KENGREXAL 50mg konzentrat pulver zur herstellung einer injektions-/infusionslösung merkblatt medikamente

Kengrexal 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält Cangrelor-Tetranatrium entsprechend 50 mg Cangrelor. Nach

Rekonstitution enthält 1 ml Konzentrat 10 mg Cangrelor. Nach Verdünnung enthält 1 ml Lösung200 Mikrogramm Cangrelor.

Jede Durchstechflasche enthält 52,2 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Weißes bis weißliches lyophilisiertes Pulver.

Kengrexal, in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) verabreicht, ist indiziert für die Senkung vonthrombotischen kardiovaskulären Ereignissen bei erwachsenen Patienten mit koronarer Herzkrankheit,die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen und vor Einleitung der PCI keineoralen P2Y12-Hemmer erhielten und bei denen eine orale Therapie mit P2Y12-Hemmern nichtmöglich oder wünschenswert ist.

Kengrexal ist von einem Arzt mit Erfahrung im Bereich der akuten Koronarbehandlung oder der

Koronarinterventionen zu verabreichen. Es ist für den Spezialeinsatz in der Akuttherapie und im

Krankenhausbereich bestimmt.

Die empfohlene Dosis Kengrexal bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, beträgt30 Mikrogramm/kg in Form einer intravenösen Bolusinjektion, unmittelbar gefolgt von einerintravenösen Infusion von 4 Mikrogramm/kg/Min. Die Bolusinjektion sowie die Infusion sind vor der

Intervention einzuleiten und mindestens zwei Stunden oder für die Zeitdauer der Interventionfortzusetzen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die Infusion kann nach Ermessen des Arztesfür eine Zeitdauer von insgesamt vier Stunden fortgesetzt werden, siehe Abschnitt 5.1.

Die Patienten sollten auf eine orale Therapie mit P2Y12 als Dauertherapie umgestellt werden. Zur

Einstellung sollte eine Anfangsdosis (Loading dose) einer oralen Therapie mit P2Y12 (Clopidogrel,

Ticagrelor oder Prasugrel) unmittelbar nach Absetzen der Cangrelor-Infusion verabreicht werden.

Alternativ dazu kann eine Anfangsdosis von Ticagrelor oder Prasugrel, jedoch nicht von Clopidogrel,30 Minuten vor Ende der Infusion verabreicht werden, siehe Abschnitt 4.5.

Anwendung mit anderen Antikoagulantien

Bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, sollte eine verfahrensübliche zusätzliche

Standardtherapie durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei älteren (≥75 Jahre) Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leicht, mittelgradig oder schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cangrelor bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Kengrexal ist erst nach Rekonstitution und Verdünnung für die intravenöse Anwendung bestimmt.

Kengrexal ist über einen intravenösen Zugang zu verabreichen. Das Bolusvolumen sollte schnell(<1 Minute) aus dem Beutel, in dem sich die Lösung befindet, durch manuellen intravenösen Stoßoder über eine Pumpe intravenös gegeben werden. Es muss sichergestellt sein, dass das Bolusvolumenvor Beginn der PCI restlos verabreicht wird. Mit der Infusion muss unmittelbar nach der

Verabreichung des Bolusvolumens begonnen werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

* Aktive Blutungen oder erhöhtes Risiko von Blutungen aufgrund von beeinträchtigter Hämostaseund/oder irreversiblen Koagulationsstörungen oder kürzlich erfolgten großen chirurgischen

Eingriffen/Traumata oder unkontrollierter schwerer Hypertonie.

* Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Blutungsrisiko

Bei der Kengrexal-Therapie besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko.

In pivotalen Studien mit Patienten, die sich einer PCI unterziehen (GUSTO - Globale Anwendung von

Strategien zur Öffnung okkludierter Arterien), traten leichte und mittelschwere Blutungen häufiger beimit Cangrelor behandelten Patienten auf als bei Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden.

Siehe Abschnitt 4.8.

Obwohl die meisten der mit der Anwendung von Cangrelor verbundenen Blutungen an der arteriellen

Punktionsstelle auftreten, können Blutungen an allen Stellen auftreten. Jeder ungeklärte Blutdruck-oder Hämatokritabfall sollte zu der ernsthaften Erwägung eines Blutungsereignisses und der

Beendigung der Verabreichung von Cangrelor führen. Cangrelor ist bei Patienten mit Erkrankungen,die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen, mit Vorsicht anzuwenden. Cangrelor ist bei

Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können, mit

Vorsicht anzuwenden.

