KALYDECO 50mg perlen merkblatt medikamente

Kalydeco 13,4 mg Granulat im Beutel

Kalydeco 25 mg Granulat im Beutel

Kalydeco 50 mg Granulat im Beutel

Kalydeco 59,5 mg Granulat im Beutel

Kalydeco 75 mg Granulat im Beutel

Kalydeco 13,4 mg Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 13,4 mg Ivacaftor.

Jeder Beutel enthält 19,7 mg Lactose-Monohydrat.

Kalydeco 25 mg Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 25 mg Ivacaftor.

Jeder Beutel enthält 36,6 mg Lactose-Monohydrat.

Kalydeco 50 mg Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 50 mg Ivacaftor.

Jeder Beutel enthält 73,2 mg Lactose-Monohydrat.

Kalydeco 59,5 mg Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 59,5 mg Ivacaftor.

Jeder Beutel enthält 87,3 mg Lactose-Monohydrat.

Kalydeco 75 mg Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 75 mg Ivacaftor.

Jeder Beutel enthält 109,8 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Granulat im Beutel (Granulat).

Weiße bis fast weiße Granula mit einem Durchmesser von etwa 2 mm.

Kalydeco-Granulat wird angewendet:

* als Monotherapie zur Behandlung von Säuglingen ab 1 Monat, Kleinkindern und Kindern miteinem Körpergewicht zwischen 3 kg und weniger als 25 kg mit zystischer Fibrose (CF,

Mukoviszidose), die eine R117H-CFTR-Mutation oder eine der folgenden Gating-Mutationen(Klasse III) im CFTR-Gen aufweisen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N,

S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

* in einem Kombinationsregime mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor zur Behandlung vonzystischer Fibrose (CF) bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit mindestens einer

F508del-Mutation im CFTR-Gen (siehe Abschnitt 5.1).

Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnetwerden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen einer indizierten

Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten

Genotypisierungsmethode zu bestätigen, bevor mit der Behandlung begonnen wird (siehe

Abschnitt 4.1). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollteentsprechend den vor Ort geltenden klinischen Empfehlungen bestimmt werden.

Die Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen

Alter Körpergewicht Morgendosis Abenddosis

Ivacaftor als Monotherapie1 Monat bis ≥ 3 kg Ein Beutel Ivacaftor Keine Abenddosisweniger als 13,4 mg Granulat2 Monate2 Monate bis ≥ 3 kg Ein Beutel Ivacaftor Ein Beutel Ivacaftor 13,4 mgweniger als 13,4 mg Granulat Granulat4 Monate4 Monate ≥ 5 kg Ein Beutel Ivacaftor Ein Beutel Ivacaftor 25 mgbis weniger 25 mg Granulat Granulatals 6 Monate≥ 5 kg bis < 7 kg Ein Beutel Ivacaftor Ein Beutel Ivacaftor 25 mg25 mg Granulat Granulat6 Monate ≥ 7 kg bis < 14 kg Ein Beutel Ivacaftor Ein Beutel Ivacaftor 50 mgund älter 50 mg Granulat Granulat≥ 14 kg bis < 25 kg Ein Beutel Ivacaftor Ein Beutel Ivacaftor 75 mg75 mg Granulat Granulat≥ 25 kg Nähere Einzelheiten siehe Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels zu Kalydeco Tabletten

Alter Körpergewicht Morgendosis Abenddosis

Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor10 kg bis < 14 kg Ein Beutel Ivacaftor Ein Beutel Ivacaftor 59,5 mg60 mg/ Tezacaftor Granulat40 mg/Elexacaftor 80 mg2 Jahre bis Granulatunter 6 Jahre ≥ 14 kg Ein Beutel Ivacaftor Ein Beutel Ivacaftor 75 mg75 mg/ Tezacaftor Granulat50 mg/Elexacaftor100 mg Granulat

Die Morgen- und Abenddosis sollte im Abstand von etwa 12 Stunden zu einer fetthaltigen Mahlzeiteingenommen werden (siehe Art der Anwendung).

Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, ist der

Patient anzuweisen, die Dosis so bald wie möglich einzunehmen und dann die nächste Dosis zumregulär geplanten Zeitpunkt einzunehmen. Wenn mehr als 6 Stunden seit dem üblichen

Einnahmezeitpunkt der Dosis vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächstenvorgesehenen Dosis zu warten.

Patienten, die Kalydeco im Rahmen einer Kombinationsbehandlung erhalten, ist zu raten, nicht mehrals eine Dosis eines der beiden Arzneimittel gleichzeitig einzunehmen

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren ist die Ivacaftor-Dosiswie in Tabelle 2 beschrieben anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken

Alter/Körper Mäßige CYP3A-Inbihitoren Starke CYP3A-Inhibitoren

- gewicht

Ivacaftor als Monotherapie1 Monat bis Die Anwendung wird nicht Die Anwendung wird nicht empfohlen.unter empfohlen.6 Monate

Ab 6 Monate, Ein Beutel Ivacaftor 25 mg Granulat Ein Beutel Ivacaftor 25 mg Granulat≥ 5 kg bis einmal täglich. zweimal wöchentlich.< 7 kg

Keine Abenddosis Ivacaftor. Keine Abenddosis Ivacaftor.

Ab 6 Monate, Ein Beutel Ivacaftor 50 mg Granulat Ein Beutel Ivacaftor 50 mg Granulat≥ 7 kg bis einmal täglich. zweimal wöchentlich.< 14 kg

Keine Abenddosis Ivacaftor. Keine Abenddosis Ivacaftor.

Ab 6 Monate, Ein Beutel Ivacaftor 75 mg Granulat Ein Beutel Ivacaftor 75 mg Granulat≥ 14 kg bis einmal täglich. zweimal wöchentlich.< 25 kg

Keine Abenddosis Ivacaftor. Keine Abenddosis Ivacaftor.

Alter/Körper Mäßige CYP3A-Inbihitoren Starke CYP3A-Inhibitoren

- gewicht

Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor2 Jahre bis Täglich abwechselnd: Ein Beutel Ivacaftor 60 mg/Tezacaftorunter 6 Jahre, * morgens ein Beutel Ivacaftor 40 mg/Elexacaftor 80 mg Granulat zweimal10 kg bis 60 mg/Tezacaftor wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis< 14 kg 40 mg/Elexacaftor 80 mg Granulat 4 Tagen.

am ersten Tag

* morgens ein Beutel Ivacaftor 59,5 mg Keine Abenddosis Ivacaftor.

Granulat am nächsten Tag

Keine Abenddosis Ivacaftor.

2 Jahre bis Täglich abwechselnd: Ein Beutel Ivacaftor 75 mg/Tezacaftorunter 6 Jahre, * morgens ein Beutel Ivacaftor 50 mg/Elexacaftor 100 mg Granulat≥ 14 kg 75 mg/Tezacaftor zweimal wöchentlich im Abstand von etwa50 mg/Elexacaftor 100 mg 3 bis 4 Tagen.

Granulat am ersten Tag

* morgens ein Beutel Ivacaftor Keine Abenddosis Ivacaftor.75 mg Granulat am nächsten Tag

Keine Abenddosis Ivacaftor.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.).

Bei Patienten ab 6 Monaten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Eine Behandlung mit Ivacaftor wird bei Patienten im Alter von 1 Monatbis unter 6 Monaten in keinem Stadium der eingeschränkten Leberfunktion empfohlen.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) oder starkeingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) ist die Ivacaftor-Dosis wie in Tabelle 3 gezeigtanzupassen (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Tabelle 3: Dosisempfehlungen für Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter

Alter/Körper- Mäßige Einschränkung (Child-Pugh- Starke Einschränkung (Child-Pugh-gewicht Klasse B) Klasse C)

Ivacaftor als Monotherapie1 Monat bis Die Anwendung wird nicht Die Anwendung wird nicht empfohlen.unter 6 Monate empfohlen.

Alter/Körper- Mäßige Einschränkung (Child-Pugh- Starke Einschränkung (Child-Pugh-gewicht Klasse B) Klasse C)

Ab 6 Monaten, Ein Beutel Ivacaftor 25 mg Granulat Die Anwendung wird nicht empfohlen, es≥ 5 kg bis einmal täglich. sei denn, es ist zu erwarten, dass der< 7 kg Nutzen der Behandlung die Risiken

Keine Abenddosis Ivacaftor. übersteigt.

Im Anwendungsfall ein Beutel Ivacaftor25 mg Granulat jeden zweiten Tag, je nachklinischem Ansprechen und

Verträglichkeit.

Keine Abenddosis Ivacaftor.

Ab 6 Monaten, Ein Beutel Ivacaftor 50 mg Granulat Die Anwendung wird nicht empfohlen, es≥ 7 kg bis einmal täglich. sei denn, es ist zu erwarten, dass der< 14 kg Nutzen der Behandlung die Risiken

Keine Abenddosis Ivacaftor. übersteigt.

In Anwendungsfall ein Beutel Ivacaftor50 mg Granulat jeden zweiten Tag, je nachklinischem Ansprechen und

Verträglichkeit.

Keine Abenddosis Ivacaftor.

