KERENDIA 20mg tablets merkblatt medikamente

Kerendia 10 mg Filmtabletten

Kerendia 20 mg Filmtabletten

Kerendia 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Finerenon.

Jede Filmtablette enthält 45 mg Lactose (als Monohydrat), siehe Abschnitt 4.4.

Kerendia 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Finerenon.

Jede Filmtablette enthält 40 mg Lactose (als Monohydrat), siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Kerendia 10 mg Filmtabletten

Rosafarbene, länglich-ovale Filmtablette, 10 mm lang und 5 mm breit, mit der Prägung '10“ auf einer

Seite und 'FI“ auf der anderen Seite.

Kerendia 20 mg Filmtabletten

Gelbe, länglich-ovale Filmtablette, 10 mm lang und 5 mm breit, mit der Prägung '20“ auf einer Seiteund 'FI“ auf der anderen Seite.

Kerendia wird angewendet zur Behandlung von chronischer Nierenerkrankung (mit Albuminurie) in

Verbindung mit Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen.

Für Studienergebnisse zu renalen und kardiovaskulären Ereignissen, siehe Abschnitt 5.1.

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg Finerenon einmal täglich.

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 20 mg Finerenon einmal täglich.

Einleitung der Behandlung

Zur Feststellung, ob mit der Finerenon-Behandlung begonnen werden darf, und zur Ermittlung der

Anfangsdosis müssen das Serumkalium und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)bestimmt werden.

Bei einem Serumkalium-Wert von ≤ 4,8 mmol/l kann die Behandlung mit Finerenon begonnenwerden. Für Angaben zur Überwachung des Serumkaliums siehe 'Fortsetzung der Behandlung“ weiterunten.

Bei einem Serumkalium-Wert von > 4,8 bis 5,0 mmol/l kann der Beginn der Finerenon-Behandlungunter zusätzlicher Überwachung des Serumkaliums während der ersten 4 Wochen auf Basis der

Patientencharakteristika und des Serumkalium-Spiegels erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einem Serumkalium-Wert von > 5,0 mmol/l sollte nicht mit einer Finerenon-Behandlungbegonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Anfangsdosis von Finerenon ergibt sich aus der eGFR wie in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Einleitung der Behandlung mit Finerenon und empfohlene DosiseGFR (ml/min/1,73 m2) Anfangsdosis (einmal täglich)≥ 60 20 mg≥ 25 bis < 60 10 mg< 25 Nicht empfohlen

Fortsetzung der Behandlung

Serumkalium und eGFR müssen 4 Wochen nach Beginn bzw. Wiederaufnahme der Finerenon-

Behandlung oder einer Dosiserhöhung von Finerenon (siehe Tabelle 2 zur Fortsetzung der Finerenon-

Behandlung und Dosisanpassung) erneut gemessen werden.

Danach muss das Serumkalium in regelmäßigen Abständen und nach Bedarf auf Basis der

Patientencharakteristika und des Serumkalium-Spiegels erneut gemessen werden.

Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Tabelle 2: Fortsetzung der Finerenon-Behandlung und Dosisanpassung

Derzeitige Finerenon-Dosis (einmal täglich)10 mg 20 mg

Derzeitiger ≤ 4,8 Auf 20 mg Finerenon einmal 20 mg einmal täglich beibehalten

Serum- täglich erhöhen*kalium- > 4,8 bis 5,5 10 mg einmal täglich beibehalten 20 mg einmal täglich beibehalten

Wert > 5,5 Finerenon aussetzen. Finerenon aussetzen.(mmol/l) Wiederaufnahme mit 10 mg Wiederaufnahme mit 10 mgeinmal täglich erwägen, wenn einmal täglich, wenn Serumkalium

Serumkalium ≤ 5,0 mmol/l. ≤ 5,0 mmol/l.

* 10 mg einmal täglich beibehalten, wenn die eGFR gegenüber der vorherigen Messung um > 30%gesunken ist

Eine vergessene Dosis ist einzunehmen, sobald der Patient dies bemerkt, jedoch nur, wenn dies amselben Tag geschieht.

Der Patient darf nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Beginn der Behandlung

Bei Patienten mit einer eGFR von < 25 ml/min/1,73 m2 sollte nicht mit einer Finerenon-Behandlungbegonnen werden, da nur begrenzte klinische Daten vorliegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Fortsetzung der Behandlung

Bei Patienten mit einer eGFR von ≥ 15 ml/min/1,73 m2 kann die Behandlung mit Finerenon mit

Dosisanpassung auf Basis der Serumkalium-Werte fortgesetzt werden. Die eGFR ist 4 Wochen nach

Behandlungsbeginn zu messen, um zu bestimmen, ob die Anfangsdosis auf die empfohlene

Tagesdosis von 20 mg angehoben werden kann (siehe 'Dosierung, Fortsetzung der Behandlung“ und

Tabelle 2).

Aufgrund begrenzter klinischer Daten sollte die Finerenon-Behandlung bei Patienten mit Progressionzur terminalen Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit

- schwerer Leberfunktionsstörung:

Eine Behandlung mit Finerenon sollte nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Esliegen keine Daten vor.

- mittelschwerer Leberfunktionsstörung:

Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Eine zusätzliche Überwachung des

Serumkaliums und Anpassung der Überwachung entsprechend der Patientencharakteristika sindzu erwägen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

- leichter Leberfunktionsstörung:

Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich.

Begleitmedikation

Bei Patienten, die Finerenon zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren,

Kaliumergänzungsmitteln, Trimethoprim oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol einnehmen, ist einezusätzliche Überwachung des Serumkaliums sowie die Anpassung der Überwachung auf Basis der

Patientencharakteristika zu erwägen (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlungsentscheidungen für

Finerenon sind anhand von Tabelle 2 zu treffen ('Dosierung, Fortsetzen der Behandlung“).

Bei Patienten, die Trimethoprim oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol einnehmen müssen, muss

Finerenon unter Umständen vorübergehend abgesetzt werden. Für weitere Informationen siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5.

Eine Dosisanpassung auf Basis des Körpergewichts ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Finerenon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen

Die Tabletten können mit einem Glas Wasser und mit oder ohne Nahrung eingenommen werden(siehe Abschnitt 5.2).