Cangrelor hat eine Halbwertszeit von drei bis sechs Minuten. Die Funktion der Blutplättchen istinnerhalb von 60 Minuten nach Infusionsstopp wiederhergestellt.

Intrakranielle Blutungen

Die Kengrexal-Therapie kann das Risiko für intrakranielle Blutungen erhöhen. In pivotalen Studienmit Patienten, die sich einer PCI unterziehen, traten nach 30 Tagen mehr intrakranielle Blutungenunter Cangrelor (0,07 %) als unter Clopidogrel (0,02 %) auf. Davon verliefen 4 Blutungen mit

Cangrelor und 1 Blutung mit Clopidogrel tödlich. Cangrelor ist bei Patienten mit Schlaganfall/TIA inder Anamnese kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Herzbeuteltamponade

Die Kengrexal-Therapie kann das Risiko einer Herzbeuteltamponade erhöhen. In pivotalen Studienmit Patienten, die sich einer PCI unterziehen, traten nach 30 Tagen mehr Herzbeuteltamponaden unter

Cangrelor (0,12%) als unter Clopidogrel (0,02 %) auf (siehe Abschnitt 4.8).

Wirkungen auf die Nierenfunktion

In pivotalen Studien mit Patienten, die sich einer PCI unterziehen, wurden Ereignisse eines akuten

Nierenversagens (0,1 %), Nierenversagens (0,1 %) und erhöhter Serumkreatininwerte (0,2 %) nach

Verabreichung von Cangrelor in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mitschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/Min) wurde in der Cangrelor-

Gruppe über eine stärkere Verschlechterung der Nierenfunktion (3,2 %) im Vergleich zu Clopidogrel(1,4 %) berichtet. Darüber hinaus wurde in der Cangrelor-Gruppe (6,7 %) über eine höhere Rate vonmittelschweren Blutungen nach GUSTO im Vergleich zu Clopidogrel (1,4 %) berichtet. Cangrelor istbei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Nach einer Therapie mit Kengrexal können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. In der

Cangrelor-Gruppe (0,05 %) wurde eine höhere Rate schwerwiegender

Überempfindlichkeitsreaktionen erfasst als in der Kontrollgruppe (0,007 %). Dazu zählten Fälleanaphylaktischer Reaktionen/Schock und Angioödeme (siehe Abschnitt 4.8).

Risiko einer Dyspnoe

Die Kengrexal-Therapie kann das Risiko einer Dyspnoe erhöhen. In pivotalen Studien mit Patienten,die sich einer PCI unterziehen, trat eine Dyspnoe (einschließlich Belastungsdyspnoe) bei Patienten, diesich einer Cangrelor-Therapie unterziehen, mit 1,3 % häufiger auf als unter Clopidogrel (0,4 %). Diemeisten Dyspnoe-Ereignisse waren von leichter oder mittelschwerer Ausprägung, und die mittlere

Dauer der Dyspnoe betrug bei Patienten, die Cangrelor erhielten, zwei Stunden (siehe Abschnitt 4.8).

Fructoseintoleranz

Dieses Arzneimittel enthält 52,2 mg Sorbitol pro Durchstechflasche. Patienten mit hereditärer

Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingenderforderlich.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Orale P2Y12-Wirkstoffe (Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor)

Wird Clopidogrel während der Infusion von Cangrelor verabreicht, wird die erwartete Hemmwirkungvon Clopidogrel auf die Plättchen nicht erzielt. Die Verabreichung von 600 mg Clopidogrelunmittelbar nach der Beendigung der Cangrelor-Infusion führt im vollen Umfang zur erwartetenpharmakodynamischen Wirkung. Es wurde keine klinisch relevante Unterbrechung der P2Y12-

Hemmung in Phase-III-Studien beobachtet, als 600 mg Clopidogrel unmittelbar nach dem Absetzender Cangrelor-Infusion verabreicht wurde.

Eine pharmakodynamische Interaktionsstudie mit Cangrelor und Prasugrel lieferte den Nachweis, dass

Cangrelor und Prasugrel gleichzeitig verabreicht werden können. Patienten können von Cangrelor auf

Prasugrel umgestellt werden, wenn Prasugrel unmittelbar nach dem Absetzen der Cangrelor-Infusionoder bis zu eine Stunde zuvor (am besten 30 Minuten vor Ende der Cangrelor-Infusion) verabreichtwird, um die Erholung der Plättchenreaktivität einzuschränken.

