KIMMTRAK 100mcg / 0.5ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

KIMMTRAK 100 Mikrogramm/0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine 0,5-ml-Durchstechflasche enthält 100 Mikrogramm Tebentafusp, entsprechend einer

Konzentration von 200 µg/ml vor der Verdünnung.

Tebentafusp ist ein Fusionsprotein, das mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia-coli-

Zellen hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche.

KIMMTRAK wird angewendet als Monotherapie bei der Behandlung von HLA(humanes Leukozyten-

Antigen)-A*02:01-positiven erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem uvealem

KIMMTRAK darf nur unter Anweisung und Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der über

Erfahrung in der Anwendung von Krebsmedikamenten verfügt und in der Lage ist, das Zytokin-

Freisetzungssyndrom in einem Umfeld zu behandeln, in dem eine vollständige Ausrüstung zur

Reanimation unmittelbar zur Verfügung steht. Es wird empfohlen, zumindest die ersten drei

KIMMTRAK-Infusionen in einem stationären Umfeld zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Mit KIMMTRAK behandelte Patienten müssen einen HLA-A*02:01-Genotyp aufweisen, der mittelseines validierten HLA-Genotypisierungsassays nachgewiesen wurde.

Die empfohlene Dosis KIMMTRAK beträgt 20 Mikrogramm an Tag 1, 30 Mikrogramm an Tag 8,68 Mikrogramm an Tag 15 und danach 68 Mikrogramm einmal wöchentlich (siehe Abschnitt 6.6). Die

Behandlung mit KIMMTRAK sollte fortgesetzt werden, solange dies für den Patienten einenklinischen Vorteil darstellt und keine unzumutbare Toxizität auftritt (siehe Abschnitt 5.1).

Prämedikation

Zur Minimierung des Risikos einer mit dem Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) assoziierten

Hypotonie ist auf Grundlage der klinischen Bewertung und des Volumenstatus des Patienten vor

Beginn der KIMMTRAK-Infusion diesem Flüssigkeit intravenös zu verabreichen.

Bei Patienten, die wegen einer bestehenden Nebenniereninsuffizienz systemische Kortikosteroide im

Rahmen einer Erhaltungstherapie erhalten, ist wegen des Risikos einer Hypotonie eine Anpassung der

Kortikosteroid-Dosis zu erwägen.

Verringerungen der Dosis von KIMMTRAK werden nicht empfohlen. Zur Behandlung von

Nebenwirkungen sollte die Gabe von KIMMTRAK wie in Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgeführtausgesetzt oder beendet werden.

Wird ein CRS vermutet, ist dieses hinsichtlich der Symptome zu bestätigen und umgehend gemäß derin Tabelle 1 aufgeführten Empfehlungen zu behandeln. Die Behandlungsleitlinie bei akuten

Hautreaktionen ist in Tabelle 2 beschrieben.

Tabelle 1: CRS-Einstufung und Behandlungsleitlinie

CRS-Grad* Behandlung

Grad 1 * Behandlung fortsetzen und symptomatische

Temperatur ≥ 38 °C Unterstützung leisten. Auf Anstieg des CRS-

Schweregrads überwachen.

Keine Hypotonie oder Hypoxie

Grad 2 * Behandlung fortsetzen und bei Bedarf

Temperatur ≥ 38 °C intravenöse Bolusgabe von Flüssigkeiten und

Sauerstoff mittels Nasenkanüle mit geringer

Hypotonie, die mit Flüssigkeitsgabe Durchflussrate oder Blow-by.behandelbar ist und keine Vasopressorenerfordert * Sollten sich Hypotonie und Hypoxie nichtinnerhalb von 3 Stunden verbessern oder das

Sauerstoffversorgung beinhaltet Nasenkanüle CRS verschlimmern, sind hochdosiertemit geringer Durchflussrate (Sauerstoffzufuhr Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag≤ 6 l/min) oder Blow-by Methylprednisolon oder Äquivalent)intravenös zu verabreichen.

* Bei einem CRS vom Grad 2, das andauert(Dauer: 2-3 Stunden) oder erneut auftritt(Auftreten eines CRS vom Grad ≥ 2 bei mehrals einer Dosis), sind Kortikosteroide als

Prämedikation (z. B. 4 mg Dexamethasonoder Äquivalent) mindestens 30 Minuten vorder nächsten Dosis zu verabreichen.

CRS-Grad* Behandlung

Grad 3 * KIMMTRAK absetzen, bis CRS und

Temperatur ≥ 38 °C Folgeerscheinungen abgeklungen sind.

Vasopressor mit oder ohne Vasopressin * Hochdosierte Kortikosteroide (z. B.erforderlich 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder

Äquivalent) intravenös verabreichen.

Nasenkanüle mit hoher Durchflussrate(Sauerstoffzufuhr > 6 l/min), Gesichtsmaske, * Bei Bedarf Tocilizumab verabreichen.

Non-Rebreather-Maske oder Venturi-Maske - Patientengewicht ≤ 30 kg: 1 Stundeerforderlich 12 mg/kg intravenös

- Patientengewicht ≥ 30 kg: 1 Stunde 8 mg/kgintravenös (Höchstdosis 800 mg)

* KIMMTRAK mit der gleichen Dosisfortsetzen (d. h. nicht erhöhen, wenn währendinitialer Dosiserhöhung CRS vom Grad 3auftrat; Erhöhung fortsetzen, sobald Dosisvertragen wird).

* Bei einem CRS vom Grad 3 sind

Kortikosteroide als Prämedikation (z. B. 4 mg

Dexamethason oder Äquivalent) mindestens30 Minuten vor der nächsten Dosis zuverabreichen.

Grad 4 * KIMMTRAK permanent absetzen.

Temperatur ≥ 38 °C

* Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag

Mehrere Vasopressoren erforderlich Methylprednisolon oder Äquivalent)(ausgenommen Vasopressin) intravenös verabreichen.

Überdruck (z. B. CPAP, BiPAP, Intubation undmechanische Beatmung) erforderlich.

* Basierend auf Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung des CRS durch die American

Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee et.al 2019).

