KAFTRIO 75mg/50mg/100mg 75mg / 50mg / 100mg tablets merkblatt medikamente

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 37,5 mg Ivacaftor, 25 mg Tezacaftor und 50 mg Elexacaftor.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 75 mg Ivacaftor, 50 mg Tezacaftor und 100 mg Elexacaftor.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten

Hellorangefarbene kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung 'T50‟ und auf deranderen Seite ohne Prägung (Größe 6,4 mm x 12,2 mm).

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten

Orangefarbene kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung 'T100‟ und auf deranderen Seite ohne Prägung (Größe 7,9 mm x 15,5 mm).

Kaftrio-Tabletten werden angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung derzystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die mindestens eine

F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen(siehe Abschnitt 5.1).

Kaftrio darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnetwerden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen von mindestens einer

F508del-Mutation mithilfe einer Genotypisierungsmethode bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Überwachung der Transaminasen (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins wird für alle

Patienten vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlichempfohlen. Bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder erhöhten

Transaminasenwerten sollte eine häufigere Überwachung in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren sollten entsprechend den Dosisangaben in Tabelle 1 behandeltwerden.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 6 Jahren

Alter Körpergewicht Morgendosis Abenddosis

Zwei Tabletten mit 37,5 mg6 bis < 12 Jahre < 30 kg Ivacaftor/Eine Tablette mit25 mg Tezacaftor/50 mg 75 mg Ivacaftor

Zwei Tabletten mit 75 mg6 bis < 12 Jahre ≥ 30 kg Ivacaftor/Eine Tablette mit50 mg Tezacaftor/100 mg 150 mg Ivacaftor

Zwei Tabletten mit 75 mg≥ 12 Jahre - Ivacaftor/Eine Tablette mit50 mg Tezacaftor/100 mg 150 mg Ivacaftor

Die Morgen- und Abenddosis sollten zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Abstand vonungefähr 12 Stunden eingenommen werden (siehe Art der Anwendung).

Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind,sollte der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach demursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.

Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind seit:

* der versäumten Morgendosis, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wie möglicheinnehmen und die Abenddosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis sollte zurüblichen Zeit eingenommen werden.

* der versäumten Abenddosis, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen. Dienächste geplante Morgendosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Die Morgen- und die Abenddosis dürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin,

Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol,

Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken

Alter Körper-gewicht Mäßige CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A-

Inhibitoren

Jeden Tag abwechseln: Zwei Tabletten IVA37,5 mg/TEZ 25 mg /

* Zwei Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor/ELX 50 mg zweimal6 bis 25 mg Tezacaftor/50 mg Elexacaftor wöchentlich im Abstand< 12 Jahre < 30 kg (IVA/TEZ/ELX) am ersten Tag von etwa 3 bis 4 Tagen.

* Eine Tablette mit 75 mg IVA amnächsten Tag Keine abendliche IVA-

Tablettendosis.

Keine abendliche IVA-Tablettendosis.

Jeden Tag abwechseln: Zwei Tabletten IVA 75 mg/ TEZ 50 mg/ELX 100 mg

* Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor/zweimal wöchentlich im6 bis 50 mg Tezacaftor/100 mg Elexacaftor Abstand von etwa 3 bis 4< 12 Jahre ≥ 30 kg (IVA/TEZ/ELX) am ersten Tag Tagen.

* Eine Tablette mit 150 mg IVA amnächsten Tag Keine abendliche IVA-

Tablettendosis.

Keine abendliche IVA-Tablettendosis.

Jeden Tag abwechseln: Zwei Tabletten IVA 75 mg/ TEZ 50 mg/ELX 100 mg

* Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor/zweimal wöchentlich im50 mg Tezacaftor/100 mg Elexacaftor Abstand von etwa 3 bis 4≥ 12 Jahre - (IVA/TEZ/ELX) am ersten Tag Tagen.

* Eine Tablette mit 150 mg IVA amnächsten Tag Keine abendliche IVA-

Tablettendosis.

Keine abendliche IVA-Tablettendosis.

Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B)nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von

Kaftrio nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt underwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das

Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3).

Es wurden keine Studien an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C)durchgeführt, aber es ist eine höhere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter

Leberfunktion zu erwarten. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Kaftriobehandelt werden.

Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) werden keine

Dosisanpassungen empfohlen (siehe Tabelle 3) (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Alter Körper- Leicht Starkgewicht eingeschränkt(Child-Pugh- Mäßig eingeschränkt eingeschränkt

Klasse A) (Child-Pugh-Klasse B) (Child-Pugh-

Klasse C)

Anwendung nicht empfohlen.

Die Behandlung von Patientenmit mäßig eingeschränkter

Leberfunktion sollte nur in

Betracht gezogen werden, wenneine eindeutige medizinische

Notwendigkeit besteht und der

Nutzen die Risikenvoraussichtlich überwiegt.

Falls Kaftrio angewendet wird,sollte es mit Vorsicht und ineiner reduzierten Dosis wiefolgt angewendet werden: Das

Keine Arzneimittel6 bis < 12 Jahre < 30 kg Dosisanpassung * Tag 1: zwei Tabletten soll nichtmit IVA 37,5 mg/TEZ angewendet25 mg/ELX 50 mg am werden.

Morgen

* Tag 2: eine Tablette

IVA mit 37,5 mg/TEZ25 mg/ELX 50 mg am

Morgen

Danach wird die Dosierung von

Tag 1 und Tag 2 abwechselndfortgesetzt.

Die Abenddosis der IVA-

Tablette sollte nichteingenommen werden.

Alter Körper- Leicht Starkgewicht eingeschränkt(Child-Pugh- Mäßig eingeschränkt eingeschränkt

Klasse A) (Child-Pugh-Klasse B) (Child-Pugh-

Klasse C)

Anwendung nicht empfohlen.

Die Behandlung von Patientenmit mäßig eingeschränkter

Leberfunktion sollte nur in

Betracht gezogen werden, wenneine eindeutige medizinische

Notwendigkeit besteht und der

Nutzen die Risikenvoraussichtlich überwiegt.

Falls Kaftrio angewendet wird,sollte es mit Vorsicht und ineiner reduzierten Dosis wiefolgt angewendet werden: Das

Arzneimittel6 bis < 12 Jahre ≥ 30 kg Keine

Dosisanpassung * Tag 1: zwei Tabletten soll nichtmit IVA 75 mg/TEZ angewendet50 mg/ELX 100 mg werdenam Morgen

* Tag 2: eine Tablette mit

IVA 75 mg/TEZ50 mg/ELX 100 mgam Morgen

Danach wird die Dosierung von

Tag 1 und Tag 2 abwechselndfortgesetzt.

Die Abenddosis der IVA-

Tablette sollte nichteingenommen werden.

Alter Körper- Leicht Starkgewicht eingeschränkt eingeschränk(Child-Pugh- Mäßig eingeschränkt

Klasse A) (Child-Pugh-Klasse B) t(Child-Pugh-

Klasse C)

Anwendung nicht empfohlen.

Die Behandlung von Patientenmit mäßig eingeschränkter

Leberfunktion sollte nur in

Betracht gezogen werden, wenneine eindeutige medizinische

Notwendigkeit besteht und der

Nutzen die Risikenvoraussichtlich überwiegt.

Falls Kaftrio angewendet wird,sollte es mit Vorsicht und ineiner reduzierten Dosis wie Das

Ab 12 Jahren Keine folgt angewendet werden: Arzneimittel

- Dosisanpas soll nichtsung * Tag 1: zwei Tabletten mit angewendet

IVA 75 mg/TEZ 50 mg/werden

ELX 100 mg am Morgen

* Tag 2: eine Tablette mit

IVA 75 mg/TEZ 50 mg /

ELX 100 mg am Morgen

Danach wird die Dosierung von

Tag 1 und Tag 2 abwechselndfortgesetzt.

Die Abenddosis der IVA-

Tablette sollte nichteingenommen werden.

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oderterminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kaftrio in Kombination mit Ivacaftor bei Kindern im Alter unter2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tablettendürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden, weil derzeit keineklinischen Daten vorliegen, die für andere Anwendungsarten sprechen. Das Zerkauen oder Zerdrückender Tablette wird nicht empfohlen.

Kaftrio ist zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen. Beispiele für fetthaltige

Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die

Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe Abschnitt 5.2).

Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Kaftrio zuverzichten (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Transaminasenanstiege und Leberschädigung

Bei einem Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über Leberversagen mit darausresultierender Lebertransplantation während der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit

Ivacaftor berichtet. Die Anwendung von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA bei Patienten mitbereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium (z. B. Leberzirrhose, portale

Hypertonie) muss mit Vorsicht erfolgen und nur, wenn erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlungdie Risiken überwiegt. Wenn diese Behandlung bei solchen Patienten angewendet wird, müssen sienach Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet. In klinischen Studien wurden erhöhte

Transaminasenwerte bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden,häufiger festgestellt als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten, die

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA einnehmen, waren diese Anstiege manchmal von Anstiegendes Gesamtbilirubins begleitet. Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des

Gesamtbilirubins werden vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr unddanach jährlich empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten

Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Bei ALT oder AST-

Werten >5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) oder ALT oder AST-

Werten >3 x ULN und Bilirubin >2 x ULN ist die Behandlung zu unterbrechen und die Laborwertesind engmaschig zu kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der

Normalisierung der Transaminasenanstiege sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der

Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen. Bei

Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von IVA/TEZ/ELX nurdann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird,dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit

Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3).

Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollen nicht mit IVA/TEZ/ELX behandelt werden(siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Depressionen

Bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen(einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monatennach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichteauftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion odernach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dasssie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achtenund bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion/terminaler

Niereninsuffizienz vor. Daher sollte die Anwendung bei dieser Patientenpopulation mit Vorsichterfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten nach Organtransplantation

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nichtuntersucht. Die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wirddaher nicht empfohlen. Wechselwirkungen mit häufig angewendeten Immunsuppressiva siehe

Abschnitt 4.5.

Hautausschläge

Die Häufigkeit von Hautausschlägen war bei Frauen höher als bei Männern, insbesondere bei Frauen,die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle

Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen. Bei Patientinnen, diehormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der

Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der hormonellen Kontrazeptiva in

Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine

Wiederaufnahme der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA ohne hormonelle

Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die

Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden(siehe Abschnitt 4.8).

In die klinischen Studien zu IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA war keine ausreichende Zahl von

Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten andersansprechen als jüngere Erwachsene. Die Dosisempfehlungen beruhen auf dem pharmakokinetischen

Profil und den Erkenntnissen aus klinischen Studien mit Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) in

Kombination mit Ivacaftor (IVA) und Ivacaftor (IVA)-Monotherapie (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von IVA deutlichvermindert und es wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ erwartet, wasmöglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei IVA/TEZ/ELX und IVA führt. Daher wird diegleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeitvon ELX, TEZ und IVA erhöht. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA muss angepasst werden,wenn sie gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe

Abschnitt 4.5 und Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Katarakte

Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit IVA enthaltenden

Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das

Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von

Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlungmit IVA zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, dieeine Therapie mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beginnen, werden vor Therapiebeginnsowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und/oder IVA

ELX, TEZ und IVA sind Substrate von CYP3A (IVA ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Diegleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren kann unter Umständen zu einer reduzierten

Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX führen. Beigleichzeitiger Anwendung von IVA und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einerdeutlichen Abnahme der Fläche unter der Kurve (AUC) von IVA um 89 %. Demnach ist auch zuerwarten, dass die Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ bei gleichzeitiger Anwendung mit starken

CYP3A-Induktoren ebenfalls herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung mit starken

CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind:

* Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericumperforatum)

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von

ELX um das 2,8-Fache und die AUC von TEZ um das 4,0- bis 4,5-Fache. Bei gleichzeitiger

Anwendung mit Itraconazol und Ketoconazol erhöhte sich die AUC von IVA um das 15,6-Fache bzw.das 8,5-Fache. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA sollte reduziert werden, wenn diese gleichzeitigmit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet werden (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und

Abschnitt 4.4).

Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:

* Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol

* Telithromycin und Clarithromycin

Simulationen deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit den mäßigen

CYP3-Inhibitoren Fluconazol, Erythromycin und Verapamil die AUC von ELX und TEZ um das etwa1,9-Fache bis 2,3-Fache erhöhen könnte. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die

IVA-AUC um das 2,9-Fache. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und von IVA ist zu reduzieren, wenn die

Kombination gleichzeitig mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in

Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Beispiele für mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind:

* Fluconazol

* Erythromycin

Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltstoffe enthält, die mäßigstarke CYP3A-Inhibitoren sind, kann die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA erhöhen. Währendder Behandlung mit IVA/TEZ/ELX und IVA ist auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten,zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungspotenzial mit Transportern

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass ELX ein Substrat für die Efflux-Transporter P-gp(P -Glykoprotein) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, Brustkrebsresistenzprotein) ist, aberkein Substrat für OATP1B1 oder OATP1B3. Aufgrund seiner hohen intrinsischen Permeabilität undder geringen Wahrscheinlichkeit für eine intakte Ausscheidung wird nicht erwartet, dass die

Bioverfügbarkeit von ELX durch die gleichzeitige Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitorenmaßgeblich beeinfluss wird.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass TEZ ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1(Organo-Anion-Transporter B1) und die Efflux-Transporter P-gp und BCRP ist. TEZ ist kein Substratvon OATP1B3. Es ist aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen

Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem TEZ mit keiner erheblichen Beeinträchtigungder Bioverfügbarkeit von Tezacaftor durch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gpoder BCRP zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem TEZ-Metaboliten) kann jedochdurch P-gp-Inhibitoren erhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren (wie z. B.

Ciclosporin) zusammen mit IVA/TEZ/ELX ist daher Vorsicht geboten.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass IVA kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder P-pg ist. IVAund seine Metaboliten sind in vitro-Substrate von BCRP. Aufgrund der hohen intrinsischen

Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Ivacaftor istnicht damit zu rechnen, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeitvon IVA und M1-IVA verändert, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von

M6-IVA voraussichtlich nicht klinisch relevant sind.

Arzneimittel, die von ELX, TEZ und/oder IVA beeinflusst werden

IVA kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit

IVA/TEZ/ELX und IVA eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen.

Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit kommen kann, sind

Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.

Wechselwirkungspotenzial mit Transportern

Bei gleichzeitiger Anwendung von IVA oder TEZ/IVA mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat,erhöhte sich die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gpdurch IVA übereinstimmt. Die Anwendung von IVA/TEZ/ELX und IVA kann die systemische

Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihretherapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Substraten von P-gp mit einer geringentherapeutischen Breite, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsichtgeboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.

ELX und M23-ELX hemmen die Aufnahme durch OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. TEZ/IVAerhöhten die AUC von Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, um das 1,2-Fache. Bei Arzneimitteln,die Substrate dieser Transporter sind, wie z. B. Statine, Glibenclamid/Glyburid, Nateglinid und

Repaglinid, kann die gleichzeitige Anwendung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA die

Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von

OATP1B1 oder OATP1B3 ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachungerfolgen. Bilirubin ist ein OATP1B1- und OATP1B3-Substrat. In Studie 445-102 wurden leichte

Anstiege des mittleren Gesamtbilirubins beobachtet (Veränderung um bis zu 4,0 µmol/l gegenüberdem Ausgangswert). Dieser Befund stimmt überein mit der In-vitro-Hemmung der Bilirubin-

Transporter OATP1B1 und OATP1B3 durch ELX und M23-ELX.

ELX und IVA sind BCRP-Inhibitoren. Die gleichzeitige Anwendung von IVA/TEZ/ELX und IVAkann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen, die BCRP-Substrate sind, wie z. B.

Rosuvastatin. Bei gleichzeitiger Anwendung mit BCRP-Substraten ist eine entsprechende

Überwachung erforderlich.

Hormonelle Kontrazeptiva

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurden zusammen mit Ethinylestradiol/Levonorgestreluntersucht und hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen

Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass IVA/TEZ/ELX und IVA einen Einfluss auf die

Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva haben.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bisher liegen keine, oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von ELX, TEZ oder IVA bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen istes vorzuziehen, eine Anwendung von IVA/TEZ/ELX während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Begrenzte Daten zeigen, dass ELX, TEZ und IVA in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für

Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX verzichtetwerden soll/die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von ELX, TEZ und IVA auf die Fertilität beim Menschenvor. Bei klinisch relevanten Expositionen hatte TEZ keinen Einfluss auf die Fertilität und

Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten. ELX und IVA hatten eine

Wirkung auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oderdie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patientenunter der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, TEZ/IVA in Kombination mit

IVA und unter IVA-Monotherapie vor (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Schwindelgefühl sindanzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptomeabklingen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit

IVA erhielten, waren Kopfschmerz (17,3 %), Diarrhoe (12,9 %), Infektion der oberen Atemwege(11,9 %) und Aminotransferase erhöht (10,9 %).