Ab 6 Monaten Ein Beutel Ivacaftor 75 mg Granulat Die Anwendung wird nicht empfohlen, es≥ 14 kg bis einmal täglich. sei denn, es ist zu erwarten, dass der< 25 kg Nutzen der Behandlung die Risiken

Keine Abenddosis Ivacaftor. übersteigt.

Im Anwendungsfall ein Beutel Ivacaftor75 mg Granulat jeden zweiten Tag, je nachklinischem Ansprechen und

Verträglichkeit.

Keine Abenddosis Ivacaftor.

Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor2 Jahre bis unter Die Anwendung wird nicht Darf nicht angewendet werden.6 Jahre, 10 kg empfohlen, es sei denn, es ist zubis < 14 kg erwarten, dass der Nutzen der

Behandlung die Risiken übersteigt.

Alter/Körper- Mäßige Einschränkung (Child-Pugh- Starke Einschränkung (Child-Pugh-gewicht Klasse B) Klasse C)

Im Anwendungsfall ist die Dosis wiefolgt anzupassen:

* Tag 1-3: ein Beutel Ivacaftor60 mg/Tezacaftor40 mg/Elexacaftor 80 mg Granulattäglich

* Tag 4: keine Dosis

* Tag 5-6: ein Beutel Ivacaftor60 mg/Tezacaftor40 mg/Elexacaftor 80 mg Granulattäglich

* Tag 7: keine Dosis

Den obigen Plan zur Dosierung jede

Woche wiederholen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.

2 Jahre bis unter Die Anwendung wird nicht Darf nicht angewendet werden.6 Jahre, ≥ 14 kg empfohlen, es sei denn, es ist zuerwarten, dass der Nutzen der

Behandlung die Risiken übersteigt.

In Anwendungsfall ist die Dosis wiefolgt anzupassen:

* Tag 1-3: ein Beutel Ivacaftor75 mg/Tezacaftor50 mg/Elexacaftor 100 mg

Granulat täglich

* Tag 4: keine Dosis

* Tag 5-6: ein Beutel Ivacaftor75 mg/Tezacaftor50 mg/Elexacaftor 100 mg

Granulat täglich

* Tag 7: keine Dosis

Den obigen Plan zur Dosierung jede

Woche wiederholen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaftor als Monotherapie bei Kindern unter 1 Monat oder beifrühgeborenen Kindern (Gestationsalter weniger als 37 Wochen) unter 6 Monaten oder in

Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten unter 6 Jahren mit einer R117H-Mutation im CFTR-Genvor. Zurzeit vorliegende Daten bei Patienten ab 6 Jahren werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2beschrieben.

Zum Einnehmen.

Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Der Inhalt eines Beutels (Granulat) ist mit 5 ml einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeitzu vermischen und unverzüglich vollständig zu verzehren. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens

Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie nachweislich eine

Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen. Unmittelbar vor oderunmittelbar nach der Einnahme ist eine fetthaltige Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit zu verzehren.

Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten (siehe

Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

In die Studien 770-102, 770-103, 770-111 und 770-108 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen,welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- oder S549R-

Gating-Mutation (Klasse III) oder G970R-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gensaufwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die eine mit einer schwächer ausgeprägten Erkrankung einhergehende R117H-7T-

Mutation aufweisen, sind weniger Belege für eine positive Wirkung von Ivacaftor aus Studie 770-110verfügbar (siehe Abschnitt 5.1).

Studie 770-111 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei von vier Patienten wurdeeine Änderung im Schweißchloridtest von <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen

Behandlung keine klinisch relevante Besserung des FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei

Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-2-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die

F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftorgegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Abschnitt 5.1).

Daher wird die Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Transaminasenanstiege und Leberschädigung

Bei einem Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über Leberversagen mit darausresultierender Lebertransplantation während der Behandlung mit Ivacaftor im Rahmen einer

Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor berichtet. Dieses Arzneimittel solltebei Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium (z. B.

Leberzirrhose, portale Hypertonie) mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn zu erwarten ist,dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Diese Patienten sollten nach Beginn der

Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Mäßige Transaminasenanstiege (Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase[AST]) sind bei CF-Patienten häufig. Erhöhte Transaminasenwerte wurden bei manchen Patientenbeobachtet, die Ivacaftor als Monotherapie und im Rahmen von Kombinationsbehandlungen mit

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor erhielten. Bei Patienten, die Ivacaftor im Rahmen einer

Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor einnehmen, waren diese Anstiegemanchmal von Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet. Daher werden Untersuchungen der

Transaminasen- (ALT- und AST-) und Gesamtbilirubinwerte bei allen Patienten vor Beginn der

Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlichempfohlen. Bei allen Patienten mit anamnestisch bekannten Lebererkrankungen oder

Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen durch Leberfunktionstests in Erwägung zu ziehen.

Bei signifikanten Anstiegen der Transaminasenwerte (z. B. bei Patienten mit ALT oder AST > 5-fachüber dem oberen Normalwert (ULN) oder ALT oder AST > 3-fach über dem oberen Normalwert mit

Bilirubin > 2-fach über dem ULN) ist die Behandlung abzusetzen und es sind engmaschige

Laborwertkontrollen durchzuführen, bis sich die abnormalen Werte zurückgebildet haben. Nach

Rückbildung der Transaminasenanstiege sind der Nutzen und die Risiken einer Wiederaufnahme der

Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Die Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie bei Patienten im Alter von 1 Monat bis unter6 Monaten wird in keinem Stadium der eingeschränkten Leberfunktion empfohlen. Die Anwendungvon Ivacaftor als Monotherapie bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit einem Körpergewicht vonweniger als 25 kg und stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zuerwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Patienten mit starkeingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlungmit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelt werden (siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 sowie

Abschnitte 4.8 und 5.2).

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird die Anwendung von Ivacaftor im

Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor nicht empfohlen. Eine

Behandlung sollte nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein eindeutiger medizinischer Bedarfbesteht und zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällensollte das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis angewendet werden (siehe Tabelle 3 in

Abschnitt 4.2 und Abschnitte 4.8 und 5.2).

Depressionen

Bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, hauptsächlich im Rahmen einer

Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, liegen

Berichte über Depressionen (einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regelinnerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen

Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Besserung der

Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und

Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oderungewöhnliche Verhaltensänderungen achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arztaufsuchen müssen.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Ivacaftormit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten nach Organtransplantation

Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Ivacaftor nicht untersucht. Die Anwendung bei

Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Wechselwirkungen mit

Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt 4.5.

Hautausschläge

Die Inzidenz von Hautausschlägen unter Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor war bei Frauen höher als bei Männern, insbesondere bei Frauen, diehormonelle Kontrazeptiva einnahmen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle

Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen. Bei Patientinnen, diehormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der

Behandlung mit Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und der hormonellen

Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, obeine Wiederaufnahme der Behandlung mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der

Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen

Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor deutlichvermindert, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust von Ivacaftor führt. Daher wird diegleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeitvon Ivacaftor erhöht. Eine Anpassung der Ivacaftor-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mitstarken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 sowie

Abschnitt 4.5). Die Anwendung einer Ivacaftor-Monotherapie wird bei Patienten im Alter von1 Monat bis unter 6 Monaten, die mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren behandelt werden,nicht empfohlen.

Bei Kindern wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor und mit Ivacaftor enthaltenden

Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung/Katarakten ohne Auswirkungenauf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die

Anwendung von Kortikosteroiden und eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches,auf die Behandlung mit Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindernund Jugendlichen, die eine Therapie mit Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur

Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Dieses Arzneimittel enthält enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Beutel, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und

P-Glykoprotein (G-gp) und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9. In-vitro-Studien zeigten, dass

Ivacaftor kein Substrat für P-gp ist.

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam eszu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (AUC) um 89 %, und die Abnahme von

Hydroxymethylivacaftor (M1) war geringer als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung von

Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin,

Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Dosisanpassung von Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder schwachen

CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.

Ivacaftor ist ein sensitives CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einemstarken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (gemessen als Fläche unterder Kurve [AUC]) um das 8,5-Fache und der M1-Anstieg war geringer als der von Ivacaftor. Beigleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mäßigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die

Ivacaftor-Exposition um das 3-Fache und der M1-Anstieg war geringer als der von Ivacaftor. Beigleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol,

Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Ivacaftor-Dosisempfohlen, ebenso wie bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren wie

Fluconazol, Erythromycin und Verapamil. Die Behandlung mit einer Ivacaftor-Monotherapie bei

Patienten im Alter zwischen 1 Monat und weniger als 6 Monaten wird nicht empfohlen, wenngleichzeitig starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren angewendet werden (siehe Tabelle 2 in

Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteilemit mäßiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von

Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Ivacaftor ist auf Speisen oder Getränke, die

Grapefruit enthalten, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungspotenzial von Ivacaftor mit Transportern

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ivacaftor kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3 ist.

Ivacaftor und seine Metaboliten sind in vitro Substrate von BCRP. Aufgrund seiner hohenintrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit für eine intakte Ausscheidung istnicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren zu einer Veränderung der

Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und M1-IVA führt, während mögliche Veränderungen der

Bioverfügbarkeit von M6-IVA wahrscheinlich nicht klinisch relevant sind.