Tabelle 2: Behandlungsempfehlungen und Dosisanpassungen bei akuten Hautreaktionen

Nebenwirkungen Schweregrada Behandlung

Akute Hautreaktionen Grad 2 * KIMMTRAK absetzen bis(siehe Abschnitt 4.4) Erreichen von Grad ≤ 1 oder

Ausgangswert.

* Anwendung einer Anti-Juckreiz-

Behandlung (z. B. nicht sedierende,langwirksame Antihistaminika).

* Topische Kortikosteroide anwendenzur symptomatischen Behandlungvon Ausschlag, der nicht auf eine

Anti-Juckreiz-Behandlunganspricht.

* Bei anhaltenden Symptomensystemische Steroide anwenden.

* Dosiserhöhung von KIMMTRAKfortsetzen, wenn derzeitige Dosisweniger als 68 µg beträgt, oder mitgleicher Dosishöhe fortsetzen, wenn

Dosiserhöhung abgeschlossenwurde.

Grad 3 * KIMMTRAK absetzen bis

Erreichen von Grad ≤ 1 oder

Ausgangswert.

* Anwendung topischer und oraler

* Bei anhaltenden Reaktionen, dienicht auf orale Steroide ansprechen,intravenöse Kortikosteroide (z. B.2 mg/kg/Tag Methylprednisolonoder Äquivalent) in Erwägungziehen.

* KIMMTRAK mit der gleichen

Dosis fortsetzen (d. h. nichterhöhen, wenn während initialer

Dosiserhöhung CRS vom Grad 3auftrat; Erhöhung fortsetzen, sobald

Dosis vertragen wird).

Grad 4 * KIMMTRAK permanent absetzen.

* Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag

Methylprednisolon oder

Äquivalent) intravenösverabreichen.

a Basierend auf National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) Version 4.03 (NCI CTCAEv4.03).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von KIMMTRAK bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Basierend auf Analysen zur Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patienten mit leichten bismittelschweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mitschweren Nierenfunktionsstörungen können aufgrund ungenügender pharmakokinetischer Daten keine

Dosisempfehlungen gemacht werden. Die Dosierung bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen ist daher mit Vorsicht und sorgfältiger Überwachung vorzunehmen (siehe

Abschnitt 5.2).

Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese

KIMMTRAK wurde nicht bei Patienten mit signifikanten Herzerkrankungen in der Anamneseuntersucht. Patienten mit Herzerkrankungen, QT-Verlängerung und Risikofaktoren für

Herzinsuffizienz sind sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

KIMMTRAK ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 15bis 20 Minuten.

KIMMTRAK muss für intravenöse Infusionen mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung,die Humanalbumin enthält, verdünnt werden. Jede Durchstechflasche KIMMTRAK ist nur als

Einzeldosis vorgesehen. Die Durchstechflasche mit KIMMTRAK darf nicht geschüttelt werden.

Hinweise zur Verdünnung und Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

Die ersten drei Behandlungsdosen

Die ersten drei Dosen KIMMTRAK sind in einem stationären Umfeld zu verabreichen, mit

Überwachung auf Anzeichen und Symptome des CRS über Nacht für mindestens 16 Stunden.

Vitalzeichen sind vor Dosisgabe und danach mindestens alle 4 Stunden bis zum Abklingen der

Symptome zu überwachen. Sofern klinisch angezeigt, ist eine häufigere Überwachung oder

Verlängerung des Krankenhausaufenthalts vorzunehmen.

Wenn während einer der ersten drei KIMMTRAK-Infusionen bei Patienten eine Hypotonie vom

Grad 3 oder 4 auftritt, sind die Patienten bei den darauffolgenden drei Infusionen mindestens4 Stunden lang jeweils stündlich in einem ambulanten Umfeld zu kontrollieren.

Anschließende Behandlungsdosen

Sobald eine Dosis von 68 µg vertragen wird, (d. h. keine Hypotonie vom Grad ≥ 2, die einemedizinische Intervention erfordert), können Folgedosen in geeigneten ambulanten

Versorgungseinrichtungen verabreicht werden. Patienten sind nach jeder Infusion mindestens60 Minuten zu beobachten. Patienten, die mindestens 3 Monate lang ambulant mit KIMMTRAKbehandelt wurden, ohne dass es zu Unterbrechungen kam, die länger als 2 Wochen dauerten, kann dieambulante Kontrolle anschließender Dosisgaben nach jeder Infusion auf ein Minimum von30 Minuten verringert werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei den meisten Patienten trat nach Tebentafusp-Infusionen das CRS auf. Die Diagnose des CRSwurde meistens aufgrund von Fieber gestellt, gefolgt von Hypotonie und selten Hypoxie. Anderehäufig beobachtete Symptome des CRS waren Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung und

Kopfschmerzen. Das CRS wird mit Organfunktionsstörungen in Verbindung gebracht, darunter

Leber-, Nieren-, Pankreas-, Herz- und Lungenfunktionsstörungen.

In den meisten Fällen setzte das CRS am Tag der Infusionsgabe ein und klang innerhalb einesmedianen Zeitraums von 2 Tagen wieder ab. In nahezu allen CRS-Fällen trat Fieber auf, wobei die

Körpertemperatur bei diesen Patienten üblicherweise innerhalb der ersten 8 Stunden nach der

Tebentafusp-Infusion anstieg. CRS führte nur selten (1,2 %) zum Absetzen der Behandlung.

Die Überwachung der Patienten auf Anzeichen oder Symptome des CRS für mindestens 16 Stundennach den ersten drei Tebentafusp-Infusionen muss im stationären Umfeld mit sofortigem Zugang zu

Arzneimitteln und Ausrüstung zur Reanimation erfolgen, um das CRS behandeln zu können. Bei

Feststellung eines CRS ist eine sofortige Behandlung mit unterstützenden Maßnahmen einzuleiten,darunter Antipyretika, intravenös verabreichte Flüssigkeiten, Tocilizumab oder Kortikosteroide, umeine Steigerung bis hin zu schweren oder lebensbedrohlichen Ereignissen zu verhindern. Patientensind bis zum Abklingen der Reaktionen zu überwachen.