Die schwerwiegende Nebenwirkung Hautausschlag bei Patienten im Alter ab 12 Jahren wurde von1,5 % der Patienten berichtet, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden(siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen, die unter IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, unter TEZ/IVAin Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sindnach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000),nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen

MedDRA Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Infektion der oberen Atemwege*,

Nasopharyngitis Sehr häufig

Erkrankungen Rhinitis*, Influenza* Häufig

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen Hypoglykämie* Häufig

Psychiatrische Erkrankungen Depressionen Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz*, Schwindelgefühl* Sehr häufig

Ohrenschmerzen, Beschwerden im

Ohr, Tinnitus,

Erkrankungen des Ohrs und des Trommelfellhyperämie, Häufig

Labyrinths Gleichgewichtsstörungen(vestibuläre Störungen)

Verstopfte Ohren Gelegentlich

Oropharyngeale Schmerzen,verstopfte Nase* Sehr häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Rhinorrhoe*, verstopfte

Brustraums und Mediastinums Nasennebenhöhlen, Rachenrötung, Häufiganormale Atmung*

Giemen* Gelegentlich

* *

Erkrankungen des Diarrhoe , Bauchschmerzen Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Oberbauchschmerzen*,

Blähungen* Häufig

Transaminasenanstiege Sehr häufig

Alaninaminotransferase erhöht* Sehr häufig

Leber- und Gallenerkrankungen Aspartataminotransferase erhöht* Sehr häufig

Leberschädigung† Nicht bekannt

Anstieg des Gesamtbilirubins† Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des Hautausschlag* Sehr häufig

Unterhautgewebes Akne*, Pruritus* Häufig

Erkrankungen der Raumforderung in der Brust Häufig

Geschlechtsorgane und der Brustentzündung, Gynäkomastie,

Brustdrüse Affektion der Brustwarzen, Gelegentlich

Brustwarzenschmerzen

Bakterien im Sputum Sehr häufig

Untersuchungen Kreatinphosphokinase im Bluterhöht* Sehr häufig

Erhöhter Blutdruck* Gelegentlich

* Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beobachtetwurden.† Leberschädigung (Anstiege von ALT und AST sowie Gesamtbilirubin) wurde anhand von Daten nach der

Markteinführung für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA berichtet. Dies schloss auch Leberversagenmit daraus resultierender Lebertransplantation bei einem Patienten mit bereits vorliegender Leberzirrhoseund portaler Hypertonie ein. Die Häufigkeit ist anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzbar.

Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien stimmten mit den in Studie 445-102 beobachteten

Sicherheitsdaten überein.

* Eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 107 Patienten ab12 Jahren (Studie 445-103).

* Eine 192-wöchige, offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) bei506 Patienten, die aus Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden.

* Eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 258 Patienten ab12 Jahren (Studie 445-104).

* Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445-106) an 66 Patienten im Alter von 6 bis unter12 Jahren.

* Eine 24-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte Studie (Studie 445-116) an 121 Patientenim Alter von 6 bis unter 12 Jahren.

* Eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Studie zur Sicherheit und

Wirksamkeit (Studie 445-107) für 64 Patienten im Alter ab 6 Jahren, die aus der Studie 445-106übernommen wurden.

* Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445-111) an 75 Patienten im Alter von 2 bis unter6 Jahren.

Transaminasenanstiege

In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5oder > 3 x ULN bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % bzw. 7,9 % und beiden mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % bzw. 5,5 %. Die Inzidenz der Nebenwirkung

Transaminasenanstiege betrug bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 10,9 % und 4,0 % beiden mit Placebo behandelten Patienten.

In den offenen Studien brachen einige Patienten die Behandlung aufgrund erhöhter

Transaminasenwerte ab. Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Behandlungsabbruchaufgrund erhöhter Transaminasenwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschläge

In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von Hautausschlägen (z. B. Hautausschlag, juckender

Hautausschlag) 10,9 % bei den mit IVA/TEZ/ELX und 6.5 % bei den mit Placebo behandelten

Patienten. Die Hautausschläge waren generell leicht bis mittelschwer. Die Inzidenz von

Hautausschlägen nach Geschlecht des Patienten betrug 5,8 % bei Männern und 16,3 % bei Frauenunter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten und 4,8 % bei Männern sowie 8,3 % bei Frauenunter den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten lagdie Inzidenz von Hautausschlägen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen, bei 20,5 %und bei Frauen, die keine hormonellen Kontrazeptiva einnahmen, bei 13,6 % (siehe Abschnitt 4.4).

Kreatinphosphokinaseanstieg

In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinasespiegeln > 5 x ULN10,4 % unter IVA/TEZ/ELX und 5,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die beobachteten

Kreatinphosphokinaseanstiege waren im Allgemeinen vorübergehend und asymptomatisch und vielenging eine körperliche Betätigung voraus. Keine der mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten brachendie Behandlung wegen eines Kreatinphosphokinaseanstiegs ab.

Blutdruckanstieg

In Studie 445-102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen

Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg bzw. 1,9 mmHg bei den mit IVA/TEZ/ELXbehandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) und0,9 mmHg bzw. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten (Ausgangswert: 114 mmHgsystolisch und 70 mmHg diastolisch).

Der Anteil der Patienten, die mindestens zweimal einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg odereinen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg hatten, betrug 5,0 % bzw. 3,0 % bei den mit IVA/TEZ/ELXbehandelten Patienten, verglichen mit 3,5 % bzw. 3,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Die Sicherheitsdaten von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA in den Studien 102, 103, 104, 106und 111 wurden bei 228 Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren ausgewertet. Das

Sicherheitsprofil von Kindern und Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen

Patienten.

In Studie 445-106 bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler

Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit

IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der miteinem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlungwegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler

Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit

IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der miteinem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlungwegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren zeigten 15 Teilnehmer (20,0 %)mindestens 1 Hautausschlag, 4 Mädchen (9,8 %) und 11 Jungen (32,4 %).

Linsentrübung

Bei einem Patienten trat eine Linsentrübung als unerwünschtes Ereignis auf.

Mit Ausnahme der Geschlechtsunterschiede beim Hautausschlag war das Sicherheitsprofil von

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Allgemeinen in allen Subgruppen von Patienten ähnlich;dies gilt auch für die Auswertung nach Alter, nach dem Ausgangswert für das forcierte exspiratorische

Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) und die geographische Region.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung mit IVA/TEZ/ELX steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die

Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich

Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX32

ELX und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden, soeine additive Wirkung auf die zelluläre Verarbeitung und den Transport von F508del-CFTR habenund dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche im Vergleich zu jedem der beiden

Wirkstoffe allein erhöhen. IVA verstärkt die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder

Gating-Aktivität) des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche.

Die kombinierte Wirkung von ELX, TEZ und IVA ist eine Zunahme der Menge und Funktion von

F508del-CFTR an der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten CFTR-Aktivität führt, die anhand des

CFTR-vermittelten Chloridionentransports messbar ist. Im Hinblick auf die Nicht-F508del-CFTR-

Varianten auf dem zweiten Allel ist nicht klar, ob und in welchem Umfang die Kombination von ELX,

TEZ und IVA auch die Menge dieser mutierten CFTR-Varianten auf der Zelloberfläche erhöht undihre Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) verstärkt.

Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration

In Studie 445-102 (Patienten mit einer F508del-Mutation auf einem Allel und einer Mutation auf demzweiten Allel, für die entweder keine Produktion von CFTR-Protein vorhergesagt wird oder die zueinem CFTR-Protein führt, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf andere CFTR-

Modulatoren [IVA und TEZ/IVA] anspricht) wurde eine Verringerung der

Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 beobachtet und über den24-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten. Der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELXin Kombination mit IVA im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der

Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert bis zu einschließlich Woche 24betrug -41,8 mmol/l (95 % KI: -44,4; -39,3; p < 0,0001).