Ciprofloxacin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin mit Ivacaftor hatte keinen Einfluss auf die

Bioverfügbarkeit von Ivacaftor. Eine Dosisanpassung von Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit

Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.

Arzneimittel, die von Ivacaftor beeinflusst werden

Die Gabe von Ivacaftor kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive

Substrate von CYP2C9 und/oder P-gp und/oder CYP3A sind, erhöhen, wodurch deren therapeutische

Wirkung und Nebenwirkungen sich verstärken oder länger andauern können.

Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher wird eine Überwachung des International Normalised Ratio(INR) während der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin mit Ivacaftor empfohlen. Andere

Arzneimittel, bei denen es zu einer höheren Bioverfügbarkeit kommen kann, sind Glimepirid und

Glipizid; diese Arzneimittel sind mit Vorsicht anzuwenden.

Digoxin und andere P-gp-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte die

Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch

Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Ivacaftor kann die systemische Bioverfügbarkeit von

Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkungsowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendungzusammen mit Digoxin oder anderen P-gp-Substraten mit einem geringen therapeutischen Index wie

Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende

Überwachung angezeigt.

CYP3A-Substrate

Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-

Substrat, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einerschwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Bei CYP3A-Substraten wie Midazolam, Alprazolam,

Diazepam oder Triazolam ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn diese gleichzeitig mit Ivacaftorangewendet werden.

Hormonelle Kontrazeptiva

Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht undhatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Daher ist beioralen Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Kalydeco bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine

Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von

Ivacaftor während der Schwangerschaft vermieden werden.

Einige Daten zeigen, dass Ivacaftor in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Neugeborene/Kindernicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zuunterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ivacaftor verzichtet werden soll/die Behandlung mit

Ivacaftor zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Über die Wirkung von Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Ivacaftorhatte eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Ivacaftor hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel auslösen (siehe Abschnitt 4.8) und daher sind Patienten, beidenen es zu Schwindel kommt, anzuweisen, so lange nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oderkeine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren auftraten, sind Kopfschmerzen(23,9 %), oropharyngeale Schmerzen (22,0 %), Infektion der oberen Atemwege (22,0 %), verstopfte

Nase (20,2 %), Bauchschmerzen (15,6 %), Nasopharyngitis (14,7 %), Diarrhoe (12,8 %), Schwindel(9,2 %), Hautausschlag (12,8 %) und Bakterien im Sputum (12,8 %). Transaminasenanstiege traten bei12,8 % der mit Ivacaftor behandelten Patienten versus 11,5 % der mit Placebo behandelten Patientenauf.

Bei Patienten zwischen 2 und weniger als 6 Jahren waren die häufigsten Nebenwirkungen verstopfte

Nase (26,5 %), Infektion der oberen Atemwege (23,5 %), Transaminasenanstiege (14,7 %),

Hautausschlag (11,8 %) und Bakterien im Sputum (11,8 %).

Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die Ivacaftor erhielten, gehörten

Bauchschmerzen (0,9 ) und Transaminasenanstiege (1,8 %), während bei 1,5 % der Patienten ab12 Jahren, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftorbehandelt wurden, schwerwiegende Hautausschläge als Nebenwirkung auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die unter Ivacaftor im Rahmen von (placebokontrollierten undnicht kontrollierten) klinischen Studien mit einer Ivacaftor-Expositionsdauer zwischen 16 Wochen und144 Wochen auftraten. Die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Infektion der oberen Atemwege Sehr häufig

Erkrankungen Nasopharyngitis Sehr häufig

Grippe* Häufig

Rhinitis Häufig

Stoffwechsel- und Hypoglykämie* Häufig

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Depressionen Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig

Schwindel Sehr häufig

Erkrankungen des Ohrs und des Ohrenschmerzen Häufig

Labyrinths Beschwerden im Ohr Häufig

Tinnitus Häufig

Trommelfellhyperämie Häufig

Gleichgewichtsstörungen Häufig(vestibuläre Störungen)

Verstopfte Ohren Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Oropharyngeale Schmerzen Sehr häufig

Brustraums und Mediastinums Verstopfte Nase Sehr häufig

Anormale Atmung* Häufig

Rhinorrhoe* Häufig

Verstopfte Nasennebenhöhlen Häufig

Rachenrötung Häufig

Giemen* Gelegentlich

Erkrankungen des Bauchschmerzen Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Sehr häufig

Oberbauchschmerzen* Häufig

Flatulenz* Häufig

Leber- und Gallenerkrankungen Transaminasenanstiege Sehr häufig

Alaninaminotransferase erhöht* Sehr häufig

Aspartataminotransferase erhöht* Häufig

Leberschädigung† Nicht bekannt

Anstieg des Gesamtbilirubins† Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des Hautausschlag Sehr häufig

Unterhautgewebes Akne* Häufig

Pruritus* Häufig

Erkrankungen der Raumforderungen in der Brust Häufig

Geschlechtsorgane und der Entzündung der Brustdrüse Gelegentlich

Brustdrüse Gynäkomastie Gelegentlich

Affektion der Brustwarzen Gelegentlich

Brustwarzenschmerzen Gelegentlich

Untersuchungen Bakterien im Sputum Sehr häufig

Kreatinphosphokinase im Blut Häufigerhöht*

Blutdruck erhöht* Gelegentlich

* Nebenwirkung und Häufigkeit wurden in klinischen Studien mit Ivacaftor in Kombination mit

Tezacaftor/Ivacaftor/Elexacaftor berichtet.† Leberschädigung (Anstiege von ALT und AST sowie Gesamtbilirubin) wurde anhand von Daten nach der

Markteinführung für Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor berichtet. Dies schloss auch

Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation bei einem Patienten mit bereits vorliegender

Leberzirrhose und portaler Hypertonie ein. Die Häufigkeit ist anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzbar.

Transaminasenanstiege

Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 770-102 und 770-103 bei Patienten ab6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder> 3 × ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit

Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und

Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf > 8 × ULN, dauerhaftab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf> 3 × ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 × ULN. Bei den mit

Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 × ULNohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit

Transaminasenanstiegen auf > 5 × ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, indenen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und anschließendwieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.4).

In den placebokontrollierten Phase-3-Studien (bis zu 24 Wochen) mit Tezacaftor/Ivacaftor betrug die

Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 × ULN bei den mit

Tezacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,2 %, 1,0 % und 3,4 % und bei den mit Placebobehandelten Patienten 0,4 %, 1,0 % und 3,4 %. Ein Patient (0,2 %) unter der Therapie und 2 Patienten(0,4 %) unter Placebo setzten die Behandlung wegen erhöhter Transaminasen dauerhaft ab. Keine dermit Tezacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten Transaminasenwerte > 3 × ULN in Verbindungmit einem erhöhten Gesamtbilirubinwert von > 2 × ULN.

In der 24-wöchigen placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftorbetrugen diese Anteile 1,5 %, 2,5 % und 7,9 % bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftorbehandelten Patienten bzw. 1,0 %, 1,5 % und 5,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die

Häufigkeit von unerwünschten Transaminasenanstiegen betrug bei den mit Ivacaftor im Rahmen einer

Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten 10,9 % und beiden mit Placebo behandelten Patienten 4,0 %.

Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter

Transaminasenwerte unter Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschläge

In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von Hautausschlägen (z. B. Hautausschlag, juckender

Hautausschlag) 10,9 % bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten und 6,5 %bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Hautausschläge waren generell leicht bis mittelschwer.

Die Inzidenz von Hautausschlägen nach Geschlecht des Patienten betrug 5,8 % bei Männern und16,3 % bei Frauen unter den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten und 4,8 % bei

Männern sowie 8,3 % bei Frauen unter den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den mit

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten lag die Inzidenz von Hautausschlägen bei

Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen, bei 20,5 % und bei Frauen, die keine hormonellen

Kontrazeptiva einnahmen, bei 13,6 % (siehe Abschnitt 4.4).

Kreatinphosphokinaseanstieg

In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinasespiegeln > 5 x ULN10,4 % bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten und 5,0 % bei den mit

Placebo behandelten Patienten. Die beobachteten Kreatinphosphokinaseanstiege waren im

Allgemeinen vorübergehend und asymptomatisch und vielen ging eine körperliche Betätigung voraus.

Keine der mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten brachen die Behandlung wegeneines Kreatinphosphokinaseanstiegs ab.

Blutdruckanstieg

In Studie 445-102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen

Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg bzw. 1,9 mmHg bei den mit

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und69 mmHg diastolisch) und 0,9 mmHg bzw. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten(Ausgangswert: 114 mmHg systolisch und 70 mmHg diastolisch).

Der Anteil der Patienten, die mindestens zweimal einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg odereinen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg hatten, betrug 5,0 % bzw. 3,0 % bei den mit

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten, verglichen mit 3,5 % bzw. 3,5 % bei den mit

Placebo behandelten Patienten.

