KALETRA 80mg / 20mg / ml mündliche lösung merkblatt medikamente

Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml Lösung zum Einnehmen

1 ml Kaletra Lösung zum Einnehmen enthält 80 mg Lopinavir in Kombination mit 20 mg Ritonavirzur Verbesserung der Pharmakokinetik.

1 ml enthält 356,3 mg Alkohol (42,4 Vol.-%), 168,6 mg Maissirup mit hohem Fructoseanteil,152,7 mg Propylenglycol (15,3 % w/v) (siehe Abschnitt 4.3), 10,2 mg

Macrogolglycerolhydroxystearat und 4,1 mg Acesulfam-Kalium (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zum Einnehmen.

Leicht gelbe bis orangefarbene Lösung.

Kaletra ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von mit demhumanen Immundefizienz-Virus (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Altervon 14 Tagen und älter angezeigt.

Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die

Anwendung von Kaletra auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der

Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kaletra sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrunghaben.

Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene Dosis für Kaletra beträgt zweimal täglich 5 ml Lösung (400/100 mg), zu den

Mahlzeiten eingenommen.

Kinder im Alter von 14 Tagen und älter

Für Kinder wird die orale Lösung als Darreichungsform zum Einnehmen empfohlen, um einemöglichst genaue Dosierung basierend auf der Körperoberfläche oder dem Körpergewicht zugewährleisten. Wird es jedoch bei Kindern mit einem Gewicht unter 40 kg oder mit einer

Körperoberfläche zwischen 0,5 und 1,4 m2, die in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, alserforderlich angesehen auf eine feste orale Darreichungsform auszuweichen, können diese Kinder

Kaletra 100 mg/25 mg Tabletten einnehmen. Die Dosierung von Kaletra Tabletten für Erwachsene(400 mg/100 mg zweimal täglich) kann bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg oder miteiner Körperoberfläche größer als 1,4 m2 angewendet werden. Kaletra Tabletten werden oraleingenommen und müssen im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen nicht gekaut, zerbrochen oderzerdrückt werden (siehe Fachinformation zu Kaletra 100 mg/25 mg Filmtabletten).

Die Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglykol aus allen Arzneimitteln, einschließlich Kaletra

Lösung zum Einnehmen, die Säuglingen verabreicht werden soll, muss berücksichtigt werden, umeine Toxizität aus diesen sonstigen Bestandteilen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisempfehlung für Kinder im Alter von 14 Tagen bis einschließlich 6 Monaten

Richtlinie zur Dosierung bei Kindernvon 2 Wochen bis 6 Monaten

Basierend auf dem Körpergewicht Basierend auf der Häufigkeit(mg/kg) Körperoberfläche (mg/m )*16/4 mg/kg 300/75 mg/m2 Zweimal täglich mit(entspricht 0,2 ml/kg) (entspricht 3,75 ml/m2) einer Mahlzeit

* Die Körperoberfläche (KO) lässt sich nach der folgenden Formel berechnen:

KO (m2) =  (Größe (cm) X Gewicht (kg)/3600)

Eine Anwendung von Kaletra in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin bei Kindern unter6 Monaten wird nicht empfohlen.

Dosisempfehlung für Kinder und Jugendliche im Alter von mehr als 6 Monaten bis 18 Jahren

Ohne gleichzeitige Anwendung von Efavirenz oder Nevirapin

Die folgenden Tabellen enthalten Dosierungsrichtlinien für Kaletra Lösung zum Einnehmen basierendauf Körpergewicht und Körperoberfläche.

*

Richtlinie zur Dosierung bei Kindern basierend auf dem Körpergewicht> 6 Monate bis 18 Jahre

Körpergewicht (kg) 2 x tägliche Dosis der Volumen der Lösung zum Einnehmen,

Lösung (Dosis in mg/kg) zweimal täglich mit einer Mahlzeit (80 mg

Lopinavir/20 mg Ritonavir pro ml)**7 bis < 15 kg 12/3 mg/kg7 bis 10 kg 1,25 ml> 10 bis < 15 kg 1,75 ml≥ 15 bis 40 kg 10/2,5 mg/kg15 bis 20 kg 2,25 ml> 20 bis 25 kg 2,75 ml> 25 bis 30 kg 3,50 ml> 30 bis 35 kg 4,00 ml> 35 bis 40 kg 4,75 ml≥ 40 kg Siehe Dosierungsempfehlung für Erwachsene

* Die gewichtsbasierten Dosisempfehlungen basieren auf einer limitierten Datenlage.

** Das angegebene Volumen (ml) der Lösung zum Einnehmen stellt die durchschnittliche Dosisfür den Gewichtsbereich dar.

Richtlinie zur Dosierung bei Kindern für die Dosierung 230/57,5 mg/m> 6 Monate bis < 18 Jahre

* 2

Körperoberfläche (m ) Dosis 2 x täglich (Dosis in mg)0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg)0,40 1,2 ml (96/24 mg)0,50 1,4 ml (115/28,8 mg)0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg)0,80 2,3 ml (184/46 mg)1,00 2,9 ml (230/57,5 mg)1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg)1,30 3,7 ml (299/74,8 mg)1,40 4,0 ml (322/80,5 mg)1,50 4,3 ml (345/86,3 mg)1,75 5,0 ml (402,5/100,6 mg)

*Die Körperoberfläche (KO) lässt sich nach der folgenden Formel berechnen:

KO (m2) =  (Größe (cm) X Gewicht (kg)/3600)

Begleittherapie: Efavirenz oder Nevirapin

Die Dosierung von 230/57,5 mg/m2 kann bei einigen Kindern unzureichend sein, wenn sie zusammenmit Nevirapin oder Efavirenz verabreicht wird. Bei diesen Patienten ist eine Erhöhung der Kaletra-

Dosis auf 300/75 mg/m2 erforderlich. Die empfohlene Dosis von 533/133 mg oder 6,5 ml zweimaltäglich darf nicht überschritten werden.

Kinder unter 14 Tagen und Frühgeborene

Kaletra Lösung zum Einnehmen sollte nicht an Neugeborene verabreicht werden, bevor einpostmenstruelles Alter (erster Tag der letzten Menstruation der Mutter vor der Geburt plus die nachder Geburt verstrichene Zeit) von 42 Wochen und ein postnatales Alter von mindestens 14 Tagenerreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der

Lopinavir-Exposition um etwa 30 % beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist(siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Kaletra darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Lopinavir und

Ritonavir werden aufgrund ihrer hohen Eiweißbindung wahrscheinlich weder durch Hämodialysenoch durch Peritonealdialyse in bedeutsamem Umfang eliminiert.

Kaletra wird oral verabreicht und sollte immer zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2). Die Dosis sollte mit Hilfe einer kalibrierten oralen 2 ml- oder 5 ml-Dosierspritzeverabreicht werden, die am besten der verschriebenen Dosis entspricht.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A. Kaletrasollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, deren Clearance stark von CYP3Aabhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oderlebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Diese Arzneimittel sind:

Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Rationale

Klasse

Erhöhte Spiegel der Begleitmedikation

Alpha1-Adrenozeptor- Alfuzosin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Antagonist Alfuzosin, die zu schwerer

Hypotonie führen können. Diegleichzeitige Anwendung mit

Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.5).

Antianginöse Arzneimittel Ranolazin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Ranolazin. Dadurch kann das Risikoschwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Reaktionenerhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Antiarrhythmika Amiodaron, Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Dronedaron Amiodaron und Dronedaron.

Dadurch wird das Risiko von

Arrhythmien oder anderen schweren

Nebenwirkungen erhöht (siehe

Abschnitt 4.5).

Antibiotika Fusidinsäure Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Fusidinsäure. Die gleichzeitige

Anwendung mit Fusidinsäure ist beidermatologischen Infektionenkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Arzneimittel gegen Neratinib Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Krebserkrankungen Neratinib. Dadurch kann das Risikoschwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Reaktionenerhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Venetoclax Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Venetoclax. Bei der Dosisinitiierungund während der Dosis-

Titrationsphase erhöhtes Risiko fürdie Entwicklung eines

Tumorlysesyndroms (siehe

Abschnitt 4.5).

Arzneimittel gegen Gicht Colchicin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Colchicin. Möglicheschwerwiegende und/oderlebensbedrohliche Nebenwirkungenbei Patienten mit eingeschränkter

Nieren- und/oder Leberfunktion(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Antihistaminika Astemizol, Terfenadin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Astemizol und Terfenadin. Dadurchwird das Risiko schwerer

Arrhythmien erhöht (siehe

Abschnitt 4.5).

Antipsychotika/ Lurasidon Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Neuroleptika Lurasidon. Dadurch kann das Risikoschwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Reaktionenerhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Pimozid Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Pimozid. Dadurch wird das Risikoschwerer hämatologischer

Anomalien oder anderer schwerer

Nebenwirkungen erhöht (siehe

Abschnitt 4.5).

Quetiapin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Quetiapin. Diese können zu

Bewusstlosigkeit führen. Diegleichzeitige Anwendung von

Quetiapin ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.5).

Ergotamine Dihydroergotamin, Ergonovin, Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Ergotamin, Ergotaminen führen zu akuter

Methylergonovin Ergotoxizität, einschließlich

Vasospasmen und Ischämie (siehe

Abschnitt 4.5).

GI- Cisaprid Erhöhte Plasmakonzentrationen vonmotilitätsmodifizierende Cisaprid. Dadurch wird das Risiko

Pharmaka schwerer Arrhythmien erhöht (siehe

Abschnitt 4.5).

Direkt gegen Hepatitis C Elbasvir/Grazoprevir Erhöhtes Risiko eines Anstiegs derwirkende antivirale Alanin-Aminotransferase (ALT)

Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5).

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Erhöhte Plasmakonzentrationen vonmit oder ohne Dasabuvir Paritaprevir. Dadurch wird das

Risiko für einen Anstieg der Alanin-

Aminotransferase (ALT) erhöht(siehe Abschnitt 4.5).

Lipidmodifizierende

Arzneimittel

HMG-CoA- Lovastatin, Simvastatin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Reduktasehemmer Lovastatin und Simvastatin. Dadurchwird das Risiko für Myopathien,einschließlich Rhabdomyolyse,erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Inhibitor des Lomitapid Erhöhte Plasmakonzentrationen vonmikrosomalen Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5).

Triglycerid-

Transferproteins (MTP)

Phosphodiesterase(PDE5)- Avanafil Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Hemmer Avanafil (siehe Abschnitte 4.4 und4.5).

Sildenafil Kontraindiziert nur, wenn es zur

Behandlung der pulmonal-arteriellen

Hypertonie (PAH) angewendet wird.

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Sildenafil. Dadurch erhöhtes Risikofür Sildenafil-assoziierte

Nebenwirkungen (einschließlich

Hypotonie und Synkope). Siehe

Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5unter 'gleichzeitige Anwendung von

Sildenafil bei Patienten mit erektiler

Dysfunktion“.

Vardenafil Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Vardenafil (siehe Abschnitte 4.4 und4.5).

Sedativa/Schlafmittel oral angewendetes Midazolam, Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Triazolam oral angewendetem Midazolam und

Triazolam. Dadurch wird das Risikoeiner starken Sedierung und

Atemdepression erhöht. Zu

Vorsichtshinweisen bei parenteralangewendetem Midazolam siehe

Abschnitt 4.5.

Erniedrigte Lopinavir/Ritonavir-Spiegel

Pflanzliche Zubereitungen Johanniskraut Pflanzliche Zubereitungen, die

Johanniskraut (Hypericumperforatum) enthalten, bergen das

Risiko erniedrigter

Plasmakonzentrationen undverminderter klinischer Wirksamkeitvon Lopinavir und Ritonavir (siehe

Abschnitt 4.5).

Durch das erhöhte Intoxikationsrisiko, bedingt durch den Hilfsstoff Propylenglycol, ist Kaletra bei

Kleinkindern unter 14 Tagen, Schwangeren, Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und

Patienten, die mit Disulfiram oder Metronidazol behandelt werden, kontraindiziert (siehe Abschnitt4.4).

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungenliegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungkontraindiziert (siehe '4.3 Gegenanzeigen“). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die miteiner antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwereunerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falleeiner antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation dieser

Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer Hepatitis, zeigenwährend einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der

Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten musseine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der

Lebererkrankung erwogen werden.

Über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhte Bilirubinspiegel wurde unter Lopinavir/Ritonavirin Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Diese traten bereits 7 Tage nach

Beginn der Lopinavir/Ritonavir-Behandlung sowohl bei HIV-1-infizierten Patienten als auch bei

Personen, die Kaletra zur Postexpositionsprophylaxe erhielten, auf. In einigen Fällen waren die

Leberfunktionsstörungen schwerwiegend.

Vor Behandlungsbeginn mit Lopinavir/Ritonavir sollten geeignete Laboruntersuchungen durchgeführtwerden und eine engmaschige Kontrolle sollte während der Therapie vorgenommen werden.

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Durch die hohe

Eiweißbindung von Lopinavir und Ritonavir können diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialysewahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.

Hämophilie

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatomeund Hämarthrosen, bei Hämophilie-Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandeltwurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fällewurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sieunterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus istallerdings nicht geklärt. Hämophilie-Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von

Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschließlichderjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienteneine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die mit

Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktorfür die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben einerhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege und Pankreatitis.

Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oderabweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogenwerden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer

Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlungeinzuleiten.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) im Zusammenhang mit einem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet.

Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginneinsetzen.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Corticosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung

Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich unter Lopinavir/Ritonavir eine mäßigeasymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls. Selten wurde bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavireinnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des

Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, diebekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Verapamil oder Atazanavir), über einen AV-

Block II. bis III. Grades berichtet. Bei solchen Patienten sollte Kaletra mit Vorsicht angewandt werden(siehe Abschnitt 5.1).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A sind. Kaletraerhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3Averstoffwechselt werden. Die Anstiege der Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation könnenderen therapeutische Wirksamkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe Abschnitte4.3 und 4.5).

Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Proteasehemmer können die Bedaquilin-Exposition erhöhen, wasmöglicherweise das Risiko für Bedaquilin-bedingte Nebenwirkungen erhöht. Deshalb sollte die

Kombination von Bedaquilin mit Lopinavir/Ritonavir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das

Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit

Lopinavir/Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardiogrammenund Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformationzu Bedaquilin).

Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (wie

Lopinavir/Ritonavir) kann die Exposition gegenüber den Delamanid-Metaboliten erhöhen, welchesmit einer QTc-Verlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Behandlung von Delamanidzusammen mit Ritonavir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle währendder gesamten Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu

Delamanid).

Es wurde über lebensbedrohliche und tödliche Wechselwirkungen bei Patienten, die mit Colchicin undstarken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir, behandelt wurden, berichtet. Die gleichzeitige Anwendungmit Colchicin ist kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion(siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Kaletra in Kombination mit− Tadalafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5);− Riociguat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);− Vorapaxar wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);− Fusidinsäure bei Knochen-Gelenkentzündungen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);− Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);− Rivaroxaban wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Kaletra mit Atorvastatin wird nicht empfohlen. Falls die Anwendung von

Atorvastatin unbedingt erforderlich ist, sollte die geringstmögliche Dosis von Atorvastatin untersorgfältiger Beobachtung der Sicherheitsparameter angewendet werden.

Ebenso ist Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn

Kaletra in Kombination mit Rosuvastatin gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit einem

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatinempfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5-Inhibitoren

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlungder erektilen Dysfunktion für Patienten, die Kaletra erhalten. Durch die gleichzeitige Anwendung von

Kaletra mit diesen Arzneimitteln wird ein erheblicher Anstieg ihrer Konzentrationen erwartet mit dendamit verbundenen Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion(siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Vardenafil und

Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von

Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie mit Kaletra ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine

Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z. B. Chlorphenamin, Chinidin, Erythromycin,

Clarithromycin), geboten. Kaletra kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zueinem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen

Studien wurde über kardiale Ereignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher kardialer

Effekt von Kaletra zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Die gemeinsame Anwendung von Kaletra mit Rifampicin wird nicht empfohlen. Rifampicinverursacht in Kombination mit Kaletra eine erhebliche Abnahme der Lopinavir-Konzentration undkann somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern. Eine adäquate Exposition von

Lopinavir/Ritonavir kann durch eine Dosiserhöhung von Kaletra erreicht werden, jedoch ist dies miteinem höheren Risiko für unerwünschte Wirkungen an Leber und Gastrointestinaltrakt verbunden.

Daher sollte die gemeinsame Anwendung vermieden werden, sofern diese nicht als unbedingtnotwendig angesehen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die über

CYP3A4 verstoffwechselt werden, wie z. B. Budesonid und Triamcinolon, wird nicht empfohlen,außer wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risiko von systemischen

Corticosteroidwirkungen, einschließlich Cushing-Syndrom und Nebennierenrindensuppression,überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige

Bei Patienten, die die Lösung einnehmen, sollte auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen mitpotenziellem Bezug zu Propylenglycol geachtet werden (z. B. Krampfanfälle, Stupor, Tachykardie,

Hyperosmolarität, Laktatazidose, Nierenversagen, Hämolyse). Dies sollte insbesondere bei Patientenmit Nierenfunktionsstörung oder einer eingeschränkten Fähigkeit zur Verstoffwechselung von

Propylenglycol (z. B. Patienten asiatischer Herkunft) erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Kaletra kann keine Heilung der HIV-Infektion oder von AIDS bewirken. Patienten, die Kaletraeinnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Erkrankungoder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.

Neben Propylenglycol (siehe oben) enthält Kaletra Lösung auch Alkohol (42 Vol.-%), welcher eine

Gefährdung für jene Patienten, die an Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus, Epilepsie,

Hirnverletzungen oder -erkrankungen leiden, sowie für Schwangere und Kinder darstellt. Ethanolkann die Effekte anderer Arzneimittel verändern oder erhöhen. Wird Kaletra Lösung gemäß den

Dosisempfehlungen eingenommen, so enthält jede Dosis bis zu 0,8 g Fructose und kann bei vererbter

Fructose-Intoleranz ungeeignet sein. Jede Dosis Kaletra Lösung enthält bis zu 0,3 g Glycerol. Beiversehentlichen hohen Dosen kann dies zu Kopfschmerzen und gastrointestinalen Beschwerdenführen. Macrogolglycerolhydroxystearat und Kalium sind ebenfalls in Kaletra Lösung enthalten undversehentliche hohe Dosen können zu gastrointestinalen Beschwerden führen. Bei Patienten mit einerkaliumarmen Diät ist Vorsicht geboten.

Besonderes Toxizitätsrisiko bezüglich der Menge an Alkohol und Propylenglycol, die in Kaletra

Lösung zum Einnehmen enthalten sind

Ärzte und Gesundheitspersonal sollten Kenntnis darüber haben, dass Kaletra Lösung zum Einnehmenhoch konzentriert ist und 42,4 % Alkohol (v/v) und 15,3 % Propylenglycol (w/v) enthält. 1 ml Kaletra

Lösung zum Einnehmen enthält 356,3 mg Alkohol und 152,7 mg Propylenglycol.

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf die genaue Dosisberechnung für Kaletra gelegt werden, auf die

Angaben zur Medikation, auf die Information zur Verabreichung und auf die Dosieranleitung, um das

Risiko eines Dosierfehlers bzw. einer Überdosierung zu minimieren. Dies ist besonders wichtig für

Die Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglycol sämtlicher bei Kindern angewendeter Arzneimittel,einschließlich Kaletra Lösung, sollte in Betracht gezogen werden, um eine Toxizität dieser

Bestandteile zu vermeiden. Kinder sollten engmaschig bezüglich einer durch Kaletra Lösungverursachten Toxizität überwacht werden einschließlich: Hyperosmolarität, mit oder ohne

Laktatazidose, Nierentoxizität, Depression des ZNS (einschließlich Benommenheit, Koma und

Apnoe), Anfälle, Hypotonie, Arrhythmien und Veränderungen im EKG, Hämolyse.

Aus Anwendungsbeobachtungen wurden überwiegend von Frühgeborenen, die Kaletra Lösung zum

Einnehmen erhielten, folgende Fälle berichtet: Lebensbedrohliche Fälle von Kardiotoxizität(einschließlich kompletter AV-Block, Bradykardie und Kardiomyopathie), Laktatazidose, akutes

Nierenversagen, ZNS-Depression und Komplikationen bei der Atmung, die zum Tode führten (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.9).

Basierend auf den Befunden einer pädiatrischen Studie (AUC12 war etwa 35 % niedriger und Cmin75 % niedriger als bei Erwachsenen) könnten junge Kinder von 14 Tagen bis 3 Monaten einesuboptimale Exposition mit einem potenziellen Risiko einer unzureichenden virologischen

Suppression und Entstehung einer Resistenz haben (siehe Abschnitt 5.2).

Da Kaletra Lösung zum Einnehmen Alkohol enthält, wird die Verwendung von Polyurethan-

Ernährungssonden wegen potenzieller Inkompatibilität nicht empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die das P450-Isoenzym CYP3A in vitro hemmen. Diegleichzeitige Anwendung von Kaletra und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3Averstoffwechselt werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittelführen und dadurch deren therapeutische Wirkung und/oder Nebenwirkungen verstärken bzw.

verlängern. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Kaletra CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe Abschnitt 4.3).

Kaletra induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation einiger

Arzneimittel, die durch Cytochrom-P450-Enzyme (einschließlich CYP2C9 und CYP2C19) und durch

Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu verminderten Plasmakonzentrationen und zueiner wesentlichen Verringerung der Wirksamkeit gleichzeitig angewendeter Arzneimittel führen.

Arzneimittel, die insbesondere durch die zu erwartenden Wechselwirkungen sowie ihr Potenzial fürschwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind in Abschnitt 4.3 aufgeführt.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten antiretroviralen und nichtantiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle aufgelistet. Diese Liste ist nicht alsabschließend oder umfassend anzusehen. Es sollten die jeweiligen Fachinformationen zu Rate gezogenwerden.

Tabelle zu Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Kaletra und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind innachfolgender Tabelle aufgelistet (Anstieg wird mit '↑“, Abnahme mit '↓“, keine Änderung mit '↔“,einmal täglich mit 'QD“, zweimal täglich mit 'BID“ und dreimal täglich mit 'TID“ abgebildet).

Sofern keine weiteren Angaben gemacht werden, wurden die nachfolgenden Studien mit derempfohlenen Lopinavir/Ritonavir-Dosierung durchgeführt (z. B. zweimal täglich 400/100 mg).

Gleichzeitig angewendetes Wirkung auf die Klinische Empfehlung bei

Arzneimittel Arzneimittelspiegel gleichzeitiger Einnahme von

Kaletra

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Veränderung desgeometrischen Mittels in %von AUC, Cmax, Cmin

Wirkmechanismus der

Wechselwirkung

Antiretrovirale Arzneimittel

Nukleosidische/Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

Stavudin, Lopinavir: ↔ Keine Dosisanpassung

Lamivudin notwendig.

Abacavir, Abacavir, Zidovudin: Die klinische Bedeutung der

Zidovudin Konzentrationen können verminderten Abacavir- undabnehmen aufgrund der Zidovudin-Konzentrationen isterhöhten Glucuronidierung nicht bekannt.

durch Lopinavir/Ritonavir.

Tenofovirdisoproxilfumarat Tenofovir: Keine Dosisanpassung(TDF), 300 mg QD AUC: ↑ 32 % notwendig.

Cmax: ↔ Höhere Tenofovir-(entsprechend 245 mg Cmin: ↑ 51 % Konzentrationen könnten

Tenofovirdisoproxil) Lopinavir: ↔ Tenofovir-assoziierte

Nebenwirkungen,einschließlich

Nierenerkrankungen,verstärken.

Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: Die Dosierung von Kaletra

AUC: ↓ 20 % Tabletten sollte auf zweimal

Cmax: ↓ 13 % täglich 500/125 mg erhöht

Cmin: ↓ 42 % werden, wenn gleichzeitig

Efavirenz angewendet wird.

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔(Lopinavir/Ritonavir (bezüglich 400/100 mg BID500/125 mg BID) bei alleiniger Gabe)

Nevirapin, 200 mg BID Lopinavir: Die Dosierung der Kaletra

AUC: ↓ 27 % Tabletten sollte auf zweimal

Cmax: ↓ 19 % täglich 500/125 mg erhöht

Cmin: ↓ 51 % werden, wenn gleichzeitig

Nevirapin angewendet wird.

Etravirin Etravirin: Keine Dosisanpassung

AUC: ↓ 35 % notwendig.

(Lopinavir/Ritonavir-Tabletten Cmin: ↓ 45 %400/100 mg BID) Cmax: ↓ 30 %

Lopinavir:

AUC: ↔

Cmin: ↓ 20 %

Cmax: ↔

Rilpivirin Rilpivirin: Die gleichzeitige Anwendung

AUC: ↑ 52 % von Kaletra mit Rilpivirin(Lopinavir/Ritonavir-Tabletten Cmin: ↑ 74 % verursacht einen Anstieg der400/100 mg BID) Cmax: ↑ 29 % Plasmakonzentration von

Rilpivirin. Es ist keine

Lopinavir: Dosisanpassung erforderlich.

AUC: ↔

Cmin: ↓ 11 %

Cmax: ↔(Hemmung der CYP3A-

Enzyme)

HIV CCR5-Antagonist

Maraviroc Maraviroc: Die Dosierung von Maraviroc

AUC: ↑ 295 % sollte auf 150 mg zweimal

Cmax: ↑ 97 % täglich verringert werdenaufgrund der CYP3A- während der gleichzeitigen

Hemmung durch Einnahme von Kaletra

Lopinavir/Ritonavir. 400 mg/100 mg zweimaltäglich.

Integrase-Inhibitor

Raltegravir Raltegravir: Keine Dosisanpassung

AUC: ↔ notwendig.

Cmax: ↔

C12: ↓ 30 %

Lopinavir: ↔

Gleichzeitige Anwendung mit anderen HIV-Proteasehemmern (PIs)

Eine duale Therapie mit Proteaseinhibitoren wird nach den derzeitigen Therapieleitlinien im

Allgemeinen nicht empfohlen.

Fosamprenavir/Ritonavir Fosamprenavir: Die gleichzeitige Einnahme(700/100 mg BID) Amprenavir-Konzentrationen erhöhter Dosen vonsind signifikant erniedrigt. Fosamprenavir (1400 mg BID)(Lopinavir/Ritonavir zusammen mit Kaletra400/100 mg BID) (533/133 mg BID) ergab beimit Proteasehemmernoder vorbehandelten Patienten mitdiesem Kombinationsregime

Fosamprenavir ein höheres Auftreten von(1400 mg BID) gastrointestinalen

Nebenwirkungen und einen(Lopinavir/Ritonavir Anstieg der Triglyceride ohne533/133 mg BID) Erhöhung der virologischen

Wirksamkeit im Vergleich zur

Standard-Dosierung von

Fosamprenavir/Ritonavir.

Eine gleichzeitige Anwendungdieser Arzneimittel wird nichtempfohlen.

Indinavir, 600 mg BID Indinavir: Die geeignete Dosierung für

AUC: ↔ diese Kombination hinsichtlich

Cmin: ↑ 3,5fach Wirksamkeit und Sicherheit

Cmax: ↓ konnte nicht ermittelt werden.

(bezüglich alleiniger Gabevon Indinavir 800 mg TID)

Lopinavir: ↔(bezüglich früherem

Vergleich)

Saquinavir, 1 000 mg BID Saquinavir: ↔ Keine Dosisanpassungerforderlich.