Bei Folgedosen sind Patienten nach der Behandlung engmaschig zu überwachen, um Anzeichen und

Symptome des CRS zeitnah zu erkennen (siehe Abschnitt 4.2, Art der Anwendung). Bei Patienten mit

Komorbiditäten, einschließlich kardiovaskulären Erkrankungen, kann ein erhöhtes Risiko für

Folgeerscheinungen des CRS bestehen.

Die Behandlung mit Tebentafusp wurde bei Patienten mit klinisch signifikanten Herzerkrankungennicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Abhängig von der Länge und dem Schweregrad des CRS ist die

Behandlung mit Tebentafusp zu unterbrechen oder zu beenden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).

Akute Hautreaktionen

Unter Tebentafusp-Infusionen wurden akute Hautreaktionen berichtet, die möglicherweise auf den

Wirkmechanismus und die gp100-Expression in normalen Melanozyten der Haut zurückzuführen sind.

Akute Hautreaktionen umfassten hauptsächlich Ausschlag, Pruritus, Erythem und Hautödem (siehe

Abschnitt 4.8).

Üblicherweise traten akute Hautreaktionen nach jeder der ersten drei Tebentafusp-Infusionen auf undnahmen mit der Zeit an Schwere und Häufigkeit ab. Die meisten Symptome klangen ohne Gabe vonsystemischen Kortikosteroiden und ohne Langzeitfolgen ab.

Akute Hautreaktionen können mit Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt werden.

Bei anhaltenden oder schweren Symptomen ist die Anwendung systemischer Steroide zu erwägen. Die

Behandlung von Anzeichen und Symptomen von Hautreaktionen kann zum vorübergehenden

Aufschieben nachfolgender Tebentafusp-Behandlungen führen (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2).

Herzerkrankungen wie Sinustachykardie und Arrhythmien wurden bei Patienten beobachtet, die mit

Tebentafusp behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit vorbestehendenkardiovaskulären Erkrankungen kann ein erhöhtes Risiko für Folgeerscheinungen des CRS bestehen,weshalb sie sorgfältig zu überwachen sind. Treten bei einem Patienten Anzeichen oder Symptome vonkardialen Ereignissen auf, sind diese zu untersuchen und umgehend zu behandeln. Darüber hinaus istbei zugrundeliegendem CRS als auslösender Faktor eine angemessene Behandlung einzuleiten.

Nach einer Behandlung mit Tebentafusp wurden Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Tebentafusp sollte bei Patienten mit einer Verlängerung des

QT-Intervalls in der Anamnese oder einer entsprechenden Veranlagung sowie bei Patienten, die

Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, mit Vorsicht erfolgen.

Bei allen Patienten sollte vor der Behandlung mit Tebentafusp und nach Beginn der Behandlunginnerhalb der ersten 3 Wochen und danach je nach klinischer Indikation ein Elektrokardiogramm(EKG) aufgezeichnet werden. Die Behandlung mit Tebentafusp ist auszusetzen, wenn QTcF 500 msübersteigt oder um ≥ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert ansteigt. Außerdem sind allezugrundeliegenden auslösenden Faktoren, einschließlich Elektrolytstörungen, zu behandeln. Die

Behandlung ist fortzusetzen, sobald sich das QTcF-Intervall auf < 500 ms verbessert oder die

Abweichung gegenüber dem Ausgangswert < 60 ms beträgt. Abhängig von der Länge und dem

Schweregrad des kardialen Ereignisses und damit einhergehendem CRS ist die Behandlung mit

Tebentafusp zu unterbrechen oder zu beenden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis

Tebentafusp eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Mit Tebentafusp wurden keine formellen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungendurchgeführt.

Die Einleitung einer Behandlung mit Tebentafusp führt zur vorübergehenden Freigabe von Zytokinen,was CYP450-Enzyme unterdrücken kann. Das höchste Risiko für Arzneimittelwechselwirkungenbesteht jeweils während der ersten 24 Stunden nach den ersten drei Dosen Tebentafusp bei Patienten,die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, und zwar insbesondere dann, wenn diese eine geringetherapeutische Breite aufweisen. Diese Patienten sind auf das Auftreten von Toxizität (z. B. Warfarin)bzw. die Arzneimittelkonzentrationen (z. B. Ciclosporin) zu überwachen. Bei Bedarf ist die Dosisgleichzeitig angewendeter Arzneimittel anzupassen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tebentafusp und mindestens1 Woche nach der letzten Tebentafusp-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tebentafusp bei Schwangeren vor. Mit

Tebentafusp wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion durchgeführt (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Tebentafusp während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen

Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Einleitungeiner Behandlung mit Tebentafusp der Schwangerschaftsstatus zu bestimmen.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tebentafusp/Metabolite in die Muttermilchübergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollwährend der Behandlung mit Tebentafusp unterbrochen werden.

Mit Tebentafusp wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkungvon Tebentafusp auf die männliche und weibliche Fertilität ist nicht bekannt.

Tebentafusp hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei mit KIMMTRAK behandelten Patienten waren Zytokin-

Freisetzungssyndrom (88 %), Ausschlag (85 %), Fieber (79 %), Pruritus (72 %), Ermüdung (66 %),

Übelkeit (56 %), Schüttelfrost (55 %), Abdominalschmerz (49 %), Ödem (49 %), Hypo-/Hyperpigmentierung (48 %), Hypotonie (43 %), trockene Haut (35 %), Kopfschmerzen (32 %) und

Erbrechen (34 %).

Bei 4 % der behandelten Patienten führten Nebenwirkungen zum permanenten Absetzen von

KIMMTRAK. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen von KIMMTRAK führte, war das

Nebenwirkungen, die zu mindestens einem Aussetzen der Dosis führten, traten bei 26 % der mit

KIMMTRAK behandelten Patienten auf (wöchentliche Dosisgabe), mit einem Median von einerausgesetzten Dosis. Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten ein Aussetzen der Dosis erforderten,waren Ermüdung (3 %; Grad 1-3), Fieber (2,7 %; Grad 1-3), Alaninaminotransferase erhöht (2,4 %;

Grad 1-4), Aspartataminotransferase erhöht (2,4 %; Grad 1-3), Abdominalschmerz (2,1 %; Grad 1-3)und Lipase erhöht (2,1 %; Grad 1-3).

