KINPEYGO 4mg kapseln mit veränderter freisetzung merkblatt medikamente

Kinpeygo 4 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Jede Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 4 mg Budesonid.

Jede Kapsel enthält 230 mg Saccharose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

19 mm weiß beschichtete, opake Kapseln mit dem Aufdruck 'CAL10 4 MG“ in schwarzer Farbe.

Kinpeygo ist zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer Immunglobulin A-Nephropathie (IgAN)mit einer Proteinausscheidung im Urin von ≥ 1,0 g/Tag (bzw. einer Protein/Kreatinin-Ratio im Urinvon ≥ 0,8 g/Gramm) angezeigt.

Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg einmal täglich morgens, mindestens eine Stunde vor einer

Mahlzeit, über einen anfänglichen Zeitraum von 9 Monaten. Wenn die Behandlung abgesetzt werdensoll, sollte die Dosis über einen Zeitraum von 2 Wochen auf 8 mg einmal täglich reduziert werden; die

Dosis kann nach Ermessen des behandelnden Arztes für weitere 2 Wochen auf 4 mg einmal täglichreduziert werden.

Eine erneute Behandlung kann nach Ermessen des behandelnden Arztes in Erwägung gezogenwerden. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit nachfolgenden Behandlungszyklen mit

Kinpeygo sind nicht erwiesen.

Wenn der Patient die Einnahme von Kinpeygo vergisst, sollte er Kinpeygo am nächsten Tag morgens,wie gewohnt, einnehmen. Der Patient sollte nicht die doppelte Tagesdosis einnehmen, um eineversäumte Dosis nachzuholen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Kinpeygo bei älteren Patienten vor.

Aufgrund der verfügbaren klinischen Daten ist jedoch zu erwarten, dass die Wirksamkeit und

Sicherheit von Kinpeygo der von anderen untersuchten Altersgruppen ähnlich sind.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kinpeygo-Kapseln bei Patienten mit Leberfunktionsstörungwurde nicht untersucht.

Kinpeygo ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kontraindiziert.

Siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2.

Es ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Budesonid bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung verändert ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kinpeygo-Kapseln bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrenist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kinpeygo ist zum Einnehmen. Die Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung sollten morgens,mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit, unzerkaut mit Wasser geschluckt werden (siehe

Abschnitt 5.2). Die Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerdrückt oder zerkaut werden, da dies das

Freisetzungsprofil beeinträchtigen könnte.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Hyperkortisolismus und Suppression der HPA-Achse

Bei der chronischen Anwendung von Glucocorticoiden können systemische Wirkungen wie

Hyperkortisolismus und Suppression der HPA-Achse auftreten. Glucocorticoide können die Reaktionder Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) auf Stress reduzieren. In

Situationen, in denen Patienten einer Operation unterzogen werden oder anderen Stresssituationenausgesetzt sind, wird eine Supplementierung durch ein systemisches Glucocorticoid empfohlen.

Da Kinpeygo ein Glucocorticoid enthält, sollten die allgemeinen Warnhinweise zu Glucocorticoiden,wie unten angegeben, befolgt werden.

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B bzw. C)könnte aufgrund einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber oralem Budesonid ein erhöhtes

Risiko für Hyperkortisolismus und eine Suppression der HPA-Achse bestehen. Patienten mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) sollten auf erhöhte Anzeichen und/oder

Symptome von Hyperkortisolismus überwacht werden.

Steroidentzugssysteme bei Patienten, die von systemischen Corticosteroiden umgestellt wurden

Patienten, die von einer Behandlung mit Glucocorticoiden mit hoher systemischer Verfügbarkeit auf

Glucocorticoide mit geringerer systemischer Verfügbarkeit, wie z. B. Budesonid, umgestellt werden,sollten überwacht werden, da sich Symptome entwickeln können, die auf das Absetzen einer

Steroidtherapie zurückzuführen sind, einschließlich Symptome einer akuten Suppression der HPA-

Achse oder einer benignen intrakraniellen Hypertonie. Bei diesen Patienten kann eine Überwachungder adrenocorticalen Funktion erforderlich sein, und die Dosis der Glucocorticoid-Therapie mit hohensystemischen Wirkungen sollte mit Vorsicht reduziert werden.