Eine pharmakodynamische Interaktionsstudie wurde auch mit Cangrelor und Ticagrelor durchgeführt.

Bei Cangrelor wurde keine Interaktion beobachtet. Patienten können ohne Unterbrechung der

Antiplättchenwirkung von Cangrelor auf Ticagrelor umgestellt werden.

Cangrelor bewirkt eine Hemmung der Aktivierung und Aggregation von Plättchen, wieaggregometrische Messverfahren (Lichttransmissions- und Impedanzaggregometrie), Point-of-Care-

Assays (z. B. VerifyNow P2Y12-Test), VASP-P und Durchflusszytometrie zeigen.

Nach der Verabreichung einer Bolusinjektion von 30 Mikrogramm/kg, gefolgt von einer Infusion von4 Mikrogramm/kg/Min (die PCI-Dosis), wird innerhalb von zwei Minuten eine Plättchenhemmungbeobachtet. Die pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Wirkung von Cangrelor bleibtüber die gesamte Infusionsdauer durchgehend erhalten.

Unabhängig von der Dosis nehmen die Cangrelor-Blutspiegel nach Beendigung der Infusion schnellab, und die Plättchenfunktion kehrt innerhalb von einer Stunde auf normale Werte zurück.

Acetylsalicylsäure, Heparin, Nitroglycerin

Bei einer Interaktionsstudie mit Aspirin, Heparin oder Nitroglycerin wurde keine pharmakokinetischeoder pharmakodynamische Interaktion mit Cangrelor beobachtet.

Bivalirudin, niedermolekulares Heparin, Fondaparinux und GP-IIb/IIIa-Inhibitoren

In klinischen Studien wurde Cangrelor in Kombination mit Bivalirudin, niedermolekularem Heparin,

Fondaparinux und GP-IIb/IIIa-Inhibitoren (Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban) ohne offensichtliche

Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Cangrelor verabreicht.

Cytochrom P450 (CYP)

Der Cangrelor-Metabolismus ist nicht abhängig von CYPs, und CYP-Isoenzyme werden nicht vontherapeutischen Konzentrationen von Cangrelor oder seinen wesentlichen Metaboliten gehemmt.

Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)

Eine in-vitro-Hemmung von BCRP durch den Metaboliten ARC-69712XX mit klinisch relevanten

Konzentrationen wurde beobachtet. Mögliche Auswirkungen auf die in vivo Situation wurden nichtuntersucht, aber bei der Kombination von Cangrelor mit einem BCRP-Substrat ist Vorsicht geboten.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Kengrexal bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Kengrexal während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Kengrexal in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kindkann nicht ausgeschlossen werden.

Tierexperimentelle Studien mit Kengrexal haben keine Wirkung auf die weiblichen

Fertilitätsparameter gezeigt. Eine reversible Beeinträchtigung der Fertilität wurde bei mit Kengrexalbehandelten männlichen Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Kengrexal hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Cangrelor zählen leichte und mittelschwere Blutungen und

Dyspnoe. Schwerwiegende Nebenwirkungen von Cangrelor bei Patienten mit koronarer Herzkrankheitsind schwerwiegende/lebensbedrohliche Blutungen und Überempfindlichkeitsreaktionen.

Tabelle 1 enthält Nebenwirkungen, die nach der Zusammenfassung kombinierter Daten aus allen

CHAMPION-Studien ermittelt wurden. Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit des Auftretens und

Systemorganklasse klassifiziert. Häufigkeits-Kategorien werden gemäß folgender Konventiondefiniert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten(≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei Cangrelor in gepoolten CHAMPION-Studien innerhalbvon 48 Stunden

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Sehr seltenklasse

Infektionen und Hämatom-parasitäre infektion

Erkrankungen

Gutartige, bösartige Blutungen ausund unspezifische Hauttumoren

Neubildungen(einschl. Zystenund Polypen)

Erkrankungen des Anämie,

Blutes und des Thrombozyto-

Lymphsystems penie

Erkrankungen des Anaphylaktische

Immunsystems Reaktion(anaphylaktischer

Schock),

Überempfindlich-keitsreaktionen

Erkrankungen des Intrakranielle

Nervensystems Blutungen d *

Augener- Glaskörper-krankungen blutung

Erkrankungen des Blutungen aus

Ohrs und des dem Ohr

Labyrinths

Herzer-krankungen Herzbeutel-tamponade(Perikard-blutungen)