Bei 4,2 % in der mit KIMMTRAK behandelten Patientengruppe führten Nebenwirkungen zumindestens einer Dosisänderung. Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten eine Dosisänderungerforderten, waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (1,9 %; Grad 1-3) und Hypotonie (1,1 %; Grad 2-4).

Tabelle 3 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die in zwei klinischen Studien (IMCgp100-102 und

IMCgp100-202) bei 378 Patienten mit metastasiertem uvealem Melanom auftraten, die dasempfohlene Dosierungsschema von KIMMTRAK in Form von 20 Mikrogramm an Tag 1,30 Mikrogramm an Tag 8, 68 Mikrogramm an Tag 15 und danach 68 Mikrogramm wöchentlicherhielten.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und bevorzugter

Terminologie geordnet. Häufigkeiten aufgetretener Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen inabsteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die KIMMTRAK als Monotherapie erhielten

Nebenwirkungen

Häufig Nasopharyngitis

Sehr häufig Zytokin-Freisetzungssyndrom1

Sehr häufig Appetit vermindert, Hypomagnesiämie,

Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie

Gelegentlich Tumorlysesyndrom

Sehr häufig Schlaflosigkeit

Häufig Angst

Sehr häufig Kopfschmerzen2, Schwindelgefühl, Parästhesie

Häufig Geschmacksstörung

Sehr häufig Tachykardie2

Häufig Arrhythmie2, Vorhofflimmern2

Gelegentlich Angina pectoris2, Herzinsuffizienz2

Sehr häufig Hypotonie2, Flush, Hypertonie

Sehr häufig Husten, Dyspnoe

Häufig Schmerzen im Oropharynx, Hypoxie2

Sehr häufig Übelkeit2, Erbrechen2, Diarrhoe,

Abdominalschmerz, Obstipation, Dyspepsie

Sehr häufig Ausschlag, Pruritus, trockene Haut, Hypo-/Hyperpigmentierung4, Erythem

Häufig Alopezie, nächtliche Schweißausbrüche

Sehr häufig Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie,

Schmerz in einer Extremität

Häufig Muskelspasmen

Sehr häufig Fieber2, Ermüdung3, Schüttelfrost2, Ödem5,grippeähnliche Erkrankung

Untersuchungen

Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht,

Alaninaminotransferase erhöht, Bilirubin im

Blut erhöht, Lipase erhöht, Anämie,

Lymphozytenzahl erniedrigt, Phosphat im Bluterniedrigt, Kreatinin im Blut erhöht

Häufig Amylase erhöht, Gamma-Glutamyltransferaseerhöht, Leukozytenzahl erhöht, alkalische

Phosphatase im Blut erhöht, Glukose im Bluterhöht

Gelegentlich Elektrokardiogramm QT verlängert1 CRS wurde entsprechend den Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung des CRS durch die

ASTCT adjudiziert (Lee et.al 2019). Es wird ein adjudiziertes CRS verwendet anstelle eines durch

Prüfärzte berichteten CRS.

2 Einige Ereignisse können mit CRS assoziiert sein oder davon unabhängig berichtete Ereignisse.3 Einschließlich Ermüdung und Asthenie.

4 Einschließlich erworbene Pigmentlosigkeit der Haare, Ephelides, Verfärbung von Wimpern,

Hypopigmentierung der Wimpern, Änderungen der Haarfarbe, Lentigo, Pigmentierungsstörung,

Netzhautdepigmentierung, Hautdepigmentierung, Hautverfärbung, Hauthyperpigmentierung,

Hauthypopigmentierung, Lentigo solaris, Vitiligo.

5 Einschließlich Augenödem, Schwellung des Auges, Augenlidödem, Schwellung um die Augenhöhle,

Periorbitalödem, Schwellung des Augenlids, Pharynxödem, Lippenödem, geschwollene Lippe,

Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere

Schwellung, Schwellung, geschwollenes Gesicht.

In der klinischen Studie IMCgp100-202 kam es bei 89 % der mit KIMMTRAK behandelten Patientenzu einem Zytokin-Freisetzungssyndrom (adjudiziert entsprechend den Konsensus-Richtlinien zurgraduellen Einstufung durch ASTCT 2019). Unter der CRS-Gesamtinzidenz waren 12 % der

Ereignisse vom Grad 1, 76 % vom Grad 2 und 0,8 % vom Grad 3. Die am häufigsten beobachteten

Symptome des CRS waren Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung, Hypotonie und

Kopfschmerzen. Ereignisse vom Grad 3, die im Zusammenhang mit dem CRS beobachtet werdenkönnen, sind Tachykardie, Hypoxie, Angina pectoris, Vorhofflattern und Funktionsstörung des linken

Ventrikels.

Die Mehrheit (84 %) der CRS-Episoden begann am Tag der Infusionsgabe. Die mediane Zeit bis zum

Abklingen des CRS lag bei 2 Tagen. CRS führte nur selten (1,2 %) zum Absetzen der Behandlung.

Alle CRS-Symptome bildeten sich zurück und waren meistens behandelbar mit intravenöser

Flüssigkeitsgabe, Antipyretika oder einer Einzeldosis Kortikosteroide. Zwei Patienten (0,8 %)erhielten Tocilizumab.

Informationen zum klinischen Management des CRS sind in Abschnitt 4.2, Tabelle 1, zu finden.