Die Substitution systemischer Glucocorticoide durch Budesonid kann Allergien (z. B. Rhinitis und

Ekzeme) zum Vorschein bringen, die zuvor durch das systemische Arzneimittel kontrolliert wurden.

Patienten, die Immunsuppressiva einnehmen, sind anfälliger für Infektionen als gesunde Personen.

Windpocken und Masern zum Beispiel können bei anfälligen Patienten oder Patienten, dieimmunsuppressive Dosen von Glucocorticoiden erhalten, einen schwerwiegenderen oder sogartödlichen Verlauf haben. Bei Patienten, die diese Erkrankungen nicht hatten, ist besondere Vorsichtgeboten, um eine Exposition zu vermeiden.

Es ist nicht bekannt, wie die Dosis, der Verabreichungsweg und die Dauer der Anwendung von

Glucocorticoiden das Risiko beeinflussen, eine disseminierte Infektion zu entwickeln. Der Beitrag derzugrunde liegenden Erkrankung und/oder einer früheren Behandlung mit Glucocorticoiden zum Risikoist ebenfalls nicht bekannt. Bei einer Exposition gegenüber Windpocken kann gegebenenfalls eine

Therapie mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) oder gepooltem intravenösem Immunglobulin(IVIG) angezeigt sein. Bei einer Exposition gegenüber Masern kann eine Prophylaxe mit gepooltemintramuskulärem Immunglobulin (IG) angezeigt sein. (Siehe Zusammenfassungen der Merkmale des

Arzneimittels für VZIG und IG.) Bei Auftreten von Windpocken kann eine Behandlung mitantiviralen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.

Glucocorticoide sollten, wenn überhaupt, mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die an eineraktiven oder latenten Tuberkuloseinfektion, unbehandelten Pilz-, Bakterien-, systemischen viralenoder parasitären Infektionen oder okulärem Herpes simplex leiden.

Vorsicht bei besonderen Erkrankungen

Patienten mit Infektionen, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Osteoporose, peptischem Ulkus,

Glaukom oder Katarakten oder mit Diabetes oder Glaukom in der Familienanamnese oder mit eineranderen Erkrankung, bei der die Anwendung von Glucocorticoiden mit einem erhöhten Risiko für

Nebenwirkungen einhergehen kann, sollten überwacht werden.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Glucocorticoiden können Sehstörungenauftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungenvorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Evaluierung möglicher

Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oderseltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (ZSCR), die nach der Anwendungsystemischer oder topischer Glucocorticoide gemeldet wurden.

Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren, einschließlich

Ketoconazol und cobicistathaltiger Arzneimittel, das Risiko systemischer Nebenwirkungen, die auf

Budesonid zurückzuführen sind, erhöht. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der

Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Glucocorticoide. Wenn diesnicht möglich ist, sollte der Zeitraum zwischen den Behandlungen so lang wie möglich sein, und eskönnte auch eine Reduzierung der Budesonid-Dosis auf 8 mg täglich in Betracht gezogen werden(siehe Abschnitt 4.5).

Nach extensiver Einnahme von Grapefruitsaft (der die CYP3A4-Aktivität vor allem in der

Darmschleimhaut hemmt) erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Budesonid nach oraler

Verabreichung um etwa das Zweifache. Wie bei anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich über

CYP3A4 verstoffwechselt werden, sollte im Zusammenhang mit der Anwendung von Kinpeygo dieregelmäßige Einnahme von Grapefruit oder Grapefruitsaft vermieden werden (andere Säfte wie

Orangensaft oder Apfelsaft hemmen CYP3A4 nicht). Siehe auch Abschnitt 4.5.

ACTH-Stimulationstest

Da die Nebennierenfunktion unterdrückt werden kann, könnte ein ACTH-Stimulationstest zur

Diagnose der Hypophyseninsuffizienz falsche Ergebnisse (niedrige Werte) zeigen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-

Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Arzneimittel/Substanzen, die CYP3A4 hemmen

Budesonid wird von CYP3A4 verstoffwechselt. Starke CYP3A4-Inhibitoren können die

Plasmaspiegel von Budesonid erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors

Ketoconazol oder die Einnahme von Grapefruitsaft führte zu einem 6,5- bzw. 2-fachen Anstieg der

Bioverfügbarkeit von Budesonid im Vergleich zur alleinigen Gabe von Budesonid.

