KINERET 150mg / ml injektionslösung in einer durchstechflasche merkblatt medikamente

Kineret 100 mg/0,67 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Jede graduierte Fertigspritze enthält 100 mg Anakinra* in 0,67 ml (150 mg/ml).

*Humaner Interleukin-1 Rezeptorantagonist (r-metHuIL-1ra), der in Escherichia coli-Zellen durchrekombinante DNA-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose bis weißliche Injektionslösung, die für das Produkt typische, durchsichtige bisweißliche, nicht-kristalline Partikel enthalten kann.

Rheumatoide Arthritis (RA)

Kineret wird angewendet zur Behandlung der Symptome der RA in Kombination mit Methotrexat bei

Erwachsenen, die nur unzureichend auf Methotrexat allein ansprechen.

COVID-19

Kineret wird angewendet zur Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei

Erwachsenen mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr (Low- oder High-Flow-

Sauerstoffzufuhr) benötigen und bei denen das Risiko für eine Progression zu einer schwerenrespiratorischen Insuffizienz besteht, was anhand einer Plasmakonzentration des löslichen Urokinase-

Plasminogen-Aktivator-Rezeptors (suPAR) von ≥ 6 ng/ml bestimmt wurde (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4und 5.1).

Periodische Fiebersyndrome

Kineret wird angewendet zur Behandlung der folgenden autoinflammatorischen periodischen

Fiebersyndrome bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern im Alter von 8 Monatenoder älter mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg:

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS)

Kineret wird angewendet zur Behandlung von CAPS, einschließlich:

- Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID)/Chronisches infantiles neuro-kutaneo-artikuläres Syndrom (CINCA)

- Muckle-Wells-Syndrom (MWS)

- Familiäres kälte-induzierbares autoinflammatorisches Syndrom (FCAS)

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)

Kineret wird angewendet zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers (FMF). Kineret solltegegebenenfalls in Kombination mit Colchicin verabreicht werden.

Still-Syndrom

Kineret wird angewendet zur Behandlung des Still-Syndroms einschließlich der systemischenjuvenilen idiopathischen Arthritis (SJIA) und des Still-Syndroms des Erwachsenen (Adult-Onset Still’s

Disease, AOSD) bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern im Alter von 8 Monatenoder älter mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg, die aktive systemische Merkmale einermoderaten bis hohen Krankheitsaktivität aufweisen, oder bei Patienten mit anhaltender

Krankheitsaktivität nach Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) oder

Glukokortikoiden.

Kineret kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen entzündungshemmenden

Arzneimitteln und Basistherapeutika (DMARD) angewendet werden.

Die Behandlung mit Kineret sollte von spezialisierten Ärzten, die über Erfahrung in der Diagnose und

Behandlung von RA, COVID-19, CAPS, FMF bzw. des Still-Syndroms verfügen, eingeleitet undüberwacht werden.

suPAR-Test

Sofern im Anwendungsgebiet angegeben, sollte der suPAR-Wert von ≥ 6 ng/ml, anhand dessen die

Patienten für die Behandlung mit Kineret ausgewählt werden, mittels eines validierten Tests bestimmtwerden (siehe Abschnitte 4.1, pct. 4.4 und 5.1).

RA: Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Kineret beträgt 100 mg und wird als subkutane Injektion einmal täglichangewendet. Die Dosis sollte jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit gegeben werden.

COVID-19: Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Kineret beträgt 100 mg und wird als subkutane Injektion einmal täglichüber 10 Tage angewendet.

CAPS: Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Kleinkinder ab 8 Monaten mit einem Körpergewicht vonmindestens 10 kg

Die empfohlene Anfangsdosis bei allen CAPS-Subtypen beträgt 1-2 mg/kg täglich durch subkutane

Injektion. Die therapeutische Reaktion manifestiert sich primär im Rückgang von klinischen

Symptomen wie Fieber, Ausschlag, Gelenkschmerzen und Kopfschmerzen, jedoch ebenso in

Entzündungsmarkern im Serum (CRP/SAA-Spiegel) oder dem Auftreten von Krankheitsschüben.

Erhaltungsdosis bei leichtem CAPS (FCAS, leichtes MWS)

Normalerweise sind die Patienten durch Beibehaltung der empfohlenen Anfangsdosis (1-2 mg/kgtäglich) ausreichend eingestellt.

Erhaltungsdosis bei schwerem CAPS (MWS und NOMID/CINCA)

Eine Dosissteigerung kann je nach therapeutischem Ansprechen innerhalb von 1-2 Monatenerforderlich sein. Die übliche Erhaltungsdosis bei schwerem CAPS beträgt 3-4 mg/kg täglich und kannbis maximal 8 mg/kg täglich angepasst werden.

Neben der Evaluierung von klinischen Symptomen und Entzündungsmarkern bei schwerem CAPSempfiehlt sich die Abklärung von Entzündungen des zentralen Nervensystems, einschließlich

Innenohr (MRT oder CT, Lumbalpunktion und Audiologie) und Augen (ophthalmologische

Untersuchungen), nach den ersten 3 Behandlungsmonaten und danach jeweils alle 6 Monate, bis einewirksame Behandlungsdosis identifiziert wurde. Bei klinisch gut eingestellten Patienten kann die

Untersuchung des ZNS und der Augen jährlich stattfinden.

FMF

Die empfohlene Dosis für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg beträgt100 mg/Tag als subkutane Injektion. Patienten mit einem Körpergewicht von unter 50 kg sollten einegewichtsabhängige Dosis erhalten, wobei die empfohlene Dosis 1-2 mg/kg/Tag beträgt.

Still-Syndrom

Die empfohlene Dosis für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg beträgt100 mg/Tag als subkutane Injektion. Patienten mit einem Körpergewicht von unter 50 kg sollten einegewichtsabhängige Dosis erhalten, beginnend mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag.

Das Therapieansprechen sollte nach 1 Monat beurteilt werden: Bei persistierenden systemischen

Manifestationen kann die Dosis bei Kindern angepasst werden oder die weitere Behandlung mit

Kineret sollte durch den behandelnden Arzt überdacht werden.

Ältere Personen (≥ 65 Jahre)

RA und COVID-19: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Dosierung, Art und Dauer der

Anwendung entsprechen den Angaben für Erwachsene im Alter von 18 bis 64 Jahren.

CAPS: Die Daten zu älteren Patienten sind begrenzt. Eine Dosisanpassung ist erwartungsgemäß nichterforderlich.

Still-Syndrom: Die Daten zu älteren Patienten sind begrenzt. Eine Dosisanpassung isterwartungsgemäß nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Für Kinder im Alter von unter 8 Monaten liegen keine Daten vor.

RA: Die Wirksamkeit von Kineret bei Kindern mit RA (JIA) im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nichterwiesen.

COVID-19: Die Wirksamkeit von Kineret bei Kindern mit COVID-19 im Alter von 0 bis 18 Jahren istnicht erwiesen.

CAPS: Dosierung und Verabreichung bei Kindern und Kleinkindern im Alter von 8 Monaten und ältermit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg sind gleich wie bei erwachsenen Patienten mit CAPSund richten sich nach dem Körpergewicht.

FMF: Kinder mit einem Körpergewicht von unter 50 kg erhalten eine gewichtsabhängige Dosis, wobeidie empfohlene Dosis 1-2 mg/kg/Tag beträgt; Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens50 kg erhalten 100 mg/Tag. Bei Kindern mit unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf bis zu4 mg/kg/Tag erhöht werden.

Die Daten zur Wirksamkeit von Kineret zu Kindern unter 2 Jahren mit FMF sind begrenzt.

Still-Syndrom: Kinder mit einem Körpergewicht von unter 50 kg erhalten eine gewichtsabhängige

Dosis, beginnend mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag, Patienten mit einem Körpergewicht von50 kg oder darüber erhalten 100 mg/Tag. Bei Kindern mit unzureichendem Ansprechen kann die

Dosis auf bis zu 4 mg/kg/Tag erhöht werden.

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B)nicht erforderlich. Kineret sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsichtangewendet werden.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLCr 60 bis 89 ml/min)ist keine Dosisanpassung erforderlich. Kineret sollte bei Patienten mit mäßiger

Nierenfunktionsstörung (CLCr 30 bis 59 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienzeinschließlich dialysepflichtiger Patienten sollte erwogen werden, die verordnete Kineret-Dosis jedenzweiten Tag anzuwenden.

Kineret wird als subkutane Injektion verabreicht.

Kineret ist gebrauchsfertig in einer graduierten Fertigspritze erhältlich. Die graduierte Fertigspritze istfür Dosierungen zwischen 20 und 100 mg geeignet. Da die Mindestdosis 20 mg beträgt, ist die Spritzenicht für Kinder mit einem Körpergewicht unter 10 kg geeignet. Die Fertigspritze nicht schütteln.