Ivacaftor als Monotherapie

Die Sicherheit von Ivacaftor als Monotherapie über 24 Wochen wurde bei 43 Patienten im Alterzwischen 1 Monat und weniger als 24 Monaten (von denen 7 Patienten jünger als 4 Monate waren),34 Patienten im Alter zwischen 2 und weniger als 6 Jahren, 61 Patienten im Alter zwischen 6 undweniger als 12 Jahren und 94 Patienten im Alter zwischen 12 und weniger als 18 Jahren untersucht.

Das Sicherheitsprofil stimmt bei Kindern ab 1 Monat im Allgemeinen überein und deckt sich auch mitdem von erwachsenen Patienten.

Tabelle 5 zeigt die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST), die in den Studien 770-103, 770-111 und 770-110 (Patienten von 6 Jahren bis unter 12 Jahren), in Studie 770-108 (Patientenvon 2 Jahren bis unter 6 Jahren) sowie in Studie 770-124 (Patienten von 1 Monat bis unter24 Monaten) beobachtet wurden. Die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen war in denplacebokontrollierten Studien für die Ivacaftor-Behandlung mit 15,0 % und für Placebo mit 14,6 %vergleichbar. Die maximalen Leberfunktionswertanstiege waren bei Kindern und Jugendlichen im

Allgemeinen höher als bei älteren Patienten. Bei allen Patientengruppen kehrten die maximalen

Leberfunktionswertanstiege nach einer Behandlungsunterbrechung wieder zum Ausgangsnivauzurück, und in fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasenunterbrochen und später wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreichfortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des

Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet.

In Studie 770-108 wurde Ivacaftor bei einem Patienten dauerhaft abgesetzt. In Studie 770-124 hatteein 1 Monat alter Patient (14,3 %) in der Kohorte von Patienten im Alter zwischen 1 Monat undweniger als 4 Monaten Transaminasenwerte von ALT > 8 × ULN und AST > 3 bis ≤ 5 × ULN, diezum Absetzen der Ivacaftor-Behandlung führten (siehe Abschnitt 4.4 zur Behandlung erhöhter

Transaminasen).

Tabelle 5: Transaminasenanstiege bei Patienten im Alter von 1 Monat bis < 12 Jahren unter

Ivacaftor als Monotherapie

Altersgruppe n % Patienten % Patienten % Patientenmit > 3 × ULN mit > 5 × ULN mit > 8 × ULN6 bis < 12 Jahre 40 15,0 % (6) 2,5 % (1) 2,5 % (1)2 bis < 6 Jahre 34 14,7 % (5) 14,7 % (5) 14,7 % (5)12 bis < 24 Monate 18 27,8 % (5) 11,1 % (2) 11,1 % (2)1 bis < 12 Monate 24 8,3 (2) 4,2 % (1) 4,2 % (1)

Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor

Die Sicherheit von Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde bei 124 Patienten im

Alter zwischen 6 und weniger als 12 Jahren untersucht. Eine Anwendung der Dosis Tezacaftor100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurde nicht in klinischen Studien bei Kindernzwischen 6 und weniger als 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg untersucht.

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen stimmt im Allgemeinen überein und deckt sichauch mit dem von Erwachsenen.

In der 24-wöchigen offenen klinischen Studie der Phase 3 bei Patienten im Alter zwischen 6 undweniger als 12 Jahren (Studie 661-113, Teil B, n = 70) lag die Inzidenz von maximalen

Transaminasenwerten (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN bei 1,4 %, 4,3 % bzw. 10,0 %. Keinerder mit Tezacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten hatte einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, dermit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die

Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen ab. Ein Patient unterbrach die

Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte, nahm die Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftoranschließend jedoch erfolgreich wieder auf (siehe Abschnitt 4.4 zur Behandlung von

Transaminasenanstiegen).

Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

Die Sicherheitsdaten von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurden inden Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 und 445-111 bei 228 Patienten im Alter zwischen 2und weniger als 18 Jahren ausgewertet. Das Sicherheitsprofil von Kindern und Jugendlichen decktsich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.

In Studie 445-106 bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler

Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 0,0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von denmit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg> 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patientbrach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler

Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg> 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patientbrach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren zeigten 15 Teilnehmer (20,0 %)mindestens 1 Hautausschlag, 4 Mädchen (9,8 %) und 11 Jungen (32,4 %).

Linsentrübung

Ein Patient zeigte eine Linsentrübung als unerwünschtes Ereignis.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung mit Ivacaftor steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlungeiner Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Maßnahmen einschließlich Überwachungder Vitalparameter, Leberfunktionstests und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX02

Ivacaftor ist ein Potentiator des CFTR-Proteins, d. h. in vitro verbessert Ivacaftor den Chloridtransportdurch Verstärkung der Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) bei spezifizierten Gating-

Mutationen (siehe Auflistung in Abschnitt 4.1) mit geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit im

Vergleich zu normalem CFTR. Ivacaftor potenzierte außerdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeitvon R117H-CFTR, welches sowohl eine geringe Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als aucheine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die G970R-Mutation verursacht einen

Spleißdefekt, durch den an der Zelloberfläche wenig bis kein CFTR-Protein ausgebildet wird. Dieskann die Ergebnisse erklären, die in Studie 770-111 bei Patienten mit dieser Mutation beobachtetwurden (siehe Pharmakodynamische Wirkungen und Klinische Wirksamkeit und Sicherheit).

Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal an Membran-

Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechennicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion in vivo (z. B. Schweißchloridkonzentration) oderdem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivitätvon normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verstärkt, wurde jedoch nochnicht vollständig aufgeklärt.

Ivacaftor als Monotherapie

In den Studien 770-102 und 770-103 an Patienten mit der G551D-Mutation in einem Allel des CFTR-

Gens führte Ivacaftor zu raschen (15 Tage), erheblichen (die mittlere Änderung der

Schweißchloridkonzentration von Baseline bis Woche 24 betrug -48 mmol/l [95 % KI: -51, -45]bzw. -54 mmol/l [95 % KI: -62, -47]) und nachhaltigen (bis Woche 48) Reduktionen der

Schweißchloridkonzentration.

In Studie 770-111, Teil 1, bei Patienten mit einer Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen führtedie Behandlung mit Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage) und ausgeprägten mittleren Veränderung der

Schweißchloridkonzentration gegenüber Baseline von -49 mmol/l (95 % KI: -57, -41) durch die8 Wochen Behandlung. Bei Patienten mit der G970R-CFTR-Mutation dagegen betrug die mittlere (±

SD) absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration nach 8 Wochen -6,25 (6,55) mmol/l.

Ähnliche Ergebnisse wie in Teil 1 wurden auch in Teil 2 der Studie beobachtet. Bei der 4 Wochennach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor durchgeführten Nachkontrolle tendierten die mittleren

Schweißchloridkonzentrationen in jeder Gruppe zu Werten, wie sie vor der Behandlung festgestelltworden waren.

In Studie 770-110 bei CF-Patienten im Alter ab 6 Jahren mit R117H-Mutation im CFTR-Gen betrugder Behandlungsunterschied bei der mittleren Veränderung der Schweißchloridkonzentration nach24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline -24 mmol/l (95 % KI: -28; -20). In

Subgruppenanalysen nach Lebensalter betrug der Behandlungsunterschied -21,87 mmol/l (95 %

KI: -26,46; -17,28) bei Patienten ab 18 Jahren und -27,63 mmol/l (95 % KI: -37,16; -18,10) bei

Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren. Zwei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in diese

Studie aufgenommen.

In Studie 770-108 bei Patienten im Alter von 2 bis weniger als 6 Jahren mit einer Gating-Mutation inmindestens einem Allel des CFTR-Gens, die entweder mit 50 mg oder 75 mg Ivacaftor zweimaltäglich behandelt wurden, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentrationgegenüber Baseline -47 mmol/l (95 % KI: -58, -36) in Woche 24.

In Studie 770-124 bei CF-Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 24 Monaten betrug die mittlereabsolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis Woche 24 -62,0 mmol/l(95 % KI: -71,6; -52,4). Die Ergebnisse in den Alterskohorten 12 Monate bis weniger als 24 Monate,6 Monate bis weniger als 12 Monate und 4 Monate bis weniger als 6 Monate stimmten überein.

Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren, die homozygot für die für die

F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutationsind, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber Baselinebis einschließlich Woche 24 -57,9 mmol/l (95 %-KI: -61,3; -54,6).

Ivacaftor als Monotherapie

Studie 770-102 und 770-103: Studien bei CF-Patienten mit G551D-Gating-Mutationen

Die Wirksamkeit von Ivacaftor wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten,multizentrischen Phase-3-Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im

CFTR-Gen auf mindestens einem Allel und einem FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts untersucht.

In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zuihren verordneten CF-Therapien (z. B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stundenentweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendungvon inhalativer hypertoner Natriumchlorid-Lösung war nicht gestattet.

In Studie 770-102 wurden 161 Patienten ab 12 Jahren untersucht. 122 (75,8 %) Patienten hatten die

F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppeeinige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Arzneimittel waren u. a. Dornase alfa(73,1 % versus 65,1 %), Salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), Tobramycin (44,9 % versus 33,7 %), und

Salmeterol/Fluticason (41,0 % versus 27,7 %).Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des

Sollwerts 63,6 % (Bereich: 31,6 % bis 98,2 %) und das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis53 Jahre).