Daher sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol,

Itraconazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Erythromycin, Cyclosporin und Grapefruitsaft zuerwarten und können die systemischen Budesonid-Konzentrationen erhöhen (siehe Abschnitte 4.4 und5.2).

Arzneimittel/Substanzen, die CYP3A4 induzieren

Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin kann die systemische

Exposition von Budesonid verringern.

Arzneimittel/Substanzen, die von CYP3A4 verstoffwechselt werden

Aufgrund seiner geringen Affinität zu CYP3A4 und P-gp sowie der Formulierung, derpharmakokinetischen (PK) Eigenschaften und der geringen systemischen Exposition ist esunwahrscheinlich, dass Kinpeygo die systemische Exposition anderer Arzneimittel beeinflusst.

Orale Empfängnisverhütungsmittel

Orale Empfängnisverhütungsmittel, die Ethinylestradiol enthalten und ebenfalls von CYP3A4verstoffwechselt werden, haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Budesonid.

Protonenpumpenhemmer

Die Pharmakokinetik von Budesonid wurde nicht in Kombination mit Protonenpumpenhemmern (PPI)untersucht. In einer Studie zur Bewertung des intragastrischen und intraduodenalen pH-Werts beigesunden Probanden nach wiederholter Gabe von 40 mg PPI-Omeprazol einmal täglich überschritt derintragastrische und intraduodenale pH-Wert nicht den für die Auflösung von Kinpeygo erforderlichen

Wert. Über das Duodenum hinaus ist es unwahrscheinlich, dass PPI wie Omeprazol den pH-Wertbeeinflussen.

Andere zu berücksichtigende Wechselwirkungen

Die Behandlung mit Budesonid kann den Kaliumspiegel im Serum senken. Dies sollte in Betrachtgezogen werden, wenn Kinpeygo gleichzeitig mit einem Arzneimittel angewendet wird, dessenpharmakologische Wirkungen durch einen niedrigen Kaliumspiegel im Serum verstärkt werdenkönnen, wie z. B. Herzglucoside, oder wenn es gleichzeitig mit Diuretika angewendet wird, die den

Kaliumspiegel im Serum senken.

Die Anwendung während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, es sei denn, es liegenzwingende Gründe für eine Therapie mit Kinpeygo vor. Es liegen nur wenige Daten über

Schwangerschaftsergebnisse nach oraler Verabreichung von Budesonid beim Menschen vor. Obwohldie Daten zur Anwendung von inhaliertem Budesonid bei einer großen Anzahl exponierter

Schwangerschaften auf keine Nebenwirkungen hinweisen, ist zu erwarten, dass die maximale

Konzentration von Budesonid im Plasma im Zusammenhang mit der Therapie mit Kinpeygo im

Vergleich zu inhaliertem Budesonid höher ist. Bei trächtigen Tieren hat sich gezeigt, dass Budesonid,wie andere Glucocorticoide, zu Anomalien der fetalen Entwicklung führt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Relevanz dieser Tatsache für den Menschen wurde nicht nachgewiesen.

Kinpeygo sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, derklinische Zustand der Frau erfordert eine Therapie mit Budesonid. Der erwartete Nutzen für dieschwangere Frau muss gegen das potenzielle Risiko für den Fötus abgewogen werden.

Es wurde beobachtet, dass Budesonid die Plazentaschranke passiert. Die Relevanz dieser Beobachtungfür den Menschen wurde nicht nachgewiesen.

Bei Neugeborenen, die in utero Glucocorticoiden ausgesetzt sind, kann ein Hypoadrenalismusauftreten; Neugeborene sind sorgfältig auf Anzeichen und Symptome eines Hypoadrenalismus zubeobachten.

Budesonid geht in die Muttermilch über.

Es wurden keine Studien mit oralem Budesonid, einschließlich Kinpeygo, in der Stillzeit durchgeführt,und es liegen keine Informationen über die Wirkungen des Arzneimittels auf den gestillten Säuglingoder die Wirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Ein Risiko für den gestillten

Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Wenn Kinpeygo bei stillenden Müttern angewendet wird, muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Therapie mit Budesonid verzichtet werdensoll/die Therapie mit Budesonid zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das

Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Budesonid auf die menschliche Fertilität vor. Nachder Behandlung mit Budesonid zeigten sich bei Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Kinpeygo auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird erwartet, dass Kinpeygo keinen odereinen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen hat.

