Zeit biszum Auftreten von QTc-Zeit-Verlängerungen bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten

Patienten betrug 3,0 Monate.

Erhöhte Blutwerte von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH)/Hypothyreose (siehe Abschnitt 4.4)

In der Studie CLEAR (siehe Abschnitt 5.1) trat bei 47,2 % der Patienten in der mit Lenvatinib und

Pembrolizumab behandelten Gruppe und bei 26,5 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten

Gruppe Hypothyreose auf. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Hypothyreose betrug in der mit

Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 0,39 Episoden pro Patientenjahr und in der mit

Sunitinib behandelten Gruppe 0,33 Episoden pro Patientenjahr. Im Allgemeinen war der Großteil der

Hypothyreose-Ereignisse in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe vom Grad 1oder 2. Hypothyreose vom Grad 3 wurde bei 1,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib und

Pembrolizumab behandelten Gruppe berichtet, verglichen mit keinen Patienten in der mit Sunitinibbehandelten Gruppe. Zum Studienbeginn hatten 90,0 % der Patienten in der mit Lenvatinib und

Pembrolizumab behandelten Gruppe und 93,1 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten

Gruppe Ausgangs-TSH-Spiegel ≤ obere Normgrenze. Erhöhungen der TSH-Spiegel > obere

Normgrenze wurden nach Studienbeginn bei 85,0 % der mit Lenvatinib und Pembrolizumabbehandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 65,6 % der mit Sunitinib behandelten Patienten. Beimit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten führten Hypothyreose-Ereignisse bei 2,6 %der Patienten zu einer Dosisanpassung von Lenvatinib (Reduktion oder Unterbrechung) und bei1 Patienten zum Absetzen von Lenvatinib.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population trat

Hypothyreose bei 24,1 % der Patienten auf. Im Allgemeinen war die Mehrzahl der Hypothyreose-

Ereignisse von Schweregrad 1 oder 2. Hypothyreose vom Schweregrad 3 wurde bei 0,3 % der mit

Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von

Hypothyreose-Ereignissen bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug2,7 Monate. Zu Studienbeginn wiesen 83,0 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimusbehandelten Gruppe TSH-Spiegel ≤ der oberen Normgrenze auf. Erhöhungen der TSH-Spiegel > deroberen Normgrenze wurden nach Studienbeginn bei 71,3 % der mit Lenvatinib und Everolimusbehandelten Patienten berichtet. Bei 1,3 % der Patienten mit Hypothyreose-Ereignissen, bei denen

Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von

Lenvatinib (0,4 % Dosisreduktion und 0,9 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Es wurden keine

Behandlungsabbrüche berichtet.

Diarrhoe (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei69,0 % der Patienten über Diarrhoe (13,8 % waren Grad ≥ 3) berichtet. Bei 30,4 % der Patienten mit

Diarrhoe, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden

Dosisanpassungen von Lenvatinib (17,7 % Dosisunterbrechung und 19,6 % Dosisreduktion)vorgenommen. Diarrhoe führte bei 0,6 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.

In den Studien 216 und 231 an Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 5.1) stimmte das

Gesamtsicherheitsprofil von Lenvatinib als Monotherapie oder in Kombination mit Everolimus mitdemjenigen überein, das bei Erwachsenen unter Behandlung mit Lenvatinib beobachtet wurde.

In Studie 216 wurde bei 3 Patienten (4,7 %) mit Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom (RMS) und

Wilms-Tumor ein Pneumothorax berichtet; bei allen 3 Patienten lagen zu Studienbeginn

Lungenmetastasen vor. In Studie 231 wurde bei 7 Patienten (5,5 %) mit Spindelzellsarkom,undifferenziertem Sarkom, RMS, bösartigem peripherem Nervenscheidentumor, Synovialsarkom,

Spindelzellkarzinom und bösartigem ossifizierenden fibromyxoiden Tumor ein Pneumothoraxberichtet; bei allen 7 Patienten lagen zu Studienbeginn Lungenmetastasen oder eine Primärerkrankungin der Brustwand oder Pleurahöhle vor. In den Studien 216 und 231 wurde bei keinem Patienten die

Studienbehandlung aufgrund eines Pneumothorax abgebrochen (weitere Informationen zu Kindernund Jugendlichen finden Sie auch in der Fachinformation zu Lenvima, Abschnitt 4.8.).

In Phase 1 (Kombinationstherapie-Dosisfindungskohorte) der Studie 216 waren die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen (≥ 40 %) Hypertonie, Hypothyreose, Hypertriglyzeridämie, abdominale

Schmerzen und Diarrhoe; und in Phase 2 (Expansionskohorte mit der Kombinationstherapie) warendie am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 35 %) Hypertriglyzeridämie, Proteinurie, Diarrhoe,verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen, erhöhtes Cholesterin im

Blut, Fatigue und verminderte Thrombozytenzahl.

In Studie 231 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 15 %) Hypothyreose,

Hypertonie, Proteinurie, verminderter Appetit, Diarrhoe und verminderte Thrombozytenzahl.

In der CLEAR-Studie hatten ältere Patienten (≥ 75 Jahre) eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von

Proteinurie als jüngere Patienten (< 65 Jahre).

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten ältere

Patienten (≥ 75 Jahre) eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von verminderter Thrombozytenzahl,

Gewichtsverlust, Proteinurie und Hypertonie als jüngere Patienten (< 65 Jahre).

In der CLEAR-Studie hatten Männer eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Diarrhoe als

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten Fraueneine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Übelkeit, Erbrechen, Asthenie und Hypertonie als

In der CLEAR-Studie hatten Patienten mit asiatischer Abstammung eine höhere (Differenz ≥ 10 %)

Inzidenz von palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, Proteinurie und Hypothyreose(einschließlich erhöhter Schilddrüsenhormone im Blut) als Patienten kaukasischer Abstammung,während Patienten kaukasischer Abstammung eine höhere Inzidenz von Fatigue, Übelkeit, Arthralgie,

Erbrechen und Asthenie hatten.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusamengefassten RCC-Population hatten

Patienten mit asiatischer Abstammung eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Hypothyreose,

Stomatitis, verminderter Thrombozytenzahl, Proteinurie, PPE und Hypertonie als Patientenkaukasischer Abstammung, während Patienten kaukasischer Abstammung eine höhere Inzidenz von

Übelkeit, Asthenie, Fatigue und Hypercholesterinämie hatten.

Hypertonie bei Studienbeginn

In der CLEAR-Studie hatten Patienten mit Hypertonie bei Studienbeginn eine höhere Inzidenz von

Proteinurie als Patienten ohne Hypertonie bei Studienbeginn.

Diabetes bei Studienbeginn

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten

Patienten mit Diabetes bei Studienbeginn eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Proteinurie als

Patienten ohne Diabetes bei Studienbeginn.

Bei RCC liegen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur begrenzte Daten vor.