Akute Hautreaktionen

In der Studie IMCgp100-202 traten bei 91 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten akute

Hautreaktionen auf, darunter Ausschlag aller Grade (83 %), Pruritus (69 %), Erythem (25 %) und

Hautödem (27 %). Die meisten Hautreaktionen waren vom Grad 1 (28 %) oder 2 (44 %), und beieinigen mit KIMMTRAK behandelten Patienten kam es zu Ereignissen vom Grad 3 (21 %). Bei den

Patienten, bei denen Ausschlag beobachtet wurde, handelte es sich häufig um Ausschlag (55 %),makulopapulösen Ausschlag (31 %) und Exfoliation der Haut (21 %). Nebenwirkungen vom Grad 3 in

Form von Ausschlag wurden bei 5 % der Patienten berichtet und umfassten Ausschlag (2,4 %) undmakulopapulösen Ausschlag (1,6 %).

Üblicherweise traten akute Hautreaktionen nach jeder der ersten drei KIMMTRAK-Infusionen auf,wobei die Häufigkeit der Reaktionen vom Grad ≥ 3 abnahm (Dosis 1: 17 %, Dosis 2: 10 %, Dosis 3:8 %, Dosis 4: 3 %). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen akuter Hautreaktionen betrug 1 Tag bei mit

KIMMTRAK behandelten Patienten, die mediane Zeit bis zur Verbesserung auf Grad ≤ 1 betrug6 Tage.

Informationen zum klinischen Management akuter Hautreaktionen sind in Abschnitt 4.2, Tabelle 2, zufinden.

Erhöhte Leberenzymwerte

In der Studie IMCgp100-202, in der 95 % der Patienten bereits Lebermetastasen aufwiesen, war bei65 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten eine Erhöhung von ALT/AST auf Grad ≥ 1 zubeobachten. Erhöhungen des Bilirubins wurden bei 27 % der Patienten berichtet, wobei diesehauptsächlich mit einer Größenzunahme der Lebermetastasen assoziiert waren. Die Mehrheit der

ALT/AST-Erhöhungen auf Grad 3 oder 4 trat im Allgemeinen während der ersten 3 KIMMTRAK-

Infusionen auf. Bei den meisten Patienten mit ALT/AST-Erhöhungen auf Grad 3 oder 4 verbessertensich diese innerhalb von 7 Tagen auf Grad ≤ 1.

Behandlungsbedingte ADA (Antikörper gegen Arzneimittel) gegen Tebentafusp wurden bei 33 %bzw. 29 % der Patienten, die Tebentafusp erhielten, in Studie IMCgp100-102 bzw. Studie

IMCgp100-202 im gesamten Dosisbereich nachgewiesen. Der mediane Zeitraum bis zur ADA-

Bildung betrug 6 bis 9 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Tebentafusp.

Es lagen keine Hinweise zur Auswirkung von ADA auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von

Tebentafusp vor, auch wenn die geringe Anzahl an Patienten, die einen hohen ADA-Titer aufwiesen,keine belastbaren Schlussfolgerungen hinsichtlich der klinischen Bedeutung zulässt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen zu Überdosierungen von Tebentafusp vor. Im Fall einer Überdosierungmüssen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht undeine angemessene symptomatische Behandlung umgehend eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel,

ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Tebentafusp ist ein bispezifisches Fusionsprotein, das aus einem T-Zell-Rezeptor (TCR;

Steuerdomäne) besteht, der mit einem Antikörperfragment fusioniert ist, das an CD3(Differenzierungsgruppe 3; Effektordomäne) bindet. Das TCR-Ende bindet mit hoher Affinität an eingp100-Peptid, das auf der Zelloberfläche von Tumorzellen des uvealen Melanoms vom humanen

Leukozyten-Antigen-A*02:01 (HLA-A*02:01) präsentiert wird. Die Effektordomäne bindet an den

CD3-Rezeptor der polyklonalen T-Zellen.

Bei Bindung der TCR-Steuerdomäne von Tebentafusp an Uveamelanomzellen und der CD3-

Effektordomäne an polyklonale T-Zellen wird eine immunologische Synapse gebildet. Dieseimmunologische Synapse führt zur Umleitung und Aktivierung polyklonaler T-Zellen, und zwarunabhängig von deren ursprünglichen TCR-Spezifität. Tebentafusp-aktivierte polyklonale T-Zellensetzen inflammatorische Zytokine und zytolytische Proteine frei, was zur direkten Lyse von

Tumorzellen des Uveamelanoms führt.

Nach der Behandlung mit Tebentafusp wurde eine vorübergehende und klinisch nicht signifikante

Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut beobachtet. Die Verringerung der Lymphozyten erfolgtenach Gabe der ersten 3 Dosen am jeweiligen Folgetag und kehrte vor Gabe der Folgedosen auf den

Ausgangswert zurück.

Nach der Behandlung mit Tebentafusp wurden in Proben, die nach Gabe der ersten drei Dosengenommen wurden, vorübergehende Anstiege der Serumspiegel von entzündungsfördernden

Zytokinen und Chemokinen beobachtet. Maximalspiegel wurden 8 bis 24 Stunden nach der

Behandlung mit Tebentafusp beobachtet, und die Spiegel kehrten vor Gabe der Folgedosen auf den

Ausgangswert zurück.

Studie IMCgp100-202: Zuvor unbehandeltes metastasiertes uveales Melanom

Bei der Studie IMCgp100-202 handelte es sich um eine randomisierte, unverblindete, multizentrische

Studie, in die Patienten mit HLA-A*02:01-positivem metastasiertem Uveamelanom aufgenommenwurden, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten durften zuvor keinesystemische Behandlung oder lokale (die Leber betreffende) Therapie des metastasierten

Uveamelanoms erhalten haben, mit Ausnahme einer vorherigen chirurgischen Resektion deroligometastasierten Erkrankung. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn innerhalb von 6 Monaten vor

Behandlungsbeginn symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen, symptomatische kongestive

Herzinsuffizienz, nach der Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms oderkongenitales Long-QT-Syndrom, akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris vorlagen.

Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) entweder Tebentafusp wöchentlich als intravenöse Infusiongemäß dem empfohlenen intraindividuellen Dosierungsschema (Abschnitt 4.2) oder eine durch den

Prüfarzt ausgewählte Behandlung (Pembrolizumab, Ipilimumab oder Dacarbazin) in den zugelassenen

Dosen des jeweiligen Arzneimittels bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten unzumutbarer

Toxizität.