In der klinischen Phase-III-Studie mit Kinpeygo waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen

Akne bei etwa 10 % der Patienten, peripheres Ödem, Gesichtsödem, Gewichtszunahme und erhöhte

Werte der weißen Blutkörperchen, die jeweils bei etwa 5 % der Patienten auftraten; diese warenhauptsächlich von leichtem oder mittelschwerem Schweregrad und reversibel, was auf die geringesystemische Exposition gegenüber Budesonid nach oraler Anwendung zurückzuführen ist.

Nebenwirkungen, die in der zulassungsrelevanten klinischen Phase III-Studie mit Kinpeygo berichtetwurden, und aus Daten nach der Markteinführung von Kinpeygo sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Die berichteten Nebenwirkungen sind entsprechend der folgenden Häufigkeit aufgelistet: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Häufigkeit und Systemorganklasse

Systemorganklassifizierung Häufigkeit Nebenwirkunggemäß MedDRA

Störungen des Blut- und des Häufig Erhöhte Blutkörperchenzahllymphatischen Systems Häufig Erhöhte Neutrophilenzahl

Endokrine Erkrankungen Sehr häufig Hypokaliämie

Häufig Cushing-Syndrom

Stoffwechsel- und Häufig Diabetes mellitus*

Ernährungsstörungen

Augenerkrankungen Selten Verschwommenes Sehen (sieheauch Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie

Erkrankungen des Häufig Dyspepsie

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig Hautreaktionen (Akne, Dermatitis)

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Häufig Muskelspasmen

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Peripheres Ödem

Beschwerden am Häufig Gesichtsödem

Verabreichungsort Häufig Gewichtszunahme

* Alle Patienten mit neu aufgetretenem Diabetes, die während oder nach der Behandlung mit

Kinpeygo diagnostiziert wurden, wiesen vor Beginn der Therapie FBG- und HbA1c-Spiegel auf,die auf Prädiabetes hindeuten (HbA1c ≥ 5,7 % bzw. FBG ≥ 100 mg/dl).

Potenzielle Klasseneffekte

Es können unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten, die typisch für systemische Glucocorticoidesind (z. B. Symptome des Cushing-Syndroms, erhöhter Blutdruck, erhöhtes Infektionsrisiko, verzögerte

Wundheilung, verringerte Glukosetoleranz, Natriumretention mit Ödembildung, Muskelschwäche,

Osteoporose, Glaukom, psychische Erkrankungen, peptische Ulzera, erhöhtes Thromboserisiko). Diese

Nebenwirkungen sind abhängig von der Dosis, der Behandlungsdauer, der gleichzeitigen und früheren

Einnahme von Glucocorticoiden und der individuellen Empfindlichkeit. Nicht alle dieser

Nebenwirkungen wurden im klinischen Studienprogramm von Kinpeygo beobachtet.

Keine Daten verfügbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Berichte über akute Toxizität oder Tod nach einer Überdosierung von Glucocorticoiden sind selten. Esist nicht zu erwarten, dass eine akute Überdosierung, selbst bei übermäßigen Dosen, zu klinischsignifikanten Folgen führt. Im Falle einer akuten Überdosierung ist kein spezifisches Antidotverfügbar. Die Behandlung besteht aus einer unterstützenden und symptomatischen Therapie.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiarrhoika und intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva,

Corticosteroide mit lokaler Wirkung, ATC-Code: A07EA06

Die beabsichtigte Wirkung von Kinpeygo besteht in der Suppression der B-Schleimhautzellen, diesich in den Peyer-Plaques im Ileum befinden, wo die Mehrzahl der Galaktose-defizienten IgA1-

Antikörper (Gd-IgA1) produziert wird. Von der Hemmung ihrer Proliferation und Differenzierung zu

Plasmazellen wird erwartet, dass dadurch das Auftreten von Gd-IgA1-Antikörpern und folglich die

Bildung von Immunkomplexen im systemischen Kreislauf vermindert wird, wodurch dienachgelagerten Wirkungen der Ablagerung von Gd-IgA1-haltigen Immunkomplexen im glomerulären

Mesangium, die sich als Glomerulonephritis und Verlust der Nierenfunktion manifestieren, verhindertwerden.

Kinpeygo ist eine orale Hartkapsel mit modifizierter Freisetzung von Budesonid, die eine verzögerte

Kapselauflösung mit einer verlängerten Freisetzung des Wirkstoffs Budesonid im Ileum kombiniert.