Hinweise für die Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Um Beschwerden an der Einstichstelle zu vermeiden, wird ein Wechseln der Einstichstelle empfohlen.

Eine Kühlung der Einstichstelle, Erwärmung der Injektionsflüssigkeit auf Raumtemperatur, die

Verwendung von Kältepackungen (vor und nach der Injektion) sowie die Anwendung von topischen

Glukokortikoiden und Antihistaminika nach der Injektion können die Anzeichen und Symptome von

Reaktionen an der Einstichstelle lindern.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegenüber aus E. coli gewonnenen Proteinen.

Bei Patienten mit Neutropenie (ANZ < 1,5 x 109/l) darf keine Behandlung mit Kineret begonnenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme, wurdengelegentlich gemeldet. In der Mehrzahl handelte es sich bei diesen Reaktionen um makulopapulöseoder urtikarielle Hautausschläge.

Falls es zu einer schweren allergischen Reaktion kommt, muss die Gabe von Kineret abgebrochen undeine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Hepatische Ereignisse

Bei klinischen Studien kam es zu einem vorübergehenden Anstieg der Leberenzyme, der jedoch nichtmit Anzeichen oder Symptomen eines Leberzellschadens verbunden war, außer bei einem Patientenmit SJIA, bei dem sich im Zusammenhang mit einer Zytomegalievirus-Infektion eine schwerwiegende

Hepatitis entwickelte.

Seit Markteinführung wurden hepatische Ereignisse ohne Auswirkungen auf die Leberfunktiongemeldet. Die meisten Patienten wurden wegen eines Still-Syndroms behandelt oder wiesen

Risikofaktoren auf, z. B. eine Erhöhung der Transaminasen in der Anamnese. Darüber hinaus wurdebei Patienten mit Still-Syndrom während der Behandlung mit Kineret über Fälle von nicht-infektiöser

Hepatitis berichtet, einschließlich gelegentlicher Fälle eines akuten Leberversagens.

Hepatische Ereignisse treten bei Patienten mit Still-Syndrom überwiegend im ersten Monat der

Behandlung mit Kineret auf. Es sollte eine routinemäßige Kontrolle der Leberenzyme im ersten

Behandlungsmonat in Erwägung gezogen werden, insbesondere wenn der Patient prädisponierende

Faktoren aufweist oder Symptome entwickelt, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kineret bei Patienten mit AST/ALT ≥ 1,5 x der normalen

Obergrenze wurden nicht untersucht.

Kineret wurde bei Patienten mit RA mit einer erhöhten Inzidenz für schwerwiegende Infektionen(1,8 %) versus Placebo (0,7 %) in Verbindung gebracht. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit

Asthma war die Inzidenz einer schwerwiegenden Infektion bei Behandlung mit Kineret höher (4,5 %),als bei Behandlung mit Placebo (0 %). Diese Infektionen standen hauptsächlich mit den Atemwegenin Zusammenhang.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kineret wurden bei Patienten mit chronischen undschwerwiegenden Infektionen nicht untersucht.

Bei Patienten mit einer aktiven Infektion sollte keine Behandlung mit Kineret begonnen werden. Bei

Patienten mit RA sollte die Behandlung mit Kineret im Falle des Ausbruchs einer schwerwiegenden

Infektion abgebrochen werden. Bei mit Kineret behandelten CAPS- oder FMF-Patienten kann es beim

Abbruch der Behandlung zu Krankheitsschüben kommen. Die Behandlung mit Kineret kann unterengmaschiger Beobachtung auch während einer schwerwiegenden Infektion fortgeführt werden. Die

Behandlung mit Kineret gegen COVID-19 kann trotz (sekundärer) Infektionen fortgeführt werden.

Ärzte sollten eine sorgfältige Überwachung vornehmen, wenn sie Kineret bei Patienten anwenden, dieeine Vorgeschichte von rezidivierenden Infektionen haben oder die Grunderkrankungen haben, die siefür Infektionen prädisponieren können.

Die Sicherheit von Kineret bei Personen mit latenter Tuberkulose ist unbekannt. Es wurden Fälle von

Tuberkulose bei Patienten gemeldet, die mit verschiedenen biologischen Entzündungshemmernbehandelt wurden. Patienten sollten vor dem Beginn einer Behandlung mit Kineret auf latente

Tuberkulose untersucht werden. Zudem sind die verfügbaren medizinischen Leitlinien zuberücksichtigen.

Andere antirheumatische Therapien wurden mit einer Hepatitis-B-Reaktivierung in Zusammenhanggebracht. Daher sollten Patienten auch vor dem Beginn einer Therapie mit Kineret gemäß denveröffentlichten Leitlinien auf virale Hepatitis untersucht werden.

Die Elimination von Kineret erfolgt durch glomeruläre Filtration und nachfolgende tubuläre

Metabolisierung. Daher vermindert sich mit abnehmender Nierenfunktion die Clearance von Kineretaus dem Plasma.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CLCr 60 bis 89 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Kineret sollte bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung(CLCr 30 bis 59 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (CLCr < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz einschließlichdialysepflichtiger Patienten sollte erwogen werden die verordnete Kineret-Dosis jeden 2. Taganzuwenden.

Kineret war bei placebokontrollierten Studien an Patienten mit RA mit einer Neutropenie(ANZ < 1,5 x 109/l) assoziiert und bei Patienten mit COVID-19, CAPS und Still-Syndrom wurden

Fälle einer Neutropenie beobachtet. Siehe Abschnitte 4.3 und 4.8. für weitere Informationen zur

Bei Patienten mit Neutropenie (ANZ < 1,5 x 109/l) sollte eine Behandlung mit Kineret nicht eingeleitetwerden. Es wird empfohlen, die Anzahl der Neutrophilen vor Einleitung der Behandlung mit Kineretsowie während der ersten 6 Behandlungsmonate mit Kineret monatlich und danach vierteljährlich zubestimmen. Bei Patienten, die neutropenisch werden (ANZ < 1,5 x 109/l), sollte die Anzahl der

Neutrophilen sorgfältig überwacht und die Behandlung mit Kineret abgebrochen werden. Die

Sicherheit und Wirksamkeit von Kineret bei Patienten mit Neutropenie wurde nicht untersucht.

Seit Markteinführung wurden Ereignisse in Form von interstitieller Lungenerkrankung, pulmonaleralveolärer Proteinose und pulmonaler Hypertonie hauptsächlich bei pädiatrischen Patienten mit Still-

Syndrom berichtet, die mit IL-6- und IL-1-Inhibitoren, einschließlich Kineret, behandelt wurden.

Patienten mit Trisomie 21 scheinen überrepräsentiert zu sein. In vom Unternehmen gesponsertenklinischen Studien zum Still-Syndrom gab es keine Berichte über derartige Ereignisse. In einernichtinterventionellen Langzeit-Sicherheitsstudie an 306 pädiatrischen Patienten mit Still-Syndromtrat bei einem Patienten ein schwerwiegendes pulmonales Ereignis in Form einer nicht spezifizierteninterstitiellen Lungenerkrankung auf. Kein Patient in der Studie wies eine pulmonale alveoläre

Proteinose oder pulmonale Hypertonie auf. Ein Kausalzusammenhang zwischen Kineret undpulmonalen Ereignissen wurde nicht hergestellt.

Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurde bei Patienten,die mit Kineret behandelt wurden, vor allem bei Patienten mit systemischer juveniler idiopathischer

Arthritis (SJIA), selten berichtet. Patienten mit DRESS müssen unter Umständen ins Krankenhauseingewiesen werden, da diese Erkrankung tödlich verlaufen kann. Wenn Anzeichen und Symptomevon DRESS auftreten und keine alternative Ätiologie festgestellt werden kann, sollte Kineret abgesetztund eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden.

Amyloidose (systemisch)

Bei Patienten mit NOMID/CINCA, die über längere Zeit hohe Dosen von Kineret erhalten haben undmit Amyloidablagerungen an der Einstichstelle vorstellig wurden (siehe Abschnitt 4.8), wurde in

Einzelfällen seit Markteinführung beobachtet, dass es zu einer systemischen AIL1RAP-(IL-1-Rezeptorantagonist-Protein-)Amyloidose gekommen ist.

Bei Patienten mit bestätigten Amyloidablagerungen an der Einstichstelle wird eine Überwachung auf

Symptome einer systemischen Amyloidose, einschließlich einer engmaschigen Überwachung auf

Proteinurie, empfohlen.