Die Patienten konnten mit Tebentafusp, Pembrolizumab oder Ipilimumab über die

Krankheitsprogression hinaus behandelt werden, wenn sie nach Ansicht des Prüfarztes klinisch stabilwaren, einen klinischen Nutzen daraus zogen und keine Anzeichen unzumutbarer Toxizität zeigten.

Behandlungsunterbrechungen von bis zu 2 aufeinanderfolgenden Wochen waren erlaubt. Die

Randomisierung war stratifiziert nach Lactatdehydrogenase(LDH)-Status, einem bekanntenprognostischen Faktor für nicht resektierbare oder metastasierte Uveamelanome.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei allen in der Studierandomisierten Patienten. Eine Beurteilung des Tumors wurde alle 12 Wochen durchgeführt. Einweiterer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben(PFS). Insgesamt wurden 378 Patienten randomisiert. 252 wurden der Tebentafusp-Gruppe zugeteiltund 126 der Gruppe, die eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung (Pembrolizumab: 82 %;

Ipilimumab: 12 %; oder Dacarbazin: 6 %) erhielt. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 23-92 Jahre), darunter 49,5 % ≥ 65 Jahre, 87 % der Patienten waren weiß, 50 % waren weiblich. Der

Ausgangswert des ECOG-Performance-Status betrug 0 (72 %), 1 (20,4 %) oder 2 (0,3 %); 36 %wiesen erhöhte LDH-Spiegel auf und 95 % hatten Lebermetastasen.

In dieser Studie, IMCgp100-202, erhielten 43 % der Patienten eine Behandlung mit Tebentafusp überdie Progression hinaus, ohne dass neue Sicherheitssignale identifiziert wurden. Die mediane

Behandlungsdauer mit Tebentafusp über die Progression hinaus betrug 8 Wochen. 21,5 % allerwährend der Studie verabreichten Tebentafusp-Infusionen wurden nach der Progression verabreicht.

Nach Vollendung der primären Wirksamkeitsanalyse durften Patienten aus der Gruppe, die eine durchden Prüfarzt ausgewählte Behandlung erhielt, in die mit Tebentafusp behandelte Gruppe wechseln. Beieiner medianen Nachbeobachtungszeit von 22,4 Monaten favorisierte das aktualisierte

Gesamtüberleben weiterhin die mit Tebentafusp behandelte Gruppe (HR = 0,58; 95%-KI 0,44; 0,77).

Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16 Patienten in die mit Tebentafusp behandelte Gruppe gewechselt.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 zusammengefasst. Abbildung 1 zeigteine Analyse zum Follow-up von 3 Jahren. Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren 16 Patienten aus der

Kontrollgruppe zur Behandlung mit Tebentafusp übergewechselt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-202

Primäre und sekundäre KIMMTRAK Durch Prüfarzt

Endpunkte (n = 252) ausgewählte Behandlung(n = 126)

Gesamtüberleben (OS)1

Anzahl Todesfälle 87 (34,5 %) 63 (50 %)

Median Monate (95%-KI) 21,7 (18,6; 28,6) 16,0 (9,7; 18,4)

HR (95%-KI)2, 4 0,51 (0,37; 0,71)

Stratifizierter Log-Rank p-Wert2 p = < 0,0001

Progressionsfreies Überleben (PFS)3, 4

Anzahl (%) der Patienten mit

Ereignis 198 (78,6 %) 97 (77 %)

Median in Monaten (95%-KI) 3,3 (3,0; 5,0) 2,9 (2,8; 3,0)

HR (95%-KI)4 0,73 (0,58; 0,94)

Stratifizierter Log-Rank p-Wert2 p = 0,0139

Objektive Ansprechrate (ORR)6n (%) 26 (10,3) 6 (4,8)95%-KI 6,9; 14,8 1,8; 10,1

Komplette Remission (CR) 1 (0,4) 0

Partielle Remission (PR) 25 (9,9) 6 (4,8)

Stabile Erkrankung (SD)5 52 (20,6) 16 (12,7)

Mediane Dauer des

Ansprechens

Monate (95%-KI) 9,9 (5,6; 22,1) 9,7 (2,7; --)

KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio1 Bei einer vorher festgelegten Zwischenanalyse wurden 150 OS-Ereignisse beobachtet, und es wurdeein Grenzwert für pzur Bestimmung der einsetzenden Wirksamkeit (0,006) durch eine Alpha-

Spending-Funktion nach Lan-DeMets mit einem Grenzwert vom O‘Brien-Fleming-Typ festgelegt.2 Zweiseitiger p-Wert bezogen auf Log-Rank-Test stratifiziert nach LDH.3 Beurteilt durch Prüfarzt anhand RECIST-v1.1-Kriterien.4 Hazard Ratio basiert auf proportionalem Hazard-Modell stratifiziert nach LDH-Status.5 Bezogen auf ≥ 24 Wochen.6 Aktualisiert anhand aller Patienten, die eine Gelegenheit für mindestens 3 radiografische

Beurteilungen hatten

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben in der Studie

IMCgp100-202 (Analyse zum Follow-up nach 3 Jahren) - ITT-Population

Mediane (95%-KI)1: 21,6 (19,0; 24,3)2: 16,9 (12,9; 19,5)

HR (95%-KI): 0,68 (0,54; 0,87)

Medianes Follow-up (95%-KI): 43,3 (40,6; 46,5)+ ZENSIERT

Zeit (Monate)

Prüfarztwahl

Patienten unter Risiko

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; IMCgp100 = Tebentafusp; ITT = Intent-to-Treat

Nach einer Nachbeobachtungszeit von drei Jahren bietet Tebentafusp weiterhin einen erheblichen

Überlebensvorteil im Vergleich zu einer Behandlung nach Wahl des Prüfarztes.