Gefäß- Hämatom <5 cm, Hämodynamische Wundblutung,erkrankungen Blutungen Instabilität Pseudo-aneurysma der

Gefäße

Erkrankungen der Dyspnoe Epistaxis, Pulmonale

Atemwege, des (Belastungs- Hämoptyse Blutungen

Brustraums und dyspnoe)

Mediastinums

Erkrankungen des Retroperitoneale

Gastrointestinal- Blutungen,*trakts Peritoneal-hämatom,gastrointestinale

Blutungen a

Erkrankungen der Ekchymose Ausschlag, Angioödem

Haut und des (Petechien, Pruritus, Urtikaria

Unterhautzellge- Purpura) fwebes

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Sehr seltenklasse

Erkrankungen der Blutungen im

Nieren und Bereich der

Harnwege Harnwege,akutes

Nierenversagen(Nierenversagen)

Erkrankungen der Blutungen im Menstruations-

Geschlechts-organe Beckenbereich blutungen,und der Brustdrüse Blutungen ausdem Penis

Allgemeine Ausfluss aus der Hämatom an der

Erkrankungen und Blutgefäß- Blutgefäß-

Beschwerden am Punktionsstelle Punktionsstelle b

Verabreichungs-ort

Untersuchungen Hämatokrit- Kreatininwert im Blutplättchen-

Abfall, Blut erhöht Abfall,

Hämoglobin- Erythrozyten-

Abfall** Abfall, Anstiegder International

Normalised Ratio

Verletzung, Hämatom ≥5 cm Kontusion Periorbitales

Vergiftung und Hämatom,durch Eingriffe subkutanesbedingte Hämatom

Komplikationen

Die Bezeichnungen mehrerer miteinander verbundener Nebenwirkungen wurden in dieser Tabellezusammengefasst und umfassen die wie folgt beschriebenen medizinischen Termini:

a. Obere gastrointestinale Blutungen, Mundblutungen, Zahnfleischblutung, Ösophagusblutungen,

Duodenalulkus-Blutungen, Hämatemesis, untere gastrointestinale Blutungen, rektale Blutungen,

Hämorrhoiden-Blutungen, Hämatochezie

b. Blutung an der Applikationsstelle, Blutungen oder Hämatom an der Katheterstelle, Blutungenoder Hämatom an der Infusionsstelle

c. Gerinnungszeit anomal, Prothrombinzeit verlängert

d. Zerebrale Blutungen, zerebrovaskuläres Ereignis

e. Hämaturie, Blut im Stuhl, Harnleiterblutungen

f. Erythem, erythematöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag

* Einschließlich von Ereignissen mit tödlicher Folge

** Eine Transfusion erfolgte gelegentlich: 101/12.565 (0,8 %)

Die Blutungshäufigkeit nach der GUSTO-Skala wurde in den klinischen Studien CHAMPION(PHOENIX, PLATFORM und PCI) gemessen. Für eine Analyse der nicht-Koronararterien-Bypass-

Operation (CABG)-bezogenen Blutungen siehe Tabelle 2.

Bei Verabreichung während der PCI war Cangrelor verglichen mit Clopidogrel mit einer größeren

Inzidenz leichter GUSTO-Blutungen verbunden. Eine weitere Analyse der leichten GUSTO-

Blutungen ergab, dass ein großer Anteil der leichten Blutungsereignisse Ekchymosen, Wundsekreteund Hämatome <5 cm waren. Die Raten von Transfusionen und schwerwiegenden/lebensbedrohlichen

GUSTO-Blutungen waren vergleichbar. In der gepoolten Sicherheitspopulation aus den CHAMPION-

Studien war die Inzidenz der fatalen Blutungen innerhalb von 30 Tagen nach Dosisgabe gering undähnlich bei den Patienten, die Cangrelor im Vergleich zu Clopidogrel erhielten (8 [0,1 %] vs.9 [0,1 %]).

Kein Baseline demografischer Faktor änderte das relative Blutungsrisiko bei Cangrelor.