In Studie 445-103 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der

Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu TEZ/IVA in

Kombination mit IVA für die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentrationgegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 -45,1 mmol/l (95 % KI: -50,1; -40,1; p < 0,0001).

In Studie 445-104 (Patienten waren heterozygot für die F508del-Mutation und hatten eine Mutationauf dem zweiten Allel, die mit einem Gating-Defekt oder mit CFTR-Restaktivität assoziiert ist) betrugdie mittlere, absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich

Woche 8 für die Gruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA -22,3 mmol/l (95 % KI: -24,5;

- 20,2; p < 0,0001). Der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im

Vergleich zur Kontrollgruppe (IVA-Gruppe oder Gruppe mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA)betrug -23,1 mmol/l (95 % KI: -26,1; -20,1; p < 0,0001).

In Studie 445-106 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del-

Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) betrugdie mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline (n = 62) biseinschließlich Woche 24 (n = 60) -60,9 mmol/l (95 % KI: -63,7; -58,2)*. Die mittlere absolute

Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 12 (n = 59)betrug -58,6 mmol/l (95 % KI: -61,1; -56,1).

* Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen

Nachbeobachtungsvisiten zur Verfügung; dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab Woche 16. Die

Möglichkeit zur Datenerfassung in Woche 24 wurde durch die COVID-19-Pandemie erschwert. Die

Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen.

In Studie 445-116 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-

Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) führte die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in

Kombination mit IVA zu einer Abnahme der Schweißchloridkonzentration bis einschließlich

Woche 24 im Vergleich zu Placebo. Der mittlere Behandlungsunterschied (LS) zwischen der Gruppemit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der Placebo-Gruppe in Bezug auf die absolute

Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24betrug -51,2 mmol/l (95 %-KI: -55,3; -47,1; nominal p< 0,0001).

Wirkung auf das QT-Intervall

Bei Dosen bis zum Zweifachen der empfohlenen Höchstdosis von ELX und dem Dreifachen derempfohlenen Höchstdosis von TEZ und IVA wurde das QT/QTc-Intervall bei gesunden Probandennicht in einem klinisch relevanten Ausmaß verlängert.

In Studie 445-102 wurde bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, eine mittlere

Abnahme der Herzfrequenz um 3,7 bis 5,8 Schläge pro Minute (S/min) gegenüber dem Ausgangswert(76 S/min) beobachtet.

Die Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA bei CF-Patienten wurde in sechs

Phase-3-Studien nachgewiesen. Die in diese Studien eingeschlossenen Patienten waren homozygot fürdie F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und hatten eine

Minimalfunktionsmutation (MF), einen Gating-Defekt oder eine mit CFTR-Restaktivität assoziierte

Mutation auf dem zweiten Allel. Es wurden nicht alle heterozygoten F508del-Mutationen mit

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA klinisch untersucht.

Bei Studie 445-102 handelte es sich um eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie an Patienten, die eine F508del-Mutation auf einem Allel und eine MF-Mutationauf dem zweiten Allel aufwiesen. CF-Patienten, die für diese Studie in Frage kamen, musstenentweder Klasse-I-Mutationen aufweisen, die voraussichtlich zu keiner Bildung von CFTR-Proteinführen (einschließlich Nonsense-Mutationen, kanonische Spleißmutationen sowie kleiner(≤3 Nukleotide) und nicht-kleiner (>3 Nukleotide) Insertions-/Deletions-Frameshift-Mutationen) oder

Missense-Mutationen, die zu einem CFTR-Protein führen, das kein Chlorid transportiert und in vitronicht auf IVA und TEZ/IVA anspricht. Die häufigsten Allele mit Minimalfunktion, die in der Studieuntersucht wurden, waren G542X, W1282X, R553X und R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A und1898+1G→A; 3659delC und 394delTT; CFTRdele2,3 sowie N1303K, I507del, G85E, R347P und

R560T. Insgesamt 403 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,2 Jahre) wurden randomisiert einer

Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder Placebo zugewiesen. Die Patientenhatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug61,4 % (Bereich: 32,3 %; 97,1 %).

Studie 445-103 war eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an

Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation waren. Insgesamt 107 Patienten im Alter ab12 Jahren (Durchschnittsalter 28,4 Jahre) erhielten während einer 4-wöchigen, offenen

Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase‘)TEZ/IVA in Kombination mit IVA und wurden dann auf eine

Behandlung mit entweder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder TEZ/IVA in Kombination mit

IVA während einer 4-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase randomisiert. Die Patienten hattenbeim Screening einen ppFEV1-Wert zwischen 40 % und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswertnach der Einleitungsphase betrug 60,9 % (Bereich: 35,0 %, 89,0 %).

Studie 445-104 war eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an

Patienten, die heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine Mutation auf dem zweiten Allelhatten, die mit einem Gating-Defekt (Gating) oder mit CFTR-Restaktivität (RF) assoziiert ist. In einer4-wöchigen offenen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) wurden insgesamt 258 Patienten ab 12 Jahren(mittleres Alter 37,7 Jahre) entweder mit IVA (F/Gating) oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA(F/RF) behandelt und erhielten die Dosis während der Behandlungsphase, und Patienten mit dem

F/R117H-Genotyp erhielten IVA während der Einleitungsphase. Die Patienten wurden dannrandomisiert einer Behandlung mit entweder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zugeteilt odersetzten die CFTR-Modulator-Therapie fort, die sie während der Einleitungsphase erhielten. Die

Patienten hatten beim Screening einen ppFEV1-Wert zwischen 40 % und 90 %. Das mittlere ppFEV1bei Baseline, im Anschluss an die Einleitungsphase, betrug 67,6 % (Bereich: 29,7 %; 113,5 %).

Studie 445-106 war eine 24-wöchige offene Studie an Patienten, die homozygot für die F508del-

Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation waren.

Insgesamt 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline 9,3 Jahre)erhielten eine Dosis abhängig von ihrem Gewicht. Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg bei

Baseline erhielten zwei Tabletten IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg am Morgen und eine Tablette

IVA 75 mg am Abend. Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg bei Baseline erhielten zwei

Tabletten IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg am Morgen und eine Tablette IVA 150 mg am Abend.

Beim Screening hatten die Patienten einen ppFEV1-Wert von ≥40 % und wogen ≥15 kg. Der mittlereppFEV1-Wert bei Baseline betrug 88,8 % (Bereich: 39,0 %; 127,1 %).

Studie 445-116 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an

Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline: 9,2 Jahre), die heterozygotfür die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind. Insgesamt wurden 121 Patientenfür eine Behandlung mit Placebo oder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA randomisiert.

Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten und bei Baseline <30 kg wogen,erhielten zwei Tabletten IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg am Morgen und eine Tablette IVA75 mg am Abend. Patienten, die bei Baseline ≥30 kg wogen, erhielten zwei Tabletten IVA 75 mg/TEZ50 mg/ELX 100 mg am Morgen und eine Tablette IVA 150 mg am Abend. Beim Screening hatten die

Patienten einen ppFEV1-Wert ≥70 % [mittlerer ppFEV1-Wert bei Baseline 89,3 % (Bereich: 44,6 %;121,8 %)], LCI2.5 ≥7,5 [mittlerer LCI2.5 bei Baseline 10,01 (Bereich: 6,91; 18,36)] und wogen ≥ 15 kg.

Die Patienten in diesen Studien setzten ihre CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalierte

Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Natriumchloridlösung) fort, während etwaige frühere CFTR-

Modulator-Therapien, mit Ausnahme der Studienarzneimittel, abgesetzt wurden. Die Patienten hatteneine bestätigte CF-Diagnose.

Patienten der Studien 445-102, 445-103, 445-104 und 445-106 mit einer Lungeninfektion mit

Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie unteranderem Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder diebeim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest aufwiesen (ALT, AST, ALP oder GGT≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN), waren ausgeschlossen. Patienten der Studien 445-102und 445-103 konnten in eine 192-wöchige offene Verlängerungsstudie (Studie 445-105) übernommenwerden.

Die Patienten aus den Studien 445-104, 445-106 und 445-116 waren für den Übertritt in gesonderteoffene Verlängerungsstudien qualifiziert.

Studie 445-102

In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von

Baseline bis Woche 24. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte im

Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von14,3 Prozentpunkten (95 % KI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (siehe Tabelle 5). Die mittlere Verbesserungdes ppFEV1 wurde bei der ersten Messung an Tag 15 festgestellt und hielt über den gesamten24-wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter,

Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet.