Die Auswirkungen einer Behandlung mit Kineret auf vorbestehende maligne Erkrankungen wurdennicht untersucht. Daher wird die Gabe von Kineret bei Patienten mit vorbestehender maligner

Erkrankung nicht empfohlen.

Das Risiko, Lymphome zu entwickeln, kann für Patienten mit RA höher (im Durchschnitt um das2-3-Fache) sein. In klinischen Studien zeigten Patienten, welche Kineret erhielten, eine höhere

Inzidenz für Lymphome als die für die Normalbevölkerung zu erwartende Rate. Die Rate unter

Kineret-Behandlung stimmt jedoch mit derjenigen überein, die im Allgemeinen für Patienten mit RAberichtet wurde.

Die Inzidenzrate für maligne Erkrankungen war in klinischen Studien bei mit Kineret behandelten

Patienten und mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar und unterschied sich nicht von der inder Normalbevölkerung. Außerdem war die Gesamtinzidenz maligner Erkrankungen bei Patientennach 3 Jahren Kineret-Exposition nicht erhöht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Kineret und einem Tetanus-/Diphterie-Toxin-Impfstoff wurde ineiner Placebo-kontrollierten klinischen Studie (n = 126) kein Unterschied in der anti-Tetanus

Antikörperantwort zwischen der mit Kineret oder der mit Placebo behandelten Gruppe beobachtet. Esliegen keine Daten über die Wirkungen von Impfungen mit anderen inaktivierten Antigenen oder

COVID-19-Impfstoffen bei mit Kineret behandelten Patienten vor.

Über die Wirkung von Lebendimpfstoffen oder über die sekundäre Übertragung einer Infektion durch

Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Kineret erhalten, sind keine Daten verfügbar. Lebendimpfstoffesollten daher nicht gleichzeitig mit Kineret verabreicht werden.

Ältere Personen (≥ 65 Jahre)

In klinischen Studien wurden insgesamt 752 Patienten mit RA im Alter von ≥ 65 Jahren, darunter163 Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren und 173 COVID-19-Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren,untersucht. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeitzwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen fürdie Behandlung von älteren Patienten mit CAPS, FMF und Still-Syndrom vor. Da die Häufigkeit von

Infektionen in der älteren Bevölkerung allgemein höher ist, sollte die Behandlung älterer Patienten mit

Vorsicht erfolgen.

Gleichzeitige Behandlung mit Kineret und TNF-α-Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Kineret und Etanercept wurde bei Patienten mit RA mit einemerhöhten Risiko schwerwiegender Infektionen und Neutropenien in Verbindung gebracht, verglichenmit der Anwendung von Etanercept allein. Diese Kombinationsbehandlung zeigte keinen verbessertenklinischen Nutzen.

Eine gleichzeitige Anwendung von Kineret und Etanercept oder anderen TNF-α-Antagonisten wirddaher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

COVID-19-Patienten

Die Wirkung der Behandlung mit Kineret bei COVID-19-Patienten mit einem suPAR-Wert < 6 ng/mlist nicht erwiesen.

Bei Patienten, die eine nicht-invasive Beatmung oder invasive mechanische Beatmung oderextrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) benötigen, sollte keine Behandlung mit Kineretbegonnen werden, da die Wirksamkeit bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100-mg-Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Wechselwirkungen von Kineret mit anderen Arzneimitteln sind nicht durch gezielte klinische Studienuntersucht worden. In klinischen Studien wurden keine Interaktionen zwischen Kineret und anderen

Arzneimitteln (einschließlich nichtsteroidaler Antiphlogistika, Glukokortikoiden und

Basistherapeutika (DMARDs)) beobachtet.

Gleichzeitige Behandlung mit Kineret und TNF-α-Antagonisten

In einer klinischen Studie mit RA-Patienten, die als Basistherapie Methotrexat erhielten, zeigten

Patienten, die Kineret und Etanercept erhielten, eine höhere Inzidenz schwerwiegender Infektionen(7 %) und Neutropenien als Patienten, die nur mit Etanercept behandelt wurden. Die Inzidenz warebenfalls höher als in vorangegangenen Studien, in denen Kineret allein angewendet wurde. Diegleichzeitige Behandlung mit Kineret und Etanercept zeigte keinen verbesserten klinischen Nutzen.

Die gleichzeitige Anwendung von Kineret und Etanercept oder einem anderen TNF-α-Antagonistenwird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Substrate

Die Bildung von CYP450-Enzymen wird durch einen erhöhten Cytokinspiegel (z. B. IL-1) währendeiner chronischen Entzündung unterdrückt. Es wäre daher zu erwarten, dass sich die Bildung von

CYP450-Enzymen unter der Behandlung mit einem IL-1-Rezeptorantagonisten wie etwa Anakinranormalisiert. Dies wäre für CYP450-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Warfarin und

Phenytoin) von klinischer Relevanz. Nach dem Beginn oder Ende einer Behandlung mit Kineret bei

Patienten, die diese Art von Arzneimitteln einnehmen, könnte eine therapeutische Überwachung der

Wirkung bzw. Konzentration dieser Produkte in Betracht gezogen werden und die individuelle Dosisdes Arzneimittels muss möglicherweise angepasst werden.

Informationen bezüglich Impfungen siehe Abschnitt 4.4.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Anakinra bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründenempfiehlt es sich eine Anwendung von Anakinra während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, zu vermeiden.

Es ist nicht bekannt, ob Anakinra/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit

Kineret unterbrochen werden.

Nicht zutreffend.

In placebokontrollierten Studien an Patienten mit RA waren die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen mit Kineret Reaktionen an der Einstichstelle, welche bei der Mehrzahl der Patientenleicht bis mäßig waren. Eine Reaktion an der Einstichstelle war der häufigste Grund für einen

Studienabbruch bei mit Kineret behandelten RA-Patienten. Die Inzidenz von schwerwiegenden

Nebenwirkungen in RA-Studien bei der empfohlenen Dosis von Kineret (100 mg/Tag) warvergleichbar mit der unter Placebo (7,1 % verglichen mit 6,5 % in der Placebogruppe). Die Inzidenzeiner schwerwiegenden Infektion lag bei den mit Kineret behandelten Patienten höher als bei den

Patienten, die Placebo erhielten (1,8 % versus 0,7 %). Ein Abfall der Neutrophilen trat bei Patienten,die Kineret erhielten, häufiger auf als unter Placebo.

Die Daten zu Nebenwirkungen bei Patienten mit COVID-19 stammen aus einer randomisierten,placebokontrollierten Studie an 405 mit Kineret behandelten Patienten mit COVID-19-Pneumonie(Studie SAVE-MORE). Die Inzidenz von schwerwiegenden Nebenwirkungen in der

Behandlungsgruppe mit Anakinra war mit der in der Placebogruppe vergleichbar. Neutropenie,erhöhte Leberfunktionswerte, Ausschlag und Reaktionen an der Einstichstelle wurden bei Patienten,die Kineret erhielten, häufiger berichtet als unter Placebo. Das Gesamtsicherheitsprofil bei

COVID-19-Patienten, die mit Kineret behandelt wurden, ist ähnlich wie bei den mit Kineretbehandelten Patienten mit RA.

Die Daten zu Nebenwirkungen bei Patienten mit CAPS stammen aus einer Open-Label-Studie an43 Patienten mit NOMID/CINCA, die für einen Zeitraum bis zu 5 Jahren mit Kineret behandeltwurden, mit einer Kineret-Exposition von insgesamt 159,8 Patientenjahren. Während der5-Jahres-Studie wurden bei 14 Patienten (32,6 %) 24 schwerwiegende Ereignisse beobachtet. 11schwerwiegende Ereignisse bei 4 (9,3 %) Patienten wurden mit Kineret in Zusammenhang gebracht.

Bei keinem Patienten musste die Behandlung mit Kineret aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochenwerden.

Die Daten zu unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit Still-Syndrom beruhen auf einer partielloffenen und partiell verblindeten placebokontrollierten Studie mit 15 SJIA-Patienten, die bis zu1,5 Jahre lang behandelt wurden, sowie einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie an 11 erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom (6 unter Kineret und 5 unter

Placebo), die über 12 Wochen behandelt und weitere 4 Wochen lang beobachtet wurden. Hinzukommen eine nichtinterventionelle Langzeit-Sicherheitsstudie an 306 pädiatrischen Patienten mit

Still-Syndrom, nach der Zulassung gemeldete unerwünschte Ereignisse und publizierte Studien alsunterstützende Daten.

Die Daten zu unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit FMF beruhen auf nach der Zulassunggemeldeten unerwünschten Ereignissen und publizierten Studien.