Tabelle 2: Nicht-CABG-bezogene Blutung

GUSTO-Blutung, n (%)

CHAMPION gepoolt Cangrelor Clopidogrel(N = 12.565) (N = 12.542)

Alle GUSTO-Blutungen 2.196 (17,5) 1.696 (13,5)

Schwerwiegend/lebensbedrohlich 28 (0,2) 23 (0,2)

Mittelschwer 76 (0,6) 56 (0,4)

Leicht a 2.109 (16,8) 1.627 (13,0)

Leicht ohne Ekchymose, Wundsekret und Hämatom 707 (5,6) 515 (4,1)<5 cm

Patienten mit jeder Art von Transfusion 90 (0,7) 70 (0,6)

CHAMPION-PHOENIX Cangrelor Clopidogrel(N = 5.529) (N = 5.527)

Alle GUSTO-Blutungen 178 (3,2) 107 (1,9)

Schwerwiegend/lebensbedrohlich 9 (0,2) 6 (0,1)

Mittelschwer 22 (0,4) 13 (0,2)

Leicht b 150 (2,7) 88 (1,6)

Leicht ohne Ekchymose, Wundsekret und Hämatom 98 (1,8) 51 (0,9)<5 cm

Patienten mit jeder Art von Transfusion 25 (0,5) 16 (0,3)

CABG: Koronararterien-Bypass-Operation; GUSTO: Globale Anwendung von Strategien zur Öffnungvon Koronararteriena In der gepoolten Analyse der CHAMPION-Studie lautete die Definition einer leichten Blutung unter

Zugrundelegung der GUSTO-Kriterien: eine andere Blutung, für die keine Bluttransfusion erforderlichist oder die keine hämodynamische Gefährdung verursacht.b In der CHAMPION PHOENIX-Studie lautete die Definition einer leichten Blutung unter

Zugrundelegung der GUSTO-Kriterien: eine andere Blutung, für die eine Intervention, jedoch keine

Bluttransfusion erforderlich ist oder die keine hämodynamische Gefährdung verursacht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien erhielten gesunde Probanden die doppelte empfohlene Tagesdosis. In klinischen

Studien betrug die maximale versehentliche Überdosierung das 10-fache (Bolus) oder 3,5-fache dernormalerweise verabreichten Infusionsdosis, und Blutungen waren das am häufigsten beobachteteunerwünschte Ereignis.

Blutungen sind die am wahrscheinlichsten auftretenden pharmakologischen Wirkungen einer

Überdosierung. Im Falle einer Blutung sind angemessene unterstützende Maßnahmen zu ergreifen,darunter möglicherweise das Absetzen des Arzneimittels, um die Plättchenfunktion auf normale Wertezurückkehren zu lassen.

Für Kengrexal gibt es kein Gegenmittel, jedoch beträgt die pharmakokinetische Halbwertszeit von

Kengrexal drei bis sechs Minuten. Die Funktion der Blutplättchen ist innerhalb von 60 Minuten nach

Infusionsstopp wiederhergestellt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin; ATC-Code:

B01AC25.

Kengrexal enthält Cangrelor, einen direkten P2Y12-Plättchenrezeptorantagonisten, der

Adenosindiphosphat (ADP)-induzierte Plättchenaktivierung und -aggregation in vitro und ex vivoblockiert. Cangrelor bindet selektiv und reversibel an den P2Y12-Rezeptor, um eine weitere

Signalgebung und Plättchenaktivierung zu verhindern.

Cangrelor bewirkt eine Hemmung der Aktivierung und Aggregation von Plättchen, wieaggregometrische Messverfahren (Lichttransmissions- und Impedanzaggregometrie), Point-of-Care-

Assays (z. B. VerifyNow P2Y12-Test), VASP-P und Durchflusszytometrie zeigen. Der Eintritt der

P2Y12-Hemmung erfolgt rasch nach der Verabreichung von Cangrelor.

Nach der Verabreichung einer Bolusinjektion von 30 Mikrogramm/kg, gefolgt von einer Infusion von4 Mikrogramm/kg/Min, wird innerhalb von zwei Minuten eine Plättchenhemmung beobachtet. Diepharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Wirkung von Cangrelor bleibt über die gesamte

Infusionsdauer durchgehend erhalten.

Unabhängig von der Dosis nehmen die Blutwerte nach Beendigung der Infusion schnell ab, und die

Plättchenfunktion kehrt innerhalb von einer Stunde auf normale Werte zurück.