Da die Freisetzung von Budesonid auf das Ileum gelenkt wird, wo die Peyer-Plaques in hoher Dichteangesiedelt sind, ist eine lokale pharmakologische Wirkung zu erwarten.

Primäre IgA-Nephropathie

Die Wirksamkeit von Kinpeygo wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studien an Patienten mit primärer IgAN untersucht, die eine optimierte Dosis (maximal zulässige

Dosis oder maximal verträgliche Dosis) einer Renin-Angiotensin-System (RAS)-Hemmer-Therapieals Standardbehandlung (Standard of Care, SOC) erhielten. Die Wirkung von Kinpeygo auf die

Abnahme der Nierenfunktion auf der Grundlage der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR)und die Verringerung der Proteinurie auf der Grundlage des Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnisses(UPCR) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie bei Patientenmit durch Biopsie nachgewiesener IgAN untersucht. 364 Patienten im vollständigen Analysesetwurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Kinpeygo 16 mg einmal täglich oder

Placebo. Die Behandlung dauerte 9 Monate, gefolgt von einer 2-wöchigen Ausschleichphase mit 8 mgund einer 15-monatigen Nachbeobachtungsphase.

Die abschließende Analyse der Studie zeigte, dass eine 9-monatige Behandlung mit Kinpeygo(Nefecon) 16 mg/Tag den Verlust der Nierenfunktion nach 2 Jahren bei Patienten mit primärer IgANstatistisch signifikant reduzierte. Der am Ende der 9-monatigen Behandlung erzielte Nutzen für dieeGFR blieb während der 15-monatigen Nachbeobachtung erhalten (Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere absolute Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert in der

Phase-III-Studie NefIgArd

Der eGFR-Behandlungseffekt nach 2 Jahren betrug 6,00 ml/min/1,73 m² unter Verwendung der

MMRM-Analyse ohne explizite Annahmen über fehlende Daten (MAR-Annahme) und war statistischsignifikant. Die Veränderung der eGFR nach 24 Monaten gegenüber dem Ausgangswert betrug -7,50 ml/min/1,73 m2 in der Kinpeygo-Gruppe im Vergleich zu -13,50 ml/min/1,73 m2 in der Placebo-

Gruppe; es gab einen Behandlungsvorteil von 6,00 ml/min/1,73 m² (95%-KI: 2,76 bis 10,08) durch die

Kinpeygo-Behandlung im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2).

Eine ergänzende Analyse der 2-Jahres-Gesamtsteigung der eGFR unter Verwendung einer linearen

Spline-Mixed-Effects-Analysemethode zur Berücksichtigung der akuten (Ausgangswert bis 3 Monate)und der chronischen (ab 3 Monate) Phase ergab einen Gesamtbehandlungsvorteil von2,62 ml/min/1,73 m² pro Jahr (95%-KI 1,23 bis 4,00) zugunsten von Kinpeygo (Tabelle 2).

Tabelle 2: Analyse der eGFR nach 24 Monaten in der Phase-III-Studie NefIgArdeGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m²) a Kinpeygo Placebo16 mg(n = 182) (n = 182)

Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (ml/min/1,73 m²) nach -7,50 -13,5024 Monaten (15 Monate nach Ende der Behandlung mit Kinpeygo) b

Kinpeygo 16 mg vs. Placebo: (95%-KI)

Veränderung der eGFR nach 24 Monaten gegenüber dem Ausgangswert 6,00 (2,76 bis 10,08)(ml/min/1,73 m2) b 2,62 (1,23 bis 4,00)2-Jahres-Gesamtsteigung der eGFR (ml/min/1,73 m² pro Jahr) ca Einschließlich aller beobachteten eGFR-Daten, die nach der Einnahme von verbotenen Medikamentenaufgezeichnet wurden.b Angepasstes mittleres geometrisches Verhältnis der kleinsten Quadrate der eGFR im Vergleich zum

Ausgangswert, analysiert mittels gemischtem Modell mit wiederholten Messungen. Mittlere Veränderungendirekt aus der Analyse abgeleitet, die auf einer logarithmischen Skala durchgeführt wurde.

c Linear-Spline-Modell mit gemischten Effekten, bei dem die eGFR gleichzeitig und getrennt für die akute(Ausgangswert bis 3 Monate) und die chronische (ab 3 Monate) Phase modelliert und dann zur Schätzung der

Gesamtsteigung kombiniert wurde. Daten nicht log-transformiert und einschließlich aller beobachteteneGFR-Daten, unabhängig von der Verwendung verbotener Medikamente oder dem Beginn der Dialyse odereiner Nierentransplantation.