Tipranavir/Ritonavir Lopinavir: Die gleichzeitige Anwendung(500/100 mg BID) AUC: ↓ 55 % dieser Arzneimittel wird nicht

Cmin: ↓ 70 % empfohlen.

Cmax: ↓ 47 %

Säurereduzierende Arzneimittel

Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔ Keine Dosisanpassungerforderlich.

Lopinavir: ↔

Ranitidin (150 mg, einfache Ranitidin: ↔ Keine Dosisanpassung

Dosis) erforderlich.

Alpha1-Adrenozeptor-Antagonist

Alfuzosin Alfuzosin: Die gleichzeitige Anwendung

Aufgrund der CYP3A- von Kaletra und Alfuzosin ist

Inhibition durch kontraindiziert (siehe Abschnitt

Lopinavir/Ritonavir werden 4.3), da das Risiko Alfuzosin-erhöhte Alfuzosin- bedingter Toxizität,

Konzentrationen erwartet. einschließlich Hypotonie,erhöht werden kann.

Analgetika

Fentanyl Fentanyl: Bei gleichzeitiger Anwendung

Erhöhtes Risiko für von Fentanyl zusammen mit

Nebenwirkungen Kaletra wird eine sorgfältige(Atemdepression, Sedierung) Überwachung aufaufgrund höherer Nebenwirkungen (besonders

Plasmakonzentrationen durch Atemdepression, aber auch

CYP3A4-Hemmung durch Sedierung) empfohlen.

Lopinavir/Ritonavir.

Antianginöse Arzneimittel

Ranolazin Aufgrund der CYP3A- Die gleichzeitige Einnahme

Inhibition durch von Kaletra und Ranolazin ist

Lopinavir/Ritonavir werden kontraindiziert (siehe Abschnitterhöhte Ranolazin- 4.3).

Konzentrationen erwartet.

Antiarrhythmika

Amiodaron, Amiodaron, Dronedaron: Die gleichzeitige Einnahme

Dronedaron Konzentrationen sind von Kaletra mit Amiodaronmöglicherweise erhöht oder Dronedaron istaufgrund der CYP3A4- kontraindiziert (siehe Abschnitt

Inhibition durch 4.3), da das Risiko für

Lopinavir/Ritonavir. Arrhythmien oder andereschwerwiegende

Nebenwirkungenmöglicherweise erhöht ist.

Digoxin Digoxin: Im Falle einer gleichzeitigen

Plasmakonzentrationen sind Gabe von Kaletra und Digoxinmöglicherweise erhöht ist Vorsicht geboten und eineaufgrund einer Hemmung des therapeutische Überwachung

P-Glycoproteins durch der Digoxinkonzentrationen -

Lopinavir/Ritonavir. Die falls möglich - wirderhöhten Digoxin-Spiegel empfohlen.

können mit der Zeit Besondere Vorsicht istabnehmen, während sich die geboten, wenn Kaletra

P-gp-Induktion entwickelt. Patienten verschrieben wird,die Digoxin einnehmen, da derakute inhibitorische Effekt von

Ritonavir auf P-gp einensignifikanten Anstieg der

Digoxin-Spiegel erwarten lässt.

Bei Patienten, die bereits

Kaletra einnehmen, ist eswahrscheinlich, dass die

Einleitung einer Therapie mit

Digoxin zu einem geringerenals erwarteten Anstieg der

Digoxin-Konzentrationen führt.

Bepridil, systemisches Lidocain Bepridil, systemisches Vorsicht ist geboten und, wennund Chinidin Lidocain und Chinidin: möglich, wird eine

Konzentrationen sind Überwachung dermöglicherweise erhöht bei therapeutischengleichzeitiger Anwendung Arzneimittelkonzentrationenvon Lopinavir/Ritonavir. empfohlen.

Antibiotika

Clarithromycin Clarithromycin: Für Patienten mit Nieren- oder

Ein moderater Anstieg der Leberfunktionsstörungen

Clarithromycin-AUC ist zu (CrCL < 30 ml/min) sollte eineerwarten aufgrund der Dosisanpassung von

CYP3A-Hemmung durch Clarithromycin erwogen

Lopinavir/Ritonavir. werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten bei der

Anwendung von

Clarithromycin mit Kaletra bei

Patienten mit eingeschränkter

Leber- oder Nierenfunktion.

Arzneimittel gegen Krebserkrankungen und Kinaseinhibitoren

Abemaciclib Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungsind möglicherweise von Abemaciclib und Kaletraaufgrund der CYP3A- sollte vermieden werden. Sollte

Inhibition durch Ritonavir diese gleichzeitige Anwendungerhöht. als unvermeidlich eingestuftwerden, sollte die

Fachinformation von

Abemaciclib für Empfehlungenzur Dosisanpassungherangezogen werden.

Patienten sind auf

Abemaciclib-assoziierte

Nebenwirkungen hin zuüberwachen.

Apalutamid Apalutamid ist ein mäßiger Eine verminderte Kaletra-bis starker CYP3A4-Induktor. Exposition kann zu einem

Dies kann zu einer möglichen Verlust desverringerten virologischen Ansprechens

Lopinavir/Ritonavir- führen.

Exposition führen. Darüber hinaus kann diegleichzeitige Anwendung von

Die Serumkonzentrationen Apalutamid und Kaletra zuvon Apalutamid sind schwerwiegendenmöglicherweise aufgrund der Nebenwirkungen führen,

CYP3A-Inhibition durch einschließlich eines

Lopinavir/Ritonavir erhöht. Krampfanfalls aufgrundhöherer Apalutamidspiegel.

Die gleichzeitige Anwendungvon Kaletra mit Apalutamidwird nicht empfohlen.

Afatinib Afatinib; Vorsicht ist geboten bei der

AUC: ↑ Einnahme von Afatinib(Ritonavir 200 mg zweimal Cmax: ↑ zusammen mit Kaletra.täglich) Empfehlungen zu

Das Ausmaß des Anstiegs Dosisanpassungen siehe diehängt vom zeitlichen Abstand Fachinformation von Afatinib.der Ritonavir-Einnahme ab. Patienten sind auf Afatinib-

Aufgrund des BCRP assoziierte Nebenwirkungen(Brustkrebs- hin zu überwachen.

Resistenzproteins/ABCG2)und der akuten P-gp-

Inhibition durch

Lopinavir/Ritonavir.

Ceritinib Die Serumkonzentrationen Vorsicht ist geboten bei dersind möglicherweise Einnahme von Ceritinibaufgrund der CYP3A- und zusammen mit Kaletra.

der P-gp-Inhibition durch Empfehlungen zu

Lopinavir/Ritonavir erhöht. Dosisanpassungen siehe die

Fachinformation von Ceritinib.

Patienten sind auf Ceritinib-assoziierte Nebenwirkungenhin zu überwachen.

Die meisten Die meisten Sorgfältige Überwachung der

Tyrosinkinaseinhibitoren wie Tyrosinkinaseinhibitoren wie Verträglichkeit dieser

Dasatinib und Nilotinib, Dasatinib und Nilotinib, auch Arzneimittel zur Behandlung

Vincristin, Vinblastin Vincristin und Vinblastin: von Krebserkrankungen.

Risiko der Zunahme von

Nebenwirkungen aufgrundhöherer

Serumkonzentrationen wegen

CYP3A4-Hemmung durch

Lopinavir/Ritonavir.

Encorafenib Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungsind möglicherweise von Encorafenib und Kaletraaufgrund der CYP3A- kann die Exposition gegenüber

Inhibition durch Encorafenib erhöhen und

Lopinavir/Ritonavir erhöht. möglicherweise das Risikoschwerwiegender

Nebenwirkungen, wie der

Verlängerung des QT-

Intervalls, erhöhen. Diegleichzeitige Anwendung von

Encorafenib und Kaletra solltevermieden werden. Überwiegtder Nutzen das Risiko und

Kaletra muss angewendetwerden, müssen die Patientensorgfältig auf ihre Sicherheithin überwacht werden.

Fostamatinib Erhöhung der Exposition Die gleichzeitige Anwendunggegenüber Fostamatinib- von Fostamatinib mit Kaletra

Metaboliten R406. kann die Exposition des

Fostamatinib-Metaboliten

R406 erhöhen, was zudosisabhängigen

Nebenwirkungen wie

Hepatotoxizität, Neutropenie,

Hypertonie oder Diarrhö führt.

Bei Auftreten solcher

Nebenwirkungen sind die

Empfehlungen zur

Dosisreduktion in der

Fachinformation von

Fostamatinib zu beachten.

Ibrutinib Aufgrund der CYP3A- Die gleichzeitige Anwendung

Inhibition durch von Ibrutinib und Kaletra kann

Lopinavir/Ritonavir kann es die Konzentration von Ibrutinibzu einem Anstieg der erhöhen, was wiederum ein

Serumkonzentration erhöhtes Risiko vonkommen. Toxizitäten, einschließlich des

Risikos eines

Tumorlysesyndroms, zur Folgehaben kann. Die gleichzeitige

Anwendung von Ibrutinib und

Kaletra ist zu vermeiden.

Überwiegt der Nutzen das

Risiko und muss Kaletraangewendet werden, ist die

Ibrutinib-Dosis auf 140 mg zusenken und der Patientengmaschig auf Toxizitäten zuüberwachen.

Neratinib Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungsind möglicherweise von Kaletra und Neratinib istaufgrund der CYP3A- kontraindiziert (siehe Abschnitt

Inhibition durch Ritonavir 4.3), da das Risiko fürerhöht. schwerwiegende und/oderlebensbedrohliche Reaktioneneinschließlich einer

Hepatotoxizität erhöht ist.

Venetoclax Aufgrund der CYP3A- Die Serumkonzentrationen sind

Inhibition durch möglicherweise aufgrund der

Lopinavir/Ritonavir. CYP3A-Inhibition durch

Lopinavir/Ritonavir erhöht.

Dadurch kann bei

Dosisinitiierung und währendder Dosis-Titrationsphase das

Risiko eines

Tumorlysesyndroms erhöhtsein (siehe Abschnitt 4.3 und

Fachinformation zu

Venetoclax).

Bei Patienten, die die

Anlaufphase abgeschlossenhaben und die auf eine feste

Venetoclax-Tagesdosiseingestellt sind, sollte die

Venetoclax-Dosis ummindestens 75 % verringertwerden, wenn gleichzeitigstarke CYP3A-Inhibitorenangewendet werden (siehe

Dosierungsanleitung der

Fachinformation zu

Venetoclax). Die Patienten sindauf Venetoclax-assoziierte

Nebenwirkungen hin zuüberwachen.

Warfarin Warfarin: Eine Überwachung der INR

Konzentrationen sind (International Normalisedmöglicherweise beeinflusst Ratio) wird empfohlen.

bei gleichzeitiger Anwendungvon Lopinavir/Ritonaviraufgrund der CYP2C9-

Rivaroxaban Rivaroxaban: Die gleichzeitige Anwendung

AUC: ↑ 153 % von Rivaroxaban und Kaletra(Ritonavir 600 mg zweimal C :max ↑ 55 % kann die Rivaroxaban-täglich) aufgrund der CYP3A- und P- Exposition erhöhen und zugp-Inhibition durch einer Zunahme des

Lopinavir/Ritonavir. Blutungsrisikos führen. Die

Anwendung von Rivaroxabanbei Patienten, die gleichzeitig

Kaletra einnehmen, wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt4.4).

Dabigatranetexilat, Dabigatranetexilat, Eine klinische Überwachung

Edoxaban Edoxaban: und/oder Dosisreduzierung der

Die Serumkonzentrationen direkten oralensind möglicherweise Antikoagulantien (DOAC)aufgrund der P-gp-Inhibition sollte in Erwägung gezogendurch Lopinavir/Ritonavir werden, wenn ein DOAC,erhöht. einschließlich

Dabigatranetexilat und

Edoxaban, das durch P-gptransportiert, aber nicht durch

CYP3A4 metabolisiert wird,zusammen mit Kaletraverabreicht wird.

Vorapaxar Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungsind möglicherweise von Vorapaxar zusammen mitaufgrund der CYP3A- Kaletra wird nicht empfohlen

Inhibition durch (siehe Abschnitt 4.4 und die

Lopinavir/Ritonavir erhöht. Fachinformation zu

Vorapaxar).

Antikonvulsiva

Phenytoin Phenytoin: Vorsicht ist geboten bei der

Steady-State-Konzentrationen Anwendung von Phenytoin mitsind moderat erniedrigt Kaletra.

aufgrund der CYP2C9- und Die Phenytoin-Spiegel sollten

CYP2C19-Induktion durch bei gleichzeitiger Anwendung

Lopinavir/Ritonavir. von Kaletra kontrolliertwerden.

Lopinavir: Bei gleichzeitiger Einnahme

Konzentrationen sind von Phenytoin sollte eineerniedrigt aufgrund der Erhöhung der Kaletra-

CYP3A-Induktion durch Dosierung in Betracht gezogen

Phenytoin. werden. Eine Dosisanpassungwurde im klinischen Einsatznicht untersucht.

Carbamazepin und Phenobarbital Carbamazepin: Vorsicht ist geboten bei der

Serumkonzentrationen sind Anwendung von Carbamazepinmöglicherweise erhöht oder Phenobarbital mit Kaletra.

aufgrund der CYP3A- Die Carbamazepin- und

Hemmung durch Phenobarbital-Spiegel sollten

Lopinavir/Ritonavir. bei gleichzeitiger Anwendungvon Kaletra kontrolliert

Lopinavir: werden.

Konzentrationen sind Bei gleichzeitiger Anwendungmöglicherweise erniedrigt von Carbamazepin oderaufgrund der CYP3A- Phenobarbital sollte eine

Induktion durch Erhöhung der Kaletra-Dosis in

Carbamazepin und Betracht gezogen werden. Eine

Phenobarbital. Dosisanpassung wurde imklinischen Einsatz nichtuntersucht.