Die Tabletten dürfen nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Zerstoßen der Tabletten

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können Kerendia Tablettenunmittelbar vor der Einnahme zerstoßen und mit Wasser oder weicher Nahrung wie Apfelmusgemischt werden (siehe Abschnitt 5.2).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5), wie z. B.:

- Itraconazol

- Ketoconazol

- Ritonavir

- Nelfinavir

- Cobicistat

- Clarithromycin

- Telithromycin

- Nefazodon

- Morbus Addison

Bei mit Finerenon behandelten Patienten wurde Hyperkaliämie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Einige Patienten haben ein höheres Risiko eine Hyperkaliämie zu entwickeln.

Risikofaktoren sind unter anderem niedrige eGFR, erhöhte Serumkalium-Spiegel und frühere

Episoden einer Hyperkaliämie. Bei diesen Patienten ist eine engmaschigere Überwachung zu erwägen.

Beginn und Fortsetzen der Behandlung (siehe Abschnitt 4.2)

Bei einem Serumkalium-Wert von > 5,0 mmol/l sollte nicht mit einer Finerenon-Behandlungbegonnen werden.

Bei einem Serumkalium-Wert von > 4,8 bis 5,0 mmol/l kann der Beginn der Finerenon-Behandlungunter zusätzlicher Überwachung des Serumkaliums während der ersten 4 Wochen auf Basis der

Patientencharakteristika und des Serumkalium-Spiegels erwogen werden.

Bei einem Serumkalium-Wert von > 5,5 mmol/l muss die laufende Finerenon-Behandlung ausgesetztwerden. Lokale Leitlinien für das Management der Hyperkaliämie müssen befolgt werden.

Ab einem Serumkalium-Wert von ≤ 5,0 mmol/l kann die Behandlung mit 10 mg Finerenon einmaltäglich wieder aufgenommen werden.

Serumkalium und eGFR müssen bei allen Patienten 4 Wochen nach Beginn bzw. Wiederaufnahme der

Finerenon-Behandlung oder einer Dosiserhöhung von Finerenon erneut gemessen werden. Danachmuss das Serumkalium in regelmäßigen Abständen und nach Bedarf auf Basis der

Patientencharakteristika und des Serumkalium-Spiegels erneut gemessen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Begleitmedikation

Das Risiko für eine Hyperkaliämie kann auch bei Einnahme von Begleitmedikationen ansteigen,welche den Serumkalium-Spiegel erhöhen können (siehe Abschnitt 4.5). Siehe auch 'Gleichzeitige

Anwendung von Substanzen, welche die Finerenon-Exposition beeinflussen“.

Finerenon sollte nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln angewendet werden:

- kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren) und

- andere Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA), wie z. B. Eplerenon, Esaxerenon,

Spironolacton und Canrenon.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Finerenon mit folgenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten undder Serumkalium-Wert ist zu überwachen:

- Kaliumergänzungsmittel

- Trimethoprim oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Unter Umständen muss Finerenonvorübergehend abgesetzt werden.

Das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sich mit abnehmender Nierenfunktion. Die Nierenfunktionsollte laufend nach Bedarf gemäß der üblichen klinischen Praxis überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Beginn der Behandlung

Bei Patienten mit einer eGFR von < 25 ml/min/1,73 m2 sollte nicht mit einer Finerenon-Behandlungbegonnen werden, da nur begrenzte klinische Daten vorliegen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Fortsetzen der Behandlung

Aufgrund begrenzter klinischer Daten sollte die Finerenon-Behandlung bei Patienten mit Progressionzum terminalen Nierenversagen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte nicht mit einer Finerenon-Behandlungbegonnen werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Patientengruppe wurde nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.2), es wird jedoch ein signifikanter Anstieg der Finerenon-Exposition erwartet.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung erfordert die Anwendung von Finerenonaufgrund des Anstiegs der Finerenon-Exposition möglicherweise eine zusätzliche Überwachung. Einezusätzliche Überwachung des Serumkaliums sowie die Anpassung der Überwachung entsprechend der

Patientencharakteristika ist zu erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit diagnostizierter Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und Klasse II-IV laut

New York Heart Association waren von den klinischen Phase-III-Studien ausgeschlossen (siehe

Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die die Finerenon-Exposition beeinflussen

Moderate und schwache CYP3A4-Inhibitoren

Bei Anwendung von Finerenon zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren sollteder Serumkalium-Spiegel überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren

Finerenon sollte nicht zusammen mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.5).

Grapefruit

Grapefruits oder Grapefruitsaft sollten während der Behandlung mit Finerenon nicht verzehrt werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Finerenon darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen fürdie Mutter und das Risiko für das ungeborene Kind wurden sorgfältig abgewogen. Wenn eine Frauwährend der Einnahme von Finerenon schwanger wird, ist sie über die potenziellen Risiken für dasungeborene Kind zu informieren.

Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit

Finerenon eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden müssen.

Frauen sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit Finerenon nicht stillen dürfen.

Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.6 und 5.3.

Informationen zu den sonstigen Bestandteilen

Kerendia enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Kerendia enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Elimination von Finerenon erfolgt nahezu ausschließlich über den

Cytochrom P450(CYP)-vermittelten oxidativen Metabolismus (vorwiegend CYP3A4 [90 %], miteinem kleinen Anteil von CYP2C8 [10 %]).

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Kerendia mit Itraconazol, Clarithromycin und anderen starken

CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Cobicistat, Telithromycin oder

Nefazodon) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da ein beträchtlicher Anstieg der Finerenon-

Exposition zu erwarten ist.

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren

Kerendia sollte nicht gleichzeitig mit Rifampicin und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z. B.

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) oder mit Efavirenz und anderen moderaten

CYP3A4-Induktoren angewendet werden. Diese CYP3A4-Induktoren senken voraussichtlich die

Plasmakonzentration von Finerenon beträchtlich, was zu einer Abschwächung der therapeutischen

Wirkung führt (siehe Abschnitt 4.4).

Bestimmte Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen

Kerendia sollte nicht gleichzeitig mit kaliumsparenden Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren) undanderen MRA (z. B. Eplerenon, Esaxerenon, Spironolacton, Canrenon) angewendet werden. Es ist zuerwarten, dass diese Arzneimittel das Hyperkaliämie-Risiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Grapefruit

Grapefruits oder Grapefruitsaft sollten während der Behandlung mit Finerenon nicht verzehrt werden,da dies voraussichtlich zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Finerenon durch Inhibition von

CYP3A4 führt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (500 mg dreimaltäglich) zu einem 3,5-fachen Anstieg der AUC und einem 1,9-fachen Anstieg der Cₘₐₓ von Finerenon.