KI: Konfidenzintervall; eGFR (CKD-EPI): geschätzte glomeruläre Filtrationsrate basierend auf der Berechnungder Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

Der 2-Jahres-eGFR-Behandlungseffekt war über alle wichtigen Untergruppen hinweg konsistent,einschließlich der wichtigsten demografischen Merkmale (wie Alter, Geschlecht, Ethnie) und der

Ausgangskrankheit (wie z. B. die Ausgangs-Proteinurie).

Die Zeit bis zu einer bestätigten 30 %igen Verringerung der eGFR oder einer Nierenerkrankung im

Endstadium (definiert als nierenbedingter Tod, Nierentransplantation, Dialyse oder anhaltende eGFR<15 ml/min/1,73 m²) war bei Patienten, die Kinpeygo erhielten, im Vergleich zu denen, die Placeboerhielten, verzögert (HR 0,45; 95%-KI 0,26 bis 0,75). Der Anteil der Patienten mit einem bestätigten

Ereignis während des 2-Jahres-Studienzeitraums betrug 11,5 % in der Kinpeygo-Gruppe gegenüber21,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Die endgültige Analyse des Behandlungseffekts auf die Proteinurie nach 2 Jahren stimmte mit den

Ergebnissen überein, die am Ende der 9-monatigen Behandlung mit Kinpeygo beobachtet wurden. Inder Kinpeygo-Behandlungsgruppe stieg die Proteinurie jedoch nach einer Spitzenreduktion nach12 Monaten wieder an (Tabelle 3). Der UPCR-Behandlungseffekt nach 9 Monaten war über alle

Untergruppen hinweg sehr konsistent, einschließlich der wichtigsten demografischen Merkmale (wie

Alter, Geschlecht, Ethnie) und der Ausgangskrankheit (wie die Ausgangsproteinurie). Ein ähnlichkonsistentes Muster in der UPCR über die Untergruppen hinweg wurde nach 2 Jahren beobachtet.

Tabelle 3: Verringerung der Proteinurie nach 9, 12 und 24 Monaten und im Durchschnittüber 12 bis 24 Monate in der Phase-III-Studie NefIgArd

Prozentuale Reduzierung der UPCR g/g gegenüber dem Kinpeygo Placebo

Ausgangswert a, b 16 mg(n = 182) (n = 182)

Nach 9 Monaten c 34 % 5 %

Nach 12 Monaten (3 Monate nach Ende der Kinpeygo- 51 % 3 %

Behandlung)

Nach 24 Monaten (15 Monate nach Ende der Kinpeygo- 31 % 1 %

Behandlung)

Kinpeygo 16 mg versus Placebo: Durchschnittlicheprozentuale Reduktion der UPCR über 12 bis 24 Monate im 41 % (32 % bis 49 %)

Vergleich zum Ausgangswert d (95-%-KI)a Ohne UPCR-Daten, die nach der Einnahme von verbotenen Medikamenten aufgezeichnet wurden.b Die bereinigten geometrischen kleinsten Quadrate des mittleren Verhältnisses der UPCR im Vergleich zum

Ausgangswert basieren auf einem longitudinalen Modell mit wiederholten Messungen.c Die prozentuale Verringerung der UPCR wurde zuvor bei den ersten 199 randomisierten Patientenausgewertet (p=0,0003). Die endgültige Analyse aller 364 Patienten bestätigte eine 30%ige Verringerung der

UPCR nach 9 Monaten unter Kinpeygo im Vergleich zu Placebo (95-%-KI 20 % bis 39 %).

d Durchschnittliche prozentuale Reduktion der UPCR während der Nachbeobachtung (über 12 bis 24 Monate)basierend auf einem longitudinalen Modell mit wiederholten Messungen.

KI: Konfidenzintervall; UPCR: Urin-Protein-Kreatinin-Ratio.