Studie IMCgp100-102: Zuvor behandeltes metastasiertes uveales Melanom

Bei der Studie IMCgp100-102 handelte es sich um eine unverblindete, multizentrische Phase-II-Studiemit 127 Patienten, die entsprechend dem in Abschnitt 4.2 empfohlenen Dosierungsschema behandeltwurden. Die Patienten mussten HLA-A*02:01-positiv sein. Patienten waren geeignet, wenn sie nachmindestens einer vorherigen die Leber betreffenden Therapie oder systemischen Therapie,einschließlich Immuncheckpoint-Inhibitoren, nach Metastasenbildung eine Krankheitsprogressionerfahren hatten. Patienten wurden ausgeschlossen beim Vorliegen klinisch signifikanter

Herzerkrankungen und vorhandenen symptomatischen oder unbehandelten Hirnmetastasen.

Die Messung eines bedeutenden Wirksamkeitsendpunkts beinhaltete die bestätigte ORR, bewertetdurch eine unabhängige zentrale Beurteilung (ICR) anhand der Kriterien für die Bewertung des

Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1. Sekundäre

Wirksamkeitsendpunkte umfassten PFS, DCR, DOR und OS.

Das mediane Alter betrug 61 Jahre, 50,0 % waren weiblich, 99 % waren weiß, der ECOG-

Performance-Status betrug 0 (70 %) oder 1 (30 %) und 96 % der Patienten wiesen Lebermetastasenauf. Vorherige Behandlungen umfassten Immuntherapie (73 % der Patienten), einschließlich

Immuncheckpoint-Inhibitoren (PD-1/PD-L1: 65 %; CTLA-4: 31 %), und die Leber betreffende

Therapien (45 %). Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-102 sind in Tabelle 5zusammengefasst.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-102

Primäre und sekundäre Endpunkte KIMMTRAK(n = 127)

Bestätigte objektive Ansprechrate1 6 (4,7 %)(95%-KI) (1,8 %; 10 %)

Komplette Remission (CR) 0

Partielle Remission (PR) 6 (4,7 %)

Stabile Erkrankung (SD)2 23 (18,1 %)

Mediane Dauer des Ansprechens

Monate (95%-KI) 8,7 (5,6; 24,5)1 Bewertet durch unabhängige zentrale Beurteilung anhand RECIST-v1.1-Kriterien.2 Bezogen auf ≥ 24 Wochen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für KIMMTRAK eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlungokulärer Melanome gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Tebentafusp scheint innerhalb eines Dosisbereichs von 20 µg bis 68 µglinear und dosisproportional zu sein. Nach wöchentlicher intravenöser Infusion bei Patienten mitmetastasiertem Uveamelanom erreichte die maximale Plasmakonzentration (Cmax) 4,2-13,7 ng/mlunmittelbar am Ende der Infusion (t = 0,5 Stunden). Bei einem wöchentlichen Dosierungsschemazeigte sich unter den therapeutischen Zieldosen keine Akkumulation.

Tebentafusp zeigte keine umfangreiche Verteilung aber ein dem Blutvolumen vergleichbares

Verteilungsvolumen (5,25 l).

Der Stoffwechselweg von Tebentafusp wurde bislang nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass

Tebentafusp ähnlich wie andere therapeutische Proteine über katabolische Stoffwechselwege in kleine

Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Die Ausscheidung von Tebentafusp wurde bislang nicht vollständig untersucht. Aufgrund seiner

Molekülgröße, die nahe der Größenausschlussgrenze der glomerulären Filtration liegt, können geringe

Mengen Tebentafusp mit dem Urin ausgeschieden werden.

Nach der Anwendung von Tebentafusp bei Patienten mit metastasiertem Uveamelanom lag diegeschätzte systemische Clearance bei 4,29 l/Tag, mit einer terminalen Halbwertszeit von 6 bis8 Stunden.

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine signifikante Auswirkung von Gewicht (43bis 163 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter (23 bis 91 Jahre) auf die Clearance von

Tebentafusp.

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Tebentafusp bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

Bei Patienten mit leichten (Kreatinin-Clearance [CrCl] im Bereich von 60 bis 89 ml/min) bismittelschweren (CrCL im Bereich von 30 bis 59 ml/min) Nierenfunktionsstörungen wurde keine

Auswirkung auf die Sicherheits- oder Wirksamkeitsparameter festgestellt, und Dosisanpassungenwerden nicht empfohlen. Zu Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzt

Daten vor (< 5 %) und zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) liegenkeine Informationen vor.

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Tebentafusp bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass

ALT/AST-Ausgangswerte und -Erhöhungen während der Behandlung keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Tebentafusp hatten. Dosisanpassungen auf Grundlage der ALT/AST-Spiegelwerden nicht empfohlen.

Tebentafusp ist ein humanspezifisches Protein, und es gibt keine relevanten Tierspezies, in denen diepräklinische Toxikologie von Tebentafusp überprüft werden könnte.

Studien zur Karzinogenität und Genotoxizität oder Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität von

Tebentafusp wurden nicht durchgeführt.

Citronensäure-Monohydrat (E 330)

Dinatriumhydrogenphosphat (E 339)

Mannitol (E 421)

Trehalose

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Nach dem Öffnen

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach dem Öffnen sofort verdünnt und infundiertwerden.

Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofortverwendet, liegen Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Typ-I-Glas-Durchstechflasche, die 0,5 ml Konzentrat enthält, mit einem Brombutylstopfen und einem

Flip-off-Verschluss aus Aluminium/Kunststoff.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Die Zubereitung der Infusionslösung hat durch eine medizinische Fachkraft unter angemessenenaseptischen Bedingungen während der gesamten Handhabung dieses Arzneimittels zu erfolgen.

Die Verdünnung und Zubereitung von Dosierungslösungen hat unter sterilen Bedingungen zuerfolgen.

Für die Dosiszubereitung der KIMMTRAK-Infusionslösung dürfen keine geschlossenen

Transfersysteme (CSTD) verwendet werden.

Parenteralia und Infusionsbeutel sind vor der Anwendung visuell auf Feststoffteilchen und Verfärbungzu kontrollieren, wann immer Lösung und Behältnis dies erlauben.