Weder aus diesen Studien noch aus Nebenwirkungsmeldungen seit der Markteinführung ergeben sich

Hinweise darauf, dass sich das Gesamtsicherheitsprofil bei Patienten mit CAPS, FMF oder Still-

Syndrom von jenem bei RA-Patienten unterscheidet, abgesehen von hepatischen Ereignissen, die nach

Markteinführung bei Patienten mit Still-Syndrom häufiger berichtet wurden. Daher trifft dieuntenstehende Nebenwirkungstabelle auf die Behandlung mit Kineret bei Patienten mit RA, CAPS,

FMF und Still-Syndrom zu. Während der Langzeitbehandlung von RA, CAPS und Still-Syndrombleibt das Sicherheitsprofil über die Zeit unverändert.

Die Nebenwirkungen sind nach der MedDRA-Systemorganklasse und -Häufigkeitskategorieaufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind nach der folgenden Konvention definiert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach Schweregradabsteigend geordnet.

Systemorganklassen Häufigkeit Nebenwirkunggemäß MedDRA

Infektionen und parasitäre Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Schwerwiegende Infektionen

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Neutropenieund des Lymphsystems Thrombozytopenie

Erkrankungen des Gelegentlich (≥ 1/1 000, Allergische Reaktionen,

Immunsystems < 1/100) einschließlich anaphylaktische

Reaktionen, Angioödeme, Urtikariaund Pruritus

Erkrankungen des Sehr häufig (≥ 1/10) Kopfschmerzen

Nervensystems

Leber- und Gelegentlich (≥ 1/1 000, Erhöhte Leberenzyme

Gallenerkrankungen < 1/100)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Nichtinfektiöse Hepatitis

Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar)

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig (≥ 1/10) Reaktionen an der Einstichstelleund Beschwerden am

Verabreichungsort

Erkrankungen der Haut und Gelegentlich (≥ 1/1 000, Ausschlagdes Unterhautgewebes < 1/100)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Amyloidablagerungen an der

Grundlage der verfügbaren Einstichstelle

Daten nicht abschätzbar)

Untersuchungen Sehr häufig (≥ 1/10) Erhöhter Cholesterinspiegel im Blut

Die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen in RA-Studien, die mit der empfohlenen Dosis(100 mg/Tag) durchgeführt wurden, war 1,8 % bei mit Kineret behandelten Patienten und 0,7 % beimit Placebo behandelten Patienten. Die Rate schwerwiegender Infektionen blieb über einen

Beobachtungszeitraum von bis zu 3 Jahren stabil. Die beobachteten Infektionen waren vorwiegendbakteriellen Ursprungs wie zum Beispiel Entzündungen des Unterhautgewebes, Pneumonie sowie

Knochen- und Gelenkinfektionen. Die meisten Patienten setzten die Anwendung der

Studienmedikation fort, nachdem die Infektion vollständig zurückgegangen war.

In der klinischen Studie zu COVID-19 traten häufig schwerwiegende Sekundärinfektionen auf; siewurden jedoch seltener bei Patienten beobachtet, die mit Kineret behandelt wurden, als unter Placebo.

In einer Studie mit 43 Patienten mit CAPS, die für bis zu 5 Jahre beobachtet wurden, betrug die

Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen 0,1/Jahr, wobei Pneumonie und Gastroenteritis amhäufigsten waren. Kineret wurde vorübergehend bei 1 Patient abgesetzt, bei allen anderen Patientenwurde die Behandlung mit Kineret während der Infektionen fortgesetzt.

In einer Studie mit 15 SJIA-Patienten, die bis zu 1,5 Jahre lang beobachtet wurden, entwickelte sichbei einem Patienten eine schwerwiegende Hepatitis im Zusammenhang mit einer Zytomegalievirus-

Infektion. In einer Studie an 11 Patienten mit Still-Syndrom (SJIA und AOSD), in der 6 Patienten

Kineret und 5 Patienten Placebo erhielten und 16 Wochen lang beobachtet wurden, gab es keine

Berichte über schwerwiegende Infektionen. Im Rahmen einer nichtinterventionellen Langzeit-

Sicherheitsstudie zu Kineret an 306 pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom, die bis zu mehr als9 Jahre lang beobachtet wurden (die Behandlung mit Kineret dauerte im Mittel 17,0 Monate[Standardabweichung: 21,1 Monate] und im Median 8,9 Monate), wurde bei 13 Patienten überschwerwiegende Infektionen berichtet. Unerwünschte Ereignisse die nach der Markteinführunggemeldet wurden sowie publizierte Studien ergeben keine Hinweise darauf, dass sich die Art und der

Schwergrad von Infektionen bei Patienten mit FMF von jenen bei Patienten mit RA, CAPS oder

Still-Syndrom unterscheiden.

Seltene Fälle von opportunistischen Infektionen, einschließlich solcher, welche auf Pilz-,

Mycobakterien-, Bakterien- und Viruspathogene zurückzuführen sind, wurden in klinischen Studienund bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet. Infektionen wurden in allen Organsystemenbeobachtet. Über Infektionen wurde bei Patienten, welche Kineret alleine, oder in Kombination mitimmunsuppressiven Substanzen erhielten, berichtet.

In placebokontrollierten RA-Studien mit Kineret war die Behandlung mit geringen Abnahmen dermittleren Gesamtleukozytenwerte und der absoluten Neutrophilenzahl (ANZ) assoziiert. Eine

Neutropenie (ANZ < 1,5 x 109/l) wurde bei 2,4 % der mit Kineret behandelten Patienten verglichenmit 0,4 % der Placebopatienten berichtet. Keiner dieser Patienten hatte eine schwerwiegende

Infektion, die mit der Neutropenie assoziiert wurde.

In der klinischen Studie zu COVID-19 wurde bei 3,0 % der mit Kineret behandelten Patienten und0,5 % der Patienten, die Placebo erhielten, das Auftreten einer Neutropenie gemeldet. Alleunerwünschten Ereignisse die Neutropenie betreffend, waren leicht oder mittelschwer ausgeprägt.

In einer Studie mit 43 CAPS-Patienten, die für bis zu 5 Jahre beobachtet wurden, wurde bei2 Patienten eine Neutropenie gemeldet. Beide Episoden verschwanden letztendlich unter derweitergeführten Behandlung mit Kineret.

In einer Studie mit 15 SJIA-Patienten, die bis zu 1,5 Jahre lang beobachtet wurden, wurde über einen

Fall einer vorübergehenden Neutropenie berichtet. In einer Studie an 11 Patienten mit Still-Syndrom(SJIA und AOSD), in der 6 Patienten Kineret und 5 Patienten Placebo erhielten und 16 Wochen langbeobachtet wurden, gab es keine Berichte über Neutropenie. Im Rahmen einer nichtinterventionellen

Langzeit-Sicherheitsstudie an 306 pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom, die bis zu mehr als9 Jahre lang beobachtet wurden (die Behandlung mit Kineret dauerte im Mittel 17,0 Monate[Standardabweichung: 21,1 Monate] und im Median 8,9 Monate), wurde über 5 Fälle von

Neutropenie, einschließlich einer febrilen Neutropenie, berichtet.

In klinischen Studien an RA-Patienten wurden Fälle von Thrombozytopenie bei 1,9 % der behandelten

Patienten im Vergleich zu 0,3 % in der Placebo-Gruppe gemeldet. Die Thrombozytopenie war leicht,d.h. die Thrombozytenzahl betrug > 75 x 109/l. Eine leichte Thrombozytopenie wurde auch bei CAPS-

Patienten beobachtet.

Während der Anwendungsbeobachtung von Kineret wurde Thrombozytopenie berichtet,einschließlich gelegentlicher Fälle, die auf eine schwere Thrombozytopenie hinwiesen (d.h.

Thrombozytenzahl <10 x 109/l).

Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme, Urtikaria,

Ausschlag und Pruritus, wurden bei Kineret gelegentlich berichtet. Bei diesen Reaktionen handelte essich überwiegend um makulopapulöse oder urtikarielle Ausschläge.

In einer Studie mit 43 CAPS-Patienten, die für bis zu 5 Jahre beobachtet wurden, traten keineschwerwiegenden allergischen Ereignisse auf, und kein Ereignis erforderte den Abbruch der

Behandlung mit Kineret.

In einer Studie mit 15 SJIA-Patienten, die bis zu 1,5 Jahre lang beobachtet wurden, war keinallergisches Ereignis schwerwiegend, und kein Ereignis erforderte ein Absetzen von Kineret. In einer

Studie an 11 Patienten mit Still-Syndrom (SJIA und AOSD), in der 6 Patienten Kineret und5 Patienten Placebo erhielten und 16 Wochen lang beobachtet wurden, gab es keine Berichte überallergische Reaktionen.