In Studie 770-103 wurden 52 Patienten, die beim Screening 6 bis 11 Jahre alt waren, untersucht; dasmittlere (± SD) Körpergewicht betrug 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) Patienten hatten die F508del-

Mutation im zweiten Allel. Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 84,2 %(Bereich: 44,0 % bis 133,8 %) und das mittlere Alter 9 Jahre (Bereich: 6 bis 12 Jahre); 8 (30,8 %)

Patienten in der Placebogruppe und 4 (15,4 %) in der Ivacaftor-Gruppe hatten bei Baseline ein FEV1von weniger als 70 % des Sollwerts.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die mittlere absolute Änderung des FEV1 in

Prozent des Sollwerts von Baseline bis Behandlungswoche 24.

Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung(95 % KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 10,6 Prozentpunkte(8,6; 12,6) in Studie 770-102 und 12,5 Prozentpunkte (6,6; 18,3) in Studie 770-103. Der

Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren relativen Änderung(95 % KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 17,1 % (13,9; 20,2) in

Studie 770-102 und 15,8 % (8,4; 23,2) in Studie 770-103. Die mittlere Änderung des FEV1 (l) von

Baseline bis Woche 24 betrug 0,37 l in der Ivacaftorgruppe und 0,01 l in der Placebogruppe in

Studie 770-102 bzw. 0,30 l in der Ivacaftorgruppe und 0,07 l in der Placebogruppe in Studie 770-103.

In beiden Studien waren die Verbesserungen des FEV1 rasch (bis Tag 15) nachweisbar und blieben biseinschließlich Woche 48 aufrechterhalten.

Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung(95 % KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 11,9 Prozentpunkte(5,9; 17,9) bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in Studie 770-102. Der

Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung(95 % KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 bei Patienten mit einem

FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline von über 90 % in Studie 770-103 betrug 6,9 Prozentpunkte(-3.8; 17,6).

Die Ergebnisse für die klinisch relevanten sekundären Endpunkte sind in Tabelle 6 gezeigt.

Tabelle 6: Wirkung von Ivacaftor auf weitere Wirksamkeitsendpunkte in den Studien 770-102und 770-103

Studie 770-102 Studie 770-103

Behandlungs- Behandlungs-unterschieda unterschieda

Endpunkt (95 % KI) p-Wert (95 % KI) p-Wert

Mittlere absolute Änderung des Scores (Punktzahl) der respiratorischen Domäne des

Fragebogens CFQ-Rb gegenüber Baselinec

Bis Woche 24 8,1 < 0,0001 6,1 0,1092(4,7; 11,4) (-1,4; 13,5)

Bis Woche 48 8,6 < 0,0001 5,1 0,1354(5,3; 11,9) (-1,6; 11,8)

Relatives Risiko für eine pulmonale Exazerbation

Bis Woche 24 0,40d 0,0016 NA NA

Bis Woche 48 0,46d 0,0012 NA NA

Mittlere absolute Änderung des Körpergewichts (kg) gegenüber Baseline

In Woche 24 2,8 < 0,0001 1,9 0,0004(1,8; 3,7) (0,9; 2,9)

In Woche 48 2,7 0,0001 2,8 0,0002(1,3; 4,1) (1,3; 4,2)

Mittlere absolute Änderung des BMI (kg/m2) gegenüber Baseline

In Woche 24 0,94 < 0,0001 0,81 0,0008(0,62; 1,26) (0,34; 1,28)

In Woche 48 0,93 < 0,0001 1,09 0,0003(0,48; 1,38) (0,51; 1,67)

Studie 770-102 Studie 770-103

Behandlungs- Behandlungs-unterschieda unterschieda

Endpunkt (95 % KI) p-Wert (95 % KI) p-Wert

Mittlere Änderung der Z-Scores gegenüber Baseline

Gewicht nach Alter, Z- 0,33 0,0260 0,39 < 0,0001

Score in Woche 48e (0,04; 0,62) (0,24; 0,53)

BMI für das Alter, Z- 0,33 0,0490 0,45 < 0,0001

Score in Woche 48e (0,002; 0,65) (0,26; 0,65)

KI: Konfidenzintervall; NA: nicht ausgewertet wegen geringer Inzidenz von Ereignissena Behandlungsunterschied = Wirkung von Ivacaftor - Wirkung von Placebob CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (revidierter Fragebogen zu zystischer Fibrose), einkrankheitsspezifischer, gesundheitsbezogener Fragebogen zur Lebensqualität bei CF.c Die Daten des CFQ-R für Erwachsene/Jugendliche und des CFQ-R für Kinder im Alter von 12 bis 13 Jahren aus

Studie 770-102 wurden gepoolt ausgewertet. Die Daten von Studie 770-103 stammen aus dem CFQ-R für Kinder im

Alter von 6 bis 11 Jahren.

d Hazard Ratio für die Zeit bis zum Auftreten der ersten pulmonalen Exazerbatione Bei Patienten unter 20 Jahren (CDC Growth Charts (Wachstumskurven))

Studie 770-111: Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen

Studie 770-111 war eine aus zwei Teilen bestehende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Crossover-Studie (Teil 1) der Phase 3 mit anschließender 16-wöchiger offener Verlängerungsstudie(Teil 2) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem

Alter von 6 Jahren, die eine G970R- oder Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (G178R,

S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D) aufwiesen.

In Teil 1 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 auf eine 8-wöchige Behandlung mit entweder 150 mg

Ivacaftor oder Placebo alle 12 Stunden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu denihnen verordneten CF-Therapien randomisiert und wechselten anschließend nach einer 4- bis8-wöchigen Auswaschphase für den zweiten 8-wöchigen Zeitraum zu der anderen Behandlung über.

Die Anwendung von Inhalationen mit hypertoner Natriumchlorid-Lösung war nicht gestattet. In Teil 2erhielten alle Patienten wie in Teil 1 angegeben Ivacaftor weitere 16 Wochen lang. Die Dauer derfortlaufenden Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge

Placebo/Ivacaftor randomisierten Patienten 24 Wochen und bei den in Teil 1 auf die

Behandlungsabfolge Ivacaftor/Placebo randomisierten Patienten 16 Wochen.

39 Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts (mittleres

FEV1 in Prozent des Sollwerts 78 % [Bereich: 43 % bis 119 %]) wurden in die Studie aufgenommen.62 % (24/39) davon waren Träger der F508del-CFTR-Mutation im zweiten Allel. Insgesamt setzten36 Patienten die Behandlung in Teil 2 fort (18 pro Behandlungsabfolge).

In Teil 1 von Studie 770-111 betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline der mit

Placebo behandelten Patienten 79,3 %, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten

Patienten bei 76,4 % lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Baseline lag bei 76,0 % bzw. 83,7 %. Diemittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline bis Woche 8(primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5 % im Ivacaftor-Zeitraum und -3,2 % im Placebo-

Zeitraum. Der beobachtete Behandlungsunterschied (95 % KI) zwischen Ivacaftor und Placebo betrug10,7 % (7,3; 14,1) (p < 0,0001).

Die Wirkung von Ivacaftor auf die Gesamtpopulation von Studie 770-111 (einschließlich dersekundären Endpunkte absolute Veränderung des BMI nach 8 Wochen Behandlung und absolute

Veränderung des Scores in der respiratorischen Domäne des CFQ-R über 8 Wochen Behandlung) undnach individuellen Mutationen (absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration und des FEV1in Prozent des Sollwerts in Woche 8) ist in Tabelle 7 gezeigt. Die Wirksamkeit konnte bei Patientenmit der G970R-Mutation auf der Grundlage der klinischen (FEV1 in Prozent des Sollwerts) undpharmakodynamischen (Schweißchloridkonzentration) Reaktionen auf Ivacaftor nicht nachgewiesenwerden.

Tabelle 7: Wirkung von Ivacaftor auf die Wirksamkeitsvariablen der Gesamtpopulation und fürspezifische CFTR-Mutationen

Absolute Veränderung des BMI Score (Punkte) für die

FEV1 in Prozent des (kg/m2) respiratorische Domäne des

Sollwerts CFQ-Rbis zu Woche 8 in Woche 8 bis zu Woche 8

Alle Patienten (N = 39)

Ergebnisse dargestellt als mittlere (95 % KI) Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter

Ivacaftor vs. Placebo-Behandlung:

10,7 (7,3; 14,1) 0,66 (0,34; 0,99) 9,6 (4,5; 14,7)

Nach Mutationstypen gruppierte Patienten (n)

Ergebnisse dargestellt als Mittelwert (Minimum, Maximum) der Veränderung gegenüber Baseline für

Patienten unter Ivacaftor-Behandlung in Woche 8*:

Mutation (n) Absolute Veränderung der Absolute Veränderung des FEV1 in

Schweißchloridkonzentration Prozent des Sollwerts(mmol/l) (Prozentpunkte)in Woche 8 in Woche 8

G1244E (5) -55 (-75; -34) 8 (-1; 18)

G1349D (2) -80 (-82; -79) 20 (3; 36)

G178R (5) -53 (-65; -35) 8 (-1; 18)

G551S (2) -68† 3†

G970R# (4) -6 (-16; -2) 3 (-1; 5)

S1251N (8) -54 (-84; -7) 9 (-20; 21)

S1255P (2) -78 (-82; -74) 3 (-1; 8)

S549N (6) -74 (-93; -53) 11 (-2; 20)

S549R (4) -61†† (-71; -54) 5 (-3; 13)

* Statistische Tests wurden auf Grund der geringfügigen Zahl individueller Mutationen nicht durchgeführt.† Zeigt die Ergebnisse eines Patienten mit der G551S-Mutation mit Daten zum 8-Wochen-Zeitpunkt.†† n = 3 für die Analyse der absoluten Veränderung der Schweißchloridkonzentration.# Verursacht einen Spleißdefekt, durch den an der Zelloberfläche wenig bis kein CFTR-Protein ausgebildetwird.