Bei RCC hatten mit Lenvatinib und Everolimus behandelte Patienten mit einer

Nierenfunktionsstörung bei Studienbeginn eine höhere Inzidenz von Thrombozytopenie oderverminderter Thrombozytenzahl als Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg

Bei RCC hatten mit Lenvatinib und Everolimus behandelte Patienten mit einem niedrigen

Körpergewicht (< 60 kg) eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von verminderter

Thrombozytenzahl und Hypertonie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchsten in klinischen Studien untersuchten Dosen von Lenvatinib waren 32 mg und 40 mg pro

Tag. In klinischen Prüfungen traten auch Medikationsfehler auf, die zu Einzeldosen von 40 bis 48 mgführten. Die unter diesen Dosen am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hypertonie,

Übelkeit, Diarrhoe, Fatigue, Stomatitis, Proteinurie, Kopfschmerz sowie eine Verschlimmerung des

PPE. Es gibt auch Berichte über Überdosierungen von Lenvatinib, bei denen Einzelgaben mit dem 6-bis 10-Fachen der empfohlenen Tagesdosis eingesetzt wurden. Diese Fälle gingen mit

Nebenwirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen (d. h.

Nieren- und Herzinsuffizienz) oder es traten keine Nebenwirkungen auf.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Lenvatinib. Bei dem Verdacht auf eine

Überdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeigneteunterstützende Behandlung erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX08

Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der

Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des vaskulären

Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalwegin Zusammenhang stehende RTK, einschließlich der Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-

Wachstumsfaktors (FGF) und den Rezeptor PDGFRα, des Blutplättchen-Wachstumsfaktors (PDGF),sowie die Rezeptoren KIT und RET, hemmt. In syngenen Maustumormodellen führte Lenvatinib zueiner Verminderung der tumorassoziierten Makrophagen sowie zu einer Erhöhung der aktiviertenzytotoxischen T-Zellen und zeigte in Kombination mit einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörpereine stärkere Antitumoraktivität als eine der beiden Behandlungen allein.

Die Kombination von Lenvatinib und Everolimus wies eine im Vergleich zu jedem der beiden

Wirkstoffe allein erhöhte antiangiogene und Antitumoraktivität auf, belegt anhand einer Abnahme derhumanen Endothelzellproliferation, der Kapillarröhrchenbildung und der VEGF-Signalgebung in vitrosowie des Tumorvolumens in Xenograft-Mausmodellen des humanen Nierenzellkarzinoms.

Obwohl nicht direkt untersucht, wird angenommen, dass die hypertensive Wirkung von Lenvatinibdurch die Hemmung von VEGFR2 in den Endothelzellen der Blutgefäße vermittelt wird. Ebensowurde die Ursache der Lenvatinib-induzierten Proteinurie nicht direkt untersucht, diese wird abervermutlich über eine Herunterregulierung von VEGFR1 und VEGFR2 in den Podozyten des

Glomerulus vermittelt.

Der Wirkungsmechanismus bei Hypothyreose ist bisher nicht vollständig geklärt.

Der Wirkungsmechanismus, der bei der Kombination von Lenvatinib und Everolimus zu einer

Verschlimmerung der Hypercholesterinämie führt, wurde nicht direkt untersucht und ist nichtvollständig geklärt.

Obwohl auch der Wirkungsmechanismus für die Verschlimmerung der Diarrhoe bei der Kombinationvon Lenvatinib und Everolimus nicht direkt untersucht wurde, geht man davon aus, dass diese

Wirkung durch eine Störung der Darmfunktion vermittelt wird, die mit den Wirkungsmechanismender einzelnen Wirkstoffe zusammenhängt - Hemmung von VEGF/VEGFR und c-KIT durch

Lenvatinib in Verbindung mit der Hemmung von mTOR/NHE3 durch Everolimus.

Erstlinientherapie von Patienten mit RCC (in Kombination mit Pembrolizumab)

Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde in Studie 307 (CLEAR),einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie untersucht, in die 1.069 Patienten mitfortgeschrittenem RCC mit klarzelliger Komponente, einschließlich anderer histologischer Merkmalewie sarkomatoider oder papillärer Merkmale, als Erstlinien-Behandlung aufgenommen wurden. Die

Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors aufgenommen. Patienten miteiner aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte,waren für die Studie nicht geeignet. Die Randomisierung wurde nach geographischer Region(Nordamerika und Westeuropa vs. 'Rest der Welt“) und nach Memorial Sloan Kettering Cancer

Center (MSKCC)-Prognosegruppen (günstig, intermediär und ungünstig) stratifiziert.

Die Patienten wurden randomisiert Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich in Kombination mit

Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen (n = 355) oder Lenvatinib 18 mg oral einmal täglichin Kombination mit Everolimus 5 mg oral einmal täglich (n = 357) oder Sunitinib 50 mg oral einmaltäglich über einen Zeitraum von 4 Wochen mit anschließender Behandlungspause von 2 Wochen(n = 357) zugeteilt. Alle Patienten im mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Arm begannendie Behandlung mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich. Die mediane Zeit bis zur ersten

Dosisreduktion von Lenvatinib betrug 1,9 Monate. Die mediane durchschnittliche Tagesdosis für

Lenvatinib betrug 14 mg. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, bis eine inakzeptable Toxizitätoder eine Krankheitsprogression nach Einschätzung des Prüfarztes und gemäß Bestätigung durch eineunabhängige radiologische Prüfungskommission (independent radiologic review comittee, IRC)anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 (RECIST 1.1)-Kriterieneintrat. Die Verabreichung von Lenvatinib zusammen mit Pembrolizumab war über eine

Krankheitsprogression gemäß RECIST-Definition hinaus zulässig, wenn der Patient klinisch stabilwar und nach Ansicht des Prüfarztes einen klinischen Nutzen aus der Behandlung zog. Die

Behandlung mit Pembrolizumab wurde maximal 24 Monate lang fortgesetzt; die Behandlung mit

Lenvatinib konnte hingegen über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden. Eine Beurteilung des

Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und danach alle 8 Wochen.

Die Merkmale der Studienpopulation (355 Patienten in dem mit Lenvatinib und Pembrolizumabbehandelten Arm und 357 Patienten in dem mit Sunitinib behandelten Arm) lauteten wie folgt:medianes Alter von 62 Jahren (Bereich: 29 bis 88 Jahre); 41 % im Alter von 65 Jahren oder älter,74 % männlich; 75 % Weiße, 21 % Asiaten, 1 % Schwarze und 2 % anderer ethnischer Abstammung;17 % bzw. 83 % hatten zu Studienbeginn einen KPS von 70 bis 80 bzw. 90 bis 100. Die Patientenwaren gemäß Risikokategorien des IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) wiefolgt verteilt: 33 % günstig, 56 % intermediär und 10 % ungünstig. Die Verteilung gemäß den

MSKCC-Prognosegruppen lautete 27 % günstig, 64 % intermediär und 9 % ungünstig. Bei 99 % wareine metastasierte Erkrankung vorhanden, und bei 1 % der Patienten war eine lokal fortgeschrittene

Erkrankung vorhanden. Häufige von Metastasen betroffene Stellen bei den Patienten waren Lunge(69 %), Lymphknoten (45 %) und Knochen (26 %).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival,

PFS) basierend auf RECIST 1.1 gemäß IRC. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren

Gesamtüberleben (overall survival, OS) und objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR).