In einer anderen klinischen Studie führte die Anwendung von Verapamil (240 mg Retardtabletteeinmal täglich) zu einem 2,7- bzw. 2,2-fachen Anstieg der AUC bzw. Cₘₐₓ von Finerenon.

Da der Serumkalium-Spiegel ansteigen kann, wird eine Überwachung des Serumkaliums empfohlen,insbesondere bei Behandlungsbeginn und bei Dosierungsänderung von Finerenon oder des

CYP3A4-Inhibitors (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Schwache CYP3A4-Inhibitoren

Die Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Simulationen deuten darauf hin, dass

Fluvoxamin (100 mg zweimal täglich) die AUC (1,6-fach) und Cₘₐₓ (1,4-fach) von Finerenon erhöht.

Da der Serumkalium-Spiegel ansteigen kann, wird eine Überwachung des Serumkaliums empfohlen,insbesondere bei Behandlungsbeginn und bei Dosierungsänderung von Finerenon oder des

CYP3A4-Inhibitors (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bestimmte Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen (siehe Abschnitt 4.4)

Bei Anwendung von Kerendia zusammen mit Kaliumergänzungsmitteln und Trimethoprim oder

Trimethoprim/Sulfamethoxazol ist ein Anstieg des Hyperkaliämie-Risikos zu erwarten. Eine

Überwachung des Serumkaliums ist erforderlich.

Unter Umständen muss Kerendia während der Behandlung mit Trimethoprim oder

Trimethoprim/Sulfamethoxazol vorübergehend abgesetzt werden.

Blutdrucksenkende Arzneimittel

Das Risiko für eine Hypotension steigt bei gleichzeitiger Anwendung von mehreren anderenblutdrucksenkenden Arzneimitteln. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung des Blutdrucksempfohlen.

Kontrazeption bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Finerenon eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Finerenon bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Kerendia darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlungmit Finerenon ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich. Wenn eine Frau währendder Einnahme von Finerenon schwanger wird, ist sie über die potenziellen Risiken für das ungeborene

Kind zu informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt ob Finerenon und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass

Finerenon und seine Metaboliten in die Milch übergehen. Rattenjunge zeigten bei diesbezüglicher

Exposition Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die

Behandlung mit Kerendia unterbrochen bzw. beendet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen (siehe

Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine Erfahrungen zu der Wirkung von Finerenon auf die menschliche Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine beeinträchtigte weibliche Fertilität bei Expositionen gezeigt,die höher als die maximale Exposition beim Menschen waren, was auf eine geringe klinische

Relevanz hinweist (siehe Abschnitt 5.3).

Kerendia hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung unter Finerenon war Hyperkaliämie (14,0 %). Siehe'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen, Hyperkaliämie“ unten und Abschnitt 4.4.

Die Sicherheit von Finerenon bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Chronic Kidney

Disease, CKD) und Typ-2-Diabetes (T2D) wurde in den zwei pivotalen Phase-III-Studien

FIDELIO-DKD (DKD: Diabetic Kidney Disease) und FIGARO-DKD untersucht. In der Studie

FIDELIO-DKD erhielten 2.827 Patienten Finerenon (10 oder 20 mg einmal täglich). Die mittlere

Behandlungsdauer betrug 2,2 Jahre. In der Studie FIGARO-DKD erhielten 3.683 Patienten Finerenon(10 oder 20 mg einmal täglich). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 2,9 Jahre.

Die beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgelistet. Sie sind nach Systemorganklassegemäß MedDRA-Datenbank und Häufigkeit klassifiziert.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Tabelle 3: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Gelegentlich

Sehr häufig Häufig(MedDRA)

Stoffwechsel- und Hyponatriämie

Ernährungsstörungen Hyperurikämie

Gefäßerkrankungen Hypotonie

Erkankungen der

Haut und des Pruritus

Unterhautzellgewebes

Glomeruläre Filtrationsrate Hämoglobin

Untersuchungenvermindert vermindert

In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD traten Hyperkaliämie-

Ereignisse bei 14,0 % der mit Finerenon behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu waren es bei

Patienten unter Placebo 6,9 %. In der Finerenon-Gruppe wurde im ersten Monat der Behandlung eine

Erhöhung der mittleren Serumkalium-Konzentration gegenüber Baseline in Höhe von 0,17 mmol/lverglichen mit Placebo beobachtet. Der Unterschied blieb danach stabil. Die meisten Hyperkaliämie-

Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und klangen bei den mit Finerenon behandelten Patientenwieder ab.

Schwerwiegende Hyperkaliämie-Ereignisse traten häufiger bei mit Finerenon behandelten Patientenauf (1,1 %) als bei Patienten unter Placebo (0,2 %). Serumkalium-Konzentrationen von > 5,5 mmol/lbzw. > 6,0 mmol/l wurden bei 16,8 % bzw. 3,3 % der Patienten unter Finerenon sowie bei 7,4 % bzw.

1,2 % der Patienten unter Placebo verzeichnet. Eine Hyperkaliämie, die zum dauerhaften Absetzen der

Behandlung führte, trat bei 1,7 % der Patienten unter Finerenon auf. In der Placebo-Gruppe waren es0,6 %. Zu Hospitalisierungen aufgrund von Hyperkaliämie kam es bei 0,9 % in der Finerenon-Gruppeund bei 0,2 % in der Placebo-Gruppe.

Für spezielle Empfehlungen siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD traten Hypotonie-Ereignissebei 4,6 % der mit Finerenon behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu waren es bei Patientenunter Placebo 3,0 %. Bei drei Patienten (< 0,1 %) wurde Finerenon aufgrund von Hypotonie dauerhaftabgesetzt. Die Hospitalisierungsrate aufgrund von Hypotonie war gleich bei Pateinten in der

Finerenon-Gruppe und der Placebo-Gruppe (< 0,1%).

Die Mehrzahl der Hypotonie-Ereignisse war leicht bis mittelschwer und klang bei den mit Finerenonbehandelten Patienten wieder ab.

In Monat 1 sank der mittlere systolische Blutdruck um 2-4 mmHg und der mittlere diastolische

Blutdruck um 1-2 mmHg, danach blieben die Werte stabil.