Eine unterstützende Phase-IIb-Studie mit einem ähnlichen Studiendesign wurde bei insgesamt 153randomisierten Patienten durchgeführt, die einmal täglich 9 Monate lang Kinpeygo 16 mg, Kinpeygo8 mg oder Placebo erhielten, und gleichzeitig weiterhin eine RAS-Inhibitor-Therapie erhielten, gefolgtvon einer 2-wöchigen Ausschleichphase und einer 3-monatigen Nachbeobachtung.

Das primäre Ziel wurde bei einer Zwischenanalyse erreicht, bei der Kinpeygo mit Placebo verglichenwurde, und zeigte in der kombinierten Kinpeygo-Dosisgruppe mit 16 mg/Tag und 8 mg/Tag einestatistisch signifikante Verringerung der UPCR nach 9 Monaten im Vergleich zu Placebo (p = 0,0066).

Unter Verwendung derselben statistischen Methodik wie in der Phase-III-Studie wurde eine statistischsignifikante 26-prozentige Reduktion des primären Endpunktes UPCR nach 9 Monaten bei der 16-mg-

Dosis von Kinpeygo im Vergleich zu Placebo (p = 0,0100) und eine 29-prozentige Reduktion nach12 Monaten (p = 0,0027) gezeigt.

Der Unterschied bei der eGFR nach der CKD-EPI-Formel (Serumkreatinin) für die 16-mg-Dosis

Kinpeygo im Vergleich zu Placebo betrug 3,57 ml/min/1,73 m2 nach 9 Monaten (p = 0,0271) und4,46 ml/min/1,73 m2 nach 12 Monaten (p = 0,0256). Die Verbesserung der einjährigen eGFR-Steigungwurde bei Kinpeygo 16 mg einmal täglich auf 5,69 ml/min/1,73 m2 pro Jahr im Vergleich zu Placebogeschätzt (p = 0,0007).

Kinpeygo wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Die Kinpeygo-Formulierung ist so konzipiert, dass Budesonid topisch im Ileum verabreicht wird. Dieorale Resorption von Budesonid scheint vollständig und rasch zu sein, während die systemische

Bioverfügbarkeit aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus gering ist (ca. 10 %).

Nach oraler Einzelgabe von Kinpeygo 16 mg an gesunde Probanden lag das geometrische Mittel der

Cmax zwischen 3,2 und 4,4 ng/ml, und die AUC(0-24) lag zwischen 24,1 und 24,8 ng/ml×h.

Es wurde kein klinisch relevanter Einfluss von Nahrung auf die systemische Gesamtexposition von

Budesonid beobachtet, wenn eine mäßig fetthaltige oder fettreiche Mahlzeit 1 Stunde nach der

Einnahme gegessen wurde.

Budesonid wird rasch und in großem Umfang in Gewebe und Organe verteilt. Ungefähr 85 % bis90 % von Budesonid binden über einen Konzentrationsbereich von 1 nmol/l bis 100 nmol/l an

Plasmaproteine im Blut. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 3 bis 4 l/kg.

Budesonid wird rasch von der Leber (und in geringerem Maße auch vom Darm) metabolisiert, undzwar hauptsächlich über CYP3A4 durch oxidative Wege zu zwei Hauptmetaboliten, 16α-

Hydroxyprednisolon und 6β-Hydroxybudesonid, die weniger als 1 % der Affinität für den

Glucocorticoid-Rezeptor und der entzündungshemmenden Aktivität von Budesonid aufweisen.

Der Metabolismus von Budesonid ist 2- bis 5-fach schneller als der von Hydrocortison und 8- bis 15-fach schneller als der von Prednisolon.

Budesonid weist eine hohe Clearance-Rate von etwa 72 bis 80 l/h auf, die dem geschätzten

Leberblutfluss ähnlich ist, was nahelegt, dass Budesonid ein Arzneimittel mit hoher hepatischer

Clearance ist.

T½ für Budesonid nach der Dosierung mit Kinpeygo lag in Studien an gesunden Freiwilligen zwischen5 und 6,8 Stunden.

Budesonid wird über den Urin und Stuhl in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die

Hauptmetaboliten, darunter 16α-Hydroxyprednisolon und 6β-Hydroxybudesonid, werdenhauptsächlich renal ausgeschieden, intakt oder in konjugierten Formen. Im Urin wurde keinunverändertes Budesonid nachgewiesen.