In Teil 2 von Studie 770-111 betrug die mittlere (± SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des

Sollwerts nach 16 Wochen fortlaufender Behandlung mit Ivacaftor (bei in Teil 1 auf die

Behandlungsabfolge Ivacaftor/Placebo randomisierten Patienten) 10,4 % (13,2 %). Bei der

Nachkontrolle 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor betrug die mittlere (± SD)absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 -5,9 %(9,4 %). Bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisierten Patientenkonnte nach den weiteren 16 Wochen der Behandlung mit Ivacaftor eine weitere mittlere (± SD)

Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von 3,3 % (9,3 %) verzeichnet werden. Bei der

Nachkontrolle 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor betrug die mittlere (± SD)absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 -7,4 %(5,5 %).

Studie 770-104: Studie bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation im CFTR-Gen

Studie 770-104 (Teil A) war eine 16-wöchige, 4:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Parallelgruppenstudie der Phase 2 mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und ein FEV1 ≥ 40 % des

Sollwerts aufwiesen.

Die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt)von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftorgruppe und -0,2 Prozentpunkte inder Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied für Ivacaftor versus Placebo lag bei1,7 Prozentpunkten (95 % KI: -0,6; 4,1); dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=0,15).

Studie 770-105: offene Verlängerungsstudie

In Studie 770-105 wurden Patienten, welche die Behandlung in Studie 770-102 und 770-103 mit

Placebo beendeten, auf Ivacaftor umgestellt, während Patienten mit Ivacaftor mindestens 96 Wochenlang mit diesem Medikament weiterbehandelt wurden, d. h. die Dauer der Behandlung mit Ivacaftorbetrug bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe mindestens 96 Wochen und bei den

Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe mindestens 144 Wochen.

Aus Studie 770-102 wurden 144 Patienten in Studie 770-105 übernommen, 67 in die

Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 77 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe. Aus Studie 770-103 wurden48 Patienten in Studie 770-105 übernommen, 22 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 26 in die

Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe.

Tabelle 8 zeigt die Ergebnisse der mittleren (± SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des

Sollwerts für beide Patientengruppen. Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe ist das FEV1in Prozent des Sollwerts bei Baseline das von Studie 770-105, während der Baseline-Wert der

Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe der von Studie 770-102 und 770-103 ist.

Tabelle 8: Wirkung von Ivacaftor auf das FEV1 in Prozent des Sollwerts in Studie 770-105

Originalstudie und Dauer der Ivacaftor- Absolute Veränderung des FEV1 in

Behandlungsgruppe Behandlung (Wochen) Prozent des Sollwerts gegenüber

Baseline (Prozentpunkte)

N Mittelwert (± SD)

Studie 770-102

Ivacaftor 48* 77 9,4 (8,3)144 72 9,4 (10,8)†

Placebo 0* 67 -1,2 (7,8)96 55 9,5 (11,2)

Studie 770-103

Ivacaftor 48* 26 10,2 (15,7)144 25 10,3 (12,4)†

Placebo 0* 22 -0,6 (10,1)96 21 10,5 (11,5)

* Die Behandlung erfolgte während der verblindeten kontrollierten 48-wöchigen Phase-3-Studie.† Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert der früheren Studie nach 48 Wochen Placebo-Behandlung.

Ein Vergleich der mittleren (± SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts bei

Baseline von Studie 770-105 bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n = 72), die von

Studie 770-102 übernommen wurden, ergab eine mittlere (± SD) absolute Veränderung des FEV1 in

Prozent des Sollwerts von 0,0 % (9,05), während das Ergebnis von Patienten in der

Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n = 25), die von Studie 770-103 übernommen wurden, 0,6 % (9,1) betrug.

Dies zeigt, dass die bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe in Woche 48 der anfänglichen

Studie (Tag 0 bis Woche 48) beobachtete Besserung des FEV1 in Prozent des Sollwerts bis Woche 144erhalten blieb. In Studie 770-105 (Woche 48 bis Woche 144) traten keine weiteren Besserungen auf.

Bei Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe von Studie 770-102 war die auf das Jahr umgerechnete

Rate an Lungenexazerbationen in der anfänglichen Studie, in welcher die Patienten Placebo erhielten(1,34 Ereignisse/Jahr), höher als während der nachfolgenden Studie 770-105, in welcher die Patientenauf Ivacaftor umgestellt wurden (0,48 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und0,67 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96). Bei Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe von

Studie 770-102 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate an Lungenexazerbationen0,57 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48, wenn die Patienten mit Ivacaftor behandelt wurden.

Nach der Übernahme in Studie 770-105 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate an

Lungenexazerbationen 0,91 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,77 Ereignisse/Jahr von

Woche 48 bis 96.

Bei den Patienten, die von Studie 770-103 übernommen wurden, war die Zahl der Ereignisseinsgesamt niedrig.

Studie 770-110: Eine Studie bei CF-Patienten mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen

In Studie 770-110 wurden 69 Patienten ab 6 Jahren untersucht; 53 (76,8 %) der Patienten wiesen die

F508del-Mutation im zweiten Allel auf. Die bestätigte R117H-Poly-T-Variante war bei 38 Patienten5T bzw. bei 16 Patienten 7T. Zur Baseline betrug das mittlere FEV1 73 % des Sollwerts (Bereich:32,5 % bis 105,5 %) und das mittlere Alter betrug 31 Jahre (Bereich: 6 bis 68 Jahre). Die mittlereabsolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) nach24 Wochen im Vergleich zur Baseline betrug 2,57 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und0,46 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftorund Placebo betrug 2,1 Prozentpunkte (95 % KI: -1,1; 5,4).

Es wurde eine im Voraus geplante Subgruppenanalyse von Patienten ab 18 Jahren (26 Patienten, die

Placebo erhielten, und 24 Patienten, die Ivacaftor erhielten) durchgeführt. In der Ivacaftor-Gruppeführte die Behandlung mit Ivacaftor nach 24 Wochen zu einer mittleren absoluten Veränderung des

FEV1 in Prozent des Sollwerts von 4,5 Prozentpunkten im Vergleich zu -0,46 Prozentpunkten in der

Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug5,0 Prozentpunkte (95 % KI: 1,1; 8,8).

In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit bestätigter R117H-5T-Genvariante betrug der

Unterschied in der mittleren absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts nach24 Wochen im Vergleich zur Baseline zwischen Ivacaftor und Placebo 5,3 Prozentpunkte (95 % KI:1,3; 9,3). Bei Patienten mit bestätigter R117H-7T-Genvariante betrug der Behandlungsunterschiedzwischen Ivacaftor und Placebo 0,2 Prozentpunkte (95 % KI: -8,1; 8,5).

Für die sekundären Wirksamkeitsvariablen wurden keine Behandlungsunterschiede zwischen Ivacaftorund Placebo in Bezug auf die absolute Veränderung des BMI im Vergleich zur Baseline nach24 Wochen oder die Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation beobachtet. Behandlungsunterschiedewurden festgestellt in Bezug auf die absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domänedes CFQ-R über 24 Wochen (der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 8,4[95 % KI: 2,2; 14,6] Punkte) und in Bezug auf die mittlere Veränderung der

Schweißchloridkonzentration im Vergleich zur Baseline (siehe Pharmakodynamische Wirkungen).

Studie 770-108: Eine Studie bei Kindern mit CF und einer G551D- oder einer anderen Gating-

Mutation im Alter von 2 bis weniger als 6 Jahren

Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die Wirksamkeit von Ivacaftor wurden bei34 Patienten im Alter von 2 bis weniger als 6 Jahren mit CF und einer G551D-, G1244E-, G1349D-,

G178R-,, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- oder S549R-Mutation im CFTR-Gen im Rahmen einer24-wöchigen nicht kontrollierten Studie mit Ivacaftor bewertet (Patienten mit einem Körpergewichtunter 14 kg erhielten 50 mg Ivacaftor und Patienten mit einem Körpergewicht von 14 kg oder darübererhielten 75 mg Ivacaftor). Ivacaftor wurde als Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einerfetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den sonstigen verordneten CF-Therapien der Patienteneingenommen.