Hyperurikämie

In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD trat Hyperurikämie bei 5,1 %der mit Finerenon behandelten Patienten und bei 3,9 % der Patienten unter Placebo auf. Alle

Ereignisse waren nicht schwerwiegend und führten bei den Patienten, die Finerenon erhielten, nicht zueinem dauerhaften Absetzen der Behandlung. Eine Erhöhung der mittleren Serumharnsäure-

Konzentration um 0,3 mg/dl gegenüber Baseline wurde bis zu Monat 16 in der Finerenon-Gruppe im

Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Dieser Unterschied verringerte sich mit der Zeit. Die

Häufigkeit von Gicht-Ereignissen zeigte keinen Unterschied zwischen der Finerenon-Gruppe und der

Placebo-Gruppe (3,0 %).

Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) vermindert

In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD traten Ereignisse vonverminderter GFR bei 5,3 % der mit Finerenon behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu waren esbei Patienten unter Placebo 4,2 %. Die Rate an Ereignissen von verminderter GFR, die zumdauerhaften Absetzen der Behandlung führten, war gleich bei Patienten in der Finerenon-Gruppe undin der Placebo-Gruppe (0,2 %). Die Rate an Hospitalisierungen aufgrund einer verminderten GFR wargleich bei Patienten in der Finerenon-Gruppe und in der Placebo-Gruppe (< 0,1%). Die Mehrzahl der

Ereignisse von verminderter GFR war leicht bis mittelschwer und klang bei den mit Finerenonbehandelten Patienten wieder ab. Bei Patienten unter Finerenon trat zu Beginn eine Abnahme dereGFR (Mittelwert 2 ml/min/1,73 m2) auf, die sich im Zeitverlauf gegenüber Placebo wiederabschwächte. Diese Abnahme schien unter Fortführung der Behandlung reversibel.

Hämoglobin vermindert

In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD war Finerenon nach4-monatiger Behandlung mit einer placebokorrigierten absoluten Abnahme des mittleren Hämoglobinsum 0,15 g/dl und eines mittleren Hämatokrits von 0,5 % verbunden. Die Häufigkeit von Anämie warvergleichbar bei Patienten in der Finerenon-Gruppe (6,5 %) und in der Placebo-Gruppe (6,1 %). Die

Häufigkeit schwerwiegender Anämieereignisse war sowohl bei den mit Finerenon behandelten

Patienten als auch bei den Patienten unter Placebo gering (0,5 %). Die Veränderungen von

Hämoglobin und Hämatokrit waren vorübergehend und erreichten nach etwa 24-32 Monatenvergleichbare Werte wie in der Placebo-Gruppe.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Als wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung ist Hyperkaliämie anzunehmen. Wenn sicheine Hyperkaliämie entwickelt, ist die übliche medizinische Behandlung einzuleiten.

Angesichts seiner Plasmaproteinbindung von etwa 90 % ist es unwahrscheinlich, dass Finerenon durch

Hämodialyse wirksam entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Aldosteronantagonisten, ATC-Code: C03DA05

Finerenon ist ein nichtsteroidaler, selektiver Antagonist des Mineralokortikoid-Rezeptors (MR),welcher durch Aldosteron und Cortisol aktiviert wird und die Gentranskription reguliert. Durch seine

Bindung an den MR entsteht ein spezifischer Rezeptor-Ligand-Komplex, der die Rekrutierungtranskriptioneller Coaktivatoren blockiert, welche an der Expression proinflammatorischer undprofibrotischer Mediatoren beteiligt sind.

In FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten,multizentrischen Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten mit CKD und T2D, betrug dieplacebokorrigierte relative Reduktion des Albumin-Kreatinin-Quotienten im Urin (UACR) in Monat 4bei den auf Finerenon randomisierten Patienten 31 % bzw. 32 %. Die UACR-Reduktion blieb überden Verlauf beider Studien bestehen.

In ARTS-DN, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-IIb-

Studie an erwachsenen Patienten mit CKD und T2D, betrug die placebokorrigierte relative Reduktiondes UACR an Tag 90 bei den mit Finerenon 10 mg bzw. 20 mg einmal täglich behandelten Patienten25 % bzw. 38 %.

Eine spezielle QT-Studie an 57 gesunden Probanden hat gezeigt, dass Finerenon die kardiale

Repolarisation nicht beeinflusst. Nach Einzeldosen von 20 mg (therapeutisch) oder 80 mg(supratherapeutisch) gab es keinen Hinweis auf eine QT/QTc-verlängernde Wirkung von Finerenon.

Die Studien FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD untersuchten an erwachsenen Patienten mit CKDund T2D die Wirkung von Finerenon auf renale und kardiovaskuläre (CV) Endpunkte im Vergleich zu

Placebo.

Patienten mussten eine Standardbehandlung, einschließlich der maximal tolerierten zugelassenen

Dosis eines Inhibitors des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACEi) oder eines Angiotensin-

Rezeptorblockers (ARB), erhalten.

Patienten mit diagnostizierter Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und Klasse II-IV laut

New York Heart Association waren aufgrund der Klasse-1A-Empfehlung für MRA-Therapie von der

Studie ausgeschlossen.

Für die Studie FIDELIO-DKD waren die Patienten geeignet auf Basis einer nachgewiesenenpersistenten Albuminurie (> 30 mg/g bis 5.000 mg/g), einer eGFR von 25 bis 75 ml/min/1,73 m2 undeinem Serumkalium-Wert von ≤ 4,8 mmol/l beim Screening.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus der Zeit bis zum ersten Auftreten von

Nierenversagen (definiert als chronische Dialyse oder Nierentransplantation oder anhaltende Abnahmeder eGFR auf < 15 ml/min/1,73 m2 über mindestens 4 Wochen), einer anhaltenden Abnahme dereGFR um 40 % oder mehr gegenüber Baseline über mindestens 4 Wochen oder renalem Tod. Derwichtigste sekundäre Endpunkt war eine Kombination aus der Zeit bis zu einem CV-Tod, dem ersten

Auftreten von nichttödlichem Myokardinfarkt (MI), nichttödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierungaufgrund von Herzinsuffizienz.

Insgesamt 5.674 Patienten erhielten nach Randomisierung entweder Finerenon (n=2.833) oder Placebo(n=2.841) und wurden in die Analysen eingeschlossen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug2,6 Jahre. Die Dosis von Finerenon bzw. Placebo konnte im Lauf der Studie zwischen 10 mg und20 mg einmal täglich angepasst werden; diese Anpassung erfolgte vorwiegend auf Basis der

Serumkalium-Konzentration. In Monat 24 erhielten 67 % der Patienten unter Finerenon 20 mg einmaltäglich, 30 % erhielten 10 mg einmal täglich und bei 3 % war die Behandlung ausgesetzt worden.