Budesonid wird überwiegend durch hepatische Biotransformation metabolisiert.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) war die systemische

Verfügbarkeit von oral verabreichtem Budesonid um das 3,5-Fache (27 %) höher als bei gesunden

Probanden (systemische Verfügbarkeit 7,4 %); es gab keinen klinisch relevanten Anstieg dersystemischen Verfügbarkeit bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A).

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht.

Intaktes Budesonid wird nicht renal ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten von Budesonid, die einevernachlässigbare Glucocorticoid-Aktivität aufweisen, werden größtenteils (60 %) über den Urinausgeschieden.

Kinpeygo wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Die präklinische Sicherheit von Budesonid wurde in Studien während der Entwicklung anderer

Formulierungen dieser Verbindung dokumentiert. Es wurden keine präklinischen Studien mit der

Kinpeygo-Formulierung selbst durchgeführt.

Ergebnisse aus Studien zur akuten, subakuten und chronischen Toxizität zeigen, dass die systemischen

Wirkungen von Budesonid, z. B. verringerte Körpergewichtszunahme und Atrophie der lymphatischen

Gewebe und der Nebennierenrinde, weniger schwerwiegend oder ähnlich denen sind, die nach

Verabreichung anderer Glucocorticoide beobachtet werden.

Budesonid, das in sechs verschiedenen Testsystemen untersucht wurde, zeigte keine Anzeichen einermutagenen oder klastogenen Wirkung.

Eine erhöhte Inzidenz von Hirngliomen bei männlichen Ratten in einer Karzinogenitätsstudie konntein einer Wiederholungsstudie nicht nachgewiesen werden, in der sich die Inzidenz von Gliomenzwischen keiner der Gruppen unter aktiver Behandlung (Budesonid, Prednisolon,

Triamcinolonacetonid) und der Kontrollgruppe unterschied.

Leberveränderungen (primäre hepatozelluläre Neoplasmen), die in der ursprünglichen

Karzinogenitätsstudie bei männlichen Ratten festgestellt wurden, wurden in der Wiederholungsstudiemit Budesonid sowie den Referenz-Glucocorticoiden erneut festgestellt. Diese Wirkungen stehenhöchstwahrscheinlich mit einem Rezeptoreffekt in Zusammenhang und stellen somit einen

Klasseneffekt bei dieser Spezies dar.

Die verfügbare klinische Erfahrung zeigt, dass es keine Hinweise darauf gibt, dass Budesonid oderandere Glucocorticoide beim Menschen Hirngliome oder primäre hepatozelluläre Neoplasmeninduzieren.

Budesonid hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten. Bei trächtigen Tieren wurdegezeigt, dass Budesonid, wie andere Glucocorticoide, den Tod des Fetus und Anomalien der fetalen

Entwicklung (kleinere Wurfgröße, intrauterine Wachstumsverzögerung von Föten und

Skelettanomalien) verursacht. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen wurde nichtnachgewiesen (siehe Abschnitt 4.6).

Die Toxizität von Budesonid-Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung mit Schwerpunkt aufdem Magen-Darm-Trakt wurde bei Cynomolgus-Affen in Dosen von bis zu 5 mg/kg (etwa das 15-

Fache der empfohlenen Tagesdosis von Kinpeygo beim Menschen auf Basis der Dosis pro

Körpergewicht) nach wiederholter oraler Verabreichung über einen Zeitraum von bis zu 6 Monatenuntersucht. Im Magen-Darm-Trakt wurden weder bei der makroskopischen noch bei derhistopathologischen Untersuchung Wirkungen beobachtet.

Zucker-Stärke-Pellets

Hypromellose

Macrogol

Citronensäure-Monohydrat

Ethylcellulose

Mittelkettige Triglyceride

Ölsäure

Hypromellose

Macrogol

Titandioxid (E 171)

Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) Talkum

Dibutyldecandioat

Schellack

Eisen(II, III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 25ºC lagern.

Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem weißen kindergesichertem Verschlussaus Polypropylen (PP) und einer Induktionsversiegelung.

Packungsgrößen: 1 Flasche mit 28 oder 120 Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung und

Mehrfachpackungen mit 360 (3 Packungen zu je 120) Hartkapseln mit veränderter

Wirkstofffreisetzung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-1861118 Bad Vilbel

Deutschland

EU/1/22/1657/001

EU/1/22/1657/002

EU/1/22/1657/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Juli 2022

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17.06.2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.