Die an Studie 770-108 teilnehmenden Patienten waren 2 Jahre bis weniger als 6 Jahre alt (mittleres

Alter 3 Jahre). Von den aufgenommenen 34 Patienten wiesen 26 (76,5 %) einen CFTR-Genotyp

G551D/F508del auf und nur 2 Patienten hatten eine Nicht-G551D-Mutation (S549N). Die mittlere (±

SD) Schweißchloridkonzentration zu Studienbeginn (n = 25) betrug 97,88 mmol/l (14,00). Dermittlere (± SD) Fäkale-Elastase-1-Wert zu Studienbeginn (n = 27) lag bei 28 µg/g Stuhl (95).

Der Zeitraum für die Bewertung des primären Sicherheitsendpunkts reichte bis Woche 24 (siehe

Abschnitt 4.8). Die bewerteten sekundären und explorativen Wirksamkeitsendpunkte waren dieabsolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber Baseline über 24 Wochen

Behandlung, die absolute Veränderung von Körpergewicht, Körpermassenindex (BMI) und

Körpergröße (unterstützt durch die Z-Scores für Körpergewicht, BMI und Körpergröße) nach24 Wochen Behandlung sowie Parameter für die Pankreasfunktion wie z. B. fäkale Elastase-1. Datenfür den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts (explorativer Endpunkt) lagen für 3 Patienten in der

Ivacaftor-Gruppe mit 50 mg und 17 Patienten in der Behandlungsgruppe mit 75 mg vor.

Die mittlere (± SD) absolute Veränderung (gegenüber Baseline) insgesamt (für beide Ivacaftor-

Behandlungsgruppen zusammen) für den BMI zu Woche 24 betrug 0,32 kg/m2 (0,54) und die mittlere(± SD) Gesamtveränderung des Z-Scores für den BMI nach Lebensalter betrug 0,37 (0,42). Diemittlere (± SD) Gesamtveränderung des Z-Scores für die Körpergröße nach Lebensalter betrug -0,01(0,33). Die mittlere (± SD) Gesamtveränderung der fäkalen Elastase-1 (n = 27) gegenüber dem

Ausgangswert betrug 99,8 µg/g Stuhl (138,4). 6 Patienten mit Ausgangswerten unter 200 μg/g Stuhlerreichten bis Woche 24 einen Wert von ≥ 200 μg/g Stuhl. Die mittlere (± SD) Gesamtveränderungdes FEV1-Werts in Prozent des Sollwerts gegenüber dem Ausgangswert betrug zu Woche 24(explorativer Endpunkt) 1,8 % (17,81).

Studie 770-124: Studie an pädiatrischen CF-Patienten im Alter von unter 24 Monaten

Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF im Alter von 1 Monat bisweniger als 24 Monaten wurden in einer 24-wöchigen (nur Teil B) offenen einarmigen klinischen

Studie untersucht, in die 19 Patienten im Alter von 12 Monaten bis weniger als 24 Monaten(Durchschnittsalter 15,2 Monate zu Studienbeginn), 11 Patienten im Alter von 6 Monaten bis wenigerals 12 Monaten, 6 Patienten im Alter von 4 Monaten bis weniger als 6 Monaten und 7 Patienten(Teil A/B) im Alter von 1 Monat bis weniger als 4 Monaten aufgenommen und entsprechend ihres

Alters und Körpergewichts mit Ivacaftor behandelt wurden. Das Durchschnittsalter bei Studienbeginnin jeder Kohorte lag bei 15,2 Monaten, 9,0 Monaten, 4,5 Monaten bzw. 1,9 Monaten.

Der primäre Endpunkt in Teil B und Teil A/B war die Sicherheit bis einschließlich Woche 24. Die

Pharmakokinetik und die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber Baselineüber 24 Behandlungswochen waren sekundäre Endpunkte (siehe 'Pharmakodynamische Wirkungen“).

Tertiäre Endpunkte umfassten Wirksamkeitsmessungen wie z. B. die fäkale Elastase-1 und

Wachstumsparameter.

Bei Patienten im Alter von 1 Monat bis weniger als 24 Monaten, für die sowohl Ausgangswerte alsauch Werte von Woche 24 zur Verfügung standen, sind die Z-Scores für das mittlere (SD)

Körpergewicht nach Alter, die Körpergröße nach Alter und das Körpergewicht nach Körpergröße in

Tabelle 9 angegeben.

Tabelle 9: Wirkung von Ivacaftor auf die Wachstumsparameter von Patienten von 1 Monat bisweniger als 24 Monaten mit Ausgangswerten und Werten von Woche 24

Anzahl Absolute Veränderung in

Parameter Patienten Baseline Woche 24

Mittelwert Median Mittelwert Median(SD) (min., max.) (SD) (min., max.)

Z-Score 41 0,00 0,07 0,45 0,30

Körpergewicht nach (0,94) [-1,93; 1,79] (0,64) [-0,54; 2,66]

Z-Score 40 -0,03 -0,03 0,44 0,52

Körpergröße nach (1,11) [-1,99; 2,79] (0,92) [-1,81; 3,38]

Z-Score 40 0,07 (1,02) 0,14 0,32 0,32

Körpergewicht nach [-1,72; 2,16] (0,99) [-2,04; 2,22]

Körpergröße

Bei den Patienten im Alter von 1 Monat bis weniger als 24 Monaten wiesen von den 24 Patienten, diezu Studienbeginn Pankreas-insuffizient waren (definiert als Fäkale-Elastase-1-Werte < 200 µg/g),14 Fäkale-Elastase-1-Werte von über 200 µg/g in Woche 24 auf. In der Gesamtpopulation von Teil Bund Teil A/B betrug der mediane (min., max.) Fäkale-Elastase-1-Wert (µg/g) 55,5 (7,5; 500,0) zu

Studienbeginn. Die mediane (min., max.) absolute Veränderung des Fäkale-Elastase-1-Wertsgegenüber dem Ausgangswert (n = 40) bis Woche 24 (n = 33) betrug 126,0 (-23,0; 423,5).

Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bei Patienten ab 12 Jahren wurde in drei randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien (die Patienten waren heterozygot für die

F508del-Mutation und hatten eine Minimalfunktionsmutation auf dem zweiten Allel, n = 403) bzw.aktiv-kontrollierten Studien (die Patienten waren homozygot für die F508del-Mutation, n = 107, oderheterozygot für die F508del-Mutation mit einer Gating-Mutation oder einer mit CFTR-Restaktivitätassoziierten Mutation auf dem zweiten Allel, n = 258) nachgewiesen. Die Dauer der Studien betrug24, 4 bzw. 8 Wochen. Die Patienten aus allen Studien konnten an unverblindeten Rollover-Langzeit-

Verlängerungsstudien teilnehmen (Studie 445-105 oder Studie 445-110). Weitere Daten sind der

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor zuentnehmen.

Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

Die Pharmakokinetik und Sicherheit bei Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren (n = 66)und bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (n = 75), die mindestens eine F508del-Mutationaufweisen, wurde in zwei 24-wöchigen offenen Studien untersucht (Studie 445-106 und

Studie 445-111). Weitere Daten sind der Fachinformation von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor zuentnehmen.

Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patientenvergleichbar.

Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der

Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10,60 (5,26) µg∙h/ml bzw. bei 0,768 (0,233) µg/ml. Bei

Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.

Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition bei einer Dosierung von25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einerfetthaltigen Mahlzeit stieg die Ivacaftor-Exposition um etwa das 2,5- bis 4-Fache an. Die AUC zeigtebei kombinierter Anwendung mit Tezacaftor und Elexacaftor einen ähnlichen Anstieg (um etwa das 3-

Fache bzw. das 2,5- bis 4-Fache). Daher sollte Ivacaftor als Monotherapie oder in einer

Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor zusammen mit einer fetthaltigen

Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stundennach Nahrungsaufnahme.

Ivacaftor-Granulat (zwei 75-mg-Beutel) hatte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die 150-mg-

Tablette, wenn die Einnahme bei gesunden erwachsenen Probanden in Verbindung mit einerfetthaltigen Mahlzeit erfolgte. Der Quotient der geometrischen Least-Square-Mittelwerte (90 % KI)für das Granulat im Verhältnis zu den Tabletten betrug 0,951 (0,839; 1,08) für die AUC0-∞ und0,918 (0,750; 1,12) für Cmax. Der Einfluss einer Mahlzeit auf die Resorption von Ivacaftor ist beibeiden Formulierungen, d. h. Tabletten und Granulat, ähnlich.

Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures

Glycoprotein und Albumin. Ivacaftor bindet nicht an menschliche Erythrozyten.

Nach oraler Gabe von 150 mg Ivacaftor alle 12 Stunden über 7 Tage an gesunde Probanden nach

Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (± SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen 353 l (122).

Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Datenzufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen diebeiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftorund wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärkevon Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.