Lamotrigin und Valproat Lamotrigin: Bei gleichzeitiger Anwendung

AUC: ↓ 50 % von Kaletra mit Valproinsäure

Cmax: ↓ 46 % oder Valproat müssen

Cmin: ↓ 56 % Patienten wegen eineraufgrund der Induktion der Verminderung von

Lamotrigin- Valproinsäure (VPA)

Glucuronidierung. engmaschig überwacht werden.

Valproat: ↓ Patienten, die die Einnahmevon Kaletra beginnen bzw.beenden und gleichzeitig eine

Erhaltungsdosis von

Lamotrigin einnehmen:

Die Lamotrigin-Dosierungmuss möglicherweise erhöhtwerden, wenn Kaletrahinzugefügt wird, bzw.erniedrigt werden, wenn die

Einnahme von Kaletra beendetwird. Deswegen muss eine

Überwachung der Lamotrigin-

Plasma-Konzentrationdurchgeführt werden,besonders vor und 2 Wochennach Beginn oder Beendigungder Kaletra-Behandlung um zuerkennen, ob eine Lamotrigin-

Dosisanpassung angezeigt ist.

Bei Patienten, die bereits

Kaletra einnehmen und mit

Lamotrigin beginnen, sollteeine Anpassung derempfohlenen Dosissteigerungnicht notwendig sein.

Antidepressiva und Anxiolytica

Trazodon, einfache Dosis Trazodon: Es ist nicht bekannt, ob die

AUC: ↑ 2,4fach Kombination von Kaletra einen(Ritonavir, 200 mg BID) ähnlichen Anstieg der

Nebenwirkungen wie Trazodon-Exposition

Übelkeit, Schwindel, verursacht.

Hypotonie und Synkope Die Kombination sollte mitwurden nach der Vorsicht angewendet werdengleichzeitigen Anwendung und eine niedrigere Trazodon-von Trazodon und Ritonavir Dosierung in Betracht gezogenbeobachtet. werden.

Antimykotika

Ketoconazol und Itraconazol Ketoconazol, Itraconazol: Hohe Dosen von Ketoconazol

Serumkonzentrationen sind und Itraconazolmöglicherweise erhöht (> 200 mg/Tag) werden nichtaufgrund der CYP3A- empfohlen.

Hemmung durch

Lopinavir/Ritonavir.

Voriconazol Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung

Konzentrationen sind von Voriconazol und niedrigmöglicherweise erniedrigt. dosiertem Ritonavir (100 mg

BID) wie in Kaletra enthalten,sollte vermieden werden, es seidenn, die Nutzen/Risiko-

Abwägung bei dem Patientenrechtfertigt die Anwendungvon Voriconazol.

Arzneimittel gegen Gicht

Colchicin, Einzeldosis Colchicin: Die gleichzeitige Anwendung

AUC: ↑ 3fach von Kaletra mit Colchicin bei(Ritonavir 200 mg zweimal Cmax: ↑ 1,8fach Patienten mit eingeschränktertäglich) aufgrund der P-gp- und/oder Nieren- und/oder

CYP3A4-Inhibition durch Leberfunktion ist

Ritonavir. kontraindiziert aufgrund einermöglichen Zunahme der

Colchicin-bedingtenschwerwiegenden und/oderlebensbedrohlichen

Nebenwirkungen wie z. B.

neuromuskuläre Toxizität(einschließlich

Rhabdomyolyse) (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine

Verringerung der

Colchicindosis oder eine

Unterbrechung der

Colchicinbehandlung wird bei

Patienten mit normaler Nieren-oder Leberfunktion empfohlen,falls eine Behandlung mit

Kaletra erforderlich ist (siehe

Fachinformation von

Colchicin).

Antihistaminika

Astemizol Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung

Terfenadin Serumkonzentrationen von Kaletra mit Astemizol undaufgrund der CYP3A- Terfenadin ist kontraindiziert

Inhibition durch aufgrund eines möglicherweise

Lopinavir/Ritonavir. erhöhten Risikos schwerer

Arrhythmien durch diese

Arzneimittel (siehe Abschnitt4.3).

Antiinfektiva

Fusidinsäure Fusidinsäure: Die gleichzeitige Anwendung

Möglicherweise erhöhte von Kaletra mit Fusidinsäure

Konzentrationen aufgrund der ist bei dermatologischen

CYP3A-Inhibition durch Indikationen wegen eines

Lopinavir/Ritonavir. erhöhten Risikos für

Fusidinsäure-bedingte

Nebenwirkungen, besonders

Rhabdomyolyse (siehe

Abschnitt 4.3), kontraindiziert.

Für die Anwendung bei

Knochen-Gelenkentzündungwird, wenn eine gleichzeitige

Einnahme unvermeidbar ist,eine engmaschige Kontrolle,besonders auf muskuläre

Nebenwirkungen, dringendempfohlen (siehe Abschnitt4.4).

Arzneimittel gegen Mykobakterien

Bedaquilin Bedaquilin: Aufgrund des Risikos von(einfache Dosis) AUC: ↑ 22 % Bedaquilin-bedingten

Cmax: ↔ Nebenwirkungen sollte die(Lopinavir/Ritonavir Kombination von Bedaquilin400 mg/100 mg zweimal täglich, Ein deutlicherer Effekt auf und Kaletra vermieden werden.

Mehrfachdosis) die Bedaquilin-Plasma- Falls der Nutzen das Risiko

Exposition kann während überwiegt, muss dieeiner längeren gleichzeitigen gleichzeitige Anwendung von

Anwendung mit Bedaquilin zusammen mit

Lopinavir/Ritonavir Kaletra mit Vorsicht erfolgen.

beobachtet werden. Eine häufigere Durchführungvon Elektrokardiogrammen

CYP3A4-Inhibition, und Untersuchungen derwahrscheinlich aufgrund von Transaminasen wird empfohlen

Lopinavir/Ritonavir. (siehe Abschnitt 4.4 und die

Fachinformation zu

Bedaquilin).

Delamanid (100 mg BID) Delamanid: Aufgrund des Risikos einer

AUC: ↑ 22 % QTc-Verlängerung assoziiertmit DM-6705 und falls die(Lopinavir/Ritonavir DM-6705 (aktiver gleichzeitige Einnahme von400 mg/100 mg BID) Delamanid-Metabolit): Delamanid zusammen mit

AUC: ↑ 30 % Kaletra als notwendig erachtetwird, wird eine sehr häufige

Ein deutlicherer Effekt auf EKG-Kontrolle während derdie DM-6705-Exposition gesamten Delamanid-kann während einer längeren Behandlung empfohlen (siehegleichzeitigen Anwendung Abschnitt 4.4 und dievon Lopinavir/Ritonavir Fachinformation vonbeobachtet werden. Delamanid).

Rifabutin, 150 mg QD Rifabutin (Muttersubstanz Bei Anwendung mit Kaletra istund der aktive 25-O- die empfohlene Rifabutin-

Desacetyl-Metabolit): Dosis dreimal 150 mg pro

AUC: ↑ 5,7fach Woche an definierten Tagen

Cmax: ↑ 3,5fach (zum Beispiel Montag-

Mittwoch-Freitag). Aufgrunddes erwarteten Anstiegs der

Rifabutin-Exposition ist einestrenge Überwachung auf

Rifabutin-assoziierte

Nebenwirkungen,einschließlich Neutropenie und

Uveitis, angezeigt. Patienten,die die Dosierung von dreimal150 mg pro Woche nichtvertragen, wird eine weitere

Dosisreduzierung von

Rifabutin auf zweimal 150 mgpro Woche an definierten

Tagen empfohlen. Man solltebeachten, dass die Dosierungvon zweimal 150 mg pro

Woche möglicherweise keineoptimale Rifabutin-Expositionbietet. Dies kann zum Risikoeiner Rifamycin-Resistenz undzu einem Therapieversagenführen. Für Kaletra ist keine

Dosisanpassung notwendig.

Rifampicin Lopinavir: Die Anwendung von Kaletra

Möglicherweise erhebliche zusammen mit Rifampicin wird

Abnahme der Lopinavir- nicht empfohlen. Eine

Konzentrationen aufgrund der gleichzeitige Anwendung führt

CYP3A-Induktion durch zu einer erheblichen Abnahme

Rifampicin. der Lopinavir-Konzentrationen,welche die Wirksamkeit von

Lopinavir signifikantverringern kann. Eine

Dosisanpassung von zweimaltäglich Kaletra 400 mg/400 mg(z. B. Kaletra 400/100 mg +

Ritonavir 300 mg) konnte den

CYP3A4-induzierenden Effektvon Rifampicin kompensieren.

Allerdings kann eine solche

Dosisanpassung mit

Erhöhungen von ALT/ASTund mit einer Zunahme vongastrointestinalen Beschwerdenverbunden sein. Diegleichzeitige Anwendung solltedaher, falls nicht unbedingtnotwendig, vermieden werden.

Falls die gleichzeitige

Anwendung unvermeidbar ist,kann bei strenger

Überwachung der

Sicherheitsparameter und

Wirkstoffspiegel eine erhöhte

Dosis von Kaletra400 mg/400 mg zweimaltäglich zusammen mit

Rifampicin eingenommenwerden. Die Kaletra-Dosissollte erst nach oben titriertwerden, nachdem die

Rifampicin-Therapie begonnenwurde (siehe Abschnitt 4.4).

Antipsychotika

Lurasidon Aufgrund der CYP3A- Die gleichzeitige Anwendung

Inhibition durch von Kaletra und Lurasidon ist

Lopinavir/Ritonavir werden kontraindiziert (siehe Abschnitterhöhte Konzentrationen von 4.3).

Lurasidon erwartet.

Pimozid Aufgrund der CYP3A- Die gleichzeitige Anwendung

Inhibition durch von Kaletra und Pimozid ist

Lopinavir/Ritonavir werden kontraindiziert, da das Risikoerhöhte Konzentrationen von schwerer hämatologischer

Pimozid erwartet. Abweichungen oder andererschwerer Nebenwirkungendurch dieses Arzneimittelerhöht sein kann (siehe

Abschnitt 4.3).

Quetiapin Aufgrund der CYP3A- Die gleichzeitige Anwendung

Inhibition durch von Kaletra und Quetiapin ist

Lopinavir/Ritonavir werden kontraindiziert, da diese dieerhöhte Konzentrationen von Quetiapin-bedingte Toxizität

Quetiapin erwartet. erhöhen kann (siehe Abschnitt4.3).

Benzodiazepine

Midazolam Oral angewendetes Kaletra darf nicht zusammen

Midazolam: mit oral angewendetem

AUC: ↑ 13fach Midazolam eingenommenwerden (siehe Abschnitt 4.3),

Parenteral verabreichtes während Vorsicht geboten ist

Midazolam: bei der gleichzeitigen

AUC: ↑ 4fach Anwendung von Kaletra undaufgrund der CYP3A- parenteral angewendetem

Hemmung durch Midazolam. Falls Kaletra

Lopinavir/Ritonavir. gleichzeitig mit parenteralem

Midazolam eingenommenwird, sollte dies auf der

Intensivstation oder einerähnlichen Einrichtungdurchgeführt werden, um im

Falle einer Atemdepressionund/oder einer verlängerten

Sedierung eine engmaschigeklinische Überwachung undgeeignete medizinische

Maßnahmen zu gewährleisten.

Für Midazolam sollte eine

Dosisanpassung in Betrachtgezogen werden, besonders,wenn mehr als eine Dosis

Midazolam verabreicht wird.

Beta2-Adrenozeptor-Agonist (lang wirksam)

Salmeterol Salmeterol: Als Folge der kombinierten

Aufgrund der CYP3A- Anwendung mit Salmeterol

Inhibition durch könnte ein erhöhtes Risiko für

Lopinavir/Ritonavir werden kardiovaskuläreerhöhte Konzentrationen Nebenwirkungen auftreten,erwartet. einschließlich QT-

Verlängerung, Palpitationenund Sinustachykardie.

Daher wird die gleichzeitige

Anwendung von Kaletra und

Salmeterol nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Kalziumantagonisten

Felodipin, Nifedipin und Felodipin, Nifedipin und Bei gleichzeitiger Anwendung

Nicardipin Nicardipin: dieser Arzneimittel zusammen

Konzentrationen sind mit Kaletra wird einemöglicherweise erhöht Überwachung der Wirksamkeitaufgrund der CYP3A- und der Sicherheitsparameter

Hemmung durch empfohlen.

Lopinavir/Ritonavir.

Dexamethason Lopinavir: Bei gleichzeitiger Anwendung

Konzentrationen sind dieser Arzneimittel mit Kaletramöglicherweise erniedrigt wird eine Überwachung deraufgrund der CYP3A- antiviralen Wirksamkeit

Induktion durch empfohlen.

Inhaliertes, injizierbares oder Fluticasonpropionat, 50 µg Stärkere Effekte sind nachintranasales Fluticasonpropionat, intranasal, viermal täglich: Inhalation von

Budesonid, Triamcinolon Plasmakonzentrationen ↑ Fluticasonpropionat zu

Cortisolspiegel ↓ 86 % erwarten. Systemischecorticosteroide Wirkungen,einschließlich Morbus Cushingund Suppression der

Nebennierenrindenfunktion,wurden bei Patienten berichtet,die Ritonavir zusammen mitinhalativ oder intranasalangewendetem

Fluticasonpropionat erhaltenhatten; diese könnten auch beianderen Corticosteroiden, dieüber P450 3A verstoffwechseltwerden (z. B. Budesonid und

Triamcinolon), auftreten.