Für Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab waren bei der vorher festgelegten

Zwischenanalyse (finale Analyse des PFS) im Vergleich zu Sunitinib statistisch signifikante

Verbesserungen von PFS, OS und ORR zu verzeichnen. Das mediane PFS für Lenvatinib in

Kombination mit Pembrolizumab betrug 23,9 Monate (95%-KI: 20,8; 27,7) im Vergleich zu9,2 Monaten (95%-KI: 6,0; 11,0) für Sunitinib, HR 0,39 (95%-KI: 0,32; 0,49; p-Wert < 0,0001). Fürdas OS betrug die HR 0,66 (95%-KI: 0,49; 0,88; p-Wert 0,0049) mit einer medianen OS-

Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten und einer medianen Behandlungsdauer von 17,0 Monatenfür Lenvatinib plus Pembrolizumab. Die ORR für Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumabbetrug 71 % (95%-KI: 66; 76) vs. 36 % (95%-KI: 31; 41) p-Wert < 0,0001 für Sunitinib. Die

Wirksamkeitsergebnisse für PFS, OS und ORR bei der im Prüfplan spezifizierten finalen Analyse(mediane Nachbeobachtungszeit von 49,4 Monaten) sind in Tabelle 5, Abbildung 1 und Abbildung 2zusammengefasst. Die PFS-Ergebnisse waren über die vorab festgelegten Subgruppen, über die

MSKCC-Prognosegruppen und über die verschiedenen PD-L1-Tumorexpressionsstatus hinwegkonsistent. Die Wirksamkeitsergebnisse nach MSKCC-Prognosegruppe sind in Tabelle 6zusammengefasst.

Die finale OS-Analyse wurde nicht bereinigt, um nachfolgende Therapien zu berücksichtigen: 195/357(54,6 %) Patienten im Sunitinib-Arm und 56/355 (15,8 %) Patienten im Lenvatinib- plus

Pembrolizumab-Arm erhielten eine anschließende Anti-PD-1/PD-L1-Therapie.

Tabelle 5 Wirksamkeitsergebnisse beim Nierenzellkarzinom gemäß IRC in der CLEAR-

Studie

Lenvatinib 20 mg mit Sunitinib 50 mg

Pembrolizumab 200 mg N = 357

N = 355

Progressionsfreies Überleben (PFS)*

Anzahl der Ereignisse, n (%) 207 (58 %) 214 (60 %)

Medianes PFS in Monaten (95 %-KI)a 23,9 (20,8; 27,7) 9,2 (6,0; 11,0)

Hazard Ratio (95 %-KI)b, c 0,47 (0,38; 0,57)p-Wertc < 0,0001

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl der Todesfälle, n (%) 149 (42 %) 159 (45 %)

Medianes OS in Monaten (95 %-KI) 53,7 (48,7; NE) 54,3 (40,9; NE)

Hazard Ratio (95 %-KI)b, c 0,79 (0,63; 0,99)p-Wert 0,0424

Objektive Ansprechrate (bestätigt)

Objektive Ansprechrate, n (%) 253 (71,3 %) 131 (36,7 %)(95%-KI) (66,6, 76,0) (31,7, 41,7)

Anzahl der Fälle mit vollständigem 65 (18,3 %) 17 (4,8 %)

Ansprechen (CR), n (%)

Anzahl der Fälle mit partiellem Ansprechen 188 (53,0 %) 114 (32 %)(PR), n (%)p-Wertd < 0,0001

Lenvatinib 20 mg mit Sunitinib 50 mg

Pembrolizumab 200 mg N = 357

N = 355

Dauer des Ansprechensa

Median in Monaten (Bereich) 26,7 (1,64+, 55,92+) 14,7 (1,64+, 54,08+)

Die Tumorbeurteilung erfolgte anhand der RECIST 1.1-Kriterien; in die ORR flossen nur Fälle mit bestätigtem

Ansprechen ein

Datenstichtag = 31. Juli 2022

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar

* Die Primäranalyse des PFS beinhaltete eine Zensur für neue Krebstherapien. Die Ergebnisse für das PFS mitund ohne Zensur für neue Krebstherapien waren konsistent.a Quartile werden mithilfe der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.b Hazard Ratio basierend auf einem proportionalen Hazard-Modell nach Cox, einschließlich der

Behandlungsgruppe als Faktor; die Efron-Methode wurde zur Korrektur von 'Tied Events“ (Ereignisse, dieeng miteinander zusammenhängen) verwendet.

c Stratifiziert nach geographischer Region (Region 1: Westeuropa und Nordamerika, Region 2: Rest der Welt)und MSKCC-Prognosegruppen (günstig, intermediär und ungünstig) in IxRS. Nominaler zweiseitiger p-Wertbasierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test.

d Nominaler zweiseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test. Beider früheren vorab festgelegten finalenAnalyse des ORR (mediane Nachbeobachtungszeit von 17,3 Monaten)wurde beim Vergleich von Lenvatinib plus Pembrolizumab mit Sunitinib eine statistisch signifikante

Überlegenheit erreicht (Odds Ratio; 3,84 (95 %-KI: 2,81; 5,26), p-Wert < 0,0001).

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben in der CLEAR-Studie*1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1 Median (Monate) PFS-Rate PFS Rate HR(95%-KI) bei 24 Monaten bei 36 Monaten (95%-KI)0 Levantinib+ Prembrolizumab 23,9 (20,8; 27,7) 49 % 37 % 0,47

Sunitinib 9,2 (6,0; 11,0) 23 % 18 % (0,38; 0,57)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

Levantinib+ 355 276 213 161 128 99 81 49 25 4 0

Prembrolizumab

Sunitinib 357 145 85 59 41 30 23 12 7 1 0

Datenstichtag: 31. Juli 2022

*Basierend auf der aktualisierten PFS-Analyse, die zum Zeitpunkt der im Prüfplan spezifizierten finalen OS-Analysedurchgeführt wurde.