In einer Studie mit 12 FMF-Patienten, die 4 Monate in einer publizierten randomisierten,kontrollierten Studie mit Kineret behandelt wurden, wurde kein allergisches Ereignis alsschwerwiegend berichtet, und kein Ereignis erforderte ein Absetzen von Kineret.

In der klinischen Studie zu COVID-19 wurde bei keiner allergischen Reaktion ein Zusammenhang zu

Kineret gesehen.

In klinischen Studien zur RA wurden 3 % der erwachsenen Patienten mindestens einmal während der

Studie seropositiv auf neutralisierende Antikörper gegen Anakinra getestet. Das Auftreten dieser

Antikörper war üblicherweise vorübergehend und nicht mit klinisch unerwünschten Reaktionen oderverminderter Wirksamkeit assoziiert. Zusätzlich wurden in einer klinischen Studie 6 % von86 pädiatrischen Patienten mit JIA, darunter keiner der 15 Patienten mit dem SJIA-Subtyp, mindestenseinmal während der Studie seropositiv auf neutralisierende Antikörper gegen Anakinra getestet. Ineiner klinischen Studie mit 6 Patienten, die 12 Wochen lang randomisiert Anakinra zur Behandlungeines Still-Syndroms (SJIA und AOSD) erhielten, entwickelten alle Patienten Anti-Drug-Antikörper,aber keiner der Patienten wurde seropositiv auf neutralisierende Antikörper gegen Anakinra getestet.

Die meisten CAPS-Patienten in Studie 03-AR-0298 entwickelten Antikörper gegen Anakinra. Dieshatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder

Sicherheit.

Hepatische Ereignisse

Bei klinischen Studien kam es zu einem vorübergehenden Anstieg der Leberenzyme, der jedoch nichtmit Anzeichen oder Symptomen eines Leberzellschadens verbunden war, außer bei einem Patientenmit SJIA, bei dem sich im Zusammenhang mit einer Zytomegalievirus-Infektion eine schwerwiegende

Hepatitis entwickelte.

Während der Anwendung nach der Zulassung wurden einzelne Fälle einer nicht-infektiösen Hepatitisgemeldet. Die während der Anwendung nach der Zulassung berichteten hepatischen Ereignisse tratenhauptsächlich bei Patienten, die wegen eines Still-Syndroms behandelt wurden, sowie bei Patientenmit Risikofaktoren auf, z. B. erhöhte Transaminasen vor dem Beginn einer Behandlung mit Kineret.

Über Reaktionen an der Einstichstelle wurde normalerweise innerhalb der ersten 2 Wochen der

Therapie berichtet und diese verschwanden innerhalb von 4-6 Wochen wieder. Nach dem ersten

Behandlungsmonat kam es bei Patienten, die zuvor keine Reaktionen an der Einstichstelle gezeigthatten, gelegentlich zur Entwicklung von Reaktionen an der Einstichstelle.

Die häufigsten und konsistent im Zusammenhang mit einer Kineret Behandlung berichtetenunerwünschten Wirkungen waren bei Patienten mit RA Reaktionen an der Einstichstelle. Die Mehrheit(95 %) der Reaktionen an der Einstichstelle wurde als leicht bis mäßig berichtet. Diese wurden in der

Regel durch eines oder mehrere der folgenden Symptome charakterisiert: Erythem, Ekchymose,

Entzündung und Schmerzen. Bei einer Dosis von 100 mg/Tag entwickelten 71 % der RA-Patienteneine Reaktion an der Einstichstelle, verglichen mit 28 % der mit Placebo behandelten Patienten.

In einer Studie mit 43 CAPS-Patienten, die für bis zu 5 Jahre beobachtet wurden, brach kein Patientdie Behandlung mit Kineret aufgrund von Reaktionen an der Einstichstelle dauerhaft odervorübergehend ab.

In einer Studie mit 15 SJIA-Patienten, die bis zu 1,5 Jahre lang beobachtet wurden, waren diehäufigsten und konsistent im Zusammenhang mit einer Kineret-Behandlung berichteten

Nebenwirkungen Reaktionen an der Einstichstelle. Einer dieser 15 Patienten brach die Behandlungwegen Reaktionen an der Einstichstelle ab. In einer placebokontrollierten Studie an 11 Patienten mit

Still-Syndrom (SJIA und AOSD), in der 6 Patienten Kineret und 5 Patienten Placebo über 12 Wochenerhielten, traten in beiden Behandlungsgruppen Reaktionen an der Einstichstelle auf. Diese warenjedoch alle nur leicht ausgeprägt. Kein Patient brach die Behandlung wegen Reaktionen an der

Einstichstelle ab. Im Rahmen einer nichtinterventionellen Langzeit-Sicherheitsstudie an306 pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom, die bis zu mehr als 9 Jahre lang beobachtet wurden(die Behandlung mit Kineret dauerte im Mittel 17,0 Monate [Standardabweichung: 21,1 Monate] undim Median 8,9 Monate), traten mäßige oder schwere Reaktionen an der Einstichstelle mit einer

Inzidenzrate von 1,6 pro 100 Patientenjahre auf.

Bei FMF-Patienten waren die Art und Häufigkeit von Reaktionen an der Einstichstelle vergleichbarmit denen, die bei RA- und SJIA-Patienten beobachtet wurden. Auch bei FMF-Patienten kam esaufgrund von Reaktionen an der Einstichstelle zu einem Abbruch der Behandlung.

Bei Patienten mit COVID-19 wurden unter der Behandlung mit Kineret in seltenen Fällen Reaktionenan der Einstichstelle gemeldet.

Amyloidablagerungen an der Einstichstelle

Seit Markteinführung wurden einzelne Fälle von Amyloidablagerungen an der Einstichstelle bei

Patienten mit NOMID/CINCA berichtet, die hohe Dosen Kineret erhielten, das über längere Zeitsubkutan in den gleichen Hautbereich injiziert wurde. Deshalb wird ein Wechsel der Einstichstellenempfohlen.

Erhöhter Cholesterinspiegel im Blut

Im Rahmen klinischer Studien zu RA wurde bei 775 Patienten mit einer täglichen Kineret-Dosis von30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg bzw. 2 mg/kg ein Anstieg des Gesamtcholesterinspiegels um 2,4 %bis 5.3 % 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Kineret ohne Dosis-Reaktions-Beziehungbeobachtet. Ein ähnliches Muster wurde nach 24 Wochen Behandlung mit Kineret festgestellt. Die

Placebo-Behandlung (n = 213) führte zu einer Senkung des Gesamtcholesterinspiegels um ca. 2,2 % in

Woche 2 sowie 2,3 % in Woche 24. Es liegen keine Daten zu LDL- bzw. HDL-Cholesterin vor.

Kineret wurde an 36 Patienten mit CAPS, 21 Patienten mit SJIA und 71 Patienten mit anderen Formeneiner JIA im Alter von 8 Monaten bis < 18 Jahren für den Zeitraum von bis zu 5 Jahren untersucht.

Mit der Ausnahme von Infektionen und damit einhergehenden Symptomen, die häufiger bei Patienten< 2 Jahren auftraten, war das Sicherheitsprofil in allen pädiatrischen Altersgruppen gleich. Darüberhinaus wurden 306 pädiatrische Patienten mit Still-Syndrom bis zu mehr als 9 Jahre lang im Rahmeneiner nichtinterventionellen Langzeit-Sicherheitsstudie beobachtet. Das Sicherheitsprofil beipädiatrischen Patienten glich jenem von Erwachsenen und es wurden keine neuen Nebenwirkungenvon klinischer Relevanz beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet. In Studien zur Sepsiserhielten 1 015 Patienten Kineret in Dosierungen bis zu 2 mg/kg/Stunde intravenös (ca. das 35-facheder empfohlenen Dosis bei RA) über einen Behandlungszeitraum von 72 Stunden. Das

Nebenwirkungsprofil aus diesen Studien unterscheidet sich insgesamt nicht von dem aus Studien zurrheumatoiden Arthritis.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC03

Anakinra neutralisiert die biologische Aktivität von Interleukin-1α (IL-1α) und Interleukin-1β (IL-1β)indem es kompetitiv deren Bindung an den Interleukin-1 Typ I Rezeptor (IL-1RI) hemmt.

Interleukin-1 (IL-1) ist ein zentrales proinflammatorisches Zytokin, das als Mediator vieler zellulärer

Antworten dient, einschließlich solcher, die bei Synovitis wesentlich sind.