Vor der intravenösen Anwendung muss KIMMTRAK verdünnt werden.

Bevor KIMMTRAK für die Verabreichung zubereitet wird, müssen die folgenden

Verbrauchsmaterialien bereitgelegt werden:

* Sterile 1-ml-Spritzen mit Graduierung mit zwei Nachkommastellen.

* Sterile Nadeln.

* Humanalbumin; Konzentration je nach Verfügbarkeit. Verfügbare Konzentrationen sind etwa4 % (40 g/l), 5 % (50 g/l), 20 % (200 g/l), 25 % (250 g/l).

* Ein 100-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung:

o Der Infusionsbeutel muss aus Polyolefin (PO) (wie etwa Polyethylen [PE] und

Polypropylen [PP]) oder Polyvinylchlorid (PVC) hergestellt sein.

* Ein steriles, pyrogenfreies 0,2-µm-Inlinefilter-Infusionsset mit geringer Proteinbindung zur

Anwendung des finalen Infusionsbeutels.

Verdünnung und Verabreichung

Für die Zubereitung der finalen KIMMTRAK-Dosis sind 2 Schritte erforderlich:

Schritt 1: Vorbereitung des Infusionsbeutels

Den Infusionsbeutel unter sterilen Bedingungen folgendermaßen vorbereiten:

a. Mit einer 1-ml-Spritze und einer sterilen Nadel das berechnete Volumen an Humanalbumin in die

Spritze aufziehen (siehe Tabelle 6 unten) und in den 100-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml)

Natriumchlorid-Injektionslösung geben, um eine Endkonzentration von 225 µg/ml bis 275 µg/ml

Humanalbumin zu erhalten.

Tabelle 6: Beispiele einer Humanalbumin-Konzentration und zulässige aufgezogene Volumina

Humanalbumin-Konzentration Zulässiger Volumenbereich zur Hinzugabe in einen100-ml-Infusionsbeutel, um eine Humanalbumin-

Konzentration von 225 µg/ml bis 275 µg/ml zuerhalten4 % (40 g/l) 0,63 ml (0,57 ml bis 0,69 ml)5 % (50 g/l) 0,50 ml (0,45 ml bis 0,55 ml)20 % (200 g/l) 0,13 ml (0,12 ml bis 0,14 ml)25 % (250 g/l) 0,10 ml (0,09 ml bis 0,11 ml)

b. Die verdünnte Lösung durch folgende Schritte vorsichtig homogenisieren:i. Den Infusionsbeutel umdrehen, sodass sich der Anschluss auf der Beuteloberseitebefindet. Den Anschluss seitlich antippen, damit jedwede Restlösung in die Gesamtlösungfließt.

ii. Aus der umgedrehten Position heraus den Inhalt mischen durch vorsichtiges Drehen des

Beutels der Länge nach um 360 Grad (mindestens 5-mal). Der Infusionsbeutel darf

NICHT geschüttelt werden.

iii. Schritte (i) und (ii) weitere dreimal wiederholen.

Schritt 2: Zubereitung der KIMMTRAK-Infusionslösung

c. Mit einer 1-ml-Spritze und einer sterilen Nadel die erforderliche Menge KIMMTRAK100 Mikrogramm/0,5 ml entsprechend der gewünschten Dosis (siehe Tabelle 7 unten) aufziehenund in den vorbereiteten 100-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-

Injektionslösung plus Humanalbumin geben.

d. Nadel und Spritze nach dem Transfer NICHT spülen. Die Durchstechflasche mit nichtverwendetem KIMMTRAK entsprechend den nationalen Anforderungen beseitigen. Es darfnicht mehr als eine Dosis aus der Durchstechflasche zubereitet werden.

Tabelle 7: Für die Zugabe in den Infusionsbeutel benötigte KIMMTRAK-Volumina

Behandlungstag Dosis (µg) Volumen (ml)

KIMMTRAK KIMMTRAK

Tag 1 20 0,10

Tag 8 30 0,15

Tag 15 und danach 68 0,34wöchentlich

e. Den Infusionsbeutel gemäß der in Schritt 1b beschriebenen Vorgehensweise mischen.

* KIMMTRAK darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.

* Die Infusion muss sofort 15 bis 20 Minuten lang über einen entsprechend vorgesehenen

Infusionsschlauch verabreicht werden. Es ist ein steriles, pyrogenfreies 0,2-µm-Inlinefilter-

Infusionsset mit geringer Proteinbindung zu verwenden. Dem Patienten ist der gesamte Inhaltdes KIMMTRAK-Infusionsbeutels zu verabreichen.

* Nach Abschluss der KIMMTRAK-Infusion ist der Infusionsschlauch mit einer adäquaten

Menge an steriler 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung zu spülen, umsicherzustellen, dass der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels verabreicht wurde. KIMMTRAKdarf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden. KIMMTRAK darfnicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig durch denselben Infusionsschlauchverabreicht werden.

Aufbewahrung des vorbereiteten Infusionsbeutels

* KIMMTRAK enthält kein Konservierungsmittel. Der vorbereitete Infusionsbeutel mussinnerhalb von 4 Stunden (inklusive Infusionsdauer) nach der Zubereitung verwendet werden.

Innerhalb des 4-Stunden-Fensters darf die Temperatur des KIMMTRAK-Infusionsbeutels 30 °Cnicht überschreiten.

* Wird er nicht sofort verwendet, darf der KIMMTRAK-Infusionsbeutel bis zu 24 Stunden nachder Zubereitung in einem Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden. Dies schließt die

Zeit mit ein, die der Infusionsbeutel zum Erreichen der Raumtemperatur benötigt, sowie die

Dauer der Infusion.

* Nach Entnahme aus dem Kühlschrank darf der KIMMTRAK-Infusionsbeutel nicht erneutgekühlt werden. Nicht verwendete KIMMTRAK-Lösung ist nach Ablauf der empfohlenen

Aufbewahrungszeit zu entsorgen.

Immunocore Ireland Limited

Unit 1, Sky Business Centre

Dublin 17, D17 FY82

Irland

EU/1/22/1630/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.