Progressionsfreies Überleben

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in der CLEAR-Studie*1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1 Median (Monate) OS-Rate bei 24 OS-Rate bei 36 HR(95 %-KI) Monaten Monaten (95 %-KI)

Levantinib+ Prembrolizumab 53,7 (48,7; NE) 80 % 66 % 0,790 Sunitinib 54,3 (40,9; NE) 70 % 60 % (0,63; 0,99)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

Levantinib+ 355 338 313 296 269 245 216 158 177 34 5 0

Prembrolizumab

Sunitinib 357 308 264 242 226 208 188 145 108 33 3 0

NE = nicht schätzbar

Datenstichtag: 31. Juli 2022

*Basierend auf der im Prüfplan spezifizierten finalen OS-Analyse

Die CLEAR-Studie lieferte keine ausreichende Teststärke, um die Wirksamkeit bei individuellen

Subgruppen zu bewerten. Tabelle 6 fasst die Wirksamkeitsergebnisse nach MSKCC-Prognosegruppebasierend auf der finalen OS-Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49,4 Monatenzusammen.

Tabelle 6 Wirksamkeitsergebnisse in der CLEAR-Studie nach MSKCC-Prognosegruppe

Lenvatinib + Lenvatinib +

Sunitinib

Pembrolizumab Pembrolizumab vs.

(N = 357)(N = 355) Sunitinib

Anzahl der Anzahl der Anzahl der Anzahl der

Patienten Ereignisse Patienten Ereignisse

Progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß IRCa PFS-HR (95 %-KI)

Günstig 96 56 97 65 0,46 (0,32; 0,67)

Intermediär 227 129 228 130 0,51 (0,40; 0,65)

Ungünstig 32 22 32 19 0,18 (0,08; 0,42)

Überlebenswahrscheinlichkeit

Lenvatinib + Lenvatinib +

Sunitinib

Pembrolizumab Pembrolizumab vs.(N = 357)(N = 355) Sunitinib

Anzahl der Anzahl der Anzahl der Anzahl der

Patienten Ereignisse Patienten Ereignisse

Gesamtüberleben (OS)a OS-HR (95 %-KI)

Günstig 96 27 97 31 0,89 (0,53; 1,50)

Intermediär 227 104 228 108 0,81 (0,62; 1,06)

Ungünstig 32 18 32 20 0,59 (0,31; 1,12)a Mediane Nachbeobachtungszeit 49,4 Monate (Datenstichtag - 31. Juli 2022)

Offene, einarmige Phase 2-Studie

Es stehen zusätzliche Daten aus der offenen, einarmigen Phase 2-Studie KEYNOTE-B61 zu

Lenvatinib (20 mg einmal täglich) in Kombination mit Pembrolizumab (400 mg alle 6 Wochen) als

Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC mit einer nicht-klarzelligen Histologie (n=158) zur Verfügung, darunter 59 % papillär, 18 % chromophob, 4 %

Translokation, 1 % medullär, 13 % nicht klassifiziert und 6 % sonstige. Die ORR betrug 50,6 % (95%-

KI (42,6; 58,7)) und die mediane Dauer des Ansprechens betrug 19,5 Monate (95%-KI 15,3; NR).

Zweitlinientherapie von Patienten mit RCC (in Kombination mit Everolimus)

Studie 205, eine multizentrische, randomisierte, offene Studie, wurde durchgeführt, um die Sicherheitund Wirksamkeit der Gabe von Lenvatinib allein oder in Kombination mit Everolimus bei Patientenmit inoperablen fortgeschrittenen oder metastasierten RCC zu bestimmen. Die Studie bestand auseinem Phase 1b-Teil zur Dosisfindung und einem Phase 2-Teil. Im Phase 1b-Teil wurden 11 Patienteneingeschlossen, die die Kombination von Lenvatinib 18 mg und Everolimus 5 mg erhielten. Im

Phase 2-Teil wurden insgesamt 153 Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem oder metastasiertem

RCC nach einer vorhergehenden gegen VEGF gerichteten Therapie eingeschlossen. Die Kombinationvon Lenvatinib und Everolimus in der empfohlenen Dosierung erhielten insgesamt 62 Patienten. Die

Patienten mussten unter anderem ein histologisch gesichertes, überwiegend klarzelliges RCC sowieden radiologischen Nachweis der Krankheitsprogression, ermittelt unter Verwendung von RECIST 1.1aufweisen, sowie eine gegen VEGF gerichtete Therapie erhalten haben und einen ECOG (Eastern

Cooperative Oncology Group)-Leistungsstatus von 0 oder 1 aufweisen.

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einem von 3 Armen zugeordnet: 18 mg Lenvatinib plus5 mg Everolimus, 24 mg Lenvatinib oder 10 mg Everolimus im Verhältnis 1:1:1. Die Patientenwurden nach dem Hämoglobinwert (≤ 13 g/dl vs. > 13 g/dl für Männer bzw. ≤ 11,5 g/dl vs. > 11,5 g/dlfür Frauen) und dem korrigierten Serum-Kalzium (≥ 10 mg/dl vs. < 10 mg/dl) stratifiziert. Der Mediander durchschnittlichen Tagesdosis pro Patient betrug im Kombinationsarm 13,5 mg Lenvatinib(75,0 % der vorgesehenen Dosis von 18 mg) und 4,7 mg Everolimus (93,6 % der vorgesehenen Dosisvon 5 mg). Die abschließende Dosisstärke im Kombinationsarm betrug bei 29 % der Patienten 18 mg,bei 31 % der Patienten 14 mg, bei 23 % der Patienten 10 mg, bei 16 % der Patienten 8 mg und bei 2 %der Patienten 4 mg.

Von den nach dem Zufallsprinzip zugeteilten 153 Patienten waren 73 % männlich, das mediane Alterbetrug 61 Jahre, 37 % waren 65 Jahre oder älter, 7 % waren 75 Jahre oder älter, und 97 % warenkaukasischer Abstammung. 95 % der Patienten hatten Metastasen und 5 % eine inoperablefortgeschrittene Erkrankung. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Leistungsstatusvon 0 (55 %) oder 1 (45 %) mit ähnlicher Verteilung über die 3 Therapiearme. Eine schlechte

Prognose, definiert durch die MSKCC-Kriterien (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Criteria),wurde bei 39 % der Patienten im Studienarm mit Lenvatinib und Everolimus, bei 44 % im Lenvatinib-

Studienarm und bei 38 % im Everolimus-Studienarm beobachtet. Eine schlechte Prognose gemäß

IMDC (International mRCC Database Consortium) wurde bei 20 % der Patienten im Lenvatinib- und

Everolimus-Arm, bei 23 % der Patienten im Lenvatinib-Arm und bei 24 % der Patienten im

Everolimus-Arm beobachtet. Die mediane Zeit von der Diagnose bis zur ersten Dosis betrug32 Monate für den Lenvatinib- und Everolimus-Behandlungsarm, 33 Monate für den Lenvatinib-Armund 26 Monate für den Everolimus-Arm. Alle Patienten hatten zuvor eine Behandlung mit 1 VEGF-

Hemmer erhalten, davon 65 % mit Sunitinib, 23 % mit Pazopanib, 4 % mit Tivozanib, 3 % mit

Bevacizumab und jeweils 2 % mit Sorafenib oder Axitinib.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, basierend auf dem vom Prüfarzt bestimmten Tumoransprechen,war das PFS im Lenvatinib- plus Everolimus-Arm im Vergleich zum Everolimus-Arm und im

Lenvatinib-Arm im Vergleich zum Everolimus-Arm. Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten das

OS und die vom Prüfarzt beurteilte ORR. Die Tumorbeurteilung erfolgte nach RECIST 1.1.