IL-1 findet sich im Plasma und der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis. Eine

Korrelation zwischen der IL-1 Konzentration im Plasma und der Aktivität der Erkrankung wurdeberichtet. Anakinra hemmt in vitro die von IL-1 hervorgerufenen Reaktionen, einschließlich der

Induktion von Stickstoffmonoxid und der Produktion von Prostaglandin E2 und/oder von Kollagenasedurch Synovialzellen, Fibroblasten und Chondrozyten.

Bei COVID-19-Patienten hängt die Progression von einer Infektion der unteren Atemwege zurschweren respiratorischen Insuffizienz von der frühen Freisetzung von IL-1α aus den mit dem Virusinfizierten Lungenepithelzellen ab. Dies wiederum stimuliert die weitere Produktion von Cytokineneinschließlich IL-1β aus Alveolarmakrophagen.

Spontanmutationen im CIAS1/NLRP3-Gen wurden bei den meisten Patienten mit CAPS festgestellt.

CIAS1/NLRP3 codiert für Cryopyrin, einen Bestandteil des Inflammasoms. Das aktivierte

Inflammasom führt zu einer proteolytischen Reifung und Sekretion von IL-1ß, das ein breites

Wirkungsspektrum, u. a. systemische Entzündung, aufweist. Unbehandelte CAPS-Patienten zeichnensich durch erhöhte CRP-, SAA- und IL-6-Serumspiegel aus. Die Verabreichung von Kineret senkt die

Akute-Phase-Proteine, und es wurde auch ein Rückgang der IL-6-Expression beobachtet. Einniedrigerer Akut-Phase-Proteinspiegel lässt sich in den ersten Behandlungswochen beobachten.

Bei FMF-Patienten führt eine Mutation des MEFV-Gens, das Pyrin codiert, zu einer Fehlfunktion und

Überproduktion von Interleukin-1β (IL-1β) im FMF-Inflammasom. Unbehandelt zeichnet sich FMFdurch erhöhte CRP- und SAA-Werte aus. Die Verabreichung von Kineret senkt die Akute-Phase-

Proteine (z. B. CRP und SAA).

Das Still-Syndrom zeichnet sich nicht nur durch verschiedene Grade der Arthritis, sondern auch durchsystemische Entzündungsmerkmale wie intermittierendes Fieber, Hautausschlag,

Hepatosplenomegalie, Serositis und erhöhte Akute-Phase-Reaktanten aus, die wiederum durch IL-1-

Aktivität hervorgerufen werden. Systemisch verursacht IL-1 bekanntlich die über den Hypothalamusgesteuerte Fieberreaktion und fördert eine Hyperalgesie. Die Rolle von IL-1 beim Still-Syndromwurde in Ex-vivo- und in Genexpressionsstudien nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei RA

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anakinra in Kombination mit Methotrexat wurden bei 1 790 RA-

Patienten im Alter ≥ 18 Jahren mit unterschiedlichen Schweregraden der Erkrankung nachgewiesen.

Ein klinisches Ansprechen auf Anakinra setzte im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen nach Beginnder Behandlung ein und hielt bei fortgesetzter Anakinra-Gabe an. Ein maximales klinisches

Ansprechen wurde in der Regel innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Behandlung beobachtet.

Bei kombinierter Behandlung mit Anakinra und Methotrexat zeigt sich eine statistisch und klinischsignifikante Abnahme des Schweregrades der Symptome der RA bei Patienten, die auf Methotrexatallein nur unzureichend angesprochen haben (Ansprechrate 38 % versus 22 %, ermittelt nach

ACR20 Kriterien). Signifikante Verbesserungen werden im Hinblick auf Schmerzen, Anzahl derschmerzhaften Gelenke, körperliche Funktion (HAQ Score), Akute-Phase-Proteine und in der

Gesamtbeurteilung durch Patient und Arzt gesehen.

In einer klinischen Studie mit Anakinra wurden Röntgenuntersuchungen durchgeführt. Diese zeigtenkeine nachteilige Wirkung auf den Gelenkknorpel.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei COVID-19

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kineret wurden in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit COVID-19-Pneumonie ab 18 Jahren untersucht, bei denen das

Risiko für die Entwicklung einer schweren respiratorischen Insuffizienz bestand. Die in die Studie

SAVE-MORE aufgenommene Patientenpopulation war wegen bestätigter COVID-19-Pneumoniehospitalisiert (die Infektion der unteren Atemwege war durch eine Röntgenaufnahme oder CT des

Thorax bestätigt) und bei diesen Patienten wurde das Risiko für die Entwicklung einer schwerenrespiratorischen Insuffizienz - bestimmt anhand einer Erhöhung des suPAR-Werts (≥ 6 ng/ml) -gesehen. Die Bestimmung des suPAR-Wertes von ≥ 6 ng/ml erfolgte mit dem suPARnostic Quick

Triage Kit. Bei diesen Patienten war die Erkrankung noch nicht zu einer schweren respiratorischen

Insuffizienz fortgeschritten (d. h., Ausschlusskriterien waren: pO2/FiO2-Verhältnis von unter150 mmHg, oder die Notwendigkeit einer invasiven mechanischen Beatmung, nicht-invasiven

Beatmung oder ECMO). Die Mehrzahl der Patienten erhielt beim Screening zusätzlich Low- oder

High-Flow-Sauerstoff (81,6 %). In die Studie wurden 606 Patienten aufgenommen. Die

Wirksamkeitsanalysen erfolgten anhand der Intent-to-treat(ITT)-Population, die aus 594 Patientenbestand. Davon wurden 189 in den Arm mit Placebo + Standardversorgung und 405 Patienten in den

Arm mit Anakinra + Standardversorgung randomisiert. Zu Behandlungsbeginn hatte die Mehrzahl der

Patienten (91,4 %) eine schwere COVID-19-Pneumonie und bei 8,6 % war die COVID-19-Pneumoniemittelschwer aufgeprägt. 85,9 % der Patienten erhielten Dexamethason. Die mittlere (SD) Dauer der

Behandlung mit Kineret betrug 8,4 (2,1) Tage. Der primäre Endpunkt der Studie war ein Vergleich der11-stufigen, ordinalen, klinischen Progressionsskala der WHO (WHO-CPS) (Clinical Progression

Scale [CPS]) zwischen den beiden Behandlungsarmen bis Tag 28. Die 11-stufige WHO-CPS Skalaliefert einen Messwert für den Schweregrad der Erkrankung im Bereich von 0 (nicht infiziert),1-3 (leichte Erkrankung), 4-5 (hospitalisiert - mittelschwere Erkrankung), 6-9 (hospitalisiert -schwere Erkrankung mit zunehmendem Grad an nicht-invasiver Beatmung, mechanischer Beatmungund ECMO) bis 10 (verstorben). Die Patienten, die in der Studie SAVE-MORE randomisiert wurden,hatten folgende Ausgangswerte auf der 11-stufigen WHO-CPS Skala: 8,6 % wiesen einen Wert von 4auf, bei 84,7 % betrug der Wert 5 und bei 6,7 % lag er bei 6.

Bei Patienten, die bis zu 10 Tage mit Kineret behandelt wurden, kam es bis Tag 28 zu einersignifikanten Verbesserung des klinischen Zustands gemäß der 11-stufigen WHO-CPS Skala im

Vergleich zu Placebo (OR: 0,36 [95%-KI 0,26 bis 0,50] p < 0,001). Ein verbesserter klinischer

Zustand wurde bei den Patienten bereits bis Tag 14 beobachtet. Belege für den Nutzen der Behandlungmit Kineret gegenüber Placebo waren eine erhöhte Anzahl vollständig genesener Patienten undweniger Patienten, bei denen die Erkrankung zur schweren respiratorischen Insuffizienz oder zum Todvoranschritt. Bei der Anwendung von Kineret zur Behandlung von COVID-19 wurden keine weiteren

Sicherheitssignale oder -bedenken festgestellt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei CAPS

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kineret wurden bei CAPS-Patienten mit unterschiedlichen

Schweregraden der Erkrankung nachgewiesen. In einer klinischen Studie mit 43 erwachsenen undpädiatrischen Patienten (36 Patienten im Alter von 8 Monaten bis < 18 Jahren) mit schwerem CAPS(NOMID/CINCA bzw. MWS) wurde innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung bei allen

Patienten eine klinische Reaktion auf Anakinra beobachtet, die bei fortgesetzter Verabreichung von

Kineret bis zu 5 Jahre anhielt.