Infolgedessen wird diegleichzeitige Anwendung von

Kaletra zusammen mit diesen

Glucocorticoiden nichtempfohlen, es sei denn, dassder mögliche Nutzen einer

Behandlung das Risikosystemischer corticosteroider

Wirkungen überwiegt (siehe

Abschnitt 4.4). Eine Reduktionder Glucocorticoid-Dosis solltezusammen mit einerengmaschigen Überwachungauf lokale und systemische

Wirkungen oder einem

Wechsel auf ein

Glucocorticoid, das kein

Substrat von CYP3A4 darstellt(z. B. Beclometason), in

Erwägung gezogen werden.

Darüber hinaus muss im Falleeines Absetzens der

Glucocorticoide dieschrittweise Dosisreduktionüber einen längeren Zeitraumdurchgeführt werden.

Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE5)

Avanafil Avanafil: Die Anwendung von Avanafil(Ritonavir 600 mg BID) AUC: ↑ 13fach zusammen mit Kaletra istaufgrund der CYP3A- kontraindiziert (siehe Abschnitt

Inhibition durch 4.3).

Lopinavir/Ritonavir.

Tadalafil Tadalafil: Für die Behandlung der

AUC: ↑ 2fach pulmonal-arteriellenaufgrund der CYP3A4- Hypertonie ist die gleichzeitige

Inhibition durch Anwendung von Kaletra mit

Lopinavir/Ritonavir. Sildenafil kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Einegleichzeitige Einnahme von

Kaletra mit Tadalafil wird nicht

Sildenafil Sildenafil: empfohlen.

AUC: ↑ 11fachaufgrund der CYP3A- Erektile Dysfunktion:

Inhibition durch Besondere Vorsicht ist

Lopinavir/Ritonavir. geboten, und eine verstärkte

Überwachung hinsichtlich

Nebenwirkungen,einschließlich Hypotonie,

Synkope, Sehstörungen undeiner verlängerten Erektion, isterforderlich, wenn Patienten,die Kaletra erhalten, Sildenafiloder Tadalafil verschriebenwird (siehe Abschnitt 4.4). Beigleichzeitiger Anwendungzusammen mit Kaletra solltedie Sildenafil-Dosis unterkeinen Umständen 25 mg in 48

Std. und Tadalafil 10 mg alle72 Std. überschreiten.

Vardenafil Vardenafil: Die Anwendung von

AUC: ↑ 49fach Vardenafil zusammen mitaufgrund der CYP3A- Kaletra ist kontraindiziert

Hemmung durch (siehe Abschnitt 4.3).

Lopinavir/Ritonavir.

Ergotamine

Dihydroergotamin, Ergonovin, Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung

Ergotamin, Methylergonovin Serumkonzentrationen von Kaletra mit Ergotaminenaufgrund der CYP3A- ist kontraindiziert, da dies zu

Inhibition durch einer akuten Ergotoxizität,

Lopinavir/Ritonavir. einschließlich Vasospasmenund Ischämie, führen kann(siehe Abschnitt 4.3).

GI-motilitätsmodifizierende Pharmaka

Cisaprid Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung

Serumkonzentrationen von Kaletra mit Cisaprid istaufgrund der CYP3A- kontraindiziert, da dies das

Inhibition durch Risiko schwerer Arrhythmien

Lopinavir/Ritonavir. durch dieses Arzneimittelerhöhen kann (siehe Abschnitt4.3).

Direkt gegen Hepatitis C wirkende antivirale Arzneimittel

Elbasvir/Grazoprevir Elbasvir: Die gleichzeitige Anwendung(50/200 mg QD) AUC: ↑ 2,71fach von Kaletra mit

Cmax: ↑ 1,87fach Elbasvir/Grazoprevir ist

C24: ↑ 3,58fach kontraindiziert (siehe Abschnitt4.3).

AUC: ↑ 11,86fach

Cmax: ↑ 6,31fach

C24: ↑ 20,70fach(Kombination der

Mechanismen einschließlich

CYP3A-Inhibition)

Lopinavir: ↔

Glecaprevir/Pibrentasvir Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungsind möglicherweise von Kaletra mitaufgrund der P-Glycoprotein- Glecaprevir/Pibrentasvir wird, BCRP- und OATP1B- wegen des erhöhten Risikos

Inhibition durch eines Anstiegs der Alanin-

Lopinavir/Ritonavir erhöht. Aminotransferase (ALT) undeiner damit assoziiertenerhöhten Glecaprevir-

Konzentration nichtempfohlen.

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Ombitasvir: ↔ Die gleichzeitige Anwendung+ Dasabuvir ist kontraindiziert.

Paritaprevir:(25/150/100 mg QD + 400 mg AUC: ↑ 2,17fach Lopinavir/Ritonavir

BID) Cmax: ↑ 2,04fach 800/200 mg wurde gleichzeitig

Cthrough: ↑ 2,36fach mit

Lopinavir/Ritonavir Ombitasvir/Paritaprevir/Rito-400/100 mg BID (Inhibition von navir mit oder ohne Dasabuvir

CYP3A/Efflux-Transportern) angewendet. Die Wirkung aufdie DAAs und Lopinavir war

Dasabuvir: ↔ ähnlich der bei der

Verabreichung von

Lopinavir: ↔ Lopinavir/Ritonavir400/100 mg BID (siehe

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Ombitasvir: ↔ Abschnitt 4.3).

(25/150/100 mg QD) Paritaprevir:

AUC: ↑ 6,10fach

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg Cmax: ↑ 4,76fach

BID Cthrough: ↑ 12,33fach(Inhibition von

CYP3A/Efflux-Transportern)

Lopinavir: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxila- Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungprevir von Sofosbuvir, Velpatasvir von Kaletra undund Voxilaprevir sind Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxila-möglicherweise aufgrund der previr wird nicht empfohlen.

P-Glycoprotein-, BCRP- und

OATP1B1/3-Inhibition durch

Lopinavir/Ritonavir erhöht.

Als klinisch relevant wirdjedoch nur der Anstieg der

Voxilaprevir-Expositionerachtet.

HCV-Proteaseinhibitoren

Simeprevir 200 mg, täglich Simeprevir: Die gleichzeitige Einnahme(Ritonavir 100 mg zweimal AUC: ↑ 7,2fach von Kaletra und Simeprevirtäglich) Cmax: ↑ 4,7fach wird nicht empfohlen.

Cmin: ↑ 14,4fach

Pflanzliche Arzneimittel

Johanniskraut Lopinavir: Pflanzliche Zubereitungen, die(Hypericum perforatum) Konzentrationen sind Johanniskraut enthalten, dürfenmöglicherweise erniedrigt nicht mit Lopinavir undaufgrund der CYP3A- Ritonavir kombiniert werden.

Induktion durch die Falls ein Patient bereitspflanzliche Zubereitung mit Johanniskraut einnimmt, muss

Johanniskraut. die Einnahme von

Johanniskraut beendet und,wenn möglich, die Viruslastgeprüft werden. Lopinavir- und

Ritonavir-Spiegel können sicherhöhen, wenn die Einnahmevon Johanniskraut beendetwird. Eine Anpassung der

Dosierung von Kaletra kannnotwendig sein. Der

Induktionseffekt kann fürmindestens 2 Wochen nachdem Ende der Behandlung mit

Johanniskraut andauern (siehe

Abschnitt 4.3). Deshalb kanndie Einnahme von Kaletra zwei

Wochen nach Beendigung der

Johanniskraut-Einnahme sicherbegonnen werden.

Ciclosporin, Sirolimus Ciclosporin, Sirolimus Es ist empfehlenswert, die(Rapamycin) und Tacrolimus (Rapamycin) und Tacrolimus: therapeutischen

Konzentrationen sind Konzentrationen häufiger undmöglicherweise erhöht so lange zu überwachen, bisaufgrund der CYP3A- sich die Plasmaspiegel dieser

Hemmung durch Arzneimittel stabilisiert haben.

Lopinavir/Ritonavir.

Lipidmodifizierende Arzneimittel

Lovastatin und Simvastatin Lovastatin und Simvastatin: Da erhöhte Konzentrationen

Ausgeprägt erhöhte von HMG-CoA-Reduktase-

Plasmakonzentrationen Hemmern Myopathie,aufgrund der CYP3A- einschließlich Rhabdomyolyse,

Hemmung durch verursachen können, ist die

Lopinavir/Ritonavir. Kombination dieser Wirkstoffemit Kaletra kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Lomitapid CYP3A4-Inhibitoren erhöhen Die gleichzeitige Anwendungdie Exposition von von Kaletra und Lomitapid ist

Lomitapid, wobei starke kontraindiziert (siehe

Inhibitoren die Exposition um Fachinformation vondas etwa 27fache erhöhen. Lomitapid) (siehe

Aufgrund der CYP3A- Abschnitt 4.3).

Hemmung durch

Lopinavir/Ritonavir wird eine

Erhöhung der

Plasmakonzentrationen von

Lomitapid erwartet.

Atorvastatin Atorvastatin: Die Kombination von Kaletra

AUC: ↑ 5,9fach mit Atorvastatin wird nicht

Cmax: ↑ 4,7fach empfohlen.

aufgrund der CYP3A- Ist die Anwendung von

Hemmung durch Atorvastatin unbedingt

Lopinavir/Ritonavir. notwendig, sollte diegeringstmögliche Atorvastatin-

Dosis angewendet werdenunter sorgfältiger

Überwachung der

Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.4).

Rosuvastatin, Rosuvastatin: Vorsicht ist geboten und eine20 mg QD AUC: ↑ 2fach geringere Dosierung sollte in

Cmax: ↑ 5fach Betracht gezogen werden,

Obwohl Rosuvastatin wenn Kaletra zusammen mitschlecht über CYP3A4 Rosuvastatin angewendet wirdmetabolisiert wird, wurde (siehe Abschnitt 4.4).eine Erhöhung seiner

Plasmakonzentrationenbeobachtet. Der

Mechanismus dieser

Interaktion resultiertmöglicherweise aus der

Hemmung von

Transportproteinen.

Fluvastatin oder Pravastatin Fluvastatin, Pravastatin: Ist die Behandlung mit einem

Es ist keine klinisch relevante HMG-CoA-Reduktase-

Wechselwirkung zu erwarten. Hemmer angezeigt, werden

Pravastatin wird nicht über Pravastatin oder Fluvastatin

CYP450 metabolisiert. empfohlen.

Fluvastatin wird teilweiseüber CYP2C9 metabolisiert.

Opioide

Buprenorphin, 16 mg QD Buprenorphin: ↔ Keine Dosisanpassungnotwendig.

Methadon Methadon: ↓ Die Überwachung der

Methadon-

Plasmakonzentrationen wirdempfohlen.

Ethinylöstradiol Ethinylöstradiol: ↓ Im Falle einer gleichzeitigen

Anwendung von Kaletra undöstrogenhaltigen Kontrazeptiva(unabhängig von der

Darreichungsform des

Kontrazeptivums, z. B. oraloder Pflaster) müssenzusätzliche kontrazeptive

Maßnahmen angewendetwerden.

Arzneimittel zur Rauchentwöhnung

Bupropion Bupropion und seine aktiven Ist die gleichzeitige

Metaboliten, Anwendung von Kaletra

Hydroxybupropion: zusammen mit Bupropion

AUC und Cmax ↓ ~50 % unvermeidbar, sollte dies unterstrengem klinischen

Dieser Effekt beruht Monitoring hinsichtlich dermöglicherweise auf der Bupropionwirkung

Induktion der Bupropion- durchgeführt werden, ohne die

Metabolisierung. empfohlene Dosis, trotz derbeobachteten Induktion, zuüberschreiten.

Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie

Levothyroxin Nach Marktzulassung wurden Bei Patienten, die mit

Fälle einer möglichen Levothyroxin behandelt

Wechselwirkung zwischen werden, sollte mindestens einritonavirhaltigen Produkten Monat nach Beginn und/oderund Levothyroxin berichtet. Ende der Therapie mit

Lopinavir/Ritonavir eine

Überwachung der

TSH(Thyreoidea-stimulierendes Hormon)-Werteerfolgen.

Gefäßerweiternde Arzneimittel

Bosentan Lopinavir/Ritonavir: Vorsicht ist geboten bei der

Lopinavir/Ritonavir- Anwendung von Kaletra mit

Plasmakonzentrationen Bosentan.

können erniedrigt werden Bei gleichzeitiger Anwendungaufgrund der CYP3A4- von Kaletra mit Bosentan sollte

Induktion durch Bosentan. die Wirksamkeit der HIV-

Therapie überwacht und die

Bosentan: Patienten engmaschig auf

AUC: ↑ 5fach Bosentan-assoziierte Toxizität,

Cmax: ↑ 6fach besonders in der ersten Woche

Initial, Bosentan Cmin: ↑ ca. der gleichzeitigen Anwendung,48fach aufgrund der beobachtet werden.

CYP3A4-Inhibition durch

Lopinavir/Ritonavir.

Riociguat Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungsind möglicherweise von Riociguat zusammen mitaufgrund der CYP3A- und Kaletra wird nicht empfohlender P-gp-Inhibition durch (siehe Abschnitt 4.4 und die

Lopinavir/Ritonavir erhöht. Fachinformation von

Riociguat).

Aufgrund der bekannten metabolischen Profile sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungenzwischen Kaletra und Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Azithromycin oder Fluconazol zuerwarten.

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einervertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die

Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den

Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden, um die

Sicherheit für den Fötus zu beurteilen.

Lopinavir/Ritonavir wurde bei über 3 000 Frauen während der Schwangerschaft untersucht,einschließlich bei über 1 000 Frauen während des ersten Trimenons.

Daten von Anwendungsbeobachtungen aus dem seit Januar 1989 gegründeten

Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry) zeigten kein erhöhtes Risikohinsichtlich Geburtsfehlern unter mehr als 1 000 Frauen, die während des ersten Trimesters Kaletraeinnahmen. Die Prävalenz von Geburtsfehlern nach jedem Trimester nach Einnahme von Lopinavir istvergleichbar mit der Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung. Ein bestimmtes Muster von

Geburtsfehlern, welches auf eine gemeinsame Ätiologie hindeutet, wurde nicht beobachtet. Studien an

Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf den genannten Daten,ist das Risiko einer Fehlbildung beim Menschen unwahrscheinlich. Lopinavir kann während einer

Schwangerschaft angewendet werden, wenn es medizinisch angezeigt ist.