Der Lenvatinib- plus Everolimus-Arm zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame

Verbesserung des PFS gegenüber dem Everolimus-Arm (siehe Tabelle 7 und Abbildung 3). Auf der

Grundlage der Ergebnisse einer nachträglich durchgeführten explorativen Analyse mit einerbegrenzten Anzahl von Patienten pro Subgruppe wurde eine positive Wirkung auf das PFS festgestellt,unabhängig davon, welche frühere gegen VEGF-gerichtete Therapie angewendet worden war:

Sunitinib (Hazard Ratio [HR] = 0,356 [95 %-KI: 0,188; 0,674]) oder andere Therapien (HR = 0,350[95 %-KI: 0,148; 0,828]). Der Lenvatinib-Arm zeigte ebenfalls eine Verbesserung des PFS im

Vergleich mit dem Everolimus-Arm. Das Gesamtüberleben war höher im Lenvatinib- plus

Everolimus-Arm (siehe Tabelle 7 und Abbildung 4). Die Studie besaß keine ausreichende statistische

Power für eine Analyse des OS.

Der Behandlungseffekt der Kombination auf das PFS und die ORR wurde auch durch einenachträgliche retrospektive unabhängige verblindete Beurteilung der Scans unterstützt. Der

Lenvatinib- plus Everolimus-Arm zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame

Verbesserung des PFS im Vergleich zum Everolimus-Arm. Die Ergebnisse für ORR entsprachen den

Ergebnissen der Prüfarzt-Beurteilung, 35,3 % im Lenvatinib- plus Everolimus-Arm, mit vollständigem

Ansprechen und 17 Fällen von teilweisem Ansprechen; im Everolimus-Arm hatte kein Patient einobjektives Ansprechen (p < 0,0001) zu Gunsten des Lenvatinib- plus Everolimus-Arms.

Tabelle 7 Wirksamkeitsergebnisse nach einer vorherigen gegen VEGF gerichteten

Therapie in RCC-Studie 205

Lenvatinib 18 mg Lenvatinib Everolimus+ Everolimus 5 mg 24 mg 10 mg(N=51) (N=52) (N=50)

Progressionsfreies Überleben (PFS)a nach der Beurteilung durch den Prüfarzt

Medianes PFS in Monaten (95 %-KI) 14,6 (5,9; 20,1) 7,4 (5,6; 10,2) 5,5 (3,5; 7,1)

Hazard-Ratio (95 %-KI)b 0,40 (0,24; 0,67) - -

Lenvatinib + Everolimus vs.

Everolimusp-Wert 0,0005 - -

Lenvatinib + Everolimus vs.

Everolimus

Progressionsfreies Überleben (PFS)a durch eine nachträgliche unabhängige retrospektive

Beurteilung

Medianes PFS in Monaten (95 %-KI) 12,8 (7,4; 17,5) 9,0 (5,6; 10,2) 5,6 (3,6; 9,3)

Hazard Ratio (95 %-KI)b 0,45 (0,26; 0,79) - -

Lenvatinib + Everolimus vs.

Everolimusp-Wert 0,003 - -

Lenvatinib + Everolimus vs.

Everolimus

Gesamtüberlebenc

Anzahl der Todesfälle, n (%) 32 (63) 34 (65) 37 (74)

Medianes OS in Monaten (95 %-KI) 25,5 (16,4; 32,1) 19,1 (13,6; 26,2) 15,4 (11,8; 20,6)

Hazard-Ratio (95 %-KI)b 0,59 (0,36; 0,97) - -

Lenvatinib + Everolimus vs.

Everolimus

Lenvatinib 18 mg Lenvatinib Everolimus+ Everolimus 5 mg 24 mg 10 mg(N=51) (N=52) (N=50)

Objektive Ansprechrate, n (%) nach der Beurteilung durch den Prüfarzt

Vollständiges Ansprechen 1 (2) 0 0

Partielles Ansprechen 21 (41) 14 (27) 3 (6)

Objektive Ansprechrate 22 (43) 14 (27) 3 (6)

Stabile Erkrankung 21 (41) 27 (52) 31 (62)

Dauer des Ansprechens, Monate, 13,0 (3,7; NE) 7,5 (3,8; NE) 8,5 (7,5; 9,4)

Median (95 %-KI))

Die Tumorbeurteilung erfolgte anhand der RECIST 1.1-Kriterien. Datenstichtag = 13. Juni 2014

Prozentsätze basieren auf der Gesamtzahl der Patienten im vollständigen Analyseset innerhalb derjeweiligen Behandlungsgruppe.

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbara Punktschätzer ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode und 95 %-KI basierend auf der

Greenwood-Formel mit Log-Log-Transformationb Stratifizierter Hazard-Ratio basierend auf einem stratifizierten Cox-Regressions-Modell mit

Behandlung als Kovariable und Hämoglobin und korrigiertem Serum-Kalzium als Strata. Die

Efron-Methode wurde zur Korrektur von 'Tied Events“ (Ereignisse, die eng miteinanderzusammenhängen) verwendet.c Datenstichtag = 31. Juli 2015

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens(Einschätzung des Prüfarztes)1,0

Median (Monate) (95 %-KI)

Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg) 14,6 (5,9; 20,1)

Lenvatinib (24mg) 7,4 (5,6; 10,2)0,8

Everolimus (10mg) 5,5 (3,5; 7,1)0,60,40,2 Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg) vs Everolimus (10 mg):

HR (95 %-KI): 0,40 (0,24, 0,67)

Log-Rank-Test: p = 0,00050,00 3 6 9 12 15 18 21 24

Zeit (Monate)

AnzahlPatienten unter Risiko:

L(18mg + E (5mg) 51 41 27 23 16 10 5 1 0

L(24mg) 52 41 29 20 11 6 4 1 0

E(10mg) 50 29 15 11 7 3 1 0

L(18mg) + E(5mg)=Lenvatinib 18mg + Everolimus 5mg; L(24mg)=Lenvatinib 24; E(10mg)=Everolimus 10mg

Datenstichtag: 13. Juni 2014

Progressionsfreies Überleben

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens1,0

Median (Monate) (95 %-KI)

Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg) 25,5 (16,4; 32,1)

Lenvatinib (24mg) 19,1 (13,6; 26,2)0,8

Everolimus (10mg) 15,4 (11,8; 20,6)0,60,40,2

Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5 mg) vs Everolimus (10 mg):