Nach Studienende wurde der Vitalstatus bei 99,7 % der Patienten erhoben. Die Studienpopulation warfolgendermaßen aufgeteilt: 63 % Weiß, 25 % Asiatisch und 5 % Schwarz. Das mittlere Alter bei der

Aufnahme war 66 Jahre, und 70 % der Patienten waren männlich. Zu Baseline betrug die mittlereeGFR 44,3 ml/min/1,73 m2, wobei 55 % der Patienten eine eGFR von < 45 ml/min/1,73 m2 aufwiesen;der mediane UACR betrug 852 mg/g und der mittlere HbA1c-Wert betrug 7,7 %; bei 46 % lag eineatherosklerotische CV-Erkrankung, bei 30 % eine koronare Herzerkrankung und bei 8 %

Herzinsuffizienz in der Anamnese vor; der mittlere Blutdruck betrug 138/76 mmHg. Die mittlere

Dauer des T2D bei Baseline betrug 16,6 Jahre, und bei 47 % bzw. 26 % der Patienten wies die

Anamnese diabetische Retinopathie bzw. diabetische Neuropathie auf. Fast alle Patienten waren bei

Baseline unter einer Therapie mit ACEi (34 %) oder ARB (66 %), und 97 % der Patienten wendetenein oder mehrere Antidiabetika an (Insulin [64 %], Biguanide [44 %], GLP[Glucagon-like peptide]-1-

Rezeptoragonisten [7 %], SGLT2[Natrium-Glucose-Cotransporter 2]-Inhibitoren [5 %]). Die anderen

Arzneimittel, die bei Baseline am häufigsten eingenommen wurden, waren Statine (74 %) und

Kalziumkanalblocker (63 %).

Für den primären kombinierten Endpunkt und den wichtigsten sekundären kombinierten Endpunktwurde ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Finerenon gezeigt (siehe nachstehende

Abbildung 1/ Tabelle 4). Der Behandlungseffekt für den primären und die wichtigsten sekundären

Endpunkte war generell in allen Subgruppen (Region, eGFR, UACR, systolischer Blutdruck [SBD]und HbA1c bei Baseline) konsistent.

Für die Studie FIGARO-DKD waren die Patienten geeignet auf Basis einer nachgewiesenenpersistenten Albuminurie mit einem UACR von ≥ 30 mg/g bis < 300 mg/g und einer eGFR von 25 bis90 ml/min/1,73 m2 oder einem UACR ≥ 300 mg/g und einer eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 beim

Screening. Die Patienten mussten beim Screening einen Serumkalium-Wert von ≤ 4,8 mmol/l haben.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus der Zeit bis zu einem CV-Tod, dem ersten Auftretenvon nichttödlichem MI, nichttödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund von

Herzinsuffizienz. Der sekundäre Endpunkt war eine Kombination aus der Zeit bis zum Auftreten von

Nierenversagen, einer anhaltenden Abnahme der eGFR um 40 % oder mehr gegenüber Baseline übermindestens 4 Wochen oder renalem Tod.

Insgesamt 7.352 Patienten erhielten nach Randomisierung entweder Finerenon (n = 3.686) oder

Placebo (n = 3.666) und wurden in die Analysen eingeschlossen. Die mediane

Nachbeobachtungsdauer betrug 3,4 Jahre. Die Dosis von Finerenon bzw. Placebo konnte im Lauf der

Studie zwischen 10 mg und 20 mg einmal täglich angepasst werden. Diese Anpassung erfolgtevorwiegend auf Basis der Serumkalium-Konzentration. In Monat 24 erhielten 82 % der Patienten unter

Finerenon 20 mg einmal täglich, 15 % erhielten 10 mg einmal täglich und bei 3 % war die Behandlungausgesetzt worden. Nach Studienende wurde der Vitalstatus bei 99,8 % der Patienten erhoben. Die

Studienpopulation war folgendermaßen aufgeteilt: 72 % Weiß, 20 % Asiatisch und 4 % Schwarz. Dasmittlere Alter bei der Aufnahme war 64 Jahre, und 69 % der Patienten waren männlich. Zu Baselinebetrug die mittlere eGFR 67,8 ml/min/1,73 m2, wobei 62 % der Patienten eineeGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 hatten. Der mediane UACR betrug 308 mg/g und der mittlere HbA1c-

Wert lag bei 7,7 %. Bei 45 % der Patienten lag eine atherosklerotische CV-Erkrankung vor. 8 % der

Patienten hatten Herzinsuffizienz in der Anamnese. Der mittlere Blutdruck betrug 136/77 mmHg. Diemittlere Dauer des T2D bei Baseline betrug 14,5 Jahre und bei 31 % bzw. 28 % der Patienten wies die

Anamnese diabetische Retinopathie bzw. diabetische Neuropathie auf. Fast alle Patienten erhielten bei

Baseline eine Therapie mit ACEi (43 %) oder ARB (57 %) und 98 % der Patienten wendeten ein odermehrere Antidiabetika an (Insulin [54 %], Biguanide [69 %], GLP-1-Rezeptoragonisten [7 %],

SGLT2-Inhibitoren [8 %]). Weitere Arzneimittel, die bei Baseline am häufigsten eingenommenwurden, waren Statine (71 %).

Für den primären kombinierten CV-Endpunkt wurde ein statistisch signifikanter Unterschiedzugunsten von Finerenon gezeigt (siehe nachstehende Abbildung 2/ Tabelle 5). Der Behandlungseffektfür den primären Endpunkt war in allen Subgruppen (Region, eGFR, UACR, SBD und HbA1c bei

Baseline) konsistent. Eine niedrigere Inzidenzrate der sekundären kombinierten Endpunkte

Nierenversagen, anhaltende Abnahme der eGFR von 40 % oder mehr oder renaler Tod wurde in der

Finerenon-Gruppe im Vergleich mit der Placebo-Gruppe beobachtet. Dieser Unterschied erreichtejedoch keine statistische Signifikanz (siehe nachstehende Tabelle 5). Der Behandlungseffekt für densekundären kombinierten renalen Endpunkt war in allen Subgruppen der eGFR zu Studienbeginnkonsistent, aber für die Subgruppe der Patienten mit einer UACR < 300 mg/g betrug die HR 1,16(95 % KI 0,91; 1,47) und für die Subgruppe der Patienten mit einer UACR ≥ 300 mg/g betrug die HR0,74 (95 % KI 0,62; 0,90).