Den primären klinischen Nachweis der Wirksamkeit von Cangrelor liefert CHAMPION PHOENIX,eine randomisierte, doppelblinde Studie über den Vergleich von Cangrelor (n = 5472) mit Clopidogrel(n = 5470), verabreicht in Kombination mit Aspirin und anderen Standardtherapien, u. a.unfraktioniertes Heparin (78 %), Bivalirudin (23 %), LMWH (14 %) oder Fondaparinux (2,7 %). Diemittlere Dauer der Cangrelor-Infusion betrug 129 Minuten. GP-IIb/IIIa-Inhibitoren wurdenausschließlich als Notfallbehandlung zugelassen und bei 2,9 % der Patienten angewendet. In die

Studie eingeschlossen wurden Patienten mit koronarer Atherosklerose, bei denen eine PCI aufgrundeiner stabilen Angina pectoris (58 %), eines akuten Koronarsyndroms ohne ST-Streckenhebung(NSTE-ACS) (26 %) oder eines ST-Streckenhebungsmyokardinfarkts (STEMI) (16 %) erforderlichwar.

Daten aus der gepoolten CHAMPION-Population mit über 25.000 PCI-Patienten sorgen für einezusätzliche klinische Sicherheit.

In der CHAMPION PHOENIX-Studie reduzierte Cangrelor den primären kombinierten Endpunkt der

Gesamtsterblichkeit, MI, IDR und ST signifikant (relative Risikoreduktion 22 %; absolute

Risikoreduktion 1,2 %) verglichen mit Clopidogrel nach 48 Stunden (Tabelle 3).

Tabelle 3: Thrombotische Ereignisse nach 48 Stunden in der CHAMPION PHOENIX-

Studie (mITT-Population)

Cangrelor vs. Clopidogrel

Cangrelor Clopidogreln (%) N = 5.470 N = 5.469 OR (95 % KI) p-Wert

Primärer Endpunkt

Tod/MI/IDR/ST a 257 (4,7) 322 (5,9) 0,78 (0,66; 0,93) 0,005

Wesentliche sekundäre Endpunkte

Stentthrombose 46 (0,8) 74 (1,4) 0,62 (0,43; 0,90) 0,010

Tod 18 (0,3) 18 (0,3) 1,00 (0,52; 1,92) >0,999

MI 207 (3,8) 255 (4,7) 0,80 (0,67; 0,97) 0,022

IDR 28 (0,5) 38 (0,7) 0,74 (0,45; 1,20) 0,217a Primärer Endpunkt von der logistischen Regression, angepasst je nach Anfangsdosis (Loading-Dosis)und Patientenstatus. P-Werte für sekundäre Endpunkte auf der Grundlage des Chi-Quadrat-Tests.

OR = Odds Ratio; KI = Konfidenzintervall; IDR = ischämiebedingte Revaskularisation; MI =

Myokardinfarkt; mITT = modifizierte Intent-to-Treat-Population; ST = Stentthrombose.

Die signifikant verringerte Inzidenz von Todesfällen/MI/IDR/ST und ST in der Cangrelor-Gruppenach 48 Stunden blieb nach 30 Tagen erhalten (Tabelle 4).

Tabelle 4: Thrombotische Ereignisse nach 30 Tagen in der CHAMPION PHOENIX-Studie(mITT-Population)

Cangrelor vs. Clopidogrel

Cangrelor Clopidogreln (%) N = 5.462 N = 5.457 OR (95 % KI) p-Wert a

Primärer Endpunkt

Tod/MI/IDR/ST 326 (6,0) 380 (7,0) 0,85 (0,73; 0,99) 0,035

Wesentliche sekundäre Endpunkte

Stentthrombose 71 (1,3) 104 (1,9) 0,68 (0,50; 0,92) 0,012

Tod 60 (1,1) 55 (1,0) 1,09 (0,76; 1,58) 0,643

MI 225 (4,1) 272 (5,0) 0,82 (0,68; 0,98) 0,030

IDR 56 (1,0) 66 (1,2) 0,85 (0,59; 1,21) 0,360a p-Werte auf der Grundlage des Chi-Quadrat-Tests.

OR = Odds Ratio; KI = Konfidenzintervall; IDR = ischämiebedingte Revaskularisation; MI =

Myokardinfarkt; mITT = modifizierte Intent-to-Treat-Population; ST = Stentthrombose.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kengrexal eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Prävention von nicht-stellenspezifischer Embolie und Thrombose zur Behandlung von Thrombose beipädiatrischen Patienten, die sich diagnostischen und/oder therapeutischen perkutanen vaskulären

Verfahren unterziehen, gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen.