Studien an Ratten zeigten, dass Lopinavir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses

Arzneimittel auch in die Muttermilch des Menschen übergeht. Generell wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Tierstudien zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität. Daten vom Menschen hinsichtlich der Wirkungvon Lopinavir/Ritonavir auf die Fertilität sind nicht verfügbar.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass Berichte über das

Auftreten von Übelkeit während der Behandlung mit Kaletra vorliegen (siehe Abschnitt 4.8).

Kaletra Lösung enthält ca. 42 Vol.-% Alkohol.

a. Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

In klinischen Studien der Phasen II - IV wurde die Sicherheit von Kaletra an mehr als 2600 Patientenuntersucht. Über 700 dieser Patienten erhielten eine Dosierung von einmal täglich 800 mg/200 mg (6

Kapseln oder 4 Tabletten). Zusammen mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs)wurde Kaletra in manchen Studien in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin eingenommen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, bezogen auf die Kaletra-Therapie während klinischer Studien, waren

Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. Diarrhö, Übelkeit und

Erbrechen treten möglicherweise zu Beginn der Behandlung auf, während Hypertriglyceridämie und

Hypercholesterinämie später entstehen können. Das Auftreten behandlungsbedingter Nebenwirkungenführte bei 7 % der Patienten aus den Phase-II- bis -IV-Studien zu einem vorzeitigen Studienabbruch.

Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patienten (einschließlich solcher mit Hypertriglyceridämie), die

Kaletra erhielten, über Pankreatitis berichtet wurde. Des Weiteren wurde selten über Verlängerungendes PR-Intervalls unter Kaletra-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen bei Erwachsenen und

Kindern:

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Die Angaben zur Häufigkeitumfassen alle berichteten Ereignisse von mittlerer bis schwerer Intensität, ungeachtet der Beurteilungdes individuellen Zusammenhangs. Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und Häufigkeitgegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem

Schweregrad dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis< 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nichtberechnet werden).

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei

Erwachsenen

Organsystem Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektionen im oberen Respirationstrakt

Erkrankungen

Häufig Infektionen im unteren Respirationstrakt,

Hautinfektionen, einschließlich Zellulitis, Folliculitisund Furunkel

Erkrankungen des Blutes Häufig Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Lymphadenopathieund des Lymphsystems

Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeit, einschließlich Urtikaria und

Immunsystems Angioödem

Gelegentlich Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypogonadismus

Stoffwechsel- und Häufig Störungen des Blutglukose-Haushalts, einschließlich

Ernährungsstörungen Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie,

Hypercholesterinämie, Gewichtsverlust, verminderter

Appetit

Gelegentlich Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Häufig Angstzustände

Erkrankungen

Gelegentlich Ungewöhnliche Träume, herabgesetzte Libido

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen (einschließlich Migräne), Neuropathie

Nervensystems (einschließlich periphere Neuropathie), Schwindel,

Schlaflosigkeit

Gelegentlich Apoplexie, Krampf, Störung des

Geschmacksempfindens, Ausfall des Geschmacksinns,

Augenerkrankungen Gelegentlich Beeinträchtigung des Sehens

Erkrankungen des Ohrs Gelegentlich Tinnitus, Drehschwindelund des Labyrinths

Herzerkrankungen Gelegentlich Arteriosklerose wie Myokard-Infarkt, atrioventrikulärer

Block, Trikuspidalklappeninsuffizienz

Gefäßerkrankungen Häufig Bluthochdruck

Gelegentlich Tiefe Venenthrombose

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei

Erwachsenen

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit

Gastrointestinaltrakts

Häufig Pankreatitis1, Erbrechen, Refluxösophagitis,

Gastroenteritis und Kolitis, Bauchschmerzen,abdominale Spannung, Dyspepsie, Hämorrhoiden,

Blähungen

Gelegentlich Gastrointestinale Blutung, einschließlich

Magengeschwür, Duodenitis, Gastritis und rektale

Blutung, Stomatitis und Mundgeschwüre,

Stuhlinkontinenz, Obstipation, Mundtrockenheit

Leber- und Häufig Hepatitis, einschließlich Erhöhung der AST, ALT und

Gallenerkrankungen GGT

Gelegentlich Ikterus, Fettleber, Hepatomegalie, Cholangitis,

Hyperbilirubinämie

Erkrankungen der Haut Häufig Hautausschlag, einschließlich makulopapulösesund des Exanthem, Dermatitis/Hautausschlag, einschließlich

Unterhautzellgewebes Ekzem und seborrhoisches Ekzem, nächtliches

Schwitzen, Pruritus

Gelegentlich Alopezie, Kapillarenentzündung, Vaskulitis

Selten Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme

Skelettmuskulatur- und Häufig Myalgie, Skelettmuskelschmerzen, einschließlich

Bindegewebserkrankungen Arthralgie und Rückenschmerzen, Muskelerkrankungenwie Schwäche und Spasmen

Gelegentlich Rhabdomyolyse, Osteonekrose

Erkrankungen der Nieren Gelegentlich Erniedrigte Kreatinin-Clearance, Nephritis, Hämaturieund der Harnwege

Nicht Nephrolithiasisbekannt

Erkrankungen der Häufig Erektionsstörungen,

Geschlechtsorgane und der Menstruationsstörungen - Amenorrhö, Menorrhagie

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Häufig Abgeschlagenheit, einschließlich Asthenieund Beschwerden am

Verabreichungsort1siehe Abschnitt 4.4: 'Pankreatitis und Lipide“

Von Patienten, die Ritonavir einnehmen und inhaliertes oder intranasal verabreichtes

Fluticasonpropionat erhielten, wurde das Auftreten von Cushing-Syndrom berichtet; dies kann auchmit anderen Corticosteroiden, die über das P450-3A-Enzymsystem metabolisiert werden, auftreten,z. B. Budesonid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Unter Therapie mit Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Hemmern, wurde über eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) sowie das

Auftreten von Myalgien, Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Über das Auftreten von

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde auch berichtet.

Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginneinsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten

Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Häufigkeit dieser Fälle ist nicht bekannt (siehe Abschnitt4.4).

d. Pädiatrische Bevölkerung

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern von 14 Tagen und älter ist mit dem Erwachsener vergleichbar(siehe Tabelle in Abschnitt b).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bis heute liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Kaletrabeim Menschen vor.

Überdosierungen mit Kaletra Lösung zum Einnehmen (einschließlich Todesfälle) wurden berichtet.

Folgende Nebenwirkungen, in Verbindung mit unbeabsichtigter Überdosierung bei Frühgeborenen,wurden berichtet: kompletter AV-Block, Kardiomyopathie, Laktatazidose und akutes Nierenversagen.

Die bei Hunden beobachteten Zeichen einer Überdosierung bestehen aus verstärktem Speichelfluss,

Erbrechen und Diarrhö/abnormalem Stuhl. Bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigte sich eineverringerte Aktivität, Ataxie, Abmagerung, Dehydratation und Tremor.

Gegen die Überdosierung von Kaletra gibt es kein Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung von

Kaletra sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktionen unddie Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Wenn notwendig, kann die Beseitigung vonnoch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die

Verabreichung von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nichtresorbiertem Wirkstoff sein. Da Kaletra in hohem Maße an Proteine bindet, ist eine nennenswerte

Elimination des Wirkstoffs durch Dialyse nicht zu erwarten.

Im Falle einer Überdosierung mit Kaletra Lösung zum Einnehmen kann durch eine Dialyse sowohl

Alkohol als auch Propylenglycol entfernt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antivirale Mittel für die systemische Anwendung, antivirale Mittelzur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR10

Lopinavir ist der antivirale Wirkstoff von Kaletra. Lopinavir ist ein Hemmer der HIV-1- und HIV-2-

Proteasen. Die Hemmung der HIV-Protease verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins undführt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viren.

Einflüsse auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten (einmal täglich 400 mg Moxifloxacin)

Crossover-Studie wurde das QTcF-Intervall bei 39 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über 12

Stunden an Tag 3 untersucht. Die maximalen Abweichungen der Mittelwerte (95-%-

Konfidenzintervall) beim QTcF des Placebos betrugen 3,6 (6,3) bzw. 13,1 (15,8) für 400/100 mgzweimal täglich bzw. für hochdosiertes Lopinavir/Ritonavir (800/200 mg) zweimal täglich. Dieinduzierte Verlängerung des QRS-Intervalls von 6 ms auf 9,5 ms bei hochdosierter

Lopinavir/Ritonavir-Gabe (800/200 mg zweimal täglich) trug zu einer QT-Verlängerung bei. Diebeiden Regime resultieren aus der Exposition an Tag 3, die ungefähr 1,5- und 3fach höher lagen alsdiejenigen, die mit der empfohlenen einmal oder zweimal täglichen Lopinavir/Ritonavir-Dosis beikonstanten Wirkstoffspiegeln beobachtet wurden. Bei keinem der Probanden war eine Erhöhung der

QTcF von  60 ms vom Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall, welches den klinisch relevanten

Grenzwert von 500 ms überschritten hätte, zu beobachten.

In der gleichen Studie wurde auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls bei den Probanden, die

Lopinavir/Ritonavir an Tag 3 erhielten, beobachtet. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervallreichten im 12-Stunden-Intervall nach Dosierung zwischen 11,6 ms bis 24,4 ms vom Ausgangswert.

Das maximale PR-Intervall betrug 286 ms und es wurde kein AV-Block II. oder III. Gradesbeobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro gegen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an akutinfizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne humanes

Blutserum war die durchschnittliche IC50 von Lopinavir gegen 5 verschiedene Labor-HIV-Stämme19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50 % Humanserum betrug die durchschnittliche IC50von Lopinavir gegen HIV-1IIIB in MT4-Zellen 17 nM bzw. 102 nM. In Abwesenheit von Humanserumwar die durchschnittliche IC50 von Lopinavir gegen verschiedene klinische HIV-1-Isolate 6,5 nM.

In-vitro-Resistenz-Selektion

In vitro wurden HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir selektiert. In vitrowurden HIV-1-Stämme Lopinavir allein sowie Lopinavir und Ritonavir in Bereichen, die den

Konzentrationsverhältnissen im Serum bei einer Kaletra-Therapie entsprechen, ausgesetzt.

Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Viren weisen daraufhin, dass Ritonavir bei diesen Konzentrationen keinen messbaren Einfluss auf die Selektion von

Lopinavir-resistenten Viren hat.

Insgesamt legt die In-vitro-Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz von Lopinavir mitanderen Proteasehemmern nahe, dass eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir mit einerverringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir und Indinavir korreliert, weniger eng aber mit einerverringerten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir.

Resistenz-Analyse in ARV-naiven Patienten

In klinischen Studien mit einer limitierten Anzahl untersuchter Isolate wurde die Selektion der

Resistenzen gegen Lopinavir bei unbehandelten Patienten nicht beobachtet ohne signifikante

Proteaseinhibitor-Resistenzen beim Ausgangswert. Weitere Einzelheiten werden unter denentsprechenden klinischen Studien beschrieben.

Resistenz-Analyse bei PI-vorbehandelten Patienten

Die Selektion der Resistenzen gegen Lopinavir bei Patienten nach gescheiterter Proteasehemmer-

Therapie wurde durch Untersuchungen der Langzeitisolate von 19 mit Proteasehemmernvorbehandelten Patienten in 2 Phase-II-Studien und einer Phase-III-Studie charakterisiert. Diese

Patienten hatten entweder eine unvollständige Suppression der Virusreplikation oder einenvirologischen Rebound nach einem initialen Ansprechen auf eine Kaletra-basierte Therapie. Einesteigende In-vitro-Resistenz zwischen den Ausgangsisolaten und den Isolaten nach dem Reboundwurde nachgewiesen (definiert als das Aufkommen neuer Mutationen oder 2facher Änderung derphänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir). Zunehmende Resistenzen waren amhäufigsten bei den Patienten, deren Ausgangsisolate mehrere Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationenaufwiesen, aber eine um das < 40fache verringerte Empfindlichkeit gegen Lopinavir zu Studienbeginnhatten. Die Mutationen V82A, I54V und M461 traten am häufigsten auf. Die Mutationen L33F, I50Vund V321 kombiniert mit I47V/A wurden ebenfalls beobachtet. Die 19 Isolate zeigten einen 4,3fachen

Anstieg der IC50, verglichen mit den Ausgangsisolaten (von 6,2- bis 43fach, verglichen mit dem

Wildtyp-Virus).

Genotypische Korrelate mit verringerter phänotypischer Lopinavir-Empfindlichkeit wurden in Virendurch andere Proteasehemmer selektiert. Untersucht wurde die antivirale Aktivität von Lopinavir invitro an 112 klinischen Isolaten von Patienten, bei denen die Therapie mit einem oder mehreren

Proteasehemmern gescheitert war. Die Analyse zeigte folgende Mutationen von HIV-Proteasen, dieim Zusammenhang mit einer verringerten In-vitro-Lopinavir-Empfindlichkeit stehen: L10F/I/R/V,

K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V und L90M. Diemediane EC50 von Lopinavir gegen Isolate mit 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 und 8 - 10 Mutationen an den obengenannten Aminosäure-Positionen war 0,8-, 2,7-, 13,5- und 44,0fach höher als die EC50 bei HIV-

Stämmen vom Wildtyp. Bei allen 16 Viren, die eine mehr als 20fache Veränderung ihrer

Empfindlichkeit aufwiesen, fanden sich Mutationen an den Positionen 10, 54, 63 und 82 und/oder 84.