Präspezifizierte sekundäre Zeit-bis-zum-Ereignis-Endpunkte werden in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 4: Analyse der primären und sekundären Zeit-bis-zum-Ereignis-Endpunkte (und ihrer

Einzelkomponenten) in der Phase-III-Studie FIDELIO-DKD

Kerendia* (n=2.833) Placebo (n=2.841) Behandlungseffekt

Ereignisse/ Ereignisse/ HR (95 %-KI)n (%) n (%)100 PJ 100 PJ

Primärer kombinierter renaler Endpunkt und seine Komponenten

Kombination aus Nierenversagen, 504 6007,59 9,08 0,82 (0,73; 0,93)anhaltender Abnahme der eGFR um (17,8) (21,1)≥ 40 % oder renalem Tod p=0,0014

Nierenversagen 208 (7,3) 2,99 3,39 0,87 (0,72; 1,05)(8,3)

Anhaltende eGFR-Abnahme um 479 5777,21 8,73 0,81 (0,72; 0,92)≥ 40 % (16,9) (20,3)

Renaler Tod 2 (< 0,1) - - -(< 0,1)

Wichtigster sekundärer kombinierter CV-Endpunkt und seine Komponenten

Kombination aus CV-Tod, 367 420nichttödlichem MI, nichttödlichem 5,11 5,92 0,86 (0,75; 0,99)(13,0) (14,8)

Schlaganfall oder Hospitalisierung p=0,0339aufgrund von Herzinsuffizienz

CV-Tod 128 (4,5) 1,69 1,99 0,86 (0,68; 1,08)(5,3)

Nichttödlicher MI 70 (2,5) 0,94 87 (3,1) 1,17 0,80 (0,58; 1,09)

Nichttödlicher Schlaganfall 90 (3,2) 1,21 87 (3,1) 1,18 1,03 (0,76; 1,38)

Hospitalisierung aufgrund von 162139 (4,9) 1,89 2,21 0,86 (0,68; 1,08)

Herzinsuffizienz (5,7)

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

Mortalität jeglicher Ursache 219 (7,7) 2,90 3,23 0,90 (0,75; 1,07)**(8,6)1.263 1.321

Hospitalisierung jeglicher Ursache 22,56 23,87 0,95 (0,88; 1,02)**(44,6) (46,5)

Kombination aus Nierenversagen, 326252 (8,9) 3,64 4,74 0,76 (0,65; 0,90)**anhaltender Abnahme der eGFR um (11,5)≥ 57 % oder renalem Tod

* Behandlung mit 10 oder 20 mg einmal täglich als Zusatz zur maximal tolerierten zugelassenen

Dosen eines ACEi oder ARB.

** p = nicht statistisch signifikant nach Adjustierung für Multiplizität

KI: Konfidenzintervall

HR: Hazard Ratio

PJ: Patientenjahre

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten von Nierenversagen, anhaltender Abnahme der eGFR um≥ 40 % gegenüber Baseline oder renalem Tod in der Studie FIDELIO-DKD0,50

Geplante Behandlung1: Finerenon (n=2.833)0,452: Placebo (n=2.841)0,400,350,300,250,200,150,100,050,00

Zeit bis zum ersten Ereignis (Monate)

Anzahl der Risikopatienten1 2.833 2.705 2.607 2.397 1.808 1.274 787 441 832 2.841 2.724 2.586 2.379 1.759 1.248 792 453 82

Kumulative Inzidenzwahrscheinlichkeit

Tabelle 5: Analyse der primären und sekundären Zeit-bis-zum-Ereignis-Endpunkte (und ihrer

Einzelkomponenten) in der Phase-III-Studie FIGARO-DKD

Kerendia* (n = 3.686) Placebo (n = 3.666) Behandlungseffekt

Ereigni Ereignis

HR (95 %-KI)n (%) sse/ n (%) se/100 PJ 100 PJ

Primärer kombinierter CV-Endpunkt und seine Komponenten

Kombination aus CV-Tod,nichttödlichem MI, 458 (12,4) 3,87 519 (14,2) 4,45 0,87 (0,76; 0,98)nichttödlichem Schlaganfalloder Hospitalisierung aufgrund p = 0,0264von Herzinsuffizienz

CV-Tod 194 (5,3) 1,56 214 (5,8) 1,74 0,90 (0,74; 1,09)

Nichttödlicher MI 103 (2,8) 0,85 102 (2,8) 0,85 0,99 (0,76; 1,31)

Nichttödlicher Schlaganfall 108 (2,9) 0,89 111 (3,0) 0,92 0,97 (0,74; 1,26)

Hospitalisierung aufgrundvon Herzinsuffizienz 117 (3,2) 0,96 163 (4,4) 1,36 0,71 (0,56; 0,90)

Sekundärer kombinierter renaler Endpunkt und seine Komponenten

Kombination aus

Nierenversagen, anhaltender 350 (9,5) 3,15 395 (10,8) 3,58 0,87 (0,76; 1,01)

Abnahme der eGFR um p = 0,0689 **≥ 40 % oder renalem Tod

Nierenversagen 46 (1,2) 0,40 62 (1,7) 0,54 0,72 (0,49;1,05)

Anhaltende eGFR-Abnahme338 (9,2) 3,04 385 (10,5) 3,49 0,87 (0,75; > 1,00)um ≥ 40 %

Renaler Tod 0 - 2 (< 0,1) - -

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

Mortalität jeglicher Ursache 333 (9,0) 2,68 370 (10,1) 3,01 0,89 (0,77; 1,04) **

Hospitalisierung jeglicher1.573 (42,7) 16,91 1.605 (43,8) 17,52 0,97 (0,90; 1,04) **

Ursache

Kombination aus

Nierenversagen, anhaltender 108 (2,9) 0,95 139 (3,8) 1,23 0,77 (0,60; 0,99) **

Abnahme der eGFR um≥ 57 % oder renalem Tod

* Behandlung mit 10 oder 20 mg einmal täglich als Zusatz zu maximal tolerierten zugelassenen

Dosen eines ACEi oder ARB.