Kineret verringert signifikant die Manifestationen des CAPS, einschließlich des Rückgangs von häufigauftretenden Symptomen wie Fieber, Ausschlag, Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen, Fatigue undgerötete Augen. Ein rascher und anhaltender Abfall der Konzentration an inflammatorischen

Biomarkern; Serum-Amyloid A (SAA), C-reaktivem Protein (CRP) und der

Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) sowie eine Normalisierung der inflammatorischenhämatologischen Veränderungen wurden beobachtet. Bei schweren Formen des CAPS verbessert eine

Langzeitbehandlung die systemischen organbezogenen Entzündungsmanifestationen des Auges,

Innenohrs und zentralen Nervensystems. Die Hör- und Sehschärfe verschlechterten sich nicht weiterunter der Behandlung mit Anakinra.

Eine Analyse von behandlungsbedingten, durch das Vorliegen der CIAS1-Mutation klassifizierten

Nebenwirkungen zeigte keine größeren Unterschiede zwischen den CIAS1- und nicht-CIAS1-

Gruppen bei der Gesamtrate an Nebenwirkungen, die 7,4 bzw. 9,2 betrug. Ähnliche Raten wurden fürdie SOC-Gruppen erzielt, außer bei den Nebenwirkungen am Auge mit 55 Ereignissen (Rate von 0,5),davon 35 okuläre Hyperämien (was auch ein Symptom des CAPS sein könnte) in der CIAS1-Gruppeund 4 solche Ereignisse in der nicht-CIAS1-Gruppe (Rate von 0,1).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei FMF

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kineret bei der Behandlung von FMF-Patienten, die gegenüber

Colchicin resistent waren, wurde in einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrolliertenpublizierten Studie mit einer Behandlungsdauer von 4 Monaten nachgewiesen. Die primären

Wirksamkeitsendpunkte waren die Anzahl an Schüben im Monat und die Anzahl der Patienten mitdurchschnittlich < 1 Schub im Monat. 25 FMF-Patienten, die gegenüber Colchicin resistent waren,wurden in die Studie aufgenommen. Sie wurden randomisiert, wobei 12 Kineret und 13 Placeboerhielten. Die mittlere Anzahl an Schüben pro Patient im Monat war bei denjenigen, die Kineret (1,7)erhielten, signifikant geringer als bei denen, die ein Placebo (3,5) erhielten. Die Anzahl an Patientenmit < 1 Schub im Monat war mit 6 Patienten in der Kineret-Gruppe signifikant höher, als in der

Placebo-Gruppe mit 0 Patienten.

Weitere publizierte Daten zu FMF-Patienten, die Colchicin nicht vertrugen oder Colchicin gegenüberresistent waren, zeigen die offensichtliche klinische Wirksamkeit von Kineret sowohl bei denklinischen Symptomen (den Schüben) als auch bei den verringerten Werten von Entzündungsmarkern(z. B. CRP und SAA). In den publizierten Studien war das Sicherheitsprofil von Anakinra bei FMF-

Patienten im Allgemeinen vergleichbar mit dem der anderen Indikationen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit beim Still-Syndrom

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kineret bei der Behandlung des Still-Syndroms (SJIA und

AOSD) wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studiean 11 Patienten (Alter 1 bis 51 Jahre) beurteilt. Die Behandlung dauerte 12 Wochen und 6 dieser

Patienten erhielten Kineret. Kineret erwies sich als wirksam bei der Behandlung des Still-Syndroms;die Überlegenheit gegenüber Placebo wurde anhand des primären Endpunkts (ACR30-Ansprechenohne Auftreten von Fieber in Woche 2) nachgewiesen (p-Wert = 0,0022). Die in Woche 2nachgewiesene Wirksamkeit von Kineret hinsichtlich des ACR30-, ACR50-, ACR70- und

ACR90-Ansprechens blieb über den 12-wöchigen Behandlungszeitraum erhalten. In der Studiewurden keine relevanten unerwarteten Sicherheitshinweise festgestellt, und die Ergebnisseentsprechen dem bekannten Sicherheitsprofil von Kineret.

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in einer publizierten randomisierten, kontrollierten Studie mit24 SJIA-Patienten nachgewiesen, die bis zu 1 Jahr lang mit Kineret behandelt wurden. Nach einereinmonatigen verblindeten Phase wurden 8 von 12 Patienten der Kineret-Behandlungsgruppe als

Responder gemäß modifizierten ACRpedi30-Kriterien identifiziert, verglichen mit 1 von 12 Patientender Placebogruppe. Zum selben Zeitpunkt wurden 7 von 12 Patienten der Kineret-Behandlungsgruppeals ACRpedi50-Responder und 5 von 12 Patienten als ACRpedi70-Responder klassifiziert, während inder Placebogruppe kein Patient ein entsprechendes Ansprechen erreichte. 16 Patienten absolvierten dienachfolgende offene Studienphase. Von den 7 Respondern in Monat 12 hatten 6 die Glukokortikoid-

Behandlung beendet, und 5 dieser Patienten wiesen einen inaktiven Krankheitsstatus auf.

In einer publizierten prospektiven, nicht kontrollierten Kohorten-Beobachtungsstudie mit 20 Patientenmit neu aufgetretener SJIA wurde nach fehlendem Ansprechen auf NSAR, aber vor einer Behandlungmit DMARD, systemischen Glukokortikoiden oder anderen biologischen Arzneimitteln, Kineret alsinitiale Therapie angewendet. Die Behandlung mit Kineret führte bei 18 von 20 Patienten zu einer

Normalisierung der Körpertemperatur. Nach einer Nachbeobachtung über 1 Jahr zeigten 18 von20 Patienten mindestens ein Ansprechen gemäß adaptierten ACRpedi70-Kriterien, und 17 von20 Patienten zeigten ein Ansprechen gemäß adaptierten ACRpedi90-Kriterien sowie einen inaktiven

Krankheitsstatus.

Eine nicht-interventionelle Sicherheitsstudie an 306 pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrombestätigte das Langzeit-Sicherheitsprofil von Kineret und es gab keine neuen Sicherheitshinweise.

Ungefähr die Hälfte (46,1 %) der Patienten wurde mindestens 1 Jahr lang kontinuierlich mit Kineretbehandelt und 28,1 % für mindestens 2 Jahre. Muster und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen(UE), einschließlich schwerwiegenden UE, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Kineret.

Im Allgemeinen war die Rate an UE in den ersten 6 Monaten der Behandlung am höchsten; inspäteren Zeiträumen lag sie deutlich niedriger. Während der Behandlung mit Kineret gab es keine

Todesfälle und nur wenige Patienten setzten das Arzneimittel wegen UE ab. Der Hauptgrund für ein

Absetzen von Kineret war mangelnde Wirksamkeit, am zweithäufigsten wurde das Arzneimitteljedoch aufgrund einer Krankheitsremission abgesetzt. Die Langzeitbehandlung mit Kineret bei

Patienten mit SJIA war gut verträglich; die Inzidenzrate von UE, einschließlich

Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS), war über die Zeit insgesamt nicht erhöht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kineret versus DMARD wurden in einer publizierten24-wöchigen multizentrischen, randomisierten, offenen Studie mit 22 Patienten mit einem

Glukokortikoid-abhängigen, refraktären AOSD beschrieben. In Woche 24 befanden sich 6 von12 Patienten unter Kineret in Remission, verglichen mit 2 von 10 Patienten unter DMARD. Währendeiner offenen Verlängerungsphase war eine Therapieumstellung auf bzw. eine zusätzliche Gabe des

Vergleichspräparats möglich, wenn es innerhalb von 24 Wochen nicht zu einer Besserung gekommenwar. 17 Patienten schlossen die offene Verlängerungsphase ab (Woche 52); zu diesem Zeitpunktbefanden sich 7 von 14 Patienten unter Kineret und 2 von 3 Patienten unter DMARD in Remission.

Weitere publizierte Daten zum Still-Syndrom weisen darauf hin, dass Kineret eine rasche Rückbildungsystemischer Merkmale wie Fieber, Hautausschlag und Erhöhung der Akute-Phase-Reaktanteninduziert. In vielen Fällen kann die Glukokortikoid-Dosis nach Einleitung der Kineret-Behandlungreduziert werden.

Insgesamt ist das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Kineret bei Erwachsenen und pädiatrischen

Patienten mit CAPS oder Still-Syndrom vergleichbar.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kineret eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei CAPS und

RA (JIA) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen mit RA (JIA)

Kineret wurde im Rahmen einer randomisierten, einfach verblindeten multizentrischen Studie an86 Patienten mit JIA (Alter 2-17 Jahre) mit polyartikulärem Verlauf untersucht. Die Studienteilnehmererhielten eine Tagesdosis von 1 mg/kg subkutan bis zu einer Höchstdosis von 100 mg. Jene50 Patienten, die nach einer 12-wöchigen Open-Label-Phase klinisch ansprachen, wurden auf Kineret(25 Patienten) bzw. Placebo (25 Patienten) mit täglicher Verabreichung für weitere 16 Wochenrandomisiert. Eine Untergruppe dieser Patienten setzte die Open-Label-Behandlung mit Kineret für die

Dauer von bis zu 1 Jahr im Rahmen einer begleitenden Extensionsstudie fort. In diesen Studien wurdeein ähnliches Nebenwirkungsprofil wie bei erwachsenen RA-Patienten beobachtet. Diese Studiendatenreichen nicht aus, um die Wirksamkeit zu belegen. Daher wird Kineret bei JIA nicht empfohlen.