Insgesamt 18 Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, hatten zu

Studienbeginn ein ppFEV1 <40 Prozentpunkten. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser

Untergruppe stimmten mit den im Gesamtkollektiv beobachteten Werten überein. Derdurchschnittliche Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleichzu placebobehandelten Patienten in Bezug auf die absolute Veränderung des ppFEV1 biseinschließlich Woche 24 betrug in dieser Untergruppe 18,4 Prozentpunkte (95 % KI: 11,5; 25,3).

Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 5 zuentnehmen.

Tabelle 5: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset(Studie 445-102)

IVA/TEZ/ELX

Placebo in Kombination

Analyse Statistik N = 203 mit IVA

N = 200

Primäre WirksamkeitsanalysenppFEV1-Wert bei Baseline Mittelwert (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) 14,3 (12,7; 15,8)ppFEV1 von Baseline bis p-Wert NA p < 0,0001einschließlich Woche 24 Veränderung innerhalb der Gruppe -0,4 (0,5) 13,9 (0,6)(Prozentpunkte) (SE)

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) NA 13,7 (12,0; 15,3)ppFEV1 von Baseline bis p-Wert NA p < 0,0001

Woche 4 (Prozentpunkte) Veränderung innerhalb der Gruppe -0,2 (0,6) 13,5 (0,6)(SE)

Anzahl der Anzahl der Ereignisse (Ereignisrate 113 (0,98) 41 (0,37)

Lungenexazerbationen pro Jahr†)von Baseline bis Rate Ratio (95 % KI) NA 0,37 (0,25; 0,55)einschließlich Woche 24* p-Wert NA p < 0,0001

Schweißchlorid- Mittelwert (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9)konzentration bei Baseline(mmol/l)

Absolute Veränderung der Behandlungsunterschied (95 % KI) NA -41,8

Schweißchlorid- p-Wert NA (-44,4; -39,3)konzentration von Veränderung innerhalb der Gruppe -0,4 (0,9) p < 0,0001

Baseline bis einschließlich (SE) -42,2 (0,9)

Woche 24 (mmol/l)

Absolute Veränderung der Behandlungsunterschied (95 % KI) NA -41,2

Schweißchlorid- p-Wert NA (-44,0; -38,5)konzentration von Veränderung innerhalb der Gruppe 0,1 (1,0) p < 0,0001

Baseline bis Woche 4 (SE) -41,2 (1,0)(mmol/l)

Baseline-CFQ-R-Score für Mittelwert (SD) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9)die respiratorische

Domäne (Punkte)

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) NA 20,2 (17,5; 23,0)

CFQ-R -Scores für die p-Wert NA p < 0,0001respiratorische Domäne Veränderung innerhalb der Gruppe -2,7 (1,0) 17,5 (1,0)von Baseline bis (SE)einschließlich Woche 24(Punkte)

Tabelle 5: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset(Studie 445-102)

IVA/TEZ/ELX

Placebo in Kombination

Analyse Statistik N = 203 mit IVA

N = 200

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) NA 20,1 (16,9; 23,2)

CFQ-R-Scores für die p-Wert NA p < 0,0001respiratorische Domäne Veränderung innerhalb der Gruppe -1,9 (1,1) 18,1 (1,1)von Baseline bis Woche 4 (SE)(Punkte)

Ausgangswert des BMI Mittelwert (SD) 21,31 21,49 (3,07)(kg/m2) (3,14)

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) NA 1,04 (0,85; 1,23)

BMI von Baseline bis p-Wert NA p < 0,0001

Woche 24 (kg/m2) Veränderung innerhalb der Gruppe 0,09 (0,07) 1,13 (0,07)(SE)ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI:

Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; NA: nicht zutreffend; CFQ-R:

Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI:

Körpermassenindex.

* Eine Lungenexazerbation war definiert als eine Änderung der Antibiotikatherapie (i.v., inhaliertoder oral) als Folge von 4 oder mehr von 12 vorab definierten sinopulmonalen

Anzeichen/Symptomen.† Die geschätzte Ereignisrate pro Jahr wurde auf der Grundlage von 48 Wochen pro Jahr berechnet.

Studie 445-103

In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1gegenüber Baseline in Woche 4 der doppelblinden Behandlungsphase. Die Behandlung mit

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte zu einer statistisch signifikanten Besserung desppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten (95 % KI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) im Vergleich zu TEZ/IVA in

Kombination mit IVA (siehe Tabelle 6). Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter,

Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert und geographischer Region beobachtet.

Tabelle 6 enthält eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse in dergesamten Studienpopulation.

In einer Post-hoc-Analyse von Patienten mit (N = 66) und ohne (N = 41) kürzliche Anwendung eines

CFTR-Modulators wurde eine Verbesserung des ppFEV1 um 7,8 Prozentpunkte (95 %-KI: 4,8; 10,8)bzw. um 13,2 Prozentpunkte (95 %-KI: 8,5; 17,9) beobachtet.

Tabelle 6: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset(Studie 445-103)

TEZ/IVA in IVA/TEZ/ELX

Analyse* Statistik Kombination in Kombinationmit IVA mit IVA

N = 52 N = 55

Primäre WirksamkeitsanalysenppFEV1 bei Baseline Mittelwert (SD) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4)

Absolute Veränderung Behandlungsunterschied (95 % NA 10,0 (7,4; 12,6)des ppFEV1 von Baseline KI) NA p < 0,0001bis Woche 4 p-Wert 0,4 (0,9) 10,4 (0,9)(Prozentpunkte) Veränderung innerhalb der

Gruppe (SE)

Tabelle 6: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset(Studie 445-103)

TEZ/IVA in IVA/TEZ/ELX

Analyse* Statistik Kombination in Kombinationmit IVA mit IVA

N = 52 N = 55

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen

Schweißchloridkonzentration bei Baseline Mittelwert (SD) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0)(mmol/l)

Absolute Veränderung Behandlungsunterschied (95 % NA -45,1der KI) NA (-50,1; -40,1)

Schweißchloridkonzentra p-Wert 1,7 (1,8) p < 0,0001tion von Baseline bis Veränderung innerhalb der -43,4 (1,7)

Woche 4 (mmol/l) Gruppe (SE)

Baseline-CFQ-R-Scorefür die respiratorische Mittelwert (SD) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2)

Domäne (Punkte)

Absolute Veränderung Behandlungsunterschied (95 % NA 17,4 (11,8; 23,0)des CFQ-R-Scores für KI) NA p < 0,0001die respiratorische p-Wert -1,4 (2,0) 16,0 (2,0)

Domäne von Baseline bis Veränderung innerhalb der

Woche 4 (Punkte) Gruppe (SE)ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI:

Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; NA: nicht zutreffend; CFQ-R:

Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose.

* Die Ausgangswerte für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte sind definiert alsdiejenigen am Ende der 4-wöchigen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) mit TEZ/IVA in

Kombination mit IVA

Study 445-104

In Studie 445-104 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 innerhalb der Behandlungsgruppe mit

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit

IVA führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 3,7 Prozentpunktengegenüber dem Ausgangswert (95 % KI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (siehe Tabelle 7). Die

Gesamtverbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-

Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppen (F/Gating oder F/RF) beobachtet.

Siehe Tabelle 7 für eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse bei der

Gesamtpopulation der Studie.

In einer Subgruppenanalyse an Patienten mit einem F/Gating-Genotyp betrug der

Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA (N = 50) im Vergleich zu IVA(N = 45) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 5,8 Prozentpunkte (95 % KI:3,5; 8,0). In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit einem F/RF-Genotyp betrug der

Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA (N = 82) im Vergleich zu

TEZ/IVA in Kombination mit IVA (N = 81) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung desppFEV1 2,0 Prozentpunkte (95 % KI: 0,5; 3,4). Die Ergebnisse der Subgruppen mit dem F/Gating- und

F/RF-Genotyp für die Verbesserung der Schweißchloridkonzentration und des Scores derrespiratorischen Domäne des CFQ-R stimmten mit den Gesamtergebnissen überein.