** nicht statistisch signifikant nach Adjustierung für Multiplizität

KI: Konfidenzintervall

HR: Hazard Ratio

PJ: Patientenjahre

Abbildung 2: Zeit bis zum CV-Tod, ersten Auftreten von nichttödlichem Myokardinfarkt,nichttödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz in der Studie

FIGARO-DKD

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kerendia eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der chronischen Nierenerkrankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Finerenon wird nach oraler Verabreichung nahezu vollständig resorbiert. Die Resorption erfolgtschnell, die maximalen Plasmakonzentrationen (Cₘₐₓ) werden 0,5 bis 1,25 Stunden nach Einnahme der

Tablette in nüchternem Zustand erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Finerenon beträgtaufgrund des First-Pass-Metabolismus in Darmwand und Leber 43,5 %. Finerenon ist in vitro ein

Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein, was aufgrund der hohen Diffusionsfähigkeit von

Finerenon jedoch als nicht relevant für die Resorption in vivo angesehen wird.

Auswirkung von Nahrung

Bei Einnahme zusammen mit fetter, kalorienreicher Nahrung war die AUC von Finerenon um 21 %erhöht, die Cₘₐₓ um 19 % reduziert und die Zeit bis zum Erreichen der Cₘₐₓ auf 2,5 Stunden verlängert.

Da dies nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann Finerenon mit oder ohne Nahrungeingenommen werden.

Kumulative Inzidenzwahrscheinlichkeit

Das Verteilungsvolumen von Finerenon im Steady State (Vₛₛ) beträgt 52,6 l. Die

Plasmaproteinbindung von Finerenon beim Menschen beträgt in vitro 91,7 %, das primäre

Bindungsprotein ist Serumalbumin.

Der Finerenon-Metabolismus wird zu etwa 90 % durch CYP3A4 und zu 10 % durch CYP2C8vermittelt. Im Plasma wurden vier Hauptmetaboliten gefunden. Alle Metaboliten sindpharmakologisch inaktiv.

Finerenon wird mit einer Eliminationshalbwertszeit (t½) von etwa 2 bis 3 Stunden schnell aus dem

Plasma eliminiert. Die systemische Clearance von Finerenon aus dem Blut beträgt etwa 25 l/h. Etwa80 % der verabreichten Dosis wurden über den Urin und etwa 20 % über den Fäzes ausgeschieden.

Die Ausscheidung erfolgte nahezu ausschließlich in Form von Metaboliten, während die

Ausscheidung von unverändertem Finerenon (< 1 % der Dosis über den Urin aufgrund derglomerulären Filtration, < 0,2 % über den Fäzes) einen unbedeutenden Weg darstellt.

Die Pharmakokinetik von Finerenon ist im untersuchten Dosisbereich von 1,25 mg bis 80 mg,verabreicht als Einzeldosis in Tablettenform, linear.

Von den 2.827 Patienten, die Finerenon in der Studie FIDELIO-DKD erhielten, waren 58 %mindestens 65 Jahre alt und 15 % mindestens 75 Jahre alt. Von den 3.683 Patienten, die Finerenon inder Studie FIGARO-DKD erhielten, waren 52 % mindestens 65 Jahre alt und 13 % mindestens75 Jahre alt.

In beiden Studien wurden hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit insgesamt keine Unterschiedezwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.

In einer Phase-I-Studie (n=48) wurden bei älteren gesunden Teilnehmern (≥ 65 Jahre) im Vergleich zujüngeren gesunden Teilnehmern (≤ 45 Jahre) höhere Plasmakonzentrationen von Finerenonfestgestellt, wobei die mittleren AUC- und Cₘₐₓ-Werte bei den älteren Patienten um 34 % bzw. 51 %höher waren (siehe Abschnitt 4.2). In populationspharmakokinetischen Analysen wurde das Alternicht als Kovariate für die AUC oder Cₘₐₓ von Finerenon identifiziert.

Eine leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLCR] 60 bis < 90 ml/min) hatte keine

Auswirkung auf die AUC und Cₘₐₓ von Finerenon.

Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCR ≥ 90 ml/min) war die Auswirkung einermittelschweren (CLCR 30 bis < 60 ml/min) oder schweren (CLCR < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörungauf die AUC von Finerenon mit einem Anstieg um 34-36 % ähnlich. Eine mittelschwere oder schwere

Nierenfunktionsstörung hatte keine Auswirkung auf die Cₘₐₓ (siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Finerenon dialysierbar ist.

Bei zirrhotischen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung war die Finerenon-Expositionunverändert (siehe Abschnitt 4.2).

Bei zirrhotischen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war der AUC-Wert für dasgesamte und das ungebundene Finerenon im Vergleich zu gesunden Kontrollpatienten um 38 % bzw.

55 % erhöht, während die Cₘₐₓ keine Veränderung zeigte (Abschnitt 4.2).

Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 und4.5).

In populationspharmakokinetischen Analysen wurde das Körpergewicht als Kovariate für die Cₘₐₓ von

Finerenon identifiziert. Die Cₘₐₓ einer Person mit einem Körpergewicht von 50 kg wurde um 38 % bis51 % höher geschätzt als bei einer Person von 100 kg. Eine Dosisanpassung auf Basis des

Körpergewichts ist nicht gerechtfertigt (siehe Abschnitt 4.2).

Die Dosis-Wirkungs-Beziehung für den UACR im Zeitverlauf wurde mithilfe eines Maximum-Effekt-

Modells charakterisiert, das auf eine Sättigung bei hohen Expositionen schließen lässt. Die im Modellprognostizierte Zeit bis zum Erreichen der vollen (99 %) Wirkung des Arzneimittels auf den

UACR-Wert im Steady State betrug 138 Tage. Die pharmakokinetische (PK) Halbwertszeit betrug2-3 Stunden, und das pharmakokinetische Steady State wurde nach 2 Tagen erreicht, was auf eineindirekte und verzögerte Wirkung auf das pharmakodynamische Ansprechen hindeutet.

Klinische Studien ohne relevante Arzneimittelwechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich)waren die mittlere AUC und Cₘₐₓ von Finerenon um das 1,1- bzw. 1,2-Fache erhöht. Dies wird nichtals klinisch relevant angesehen.

Die Vor- und Begleitbehandlung mit dem Protonenpumpeninhibitor Omeprazol (40 mg einmaltäglich) hatte keine Wirkung auf die mittlere AUC und mittlere Cₘₐₓ von Finerenon.

Die begleitende Anwendung der Antazida Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid (70 mVal)hatte keine Wirkung auf die mittlere AUC von Finerenon und reduzierte seine mittlere Cₘₐₓ um 19 %.