Die Wirkung des heterozygoten CYP3A4*22-Genotyps auf die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor,

Tezacaftor und Elexacaftor entspricht der Wirkung der gleichzeitigen Anwendung eines schwachen

CYP3A4-Inhibitors, welche klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung von Ivacaftor,Tezacaftoroder Elexacaftor wird nicht für erforderlich gehalten. Es wird erwartet, dass die Wirkung bei Patientenmit dem homozygoten CYP3A4*22-Genotyp stärker ist. Es liegen jedoch keine Daten für solche

Patienten vor.

Nach oraler Gabe an gesunde Probanden wurde der größte Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach

Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Die Hauptmetaboliten M1 und M6 machten ungefähr 65 %der eliminierten Gesamtdosis aus, und zwar 22 % als M1 und 43 % als M6. Ivacaftor wurde invernachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden. Nach

Einmalgabe nach Nahrungsaufnahme betrug die scheinbare terminale Halbwertszeit ungefähr12 Stunden. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Ivacaftor war bei gesunden Probanden und CF-

Patienten vergleichbar. Der CL/F-Mittelwert (± SD) für eine Einzeldosis von 150 mg bei gesunden

Probanden betrug 17,3 (8,4) l/h.

Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist in Bezug auf die Zeit bzw. den Dosisbereich von 25 mg bis250 mg im Allgemeinen linear.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen erwachsene Patienten mit mäßigeingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhanddemographischer Angaben zugeordneten gesunden Probanden eine ähnliche Ivacaftor-Cmax(Mittelwert [± SD] von 0,735 [0,331] µg/ml), jedoch einen ungefähr 2-fachen Anstieg der Ivacaftor-

AUC0-∞ (Mittelwert [± SD] von 16,80 [6,14] µg∙h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der

Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter

Leberfunktion zu vergleichbaren Cmin-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer

Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei Erwachsenen ohne eingeschränkte Leberfunktion erreicht.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) zeigtesich nach Mehrfachgabe von Ivacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor über 10 Tage ein Anstieg der

Ivacaftor-AUC um etwa 50 %.

Zu den Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis15) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor oder einer Kombinationsbehandlung mit

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor wurden keine Studien durchgeführt. Die Höhe des

Expositionsanstiegs bei diesen Patienten ist unbekannt, aber es ist davon auszugehen, dass die

Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion.

Hinweise zur richtigen Dosierung und Dosisanpassung siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2.

Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionnicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Eliminationvon Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurdenim Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem

Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 % nach oraler Einmalgabe von 500 mg).

Für Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungenempfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsichtgeraten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Ethnie hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor, wieeine populationspharmakokinetische Analyse von weißhäutigen (n = 379) und nicht weißhäutigen(n = 29) Patienten zeigte.

Die pharmakokinetischen Parameter von Ivacaftor sind bei Männern und Frauen vergleichbar.

Die klinischen Studien mit Ivacaftor als Monotherapie schlossen keine ausreichende Zahl von

Patienten ab 65 Jahren ein, um feststellen zu können, ob die pharmakokinetischen Parameter denenvon jüngeren Erwachsenen ähnlich sind oder nicht.

Die auf Grundlage der in Studien der Phase 2 und 3 beobachteten Ivacaftor-Spiegel prognostizierteund mithilfe einer Kompartimentanalyse bestimmte Exposition gegenüber Ivacaftor ist in Tabelle 10nach Altersgruppen aufgelistet.

Tabelle 10: Mittlere (± SD) Exposition gegenüber Ivacaftor nach Altersgruppe

Altersgruppe Dosis Cmin, ss AUC0-12h, ss(µg/ml) (µg∙h/ml)zwischen 1 Monat und weniger als 13,4 mg alle 24 Std. 0,300 (0,221)† 5,84 (2,98)†2 Monaten (≥ 3 kg)⁎zwischen 2 und weniger als 13,4 mg alle 12 Std. 0,406 (0,266)† 6,45 (3,43)†4 Monaten (≥ 3 kg)⁎zwischen 4 und weniger als 25 mg alle 12 Std 0,371 (0,183) 6,48 (2,52)6 Monaten (≥ 5 kg)⁎zwischen 6 und weniger als 25 mg alle 12 Std. 0,336 5,4112 Monaten(≥ 5 kg bis < 7 kg)‡zwischen 6 und weniger als 50 mg alle 12 Std. 0,508 (0,252) 9,14 (4,20)12 Monaten(7 kg bis < 14 kg)zwischen 12 und weniger als 24 50 mg alle 12 Std. 0,440 (0,212) 9,05 (3,05)

Monaten(7 kg bis < 14 kg)zwischen 12 und weniger als 24 75 mg alle 12 Std. 0,451 (0,125) 9,60 (1,80)

Monaten(≥ 14 kg bis < 25 kg)2- bis 5-Jährige 50 mg alle 12 Std. 0,577 (0,317) 10,50 (4,26)(< 14 kg)2- bis 5-Jährige 75 mg alle 12 Std. 0,629 (0,296) 11,30 (3,82)(≥ 14 kg bis < 25 kg)6- bis 11-Jährige§ 75 mg alle 12 Std. 0,641 (0,329) 10,76 (4,47)(≥ 14 kg bis < 25 kg)6- bis 11-Jährige§ 150 mg alle 12 Std. 0,958 (0,546) 15,30 (7,.34)(≥ 25 kg)12- bis 17-Jährige 150 mg alle 12 Std. 0,564 (0,242) 9,24 (3,42)

Erwachsene (≥ 18-Jährige) 150 mg alle 12 Std. 0,701 (0,317) 10,70 (4,10)⁎ Patienten im Alter zwischen 1 Monat und weniger als 6 Monaten hatten ein Gestationsalter von ≥37 Wochen.

† Die Expositionsdaten von Patienten im Alter zwischen 1 Monat und weniger als 4 Monaten sind Schätzwerteauf der Grundlage von Simulationen des physiologisch basierten PK-Modells unter Verwendung von Datender genannten Altersgruppe.

‡ Die Werte basieren auf den Daten eines einzelnen Patienten; die Standardabweichung ist nicht angegeben.§ Die Expositionsdaten von 6- bis 11-Jährigen sind Schätzwerte auf der Grundlage von Simulationen despopulationspharmakokinetischen Modells unter Verwendung von Daten, die für diese Altersgruppegewonnen wurden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Schwangerschaft und Fertilität

Ivacaftor war mit geringfügigen Abnahmen der Samenbläschengewichte, einer Abnahme des

Gesamtfertilitätsindex und der Anzahl der Trächtigkeiten bei weiblichen Tieren, die mit behandeltenmännlichen Tieren gepaart wurden, sowie mit einer signifikanten Abnahme der Zahl von Corporalutea und Implantationsstellen mit einer daraus resultierenden Abnahme der durchschnittlichen

Wurfgröße und der durchschnittlichen Zahl lebensfähiger Embryonen pro Wurf bei den behandeltenweiblichen Tieren verbunden. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für die

Fertilitätsergebnisse liegt bei einer Expositionshöhe von ungefähr dem 4-Fachen der systemischen

Exposition von Ivacaftor und seinen Metaboliten bei Erwachsenen nach Anwendung von Ivacaftor als

Monotherapie in der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD, maximum recommendedhuman dose). Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Übertritt von Ivacaftor in die Plazentabeobachtet.

Peri- und postnatale Entwicklung

Ivacaftor senkte die Überlebens- und Laktationsindizes und führte zu einer Abnahme der

Körpergewichte der Jungtiere. Der NOAEL für Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungtiere liegt beieiner Expositionshöhe von etwa dem 3-Fachen der systemischen Exposition von Ivacaftor und seinen

Metaboliten nach Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie bei Erwachsenen in der MRHD.

Bei juvenilen Ratten mit Exposition gegenüber Ivacaftor ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt,die das 0,22-Fache der MRHD betrug, basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor unddessen Metaboliten bei Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie, wurden Kataraktbefundefestgestellt. Dieser Befund wurde weder bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Trächtigkeitstagmit Ivacaftor behandelt worden waren, noch bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme biszum 20. Tag nach der Geburt einer Ivacaftor-Exposition unterlagen, noch bei 7 Wochen alten Rattenund auch nicht bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden,beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Hypromelloseacetatsuccinat

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Mannitol (Ph.Eur.)

Sucralose

Natriumdodecylsulfat (E487)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Die Mischung ist nach dem Mischen nachweislich 1 Stunde stabil.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Beutel aus biaxial orientiertem Polyethylenterephthalat/Polyethylen/Folie/Polyethylen(BOPET/PE/Folie/PE)

Kalydeco 13,4 mg Granulat im Beutel, Kalydeco 25 mg Granulat im Beutel, Kalydeco 50 mg Granulatim Beutel und Kalydeco 75 mg Granulat im Beutel

Packung mit 56 Beuteln (enthält 4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln)

Kalydeco 13,4 mg Granulat im Beutel, Kalydeco 59,5 mg Granulat im Beutel und Kalydeco 75 mg

Granulat im Beutel

Packung mit 28 Beuteln (enthält 4 Walletpackungen mit jeweils 7 Beuteln).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Irland

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EU/1/12/782/010

EU/1/12/782/011

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Juli 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.