Tabelle 7: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset(Studie 445-104)

Kontroll- IVA/TEZ/ELX

Analyse* Statistik gruppe† in Kombination

N = 126 mit IVA

N = 132

Primäre Wirksamkeitsanalyse

Ausgangswert ppFEV1 Mittelwert (SD) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7)

Absolute Veränderung des ppFEV1 Veränderung 0,2 (-0,7; 1,1) 3,7 (2,8; 4,6)vom Ausgangswert bis innerhalb der Gruppeeinschließlich Woche 8 (95 % KI)(Prozentpunkte) p-Wert NA p < 0,0001

Wichtigste und andere sekundäre Wirksamkeitsanalysen

Absolute Veränderung des ppFEV1 Behandlungs- NA 3,5 (2,2; 4,7)gegenüber dem Ausgangswert bis unterschiedeinschließlich Woche 8 im (95 % KI) NA p < 0,0001

Vergleich zur Kontrollgruppe p-Wert(Prozentpunkte)

Ausgangswert der Mittelwert (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0)

Schweißchloridkonzentration(mmol/l)

Absolute Veränderung der Veränderung 0,7 (-1,4; 2,8) -22,3

Schweißchloridkonzentration vom innerhalb der Gruppe (-24,5; -20,2)

Ausgangswert bis einschließlich (95 % KI)

Woche 8 (mmol/l) p-Wert NA p < 0,0001

Absolute Veränderung der Behandlungs- NA -23,1

Schweißchloridkonzentration vom unterschied (-26,1; -20,1)

Ausgangswert bis einschließlich (95 % KI) NA p < 0,0001

Woche 8 im Vergleich zur p-Wert

Kontrollgruppe (mmol/l)

Baseline-CFQ-R-Score für dierespiratorische Domäne (Punkte) Mittelwert (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6)

Absolute Veränderung des CFQ-R -

Scores für die respiratorische Veränderung

Domäne vom Ausgangswert bis innerhalb der Gruppe 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7)einschließlich Woche 8 (Punkte) (95 % KI)

Absolute Veränderung des CFQ-R -

Scores für die respiratorische Behandlungs-

Domäne vom Ausgangswert bis unterschied NA 8,7 (5,3; 12,1)einschließlich Woche 8 (Punkte) im (95 % KI)

Vergleich zur KontrollgruppeppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI:

Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis

Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose.

* Die Ausgangswerte für die primären und sekundären Endpunkte sind definiert als diejenigen am

Ende der 4-wöchigen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) mit IVA oder TEZ/IVA in Kombinationmit IVA.† IVA-Gruppe oder Gruppe mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA.

Studie 445-105

Studie 445-105 war eine 192-wöchige offene Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und

Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. Die Patienten,die aus Studie 445-102 (N = 399) und Studie 445-103 (N = 107) übernommen wurden, erhielten

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA.

In Studie 445-105 zeigten Patienten aus den Kontrollarmen der Hauptstudien Verbesserungen der

Wirksamkeitsendpunkte, die mit denen übereinstimmten, welche bei Patienten beobachtet wurden, diein den Hauptstudien IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten. Patienten aus den

Kontrollarmen sowie Patienten, die in den Hauptstudien IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVAerhielten, zeigten anhaltende Verbesserungen. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in

Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Studie 445-105 sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und F/F

Patienten)

Studie 445-105, Woche 192

Placebo in IVA/TEZ/EL TEZ/IVA in IVA/TEZ/ELX445-102 X in 445-102 445-103 in 445-103

Analyse Statistik N = 203 N = 196 N = 52 N = 55

Absolute n 136 133 32 36

Veränderung des LS- 15,3 13,8 10,9 10,7ppFEV1 vom Mittelwert

Ausgangswert†95 % KI (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6) (8,1; 13,3)(Prozentpunkte)

Absolute n 133 128 31 38

Veränderung der LS- -47,0 -45,3 -48,2 -48,2

Schweißchlorid- Mittelwertkonzentration vom† 95 % KI (-50,1; - (-48,5; -42,2) (-55,8; -40,7) (-55,1; -41,3)

Ausgangswert 43,9)(mmol/l)

Anzahl der Anzahl derpulmonalen Ereignisse 385 71

Exazerbationenwährend deskumulativen Geschätzte

Dreifach- Ereignisratekombinations(TC)- pro Jahr (95 % 0,21 (0,17; 0,25) 0,18 (0,12; 0,25)

Wirksamkeits- KI)zeitraums‡

Absolute n 144 139 32 42

Veränderung des LS- 1.81 1,74 1,72 1,85

BMI vom Mittelwert

Ausgangswert†2 95 % KI (1,50; 2,12) (1,43; 2,05) (1,25; 2,19) (1,41; 2,28)(kg/m )

Absolute n 144 139 32 42

Veränderung des LS- 6,6 6,0 6,1 6,3

Körpergewichts Mittelwertvom† 95 % KI (5,5; 7,6) (4,9; 7,0) (4,6; 7,6) (4,9; 7,6)

Ausgangswert (kg)

Tabelle 8: Studie 445-105 sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und F/F

Patienten)

Studie 445-105, Woche 192

Placebo in IVA/TEZ/EL TEZ/IVA in IVA/TEZ/ELX445-102 X in 445-102 445-103 in 445-103

Analyse Statistik N = 203 N = 196 N = 52 N = 55

Absolute n 148 147 33 42

Veränderung des LS- 15,3 18,3 14,8 17,6

Scores der Mittelwertrespiratorischen 95 % KI (12,3; 18,3) (15,3; 21,3) (9,7; 20,0) (12,8; 22,4)

Domäne des

CFQ-R vom

Ausgangswert†(Punkte)ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; BMI =

Körpermassenindex; CFQ-R= Cystic Fibrosis Questionnaire - Revised (überarbeiteter Fragebogen zuzystischer Fibrose); LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; KI =

Konfidenzintervall.

* Ausgangswert = Ausgangswert der Hauptstudie† Bei Patienten, die auf die IVA/TEZ/ELX-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-

Wirksamkeitszeitraum Daten aus den Hauptstudien für einen Behandlungszeitraum von 192 Wochen in

Studie 445-105 (N = 255, einschließlich 4 Patienten, die nicht in Studie 445-105 übernommen wurden).

Bei Patienten, die auf die Placebo- oder TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative

TC-Wirksamkeitszeitraum nur Daten für einen Behandlungszeitraum von 192 Wochen in Studie 445-105 (N = 255).

Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren

Studie 445-106

In Studie 445-106 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten im Altervon 6 bis unter 12 Jahren über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der

Pharmakokinetik und Wirksamkeit.

Tabelle 9 fasst die wichtigsten sekundären Ergebnisse zur Wirksamkeit zusammen.

Table 9: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (N = 66) (Studie 445-106)

Absolute Absolute Veränderung

Veränderung bis bis einschließlich

Analyse Ausgangs-Mittelwert einschließlich Woche 24(SD) Woche 12 Veränderung

Veränderung innerhalb der Gruppeinnerhalb der Gruppe (95 % KI)*(95 % KI)ppFEV1 n = 62 n = 59 n = 59(Prozentpunkte) 88,8 (17,7) 9,6 (7,3; 11,9) 10,2 (7,9; 12,.6)

Score derrespiratorischen n = 65 n = 65 n = 65

Domäne des CFQ-R 80,3 (15,2) 5,6 (2,9; 8,2) 7,0 (4,7; 9,2)(Punkte)

Z-Score des BMI für n = 66 n = 58 n = 33das Alter -0,16 (0,74) 0,22 (0,13; 0,30) † 0,37 (0,26; 0,48) ‡

Z-Score für das n = 66 n = 58 n = 33

Gewicht nach Alter -0,22 (0,76) 0,13 (0,07; 0,18) † 0,25 (0,16; 0,33) ‡

Table 9: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (N = 66) (Studie 445-106)

Absolute Absolute Veränderung

Veränderung bis bis einschließlich

Ausgangs-Mittelwert einschließlich Woche 24

Analyse (SD) Woche 12 Veränderung

Veränderung innerhalb der Gruppeinnerhalb der Gruppe (95 % KI)*(95 % KI)

Z-Score für die n = 66 n = 58 n = 33

Körpergröße nach Alter -0,11 (0,98) -0,03 (-0,06; 0,00) † -0,05 (-0,12; 0,01) ‡

Anzahl der pulmonalen n = 66

Exazerbationen‡ NA NA 4 (0,12) §n = 53 n = 48

LCI n = 502,5 9,77 (2,68) -1,83 (-2,18; -1,49) -1,71 (-2,11; -1,30)

SD: Standardabweichung; KI: Konfidenzintervall; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised: überarbeiteter

Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body Mass Index, Körpermasse-Index; NA: nicht zutreffend;

LCI: Lung Clearance Index.

* Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen

Nachbeobachtungsvisiten zur Verfügung; dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab Woche 16. Die

Möglichkeit zur Datenerfassung in Woche 24 wurde durch die COVID-19-Pandemie erschwert. Die

Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen.† Beurteilung in Woche 12.‡ Beurteilung in Woche 24.†† Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Veränderung der antibiotischen Therapie (i.v.,inhalativ oder oral) aufgrund von mindestens 4 von 12 im Voraus festgelegten sinopulmonalen

Zeichen/Symptomen.§ Anzahl von Ereignissen und geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro

Jahr.

Studie 445-107

Studie 445-107 ist eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Verlängerungsstudie zur

Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit IVA/TEZ/ELX bei

Patienten, welche die Studie 445-106 abgeschlossen hatten. Wirksamkeitsendpunkte wurden alssekundäre Endpunkte einbezogen. Die finale Auswertunge dieser Studie wurde bei 64 pädiatrischen

Patienten im Alter von 6 Jahren und älter durchgeführt. Über 192 zusätzliche Behandlungswochenzeigten sich anhaltende Verbesserungen bei ppFEV1, SwCl, CFQ-R-RD-Score und LCI2,5, die mit denin Studie 445-106 beobachteten Ergebnissen übereinstimmen.

Studie 445-116

In Studie 445-116 führte die Behandlung von Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des primären

Endpunkts (LCI2,5) über 24 Wochen. Der mittlere Behandlungsunterschied (LS) zwischen der Gruppemit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der Placebo-Gruppe in Bezug auf die absolute

Veränderung des LCI2,5 gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 betrug -2,26 (95 %-

KI: -2,71; -1,81; p< 0,0001).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA eine

Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehrerenpädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und IVA ist bei gesunden erwachsenen Probanden und

CF-Patienten vergleichbar. Nach Beginn der einmal täglichen Anwendung von ELX und TEZ und derzweimal täglichen Anwendung von IVA erreichen die Plasmakonzentrationen von ELX, TEZ und

IVA innerhalb von etwa 7 Tagen bei ELX, innerhalb von 8 Tagen bei TEZ und innerhalb von 3-5 Tagen bei IVA einen Steady-State. Nach der Anwendung von IVA/TEZ/ELX bis zum Erreichen des

Steady-State liegt der Kumulationsquotient von ELX bei etwa 3,6, der von TEZ bei 2,8 und der von

IVA bei 4,7. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für ELX, TEZ und IVA im Steady-Statebei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 10 gezeigt.

Tabelle 10: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von ELX, TEZ und IVA im Steady-

State bei Patienten mit CF ab 12 Jahren

AUC0-24h,ss oder

Dosis Wirkstoff Cmax (µg/ml) AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)*

IVA 150 mg alle ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5)12 Std./TEZ 100 mg und

ELX 200 mg einmal TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2)täglich IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01)

SD: Standardabweichung; Cmax: gemessene Höchstkonzentration; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve im Steady-State

* AUC0-24h für ELX und TEZ und AUC0-12h für IVA

Die absolute Bioverfügbarkeit von ELX bei oraler Anwendung nach Nahrungsaufnahme liegt bei etwa80 %. ELX wird mit einer medianen (Bereich) Zeitdauer bis zum Erreichen der Höchstkonzentration(tmax) von etwa 6 Stunden (4 bis 12 Stunden) resorbiert, während die mediane (Bereich) tmax von TEZund IVA etwa 3 Stunden (2 bis 4 Stunden) bzw. 4 Stunden (3 bis 6 Stunden) beträgt. Die

Bioverfügbarkeit von ELX (AUC) erhöht sich um etwa das 1,9- bis 2,5-Fache, wenn es mit einermäßig fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird. Die

Bioverfügbarkeit von IVA erhöht sich um etwa das 2,5- bis 4-Fache, wenn es mit fetthaltigen

Mahlzeiten im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird, wobei Nahrung keinen Einfluss aufdie Bioverfügbarkeit von TEZ hat (siehe Abschnitt 4.2).

Da die Exposition mit ELX nach Anwendung des IVA/TEZ/ELX-Granulats im Vergleich zur

IVA/TEZ/ELX-Referenztablette um etwa 20 % niedriger war, werden die Formulierungen nicht alsaustauschbar angesehen.

ELX wird zu >99 % an Plasmaproteine gebunden und TEZ zu etwa 99 % ebenfalls an Plasmaproteine,in beiden Fällen in erster Linie an Albumin. IVA wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, inerster Linie an Albumin, aber auch an alpha 1-saures Glycoprotein und humanes Gamma-Globulin.

Nach oraler Gabe von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA betrug der Mittelwert (±SD) für dasscheinbare Verteilungsvolumen von ELX 53,7 l (17,7), von TEZ 82,0 l (22,3) und von IVA 293 l(89,9). Weder ELX, TEZ noch IVA gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über.

ELX wird beim Menschen umfangreich metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4/5. Nach oraler

Gabe einer Einzeldosis von 200 mg 14C-ELX an gesunde männliche Probanden trat M23-ELX alseinziger im menschlichen Blut vorkommender Hauptmetabolit auf. M23-ELX hat eine ähnliche

Wirkstärke wie ELX und gilt als pharmakologisch aktiv.

TEZ wird beim Menschen umfangreich metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4/5. Nach oraler

Gabe einer Einzeldosis von 100 mg 14C-TEZ an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ,

M2-TEZ und M5-TEZ als die drei im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von TEZauf. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie TEZ und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ istwesentlich weniger pharmakologisch aktiv als TEZ oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht alspharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung,

M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von TEZ gebildet.

IVA wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Datenzufolge wird IVA primär durch CYP3A4/5 metabolisiert. M1-IVA und M6-IVA sind beim Menschendie beiden Hauptmetaboliten von IVA. M1-IVA besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von IVAund gilt als pharmakologisch aktiv. M6-IVA gilt nicht als pharmakologisch aktiv.

Die Wirkung des heterozygoten CYP3A4*22-Genotyps auf die Bioverfügbarkeit von TEZ, IVA und

ELX entspricht der Wirkung der gleichzeitigen Anwendung eines schwachen CYP3A4-Inhibitors,welche klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung von TEZ, IVA und ELX wird nicht fürerforderlich gehalten. Es wird erwartet, dass die Wirkung bei Patienten mit dem homozygoten

CYP3A4*22-Genotyp stärker ist. Es liegen jedoch keine Daten für solche Patienten vor.

Nach Mehrfachgabe im Anschluss an Nahrungsaufnahme betrugen die mittleren (±SD) scheinbaren

Clearance-Werte von ELX, TEZ und IVA im Steady-State 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h bzw. 10,2(3,13) l/h. Die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von ELX, TEZ und IVA nach Anwendung der

Fixdosis-Kombinationstabletten mit IVA/TEZ/ELX beträgt etwa 24,7 (4,87) Stunden, 60,3(15,7) Stunden bzw. 13,1 (2,98) Stunden. Die mittlere (SD) effektive Halbwertszeit von TEZ nach

Anwendung der Fixdosis-Kombinationstabletten mit IVA/TEZ/ELX beträgt 11,9 (3,79) Stunden.

Nach oraler Gabe von 14C-ELX allein wurde der größte Teil von ELX (87,3 %) in den Fäzesüberwiegend in Form von Metaboliten ausgeschieden.

Nach oraler Gabe von 14C-TEZ allein wurde der größte Teil der Dosis (72 %) in den Fäzes(unverändert oder als M2-TEZ) ausgeschieden und etwa 14 % wurden im Urin wiedergefunden(überwiegend als M2-TEZ). Daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu26 Tage nach Gabe der Dosis.

Nach oraler Gabe von 14C-IVA allein wurde der größte Teil von IVA (87,8 %) nach Metabolisierungmit den Fäzes eliminiert.

ELX, TEZ und IVA wurden in vernachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanzen mitdem Urin ausgeschieden.