Dies wird nicht als klinisch relevant angesehen.

In vivo hatte ein Mehrfachdosisregime mit 20 mg Finerenon einmal täglich über 10 Tage keinerelevante Wirkung auf die AUC des CYP3A4-Prüfsubstrats Midazolam. Daher kann eine klinischrelevante Inhibition oder Induktion von CYP3A4 durch Finerenon ausgeschlossen werden.

Ebenso hatte eine Einzeldosis von 20 mg Finerenon keine klinisch relevante Wirkung auf die AUCund Cₘₐₓ des CYP2C8-Prüfsubstrats Repaglinid. Demnach ist Finerenon kein Inhibitor von CYP2C8.

Das Fehlen einer gegenseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Finerenon und dem

CYP2C9-Substrat Warfarin sowie zwischen Finerenon und dem P-gp-Substrat Digoxin wurdenachgewiesen.

Mehrere Dosen 40 mg Finerenon einmal täglich zeigten keine klinisch relevante Wirkung auf AUCund Cmax des breast cancer resistance protein (BCRP) und des Organo-Anion-Transporter-Polypeptid(OATP)-Substrats Rosuvastatin.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei Einmalgabe,

Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität, zum kanzerogenen Potential und zurmännlichen und weiblichen Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren fürden Menschen erkennen.

Bei Hunden wurde eine Abnahme des Gewichts und der Größe der Prostata bei einer AUCunboundfestgestellt, die etwa dem 10- bis 60-Fachen des Wertes beim Menschen entspricht. Die Dosen ohne

Befund stellten Sicherheitsgrenzen von etwa 2 dar.

Kanzerogenes Potential

In 2-jährigen Kanzerogenitätsstudien zeigte Finerenon bei männlichen und weiblichen Ratten sowieweiblichen Mäusen kein kanzerogenes Potential. Bei männlichen Mäusen führte Finerenon in Dosen,die dem 26-Fachen der AUCunbound beim Menschen entsprachen, zu einem vermehrten Auftreten von

Leydig-Zell-Adenomen. Eine Dosis, die dem 17-Fachen der AUCunbound beim Menschen entsprach,verursachte keine Tumore. Angesichts der bekannten Empfindlichkeit von Nagern für die Entwicklungdieser Tumoren und der pharmakologischen Mechanismen bei supratherapeutischen Dosen sowie deradäquaten Sicherheitsgrenzen ist der Anstieg von Leydig-Zell-Tumoren bei männlichen Mäusenklinisch nicht relevant.

In der Studie zur embryofetalen Toxizität an Ratten führte Finerenon in der maternal toxischen Dosisvon 10 mg/kg/Tag (entspricht der 19-fachen AUCunbound beim Menschen) zu einem reduzierten

Plazentagewicht und Anzeichen einer fetalen Toxizität mit vermindertem Fetengewicht undverzögerter Ossifikation. Bei 30 mg/kg/Tag war die Inzidenz von viszeralen und skelettalen

Variationen erhöht (leichtes Ödem, verkürzte Nabelschnur, geringfügig vergrößerte Fontanelle) undein Fetus wies bei einer AUCunbound, die etwa dem 25-fachen Wert beim Menschen entsprach,komplexe Fehlbildungen einschließlich einer seltenen Fehlbildung (doppelter Aortenbogen) auf. Die

Dosen ohne Befund (niedrige Dosis bei Ratten, hohe Dosis bei Kaninchen) stellten für die AUCunbound

Sicherheitsgrenzen vom 10- bis 13-fachen Wert dar. Daher lassen die Befunde bei Ratten nicht auf einerhöhtes Risiko für das ungeborene Kind schließen.

Bei Ratten, die im Rahmen einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität während der

Trächtigkeit und Laktation exponiert waren, wurde beim etwa 4-Fachen der beim Menschenerwarteten AUCunbound bei den Jungtieren ein Anstieg der Mortalität und anderer Nebenwirkungen(geringeres Gewicht, verzögerte Auffaltung der Ohrmuschel) beobachtet. Zusätzlich zeigte der

Nachwuchs bei einer Exposition ab dem etwa 4-Fachen der beim Menschen erwarteten AUCunboundeine leicht erhöhte lokomotorische Aktivität, jedoch keine anderen Veränderungen des

Neuroverhaltens. Die Dosen ohne Befund stellten für die AUCunbound Sicherheitsgrenzen von etwa 2dar. Die erhöhte lokomotorische Aktivität beim Nachwuchs könnte auf ein potentielles Risiko für dasungeborene Kind hindeuten. Angesichts der Befunde der Jungtiere kann ferner ein Risiko für dasgestillte Neugeborene/den Säugling nicht ausgeschlossen werden.

Weibliche Fertilität

Bei Expositionen von dem etwa 21-Fachen der AUCunbound beim Menschen reduzierte Finerenon dieweibliche Fertilität (verminderte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen) und verursachte

Anzeichen von früher embryonaler Toxizität (erhöhte postimplantative Verluste und abnehmende

Anzahl lebensfähiger Feten). Überdies wurde bei Expositionen vom etwa 17-Fachen der AUCunboundbeim Menschen ein vermindertes Ovarialgewicht festgestellt. Expositionen vom etwa 10-Fachen der

AUCunbound beim Menschen zeigten keine Wirkung auf die weibliche Fertilität und die frühe

Embryonalentwicklung. Daher sind die Befunde in weiblichen Ratten von geringer klinischer

Relevanz (siehe Abschnitt 4.6).

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose 2910

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Natriumdodecylsulfat

Hypromellose 2910

Titandioxid

Talkum

Kerendia 10 mg Filmtabletten

Eisen(III)-oxid (E172)

Kerendia 20 mg Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H20 (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Transparente Kalender-Blisterpackungen aus PVC/PVDC/Aluminium mit 14 Filmtabletten.

Packungsgrößen: 14, 28 oder 98 Filmtabletten.

Transparente, perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen aus PVC/PVDC/Aluminium mit10 x 1 Filmtabletten. Packungsgröße: 100 x 1 Filmtabletten.

Weiße, opake HDPE-Flasche mit weißem, opaken, kindergesicherten Schraubdeckel aus Polypropylenmit Dichteinsatz. Packungsgröße: 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

Kerendia 10 mg Filmtabletten

EU/1/21/1616/001-005

Kerendia 20 mg Filmtabletten

EU/1/21/1616/006-010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Februar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.