Cangrelor wurde im Rahmen einer prospektiven, unverblindeten, einarmigen, multizentrischen

Phase-I-Studie in 2 Dosisstufen (0,5 und 0,25 Mikrogramm/kg/min) bei 15 Neugeborenen(Lebensalter ≤ 28 Tage) mit angeborener Herzerkrankung untersucht, die eine Linderung mit einemsystemischen Shunt zur Pulmonalarterie, einem Shunt vom rechten Ventrikel zur Pulmonalarterie odereine Stentimplantation in den Ductus arteriosus benötigten (siehe Abschnitt 4.2). Die

Thrombozytenaggregationshemmung wurde mittels Lichttransmissionsaggregometrie (LTA) als

Reaktion auf eine Stimulation mit 20 und 5 µM ADP beurteilt. Die prozentuale Hemmung dermaximalen Aggregation 45 Minuten nach Start der Infusion von Cangrelor sowie die Anzahl der

Patienten, die >90 % der maximalen Thrombozytenaggregationshemmung erreichten, sind innachstehender Tabelle zusammengefasst.

Cangrelor 0,5 µg/kg/min Cangrelor 0,25 µg/kg/min

N = 8 N = 7mit ADP mit ADP

LTA-Methode 20 µM mit ADP 5 µM 20 µM mit ADP 5 µM

N 6 5 7 5% Hemmung dermaximalen Aggregation45 Minuten nach Start der

Infusion, 89,0 (11,42) 93,7 (6,45) 76,3 (16,89) 88,2 (13,49)

Mittelwert (SD) 91,2 (69,0; 92,9 (84,8; 69,6 (53,2; 96,0 (68,1;

Median (Min.; Max.) 100,0) 100,0) 98,3) 100,0)

Patienten, die >90 % dermaximalen

Thrombozytenaggregations-hemmung erreichten, n (%) 3 (50) 4 (80) 2 (28,6) 3 (60)

Die Bioverfügbarkeit von Cangrelor ist vollständig und schnell. Cangrelor wird rasch verteilt mit

Erreichen von Cmax innerhalb von zwei Minuten nach Verabreichung einer intravenösen

Bolusinjektion, gefolgt von einer Infusion. Die mittlere Steady State-Konzentration von Cangrelor im

Verlauf einer konstanten intravenösen Infusion von 4 Mikrogramm/kg/Min beträgt 488 ng/ml.

Cangrelor hat ein Verteilungsvolumen von 3,9 l. Cangrelor ist zu 97-98 % an Plasmaproteinegebunden.

Cangrelor wird im Blutplasma schnell durch Dephosphorylierung deaktiviert und bildet seinenprimären Metaboliten - ein Nukleosid. Der Cangrelor-Metabolismus findet unabhängig von der

Organfunktion statt und beeinflusst nicht die Wirkung anderer von Leberenzymen verstoffwechselten

Arzneimittel.

Die Halbwertszeit von Kengrexal beträgt unabhängig von der Dosis drei bis sechs Minuten. Nachintravenöser Verabreichung einer 2 Mikrogramm/kg/Min Infusion von [3H] Cangrelor an gesundemännliche Probanden wurden 93% der Radioaktivität wiedergefunden. 58 % des wiedergefundenen

Materials befanden sich im Urin, die übrigen 35 % im Stuhl, vermutlich nach Gallenausscheidung. Dieerste Ausscheidung erfolgte schnell, sodass ca. 50 % der verabreichten Radioaktivität in den ersten24 Stunden und 75 % nach 48 Stunden wiedergefunden wurden. Die mittlere Clearance betrug ca.43,2 l/kg.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cangrelor wurden untersucht und ergaben eine Linearitätbei Patienten und gesunden Probanden.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cangrelor werden durch Geschlecht, Alter oder Nieren-oder Leberfunktion nicht beeinflusst. Eine Dosisanpassung für diese Populationen ist nichterforderlich.

Die Cangrelor-Infusion wurde bei neugeborenen Patienten (Alter von der Geburt bis 28 Tage) in

Dosisstufen von 0,25 und 0,5 Mikrogramm/kg/min untersucht. Die maximalen Konzentrationenbetrugen 19 ng/ml bzw. 60 ng/ml und wurden ca. 45 Minuten nach Beginn der Infusion beobachtet.

Bei Neugeborenen wird Cangrelor rasch zu seinem primären Metaboliten AR-C69712XXverstoffwechselt. 5 bis 10 Minuten nach der Infusion wurden sehr geringe oder nicht nachweisbare

Konzentrationen von Cangrelor und relativ hohe Konzentrationen des primären Metabolitenfestgestellt.

Präklinische Daten, basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Mutagenität undklastogenem Potential, zeigen keine besonderen Sicherheitsbedenken für den Menschen.

Studien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt.