Siehe Abschnitt 4.8.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Anakinra nach einer subkutanen Bolusinjektion von 70 mg liegt beigesunden Probanden (n = 11) bei 95 %. Der Absorptionsprozess ist der limitierende Faktor für die

Geschwindigkeit der Elimination von Anakinra aus dem Plasma nach subkutaner Injektion. Bei

Patienten mit RA wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Anakinra 3 bis 7 Stunden nachsubkutaner Gabe von Anakinra in klinisch relevanten Dosen (1 bis 2 mg/kg; n = 18) erreicht. Die

Plasmakonzentration sank ohne erkennbare Verteilungsphase und die terminale Halbwertszeit lagzwischen 4 bis 6 Stunden. Bei Patienten mit RA wurde nach täglicher subkutaner Gabe für biszu 24 Wochen keine unerwartete Kumulation von Anakinra beobachtet. Die geschätzten Mittelwerte(SD) für Clearance (CL/F) und Verteilungsvolumen (Vd/F) nach Populationsanalyse der Daten zweier

PK-Studien an 35 Patienten mit RA betrugen 105 (27) ml/min bzw. 18,5 (11) l. Human- und Tierdatenbelegten, dass Anakinra primär über die Niere ausgeschieden wird. Die Clearance von Anakinra bei

Patienten mit RA stieg mit zunehmender Kreatinin-Clearance.

Der Einfluss demographischer Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Anakinra wurde mittels einerpharmakokinetischen Populationsanalyse untersucht, die 341 Patienten umfasste, welche biszu 24 Wochen lang täglich eine subkutane Injektion von Anakinra in Dosen von 30, 75 und 150 mgerhielten. Die geschätzte Clearance von Anakinra nahm mit steigender Kreatinin-Clearance undzunehmendem Körpergewicht zu. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass dermittlere Wert der Plasma-Clearance nach subkutaner Bolusgabe bei Männern ca. 14 % höher lag alsbei Frauen und bei Probanden < 65 Jahren um ca. 10 % höher lag als bei Probanden ≥ 65 Jahren.

Geschlecht und Alter waren jedoch nach Einstellung bzgl. Kreatinin-Clearance und Körpergewichtkeine signifikanten Faktoren für die mittlere Plasma-Clearance. Eine Dosisanpassung nach Alter oder

Geschlecht ist nicht erforderlich.

Im Allgemeinen gleicht das pharmakokinetische Profil bei Patienten mit CAPS jenem bei Patientenmit RA. Bei Patienten mit CAPS wurde im Wesentlichen eine Dosislinearität mit leichter Tendenz zueinem steilerem als rein proportionalem Anstieg festgestellt. Es liegen keine pharmakokinetischen

Daten zu Kindern < 4 Jahren vor; es sind jedoch klinische Erfahrungen ab einem Alter von 8 Monatenverfügbar, und bei Therapiebeginn mit der empfohlenen Tagesdosis von 1-2 mg/kg ergaben sich keine

Sicherheitsbedenken. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten zu älteren Patienten mit CAPS. Eine

Verteilung im Liquor wurde nachgewiesen.

Die mediane dosisnormalisierte Steady-State-Konzentration von Anakinra bei SJIA-Patienten (Alter3 bis 17 Jahre) über 28 Wochen war mit der bei RA-Patienten vergleichbar.

Es wurde eine Studie mit 12 Patienten mit Leberdysfunktion (Child-Pugh-Klasse B) durchgeführt, dieeine intravenöse Einzeldosis von 1 mg/kg erhielten. Die pharmakokinetischen Parameterunterschieden sich nicht wesentlich von gesunden Probanden, mit Ausnahme einer um ca. 30 %geringeren Clearance im Vergleich zu Daten aus einer Studie an gesunden Probanden. Eineentsprechende Verringerung der Kreatinin-Clearance wurde in der Leberinsuffizienz-Populationfestgestellt. Demnach lässt sich die Abnahme der Clearance höchstwahrscheinlich durch die Abnahmeder Nierenfunktion in dieser Population erklären.

Diese Daten sprechen dafür, dass keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung

Child-Pugh-Klasse B erforderlich ist. Siehe Abschnitt 4.2.

Die mittlere Plasma-Clearance von Kineret bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance50-80 ml/min) und mäßiger (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) Niereninsuffizienz verringerte sichum 16 % bzw. 50 %. Bei schwerer Niereninsuffizienz und terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-

Clearance < 30 ml/min) verringerte sich die mittlere Plasma-Clearance um 70 % bzw. 75 %. Wenigerals 2,5 % der verabreichten Kineret-Dosis wurde durch Hämodialyse oder kontinuierliche ambulante

Peritonealdialyse eliminiert. Diese Daten sprechen dafür, dass bei Patienten mit leichter

Niereninsuffizienz (CLcr 50 bis 80 ml/Minute) keine Dosisanpassung erforderlich ist. Siehe

Abschnitt 4.2.

Anakinra zeigte bei der Ratte in Dosierungen, die bis zu hundertmal höher lagen als beim Menschen(2 mg/kg/Tag), keine Auswirkungen auf Fruchtbarkeit, Frühentwicklung, Entwicklung des

Embryos/Fetus oder peri- und postnatale Entwicklung. Beim Kaninchen wurden keine Auswirkungenauf die Entwicklung des Embryos/Fetus bei Dosierungen beobachtet, welche die Dosierung beim

Menschen um das Hundertfache überstiegen.

In Standardtestreihen zur Ermittlung des DNA-Gefährdungspotentials, induzierte Anakinra in

Bakterien- oder Säugetierzellen keine Genmutationen. Darüber hinaus war durch Anakinra die

Inzidenz von Chromosomenanomalien oder Mikronuklei in Knochenmarkzellen bei Mäusen nichterhöht. Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt, um das kanzerogene Potential von Anakinra zuuntersuchen. Daten von Mäusen mit IL-1RA Überexpression und von IL-1RA Mutant Knock-out

Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine Tumorentwicklung.

Eine konventionell durchgeführte toxikologische und toxikokinetische Interaktionsstudie an Rattenerbrachte keinen Hinweis darauf, dass Kineret das toxikologische oder pharmakokinetische Profil von

Methotrexat verändert.

Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. postpartalen Tag bis zur Adoleszenz mit Dosen bis zum

Hundertfachen der humantherapeutischen Dosis behandelt wurden, zeigten sich keinerlei Anzeichenfür Nebenwirkungen der Behandlung.

Citronensäure, wasserfrei

Natriumchlorid

Natriumedetat-Dihydrat

Polysorbat 80

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zum Zwecke der ambulanten Anwendung kann Kineret bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) maximal72 Stunden lang gelagert werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss Kineret innerhalbvon 72 Stunden angewendet oder anschließend verworfen werden. Kineret darf nicht zurück in den

Kühlschrank gestellt werden, sobald es bei Raumtemperatur gelagert wurde.

0,67 ml Injektionslösung in einer graduierten Fertigspritze aus Glas (Glasart I) mit einem

Gummistopfen (aus Bromobutylkautschuk) und einer Kanüle Nr. 29 (Gauge). Die Fertigspritzeverfügt über eine äußere Nadelschutzkappe aus Hartplastik die an einer inneren Nadelabdeckungbefestigt ist.

Packungen mit 1, 7 oder 28 (Bündelpackung mit 4 Packungen je 7 Fertigspritzen) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Kineret ist eine sterile Lösung. Zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht schütteln. Die Fertigspritze sollte vor der Injektion Raumtemperatur erreichen.

Vor der Anwendung muss die Lösung optisch auf Schwebeteilchen und Verfärbungen untersuchtwerden. Es dürfen nur klare, farblose bis weißliche Lösungen injiziert werden, welche durchsichtigebis weißliche, nicht-kristalline Partikel enthalten können, die für das Produkt typisch sind.

Das Vorhandensein dieser Partikel hat keine Auswirkung auf die Qualität des Produktes.

Die Fertigspritze ist zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel mussentsorgt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Schweden

EU/1/02/203/005 - 1-er Pack

EU/1/02/203/006 - 7-er Pack

EU/1/02/203/007 - 28-er Pack

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. März 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. März 2007

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.