HR (95 %-KI): 0,59 (0,36; 0,97)0,00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42

Zeit (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko:

L(18mg + E (5mg) 51 48 46 44 37 35 32 30 26 17 11 7 2 0 0

L(24mg) 52 50 45 42 37 31 28 23 19 12 7 3 2 1 0

E(10mg) 50 46 42 38 30 27 20 17 13 10 9 5 1 0 0

L(18mg) + E(5mg)=Lenvatinib 18mg + Everolimus 5mg; L(24mg)=Lenvatinib 24; E(10mg)=Everolimus 10mg

Datenstichtag: 31. Juli 2015

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lenvatinib eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung des Nierenzellkarzinoms (RCC, renal cell carcinoma) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen)

Studien an Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit von Lenvatinib wurde in zwei offenen Studien untersucht, jedoch nicht bestätigt(weitere Informationen zu Kindern und Jugendlichen finden Sie auch in der Fachinformation zu

Lenvima, Abschnitt 5.1):

Bei Studie 216 handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige Phase 1-/2-Studie zur

Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität von Lenvatinib, das Kindern und

Jugendlichen (sowie jungen Erwachsenen im Alter von ≤ 21 Jahren) mit rezidivierenden oderrefraktären soliden Malignitäten, darunter Tumoren des ZNS) in Kombination mit Everolimusverabreicht wurde. Es wurden insgesamt 64 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt. In

Phase 1 (Kombinationstherapie-Dosisfindung) wurden 23 Patienten eingeschlossen und behandelt:5 mit Dosierungsstufe -1 (Lenvatinib 8 mg/m² und Everolimus 3 mg/m²) und 18 mit

Dosierungsstufe 1 (Lenvatinib 11 mg/m² und Everolimus 3 mg/m²). Die für die Kombinationempfohlene Dosis betrug Lenvatinib 11 mg/m² und Everolimus 3 mg/m² einmal täglich. In Phase 2(Kombinationstherapie-Expansion) wurden 41 Patienten eingeschlossen und in den folgenden

Kohorten mit der empfohlenen Dosis behandelt: Ewing-Sarkom (EWS, n=10), Rhabdomyosarkom(RMS, n=20) und hochmaligne Gliome (HGG, n=11). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war dieobjektive Ansprechrate (ORR; Objective Response Rate) in Woche 16 bei auswertbaren Patienten,basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand von RECIST v1.1 oder RANO (bei Patientenmit HGG). In den Kohorten mit EWS und HGG wurde kein objektives Ansprechen beobachtet; 2 Fällemit partiellem Ansprechen (PR) wurden in der RMS-Kohorte beobachtet, woraus sich eine ORR in

Woche 16 von 10 % (95%-KI: 1,2; 31,7) ergibt.

Bei Studie 231 handelt es sich um eine multizentrische, offene Phase-2-Basket-Studie zur Beurteilungder Antitumoraktivität und Sicherheit von Lenvatinib bei Kindern, Jugendlichen und jungen

Überlebenswahrscheinlichkeit

Erwachsenen im Alter von 2 bis ≤ 21 Jahren mit rezidivierenden oder refraktären soliden

Malignitäten, darunter EWS, RMS und HGG. Insgesamt 127 Patienten wurden in die Studieeingeschlossen und in den folgenden Kohorten mit der empfohlenen Dosis Lenvatinib (14 mg/m²)behandelt: EWS (n=9), RMS (n=17), HGG (n=8) und sonstige solide Tumore (n=9 jeweils für diffuses

Mittelliniengliom, Medulloblastom und Ependymom; alle sonstigen soliden Tumore n=66). Derprimäre Wirksamkeitsendpunkt war die ORR in Woche 16 bei auswertbaren Patienten, basierend aufder Beurteilung durch den Prüfarzt anhand von RECIST v1.1 oder RANO (bei Patienten mit HGG).

Bei Patienten mit HGG, diffusem Mittelliniengliom, Medulloblastom oder Ependymom wurde keinobjektives Ansprechen beobachtet. Zwei Fälle mit partiellem Ansprechen wurden in der EWS- und inder RMS-Kohorte beobachtet, woraus sich jeweils eine ORR in Woche 16 von 22,2 % (95%-KI: 2,8;60,0) bzw. 11,8 % (95%-KI: 1,5; 36,4) ergibt. In der Gruppe mit sonstigen soliden Tumoren wurdenfünf Fälle mit partiellem Ansprechen (bei Patienten mit Synovialsarkom [n=2], kaposiformem

Hämangioendotheliom [n=1], Wilms-Tumor/Nephroblastom [n=1] und Klarzellkarzinom [n=1])beobachtet, woraus sich eine ORR in Woche 16 von 7,7 % (95%-KI: 2,5; 17,0) ergibt.

Die pharmakokinetischen Parameter von Lenvatinib wurden an gesunden erwachsenen Probanden,erwachsenen Patienten mit Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz und soliden Tumoren untersucht.

Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Die tmax ist in der Regel 1 bis 4 Stunden nachder Einnahme erreicht. Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmaß der Resorption nicht, verlangsamenjedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die

Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht am

Menschen untersucht. Die Daten einer Massenbilanz-Studie lassen jedoch darauf schließen, dass siesich in einer Größenordnung von 85 % bewegt.

In vitro ist die Bindung von Lenvatinib an menschliche Plasmaproteine hoch. Sie reichte von 98 % bis99 % (0,3 - 30 μg/ml, Mesilat). Die Bindung erfolgte hauptsächlich an Albumin und in geringerem

Ausmaß an das saure α1-Glykoprotein und γ-Globulin. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung,

Patienten mit Nierenfunktionsstörung sowie entsprechenden gesunden Probanden wurde eine ähnliche

Plasmaproteinbindung (97 % bis 99 %) ohne Abhängigkeiten von den Lenvatinib-Konzentrationen(0,2 μg/ml bis 1,2 μg/ml) beobachtet.

In vitro betrug das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib 0,589 bis 0,608(0,1 - 10 μg/ml, Mesilat).

In-vitro-Studien legen nahe, dass Lenvatinib ein Substrat für P-gp und BCRP ist. Lenvatinib zeigt nureine minimale oder gar keine Wirkung gegen P-gp-vermittelte und BCRP-vermittelte

Transportaktivitäten. Auch wurde keine Induktion der P-gp mRNA-Expression beobachtet. Lenvatinibist kein Substrat für OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 oder BSEP. Inmenschlichem Leberzytosol führte Lenvatinib zu keiner Hemmung der Aldehydoxidase-Aktivität.

Bei Patienten lag das mediane Verteilungsvolumen (Vz/F) der ersten Dosis zwischen 50,5 l und 92 lund war im Allgemeinen konsistent in den Dosisgruppen von 3,2 mg bis 32 mg. Das analoge mediane

Verteilungsvolumen im Steady-State (Vz/Fss) war ebenfalls im Allgemeinen konsistent und bewegtesich zwischen 43,2 l und 121 l.