Zusätzlich enthielten sie durchschnittlich 3 Mutationen an den Aminosäurepositionen 20, 24, 46, 53,71 und 90. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Mutationen wurden die Mutationen V321 und I47Abei Virusisolaten mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit bei mit Proteasehemmernvorbehandelten Patienten unter Kaletra-Therapie beobachtet und die Mutationen I47A und L76V bei

Virusisolaten mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit bei Patienten unter Kaletra-Therapiebeobachtet.

Eine Schlussfolgerung zur Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster unterliegt der

Veränderung durch zusätzliche Informationen, und es wird empfohlen, stets die aktuellen

Interpretationssysteme zum Analysieren der Ergebnisse von Resistenztests mit heranzuziehen.

Antivirale Wirkung von Kaletra bei Patienten nach Versagen einer Proteasehemmer-Therapie

Die klinische Bedeutung einer verringerten Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro wurde bei 56 Patientenmit gescheiterter Mehrfach-Proteasehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische Ansprechenauf die Kaletra-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und Phänotypusbewertet wurde. Die EC50 von Lopinavir bei 56 Ausgangs-Virusisolaten war um das 0,6- bis 96fachehöher als die EC50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48-wöchiger Therapie mit Kaletra,

Efavirenz und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern wurden im Plasma  400 Kopien/ml

HIV-RNA bei 93 % (25/27), 73 % (11/15) und 25 % (2/8) der Patienten, die eine < 10fach, 10- bis40fach und > 40fach verringerte Lopinavir-Empfindlichkeit aufwiesen, beobachtet. Außerdem fandsich ein virologisches Ansprechen bei 91 % (21/23), 71 % (15/21) und 33 % (2/6) der Patienten mit0 - 5, 6 - 7 und 8 - 10 Mutationen der HIV-Protease, die im Zusammenhang mit verringerter

Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro steht. Da diese Patienten weder mit Kaletra noch mit Efavirenzvorbehandelt waren, mag ein Teil dieses Befundes auf der antiviralen Aktivität von Efavirenz beruhen,insbesondere bei Patienten, die stark Lopinavir-resistente Viren tragen. Die Studie enthielt keinen

Vergleichsarm mit Patienten, die kein Kaletra erhielten.

Aktivität anderer Proteasehemmer gegenüber Isolaten, die Resistenzen gegen Lopinavir nach einer

Kaletra-Therapie bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten entwickelten: Die

Kreuzresistenzen gegenüber anderen Proteasehemmern wurden in 18 Virusisolaten untersucht, diewährend drei Phase-II-Studien und einer Phase-III-Studie mit Kaletra Resistenzen gegen Lopinavir beimit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten entwickelt hatten. Die mediane IC50 von Lopinavirwar bei diesen 18 Virusisolaten zu Behandlungsbeginn beziehungsweise beim Rebound 6,9- bzw.

63fach erhöht im Vergleich mit dem Wildtyp-Virus. Im Allgemeinen behielten (wenn bereitskreuzresistent zu Beginn der Kaletra-Therapie) oder entwickelten die Rebound-Virusisolatesignifikante Kreuzresistenzen gegenüber Indinavir, Saquinavir und Atazanavir. Eine mäßige Abnahmeder Amprenavir-Aktivität mit einem medianen Anstieg der IC50 um das 3,7- bis 8fache der Basis- bzw.

Rebound-Virusisolate wurde beobachtet. Isolate behielten ihre Empfindlichkeit gegenüber Tipranavirmit einer medianen Erhöhung der IC50 beim Ausgang und Rebound von 1,9- bzw. 1,8fach im

Vergleich zum Wildtyp-Virus. Für weitere Informationen zur Anwendung von Tipranavir bei der

Behandlung von Lopinavir-resistenter HIV-1-Infektion, einschließlich genotypischer Prädiktoren,bezüglich des Ansprechens siehe Fachinformation von Aptivus.

Der Einfluss von Kaletra (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische

Marker (Plasma HIV-RNA-Spiegel und CD4+-T-Zellzahl) wurde in kontrollierten Studien mit Kaletraüber 48 bis 360 Wochen untersucht.

Patienten ohne vorhergehende antiretrovirale Vorbehandlung

M98-863 war eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 653 antiretroviral naiven Patienten, welche

Kaletra (zweimal täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (dreimal täglich 750 mg) plus Stavudin und

Lamivudin verglich. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellzahl lag bei 259

Zellen/mm3 (2 bis 949 Zellen/mm3) und die durchschnittliche Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,9 log10

Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log10 Kopien/ml).

Tabelle 1

Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-863

Kaletra (N = 326) Nelfinavir (N = 327)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml* 75 % 63 %

HIV-RNA < 50 Kopien/ml*† 67 % 52 %

Durchschnittlicher Anstieg 207 195vom Ausgangswert in CD4+-

T-Zellzahl (Zellen/mm3)

*Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversagerbetrachtet.

† p < 0,001113 mit Nelfinavir behandelte Patienten und 74 mit Lopinavir/Ritonavir behandelte Patienten hatteneine HIV-RNA über 400 Kopien/ml während der Behandlung ab Woche 24 bis Woche 96. Isolatekonnten von 96 dieser Nelfinavir-behandelten Patienten und 51 der Lopinavir/Ritonavir-behandelten

Patienten für eine Resistenztestung amplifiziert werden. Eine Resistenz gegenüber Nelfinavir, definiertals das Vorhandensein der D30N- oder L90M-Mutation der Protease, wurde bei 41/96 (43 %) der

Patienten beobachtet. Eine Resistenz gegenüber Lopinavir, definiert als das Vorhandensein primärer

Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (siehe oben), wurde bei 0/51 (0 %) der

Patienten beobachtet. Das Fehlen der Resistenz gegenüber Lopinavir wurde durch eine phänotypische

Analyse bestätigt.

Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Kaletra (in Kombination mitnukleosidischen/nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern) wurde ebenfalls in einer kleineren

Phase-II-Studie (M97-720) über 360 Wochen beobachtet. In dieser Studie wurden ursprünglicheinhundert Patienten mit Kaletra behandelt (51 Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg erhieltenund 49 Patienten, die entweder zweimal täglich 200/100 mg oder zweimal täglich 400/200 mgerhielten). Alle Patienten wechselten zwischen Woche 48 und 72 in die offene Kaletra-Studie mit der

Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg. 39 Patienten (39 %) brachen die Studie ab, einschließlich16 Abbrüche (16 %) aufgrund von Nebenwirkungen, die in einem Fall zum Tod führten. 61 Patientenbeendeten die Studie (35 Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von zweimal täglich400/100 mg während der gesamten Studie).

Tabelle 2

Ergebnisse in Woche 360: Studie M97-720

Kaletra (N = 100)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml 61 %

HIV-RNA < 50 Kopien/ml 59 %

Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in CD4+- 501

T-Zellzahl (Zellen/mm3)

Während der 360 Behandlungswochen wurden genotypische Analysen von Virusisolaten bei 19 von28 Patienten mit einer bestätigten HIV-RNA über 400 Kopien/ml erfolgreich durchgeführt. Die

Analysen wiesen keine primären Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease(Aminosäurepositionen 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder phänotypische Resistenz der

Proteaseinhibitoren auf.

Antiretroviral vorbehandelte Patienten

Die randomisierte, doppelblinde Studie M97-765 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2verschiedenen Dosierungen (je zweimal täglich 400/100 mg und 400/200 mg) plus Nevirapin(zweimal täglich 200 mg) und 2 NRTI an 70 Patienten. Diese Patienten waren mit einem

Proteasehemmer vorbehandelt und nicht mit nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern.

Der mediane Ausgangswert der CD4-Zellen betrug 349 Zellen/mm3 (von 72 bis 807 Zellen/mm3) undder mediane Ausgangswert im Plasma betrug 4,0 log10 Kopien/ml (von 2,9 bis 5,8 log10 Kopien/ml)

HIV-1-RNA.

Tabelle 3

Ergebnisse in Woche 24: Studie M97-765

Kaletra 400/100 mg (N = 36)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml (ITT)* 75 %

HIV-RNA < 50 Kopien/ml (ITT)* 58 %

Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in CD4+- 174

T-Zellzahl (Zellen/mm3)

* Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversagerbetrachtet.

Die randomisierte, offene Studie M98-957 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 verschiedenen

Dosierungen (je zweimal täglich 400/100 mg und 533/133 mg) in Kombination mit Efavirenz (einmaltäglich 600 mg) und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern bei 57 Patienten, die mehrfachmit Proteasehemmern, aber nicht mit nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmernvorbehandelt waren. Zwischen den Wochen 24 und 48 wurden Patienten, die randomisiert eine Dosisvon 400/100 mg erhielten, auf eine Dosis von 533/133 mg konvertiert. Der mediane Ausgangswert der

CD4-Zellen betrug 220 Zellen/mm3 (13 bis 1030 Zellen/mm3).

Tabelle 4

Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-957

Kaletra 400/100 mg (N = 57)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml* 65 %

Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in CD4+- 94

T-Zellzahl (Zellen/mm3)

* Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversagerbetrachtet.

Anwendung bei Kindern

In der offenen Studie M98-940 mit Kaletra Lösung wurden 100 antiretroviral nicht vorbehandelte(44 %) sowie vorbehandelte (56 %) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhielt zuvor nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer. Unter Randomisierung erhielten Patienten entweder230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m2 oder 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m2. Nichtvorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-

Hemmern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch Nevirapin in

Kombination mit bis zu zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern. Nach 3-wöchiger

Therapie wurden Verträglichkeit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile der beiden

Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen

Teilnehmern mit einer Dosis von 300/75 mg pro m2 fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalterbetrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1

Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellen lag bei 838 Zellen/mm3 undder durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,7 log10 Kopien/ml.

Tabelle 5

Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-940*

Antiretroviral nicht Antiretroviralvorbehandelte Patienten vorbehandelte Patienten(N = 44) (N = 56)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml 84 % 75 %

Durchschnittlicher Anstieg 404 284vom Ausgangswert in CD4+-

T-Zellzahl (Zellen/mm3)

*Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversagerbetrachtet.

Die Studie P1030 war eine offene Dosisfindungsstudie zur Bewertung des pharmakokinetischen

Profils, der Verträglichkeit, der Sicherheit und der Wirksamkeit der Kaletra Lösung zum Einnehmenin einer Dosis von 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m2 zweimal täglich plus 2 NRTIs bei HIV-1-infizierten Säuglingen im Alter von ≥ 14 Tagen und < 6 Monaten. Bei Studienbeginn betrug der

Median (Bereich) der HIV-1-RNA 6,0 (4,7 - 7,2) log10 Kopien/ml und der Median (Bereich) des CD4+T-Zell-Prozentsatzes 41 (16 - 59).

Tabelle 6

Ergebnisse in Woche 24: Studie P1030

Alter: ≥ 14 Tage und Alter: ≥ 6 Wochen und< 6 Wochen < 6 Monate(N = 10) (N = 21)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml* 70 % 48 %

Medianer Anstieg vom -1 % (95 % CI: -10, 18) 44 % (95 % CI: -1, 9)

Ausgangswert in CD4+-T- (N = 6) (N = 19)

Zellzahl (Zellen/mm3)

* Anzahl der Studienteilnehmer, die HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml hatten und in der Studieverblieben.

Studie P1060 war eine randomisierte kontrollierte Studie von Nevirapin versus einer

Lopinavir/Ritonavir-basierten Therapie bei HIV-1-infizierten Studienteilnehmern im Alter von2 bis 36 Monaten, die während der Schwangerschaft Nevirapin zur Prävention einer Mutter-Kind-

Übertragung ausgesetzt (Kohorte I) bzw. nicht ausgesetzt (Kohorte II) waren. Lopinavir/Ritonavirwurde zweimal täglich bei 16/4 mg/kg für Studienteilnehmer von 2 Monaten bis < 6 Monaten,12/3 mg/kg für Studienteilnehmer ≥ 6 Monaten und < 15 kg, 10/2,5 mg/kg für Studienteilnehmer≥ 6 Monaten und ≥ 15 kg bis < 40 kg verabreicht, oder 400/100 mg für Studienteilnehmer ≥ 40 kg.

Das Nevirapin-basierte Regime war 160 - 200 mg/m2 einmal täglich für 14 Tage, dann 160 - 200mg/m2 alle 12 Stunden. Beide Behandlungsarme enthielten Zidovudin 180 mg/m2 alle 12 Stunden und

Lamivudin 4 mg/kg alle 12 Stunden. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 48 Wochen in Kohorte

I und 72 Wochen in Kohorte II. Bei Studienbeginn war das mittlere Alter 0,7 Jahre, die mediane CD4-

T-Zellzahl betrug 1147 Zellen/mm3, die mediane CD4-T-Zellzahl betrug 19 % und die mediane HIV-1-RNA betrug > 750 000 Kopien/ml. Unter den 13 Studienteilnehmern mit Virusversagen in der

Lopinavir/Ritonavir-Gruppe und vorhandenen Resistenzdaten wurde keine Resistenz gegenüber

Lopinavir/Ritonavir gefunden.

Tabelle 7

Ergebnisse in Woche 24: Studie P1060

Kohorte I Kohorte II

Lopinavir/Ritonavir Nevirapin Lopinavir/Ritonavir Nevirapin(N = 82) (N = 82) (N = 140) (N = 147)

Virologisches 21,7 % 39,6 % 19,3 % 40,8 %

Versagen*

* Definiert als bestätigtes Plasma HIV-1-RNA-Niveau > 400 Kopien/ml nach 24 Wochen oder

Virus-Rebound > 4 000 Kopien/ml nach Woche 24. Gesamtrate des virologischen

Therapieversagens bei den unterschiedlichen Behandlungen der einzelnen Altersstufen,gewichtet durch die Schätzungsgenauigkeit innerhalb jeder Altersgruppe p = 0,015 (Kohorte I);p < 0,001 (Kohorte II)

In der randomisierten, offenen CHER-Studie wurden 3 Behandlungsstrategien (verzögerte

Behandlung, frühe Behandlung für 40 Wochen oder frühe Behandlung über 96 Wochen) bei Kindernmit perinataler HIV-I-Infektion verglichen. Das Behandlungsregime war Zidovudin plus Lamivudinplus 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m2 zweimal täglich bis zu einem Alter von 6 Monaten,dann 230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m2 zweimal täglich. Es gab keine Berichte über einedosis- bzw. therapielimitierende Toxizität.