Die primären unerwünschten Ereignisse von Cangrelor bei Ratten und Hunden traten in den oberen

Harnwegen auf und bezogen sich auf Verletzungen der Nierenkanälchen, des Nierenbeckens und des

Ureters. Anatomische Veränderungen gingen mit erhöhten Plasmaspiegeln von Kreatinin und

Harnsäure sowie vermehrtem Albumin und vermehrten Blutzellen im Urin einher. Verletzungen der

Harnwege waren nach Beendigung der Dosisgabe in einer Untersuchungsstudie an Ratten reversibel.

Cangrelor führte zu einer dosisbezogenen fetalen Wachstumsretardierung, die durch eine erhöhte

Inzidenz einer unvollständigen Ossifikation und nicht-ossifizierte Metatarsalknochen der unteren

Gliedmaßen bei Ratten gekennzeichnet ist. Bei Kaninchen war Cangrelor mit einer erhöhten Inzidenzvon Fehlgeburten und Fällen von intrauterinem Fruchttod sowie mit einer fetalen

Wachstumsretardierung bei höherer Dosierung, die eine sekundäre Folge der maternalen Toxizität seinkann, verbunden. Cangrelor hat in Reproduktionsstudien an Ratten oder Kaninchen keine

Fehlbildungen gezeigt.

Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit

Bei der Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden Wirkungen auf Fertilität, Zeugungs- und

Empfängnisfähigkeit mit weiblichen Partnern, Spermienmorphologie und -motilität beobachtet, wenn

Cangrelor mit einer für den Menschen vergleichbaren Dosis, die dem 1,8-Fachen der empfohlenen

PCI-Dosis entspricht, verabreicht wird. Diese Wirkungen waren bei der niedrigeren Dosierung nichtsichtbar und nach Beendigung der Dosisgabe reversibel. Im Rahmen dieser Studie wurde nach8 Wochen kontinuierlicher Behandlung eine Spermienanalyse durchgeführt.

Die weibliche Fertilität war bei keiner Dosis beeinflusst.

Mannitol (Ph.Eur.)

Sorbitol (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid (zur pH-Anpassung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Das Pulver soll erst unmittelbar vor der Verdünnung und Anwendung rekonstituiert werden. Nicht im

Kühlschrank lagern.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die

Methode der Rekonstitution/Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobellen Kontamination aus.

Wird es nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen dergebrauchsfertigen Aufbewahrung vor Anwendung verantwortlich.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Pulver in 10 ml-Durchstechflaschen aus Glas (Typ 1), verschlossen mit einem Flurotec beschichteten

Butylgummistopfen und versiegelt mit einem gebördelten Aluminiumsiegel.

Kengrexal ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen erhältlich.

Bei der Zubereitung von Kengrexal sind aseptische Techniken zu verwenden.

Das Pulver in der Durchstechflasche unverzüglich vor Verdünnung und Verwendung rekonstituieren.

Jede 50 mg/Durchstechflasche durch Hinzufügen von 5 ml sterilem Wasser für Injektionszweckerekonstituieren. Die entstandene Lösung vorsichtig schütteln, bis alles gelöst ist. Nicht zu kräftigschütteln. Schaum absetzen lassen. Sicherstellen, dass sich der Inhalt der Durchstechflaschevollständig aufgelöst hat; das rekonstituierte Material ist eine transparente, farblose bis blassgelbe

Lösung.

Nicht unverdünnt verwenden. Vor der Verabreichung müssen 5 ml rekonstituierte Lösung aus derjeweiligen Durchstechflasche aufgezogen und mit 250 ml 9mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-

Injektionslösung oder mit Glucose-Injektionslösung (5 %) weiter verdünnt werden. Den Beutelinhaltgründlich mischen.

Das Arzneimittel ist nach der Rekonstitution einer Sichtprüfung auf Partikel zu unterziehen.

Kengrexal wird als gewichtsbasiertes Regime mit einer initialen intravenösen Bolusinjektion, gefolgtvon einer intravenösen Infusion verabreicht. Die Bolusinjektion und die Infusion sind aus der

Infusionslösung zu verabreichen.

Diese Lösung ergibt eine Konzentration von 200 Mikrogramm/ml, die je nach Bedarf für eine

Dosierungsdauer von mindestens zwei Stunden ausreichen sollte. Für Patienten mit einem

Körpergewicht von 100 kg und mehr werden mindestens zwei Beutel benötigt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A43122 Parma

Italien

EU/1/15/994/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. März 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Dezember 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.