In vitro wurde Lenvatinib im Hinblick auf die P450-vermittelte Metabolisierung nachweislich vorallem (> 80 %) über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert. In-vivo-Daten deuteten darauf hin, dass auchnicht P450-vermittelte Stoffwechselwege einen erheblichen Anteil am Gesamtstoffwechsel von

Lenvatinib hatten. Folglich wirkten sich Induktoren und Inhibitoren von CYP 3A4 in vivo nur minimalauf die Exposition gegenüber Lenvatinib aus (siehe Abschnitt 4.5).

In menschlichen Lebermikrosomen wurde die demethylierte Form von Lenvatinib (M2) als

Hauptmetabolit identifiziert. M2’ und M3’, die Hauptmetaboliten in menschlichen Fäzes, wurdendurch die Aldehydoxidase aus M2 bzw. Lenvatinib gebildet.

In Plasmaproben, die bis zu 24 Stunden nach der Gabe entnommen wurden, bildete Lenvatinib 97 %der Radioaktivität in Plasma-Radiochromatogrammen, während weitere 2,5 % auf den M2-

Metaboliten entfielen. Auf der Basis der AUC0- inf entfielen 60 % der Gesamtradioaktivität im Plasmaund 64 % im Blut auf Lenvatinib.

Daten einer Massenbilanz-/Ausscheidungsstudie beim Menschen zeigen, dass Lenvatinib beim

Menschen weitgehend verstoffwechselt wird. Als Hauptstoffwechselwege beim Menschen wurden die

Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Demethylierung über CYP3A4, die Glutathion-Konjugationmit Elimination der O-Arylgruppe (funktionelle Chlorphenylgruppe) und Kombinationen dieser Wegemit anschließender weiterer Biotransformation identifiziert (z. B. Glukuronidierung, Hydrolyse derfunktionellen Glutathiongruppe, Abbau der funktionellen Cysteingruppe und intramolekulare

Umstellung der Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate mit anschließender Dimerisierung). Diese

Stoffwechselwege in vivo entsprechen den Daten der In-vitro-Studien mit menschlichem Biomaterial.

In-vitro-Studien zu Transportern

Siehe Abschnitt Verteilung.

Plasmakonzentrationen fallen nach Cmax biexponentiell ab. Die mittlere terminale exponentielle

Halbwertszeit von Lenvatinib beträgt ca. 28 Stunden.

Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Lenvatinib an 6 Patienten mit soliden Tumorenwurden etwa zwei Drittel der radioaktiven Markierung mit den Fäzes und ein Viertel mit dem Urinausgeschieden. Der M3-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 17 % der Dosis), gefolgt von

M2’ (ca. 11 % der Dosis) und M2 (ca. 4,4 % der Dosis).

Dosisproportionalität und Akkumulation

Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten,stieg die Exposition gegenüber Lenvatinib (Cmax und AUC) im Bereich von 3,2 bis 32 mg einmaltäglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an.

Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf. Im genannten Bereich betrugder mediane Akkumulationsindex (Rac) 0,96 (20 mg) bis 1,54 (6,4 mg).

Bei 6 Patienten mit leichter und mittelgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A bzw. Child-Pugh B)wurde die Pharmakokinetik von Lenvatinib nach einer Einzeldosis von 10 mg untersucht. Eine Dosisvon 5 mg wurde bei 6 Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) untersucht. Achtgesunde Probanden mit übereinstimmenden demographischen Daten dienten als Kontrollen underhielten eine Dosis von 10 mg. Die mediane Halbwertszeit von Patienten mit leichter, mittelgradigerund hochgradiger Leberinsuffizienz war untereinander sowie mit der von Patienten mit normaler

Leberfunktion vergleichbar und betrug 26 bis 31 Stunden. Der prozentuale Anteil der Lenvatinib-

Dosis, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, war bei allen Kohorten niedrig (< 2,16 % bei allen

Behandlungskohorten).

Die Exposition gegenüber Lenvatinib auf der Basis der dosiskorrigierten AUC(0-t) und AUC(0-inf)-Datenbetrug 119 %, 107 % bzw. 180 % des Normalwerts bei Patienten mit leichter, mittelgradiger bzw.hochgradiger Leberinsuffizienz. Es wurde festgestellt, dass die Plasmaproteinbindung im Plasma vonleberinsuffizienten Patienten der Plasmaproteinbindung bei den entsprechenden übereinstimmendengesunden Probanden ähnlich ist, und es wurde keine Konzentrationsabhängigkeit beobachtet.

Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2.

Bei 6 Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde die

Pharmakokinetik von Lenvatinib nach einer Einzeldosis von 24 mg untersucht und mit der von8 gesunden Probanden mit übereinstimmenden demographischen Daten verglichen. Patienten miteiner terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.

Die auf AUC(0-inf)-Daten beruhende Lenvatinib-Exposition betrug für Patienten mit leichter,mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung 101 %, 90 % bzw. 122 % des Normalwerts. Eswurde festgestellt, dass die Plasmaproteinbindung im Plasma von niereninsuffizienten Patienten der

Plasmaproteinbindung bei den entsprechenden übereinstimmenden gesunden Probanden ähnlich ist,und es wurde keine Konzentrationsabhängigkeit beobachtet. Dosierungsempfehlungen siehe

Abschnitt 4.2.

Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Abstammung

Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Patienten, die bis zu 24 mg

Lenvatinib einmal täglich erhielten, hatten Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Abstammung(Japaner vs. Andere, Kaukasier vs. Andere) keine signifikanten Auswirkungen auf die Ausscheidung(siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Kindern im Alter von 2 bis12 Jahren, darunter Daten von 3 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 3 Jahren,28 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 3 bis < 6 Jahren und 89 pädiatrischen Patienten im Alter von6 bis ≤ 12 Jahren, die auf alle Gruppen des pädiatrischen Programms zu Lenvatinib verteilt waren, wardie orale Clearance (CL/F) von Lenvatinib vom Körpergewicht abhängig, jedoch nicht vom Alter. Dieerwarteten Konzentrationen, gemessen als Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-

State (AUCss) bei pädiatrischen Patienten, die 14 mg/m2 erhielten, waren mit denen erwachsener

Patienten, die eine feststehende Dosis von 24 mg erhielten, vergleichbar. In diesen Studien wurden bei

Kindern (2 bis 12 Jahre), Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten, welche die untersuchten

Tumorarten aufwiesen, keine auffallenden Unterschiede in der Pharmakokinetik des Wirkstoffs

Lenvatinib beobachtet. Für Kinder liegen jedoch nur relativ begrenzte Daten vor, um daraus eineeindeutige Schlussfolgerung ziehen zu können (siehe Abschnitt 4.2).