Tabelle 8

Hazard Ratio für Tod oder Versagen der First-line-Therapie relativ zur ART-verzögerten Behandlung: CHER-Studie40-Wochen-Arm (N = 13) 96-Wochen-Arm (N = 13)

Hazard Ratio für

Tod oder 0,319 0,332

Therapieversagen*

* Versagen definiert als klinische, immunologische Krankheitsprogression, virologisches

Versagen oder therapielimitierende ART-Toxizitätp = 0,0005 (40-Wochen-Arm); p < 0,0008 (96-Wochen-Arm)

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden diepharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir untersucht. Dabeiwurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wirdhauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung von

Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe vonzweimal täglich 400/100 mg Kaletra im Steady State durchschnittlich zu 15- bis 20fach höheren

Lopinavir-Konzentrationen als von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von

Ritonavir betragen weniger als 7 % jener Spiegel einer zweimal täglichen Gabe von 600 mg Ritonavir.

In vitro ist die antivirale EC50 von Lopinavir ca. 10fach niedriger als von Ritonavir. Die antivirale

Wirkung von Kaletra ist daher auf Lopinavir zurückzuführen.

Mehrfachgaben von zweimal täglich 400/100 mg Kaletra über 2 Wochen ohne

Nahrungseinschränkung führten zu einer durchschnittlichen Lopinavir-Spitzenkonzentration im

Plasma von 12,3 ± 5,4 µg/ml (Cmax ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Diedurchschnittliche Minimalkonzentration im Steady State vor Einnahme der Morgendosis betrug8,1 ± 5,7 µg/ml. Die Lopinavir-AUC bei einem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnittbei 113,2 ± 60,5 µg * h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit

Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Resorption

Es wurde gezeigt, dass Kaletra Weichkapseln und die Lösung bei gleichzeitiger Einnahme einer(mittelfetten) Mahlzeit bioäquivalent sind. Bei Einnahme einer Einzeldosis 400/100 mg Kaletra

Weichkapseln zusammen mit einer mittelfetten Mahlzeit (500 - 682 kcal, 22,7 - 25,1 % Fett) wird im

Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand eine durchschnittliche Erhöhung der Lopinavir-AUCum 48 % und der Cmax um 23 % beobachtet. Bei Kaletra Lösung zeigten sich Erhöhungen der AUC um80 % und Cmax um 54 %. Bei Einnahme von Kaletra zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit(872 kcal, 55,8 % Fett) erhöhte sich bei den Weichkapseln die Lopinavir-AUC um 96 % und Cmax um43 % bzw. bei der Lösung um 130 % und 56 %. Zur Steigerung der Bioverfügbarkeit und

Minimierung von Wirkstoffschwankungen sollte Kaletra zusammen mit einer Mahlzeit eingenommenwerden.

Im Steady State ist Lopinavir zu ca. 98 - 99 % an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet an dassaure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Albumin, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nachzweimal täglich 400/100 mg Kaletra bleibt die Lopinavir-Proteinbindung im Steady State im gesamten

Konzentrationsbereich konstant und ist bei Probanden und HIV-positiven Patienten vergleichbar.

In-vitro-Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Lopinavir inerster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird in hohem Maße durch das hepatische

Cytochrom-P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A, metabolisiert. Ritonavir, einstarker Hemmer des CYP3A, hemmt die Verstoffwechselung von Lopinavir und führt dadurch zueinem Anstieg des Lopinavir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Menschen mit 14C-markiertem

Lopinavir unter Einzelgabe von 400/100 mg Kaletra zeigte, dass 89 % der Plasmaradioaktivität auf dieaktive Muttersubstanz zurückzuführen sind. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von

Lopinavir entstandene Metaboliten beim Menschen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mitantiviraler Wirkung sind das 4-Oxo- und 4-Hydroxy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einengeringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ritonavir induziert Stoffwechselenzyme, was zueiner Verstärkung der eigenen Metabolisierung und wahrscheinlich auch der von Lopinavir führt. Bei

Mehrfachgabe von Lopinavir sinkt die Lopinavir-Talspiegelkonzentration vor der neuerlichen Gabemit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10 - 14 Tagen.

Nach einer 400/100 mg 14C-Lopinavir/Ritonavir-Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3 % und 82,6 ± 2,5 % dereingenommenen 14C-Lopinavir-Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lopinavirwurde zu rund 2,2 % bzw. 19,8 % der verabreichten Dosis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach

Mehrfachgabe werden weniger als 3 % der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkonzentration bis Minimalkonzentration) von Lopinavir bei einem12-stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5 - 6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-Clearance(CL/F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.

Kinder

Daten aus klinischen Studien an Kleinkindern unter 2 Jahren umfassen die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Kaletra in einer Dosis von zweimal täglich 300/75 mg/m2 und wurden an insgesamt31 Kindern im Alter von 14 Tagen bis 6 Monaten untersucht. Die Pharmakokinetik von Kaletra300/75 mg/m2 zweimal täglich mit Nevirapin und 230/57,5 mg/m2 zweimal täglich alleine wurden aninsgesamt 53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren untersucht. Die Mittelwerte (SD) der

Studienergebnisse sind in der Tabelle unten dargestellt. Dosen von zweimal täglich 230/57,5 mg/m2ohne Nevirapin bzw. 300/75 mg/m2 mit Nevirapin ergaben Lopinavir-Plasmakonzentrationen, dievergleichbar sind mit denen bei erwachsenen Patienten, die zweimal täglich das 400/100 mg Regimeohne Nevirapin erhielten.

Cmax (g/ml) Cmin (g/ml) AUC12 (g*h/ml)

Kohorte zum Alter von ≥ 14 Tage bis < 6 Wochen (N = 9):

5,17 (1,84) 1,40 (0,48) 43,39 (14,80)

Kohorte zum Alter von ≥ 6 Wochen bis < 6 Monaten (N = 18):

9,39 (4,91) 1,95 (1,80) 74,50 (37,87)

Kohorte zum Alter von ≥ 6 Monaten bis < 12 Jahren (N = 53):

8,2 (2,9)a 3,4 (2,1)a 72,6 (31,1)a10,0 (3,3)b 3,6 (3,5)b 85,8 (36,9)bc

Erwachsene12,3 (5,4) 8,1 (5,7) 113,2 (60,5)

a. Behandlung mit Kaletra Lösung zum Einnehmen 230/57,5 mg/m2 zweimal täglich ohne

Nevirapin

b. Behandlung mit Kaletra Lösung zum Einnehmen 300/75 mg/m2 zweimal täglich mit

Nevirapin

c. Kaletra Filmtabletten 400/100 mg zweimal täglich im Steady State

Geschlecht, Rasse und Alter

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei älteren Menschen wurden nicht untersucht.

Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen

Unterschiede beobachtet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt.

Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Kaletra bei Patienten mit Niereninsuffizienzvor. Da die Ausscheidung von Lopinavir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist bei Patienten mit

Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.

In einer Mehrfachdosis-Studie mit Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg, zweimal täglich verabreicht,wurden die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Lopinavir von HIV-infizierten

Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung mit denen von HIV-infizierten Patienten mitnormaler Leberfunktion verglichen. Ein begrenzter Anstieg der Gesamtkonzentration an Lopinavir umetwa 30 % wurde beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt4.2).

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen bei Nagern und Hunden erwiesen sich Leber, Niere,

Schilddrüse, Milz und zirkulierende rote Blutzellen als die wichtigsten Zielorgane. Bei den

Leberveränderungen handelte es sich um eine zelluläre Schwellung mit fokaler Degeneration. Diese

Veränderungen sind vergleichbar oder weniger ausgeprägt als die bei der klinischen Anwendung am

Menschen, obwohl die Dosis bei Tieren um das 6fache über der empfohlenen klinischen Dosierunglag. Eine leichte Degeneration der Nierentubuli war auf Mäuse beschränkt, die mindestens diezweifache Dosierung der empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten. Bei Ratten und Hundenzeigte sich keine Veränderung an den Nieren. Bei Ratten führte der verringerte Serumthyroxinwert zueinem Anstieg der TSH-Freisetzung, die wiederum eine follikuläre Zellhypertrophie der Schilddrüsezur Folge hatte. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel und zeigtensich nicht bei Mäusen und Hunden. Bei Ratten wurde eine Anisozytose und Poikilozytose, beigleichzeitig negativem Coombs-Test, beobachtet; nicht jedoch bei Mäusen und Hunden. Eine

Vergrößerung der Milz mit Histiozytose wurde bei Ratten, nicht aber bei anderen Tierarten gefunden.

Cholesterinwerte waren erhöht bei Nagern, nicht jedoch bei Hunden; die Triglyceridwerte waren nurbei Mäusen erhöht.

In In-vitro-Studien wurden klonierte humane Herz-Kaliumkanäle (HERG) bei der höchsten getesteten

Konzentration von Lopinavir/Ritonavir um 30 % gehemmt. Diese Konzentration entspricht einer

Lopinavirexposition, die 7fach über den totalen und 15fach über den freien

Plasmaspitzenkonzentrationen liegt, die beim Menschen bei der höchsten empfohlenentherapeutischen Dosis erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigten ähnliche Konzentrationen von

Lopinavir/Ritonavir an Purkinje-Fasern des Hundeherzens keine Verzögerung der Repolarisierung.

Niedrigere Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir verursachten keine signifikante Blockade des(HERG-)Kaliumstroms. Gewebeverteilungsstudien bei Ratten deuten auf keine signifikante kardiale

Retention der aktiven Substanz hin; der 72-Stunden-AUC-Wert im Herzen betrug ungefähr 50 % dergemessenen AUC im Plasma. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die kardialen Lopinavirspiegelsignifikant höher als die Plasmaspiegel sind.

Bei Hunden wurden auffällige U-Wellen im Elektrokardiogramm beobachtet, die mit verlängertem

PR-Intervall und Bradykardie assoziiert waren. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch

Elektrolytstörungen verursacht wurden.

Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt, jedoch können mögliche kardiale

Wirkungen des Arzneimittels beim Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitte 4.4und 4.8).

Über Embryofetotoxizität (Fehlgeburt, verringerte fötale Lebensfähigkeit, verringertes fötales

Körpergewicht, höhere Häufigkeit von Skelettveränderungen) und postnatale Entwicklungstoxizität(verringerte Überlebensfähigkeit der Jungen) wurde bei Ratten nach Gabe von toxischen Dosen an die

Muttertiere berichtet. Die systemische Exposition von Lopinavir/Ritonavir bei toxischen Dosen für die

Muttertiere und für die Entwicklung war niedriger als die empfohlene therapeutische Exposition am

Menschen.

Die Langzeitstudien zur Karzinogenität von Lopinavir/Ritonavir an Mäusen lassen eine nichtgenotoxische, mitogene Induktion von Lebertumoren erkennen, die im Allgemeinen als wenig relevantfür die Risikoeinschätzung beim Menschen erachtet wird.

Bei Karzinogenitätsstudien an Ratten wurden keine Tumoren beobachtet. In den bisher durchgeführten

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test, Mäuselymphomtest, Mausmikronukleustestund Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Lopinavir/Ritonavirweder als mutagen noch als klastogen.

Die Lösung zum Einnehmen enthält:

Alkohol (42,4 Vol.-%),

Maissirup mit hohem Fructoseanteil,

Propylenglycol (15,3 % w/v),gereinigtes Wasser,

Glycerol,

Povidon,

Magnasweet-100 (Mischung aus Ammoniumdihydrogenglycyrrhizinat und Glycerol),

Vanillearoma (enthält: p-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzaldehyd, Vanillinsäure, Vanillin,

Heliotropin, Ethylvanillin),

Macrogolglycerolhydroxystearat,

Baumwollzuckeraroma (enthält: Ethylmaltol, Ethylvanillin, Acetoin, Dihydrocumarin,

Propylenglycol),

Acesulfam-Kalium,

Saccharin-Natrium,

Natriumchlorid,

Pfefferminzöl,

Natriumcitrat,

Citronensäure,

Levomenthol.

Nicht zutreffend

2 Jahre

Im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) lagern.

Lagerung bei Gebrauch: Bei Lagerung außerhalb des Kühlschranks nicht über 25 °C und maximal 42

Tage (6 Wochen) lagern. Danach den unverbrauchten Inhalt vernichten. Es empfiehlt sich, das Datumder Entnahme aus dem Kühlschrank auf der Verpackung zu vermerken.

Kaletra Lösung zum Einnehmen wird in braunen Flaschen zur Mehrfachentnahme aus

Polyethylenterephthalat (PET) zu 60 ml bereitgestellt.

Es stehen zwei Packungsgrößen Kaletra Lösung zum Einnehmen zur Verfügung:

− 120 ml (2 Flaschen x 60 ml) mit 2 x 2-ml-Spritzen mit 0,1-ml-Graduierung.

Für Volumina bis zu 2 ml. Für größere Volumina steht eine andere Packungsgröße zur

Verfügung.

− 300 ml (5 Flaschen x 60 ml) mit 5 x 5-ml-Spritzen mit 0,1-ml-Graduierung.

Für Volumina größer als 2 ml. Für kleinere Volumina steht eine andere Packungsgröße zur

Verfügung.

Keine besonderen Anforderungen.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße67061 Ludwigshafen

Deutschland

EU/1/01/172/003

EU/1/01/172/009

ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 20. März 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. März 2011

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.