Die in den chronischen Toxizitätsstudien (bis zu 39 Wochen) aufgetretenen Befunde in verschiedenen

Organen und Geweben entsprachen den pharmakologischen Wirkungen von Lenvatinib. Hierzu zählen

Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, gastrointestinale Veränderungen,

Knochenveränderungen, Veränderungen der Nebennieren (Ratten und Hunde) und arterielle

Schädigungen (arterielle fibrinoide Nekrose, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hundenund Cynomolgus-Affen. Bei Ratten, Hunden und Affen wurden ferner erhöhte Transaminase-Spiegelverbunden mit Zeichen für eine Hepatotoxizität beobachtet. Am Ende einer vierwöchigen

Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen

Veränderungen festgestellt.

Lenvatinib war nicht genotoxisch.

Mit Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Es wurden mit Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beeinflussung der Fertilität durchgeführt.

Es wurden jedoch in den chronischen Toxizitätsstudien bei Tieren Veränderungen von Hoden(Hypozellularität des samenbildenden Epithels) und Ovarien (Follikelatresie) bei einer Expositiongegenüber dem 11- bis 15-Fachen (Ratte) bzw. dem 0,6- bis 7-Fachen (Affe) der zu erwartendenklinischen Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal verträglichen humanen Dosisfestgestellt. Diese Befunde waren, am Ende einer 4-wöchigen Erholungsphase, reversibel.

Die Gabe von Lenvatinib während der Organogenese führte bei Dosierungen unterhalb der klinischen

Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal verträglichen humanen Dosis zur Embryoletalitätund Teratogenität bei Ratten (äußere und skelettale Anomalien des Fetus) und ebenso bei Kaninchen(äußere, viszerale oder skelettale Anomalien des Fetus) bei Dosierungen unterhalb der klinischen

Exposition (auf Basis der Körperoberfläche mg/m²) bei der maximal verträglichen humanen Dosis.

Diese Ergebnisse zeigen ein teratogenes Potenzial von Lenvatinib, das wahrscheinlich durch diepharmakologische Aktivität von Lenvatinib als antiangiogener Wirkstoff bedingt ist.

Lenvatinib und seine Metaboliten gehen bei Ratten in die Muttermilch über.

Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien

Bei juvenilen Ratten, bei denen die Behandlung am 7. postnatalen Tag (PND) oder am PND21begonnen wurde, war die Mortalität die dosislimitierende Toxizität. Sie wurde bei Expositionenbeobachtet, die um das 125-Fache bzw. 12-Fache niedriger waren als die Exposition, nach der es beiadulten Ratten zur Mortalität kam, was auf eine im jüngeren Alter ausgeprägtere Sensitivitätgegenüber der Toxizität schließen lässt. Die Mortalität kann daher Komplikationen zugeschriebenwerden, die mit Primärläsionen des Duodenums einhergehen und bei denen möglicherweise auchzusätzliche toxische Wirkungen auf nicht vollständig ausgebildete Zielorgane eine Rolle spielen.

Die Toxizität von Lenvatinib war bei jüngeren Ratten ausgeprägter (die Gabe begann am PND7) alsbei Ratten, bei denen die Gabe am PND21 begann, und eine Mortalität sowie bestimmte

Toxizitätserscheinungen wurden bei juvenilen Ratten unter 10 mg/kg früher beobachtet als bei adulten

Ratten, die die gleiche Dosierung erhielten. Bei juvenilen Ratten wurden zudem eine

Wachstumsretardierung und daraufhin eine verzögerte körperliche Entwicklung sowie aufpharmakologische Wirkungen zurückzuführende Läsionen (Nagezähne, Femur [epiphysäre

Wachstumsfuge], Nieren, Nebennieren und Duodenum) festgestellt.

Calciumcarbonat

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Hyprolose (niedrig substituiert)

Talkum

Kapselhülse

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Kaliumhydroxid

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Polyamid/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen mit 10 Kapseln. Jeder Umkarton enthält 30,60 oder 90 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pflegepersonen dürfen die Kapseln nicht öffnen, um wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt zuvermeiden.

Zubereitung und Verabreichung einer Suspension

- Die Suspension kann mit Hilfe von Wasser, Apfelsaft oder Milch zubereitet werden. Bei

Verabreichung über eine Ernährungssonde sollte die Suspension mit Hilfe von Wasserzubereitet werden.

- Geben Sie die Kapsel(n) entsprechend der verschriebenen Dosis (bis zu 5 Kapseln) in einkleines Behältnis (mit einer Kapazität von etwa 20 ml (4 Teelöffeln)) oder in eine orale Spritze(20 ml); die Kapseln nicht zerbrechen oder zerkleinern.

- Geben Sie in das Behältnis oder in die orale Spritze 3 ml Flüssigkeit hinzu. Warten Sie10 Minuten, bis sich die Kapselhülle (äußere Oberfläche) auflöst, rühren oder schütteln Sie die

Mixtur dann 3 Minuten lang, bis sich die Kapseln vollständig aufgelöst haben.o Bei Verwendung einer oralen Spritze: Verschließen Sie die Spritze, entfernen Sie den

Kolben und geben Sie mit einer zweiten Spritze oder kalibrierten Pipette die Flüssigkeitzu der ersten Spritze hinzu; setzen Sie vor dem Mischen den Kolben wieder ein.

- Verabreichen Sie den gesamten Inhalt des Behältnisses oder der oralen Spritze. Die Suspensionkann dabei direkt aus dem Behältnis getrunken oder von der oralen Spritze direkt in den Mundoder über eine Ernährungssonde verabreicht werden.

- Fügen Sie im nächsten Schritt mit Hilfe einer zweiten Spritze oder einer Pipette weitere 2 ml

Flüssigkeit zu dem Behältnis oder der oralen Spritze hinzu; rühren oder schütteln undverabreichen Sie den Inhalt. Wiederholen Sie diesen Vorgang mindestens zweimal, bis keine

Rückstände mehr sichtbar sind, sodass sichergestellt ist, dass die gesamte Medikamentenmengeeingenommen wurde.

Hinweis: Die Kompatibilität wurde für Spritzen aus Polypropylen und für Ernährungssonden miteinem Mindestdurchmesser von 5 French/Charrière (für Schläuche aus Polyvinylchlorid oder

Polyurethan), mit einem Mindestdurchmesser von 6 French/Charrière (für Schläuche aus Silikon) undmit einem Durchmesser von bis zu 16 French/Charrière für Schläuche aus Polyvinylchlorid,

Polyurethan oder Silikon bestätigt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 360549 Frankfurt am Main

Deutschland

E-Mail: medinfo_de@eisai.net

Kisplyx 4 mg Hartkapseln

EU/1/16/1128/001

EU/1/16/1128/003

EU/1/16/1128/004

Kisplyx 10 mg Hartkapseln

EU/1/16/1128/002

EU/1/16/1128/005

EU/1/16/1128/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. August 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Juni 2021

{MM/JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.