ELX allein oder in Kombination mit TEZ und IVA wurde nicht bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) untersucht. Nach mehrmaliger

Anwendung von ELX, TEZ und IVA über einen Zeitraum von 10 Tagen zeigten Patienten mit mäßigeingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7-9) eine um etwa 25 % höhere AUCsowie eine um 12 % höhere Cmax für ELX, eine um 73 % höhere AUC und eine um 70 % höhere Cmaxfür M23-ELX, eine um 20 % höhere AUC, aber eine ähnliche Cmax für TEZ, eine um 22 % niedrigere

AUC und eine um 20 % niedrigere Cmax für M1-TEZ sowie eine um das 1,5-Fache höhere AUC undeine um 10 % höhere Cmax für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichendemographischen Daten. Die Auswirkung einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion auf die

Gesamtexposition (basierend auf den aufsummierten Werten von ELX und seinem M23-ELX-

Metaboliten) bestand in einer um 36 % höheren AUC und einer um 24 % höheren Cmax im Vergleichzu gesunden Probanden mit gematchten demographischen Daten (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Tezacaftor und Ivacaftor

Nach wiederholter Gabe von TEZ und IVA über 10 Tage zeigten Patienten mit mäßig eingeschränkter

Leberfunktion eine um etwa 36 % höhere AUC sowie eine um 10 % höhere Cmax für TEZ und eine umdas 1,5-Fache höhere AUC, aber eine ähnliche Cmax für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mitmerkmalsgleichen demographischen Daten.

In einer Studie mit IVA allein hatten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion eine ähnliche

Cmax für IVA, aber eine um etwa das 2,0-Fache höhere AUC0-∞ für IVA im Vergleich zu gesunden

Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten.

ELX allein oder in Kombination mit TEZ und IVA wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion [geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) weniger als 30 ml/min] oder bei

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.

In humanpharmakokinetischen Studien mit ELX, TEZ und IVA wurde eine minimale Elimination von

ELX, TEZ und IVA mit dem Urin festgestellt (lediglich 0,23 %, 13,7 % [0,79 % als unveränderte

Muttersubstanz] bzw. 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden wiedergefunden).

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Bioverfügbarkeit von ELX bei Patientenmit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (N = 75; eGFR 60 bis unter 90 ml/min) vergleichbar warmit der Bioverfügbarkeit bei Personen mit normaler Nierenfunktion (N = 341; eGFR 90 ml/min oderhöher).

Eine populationspharmakokinetische Analyse an 817 Patienten, die in klinischen Studien der

Phase 2/3 mit TEZ allein oder TEZ in Kombination mit IVA behandelt wurden, zeigte, dass eine leichteingeschränkte Nierenfunktion (N = 172; eGFR 60 bis unter 90 ml/min) und eine mäßigeingeschränkte Nierenfunktion (N = 8; eGFR 30 bis unter 60 ml/min) keinen signifikanten Einflussauf die Clearance von TEZ hatten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die pharmakokinetischen Parameter von ELX (244 Männer verglichen mit174 Frauen), TEZ und IVAsind bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar.

Die Ethnie hatte laut einer populationspharmakokinetischen Analyse keinen klinisch bedeutsamen

Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von ELX bei weißhäutigen (N = 373) und nicht weißhäutigen

Patienten (N = 45). Die nicht weißhäutigen Patienten setzen sich zusammen aus 30 Dunkelhäutigenoder Afroamerikanern, 1 Patient mit gemischtem ethnischem Hintergrund und 14 Patienten mitanderem ethnischen Hintergrund (keine Asiaten).

Die sehr begrenzten pharmakokinetischen Daten lassen auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von

TEZ bei weißhäutigen (N = 652) und nicht weißhäutigen (N = 8) Patienten schließen. Bei den nichtweißhäutigen Patienten handelte es sich um 5 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner und 3 gebürtige

Hawaiianer oder andere Bewohner pazifischer Inseln.

Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Abstammung keinen klinischrelevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von IVA bei weißhäutigen (N = 379) und nichtweißhäutigen (N = 29) Patienten. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um27 Afroamerikaner und 2 Asiaten.

In die klinischen Studien mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA war keine ausreichende Zahlvon Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patientenanders ansprechen als jüngere Erwachsene (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die in Phase-3-Studien beobachtete Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA, die mit Hilfe derpopulationspharmakokinetischen Analyse ermittelt wurde, ist in Tabelle 11 nach Altersgruppenzusammengestellt. Die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA bei Patienten im Alter von 2 bisunter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.

Tabelle 11. Mittlere (SD) im Steady State beobachtete Bioverfügbarkeit von ELX, M23-ELX,

TEZ, M1-TEZ und IVA nach Altersgruppe und angewendeter Dosis

Alters-/ ELX M23-ELX TEZ M1-TEZ IVA

Gewichts- Dosis AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-12h,ssgruppe (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml)

Patienten im IVA 60 mg

Alter von 2 bis qAM/< 6 Jahren, TEZ 40 mg10 kg bis 1 x tgl./ 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86)< 14 kg ELX 80 mg(N = 16) 1 x tgl. und IVA59,5 mg qPM

Patienten im IVA 75 mg

Alter von 2 bis alle 12 Std./< 6 Jahren, TEZ 50 mg1 x tgl./ 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)≥ 14 kg(N = 59) ELX 100 mg1 x tgl.

Patienten im IVA 75 mg

Alter von 6 bis alle 12 Std./< 12 Jahren, mit TEZ 50 mgeinem KG 1 x tgl./ 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)< 30 kg ELX 100 mg(N = 36) 1 x tgl.

Patienten im IVA 150 mg

Alter von 6 bis alle 12 Std /< 12 Jahren, mit TEZ 100 mgeinem KG 1 x tgl./ 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)≥ 30 kg ELX 200 mg(N = 30) 1 x tgl.

Jugendliche IVA 150 mg

Patienten alle 12 Std./(12 bis < 18 TEZ 100 mg

Jahre) (N = 72) 1 x tgl./ 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (33,3) 10,6 (3,35)

ELX 200 mg1 x tgl.

IVA 150 mg

Erwachsene alle 12 Std./

Patienten TEZ 100 mg(≥ 18 Jahre) 1 x tgl./ 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)(N = 179) ELX 200 mg1 x tgl.

SD: Standardabweichung; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State;qAM: einmal jeden Morgen; qPM: einmal jeden Abend.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Fertilität und Trächtigkeit

Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) für Fertilitätsbefunde betrug bei männlichen

Ratten 55 mg/kg/Tag (das Zweifache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis (MRHD)basierend auf den aufsummierten AUCs von ELX und seinem Metaboliten) und bei weiblichen Ratten25 mg/kg/Tag (das Vierfache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von ELX undseinem Metaboliten). Bei Ratten korrelieren bei Dosen, die die maximal verträgliche Dosis (MTD)überschreiten, Degeneration und Atrophie der Samenkanälchen mit Oligo-/Aspermie und

Zelltrümmern in den Nebenhoden. In den Hoden von Hunden lag bei Rüden, denen ELX in einer

Dosis von 14 mg/kg/Tag (das 15-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von ELXund seinem Metaboliten) verabreicht wurde, eine minimale oder leichte, bilaterale

Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen vor, die sich während der Erholungsphase nichtzurückbildete, jedoch ohne weitere Folgeerscheinungen blieb. Die Relevanz dieser Befunde für den

Menschen ist nicht bekannt.

ELX war in Dosen von 40 mg/kg/Tag bei Ratten und in Dosen von 125 mg/kg/Tag bei Kaninchennicht teratogen (etwa das 9- bzw. 4-Fache der MRHD, basierend auf den aufsummierten AUCs von

ELX und seinen Metaboliten [bei Ratten] und der AUC von ELX [bei Kaninchen]), wobei sich die

Entwicklungsbefunde bei einer Dosis von ≥ 25 mg/kg/Tag auf ein niedrigeres durchschnittliches

Körpergewicht bei Feten beschränkten.

Bei trächtigen Ratten wurde eine Plazentagängigkeit von ELX beobachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität,lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei trächtigen

Ratten wurde eine Plazentagängigkeit von TEZ beobachtet.

Studien zur Toxizität bei juvenilen Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt (postnatal day,

PND 7-35) exponiert wurden, zeigten auch bei niedrigen Dosen Mortalität bzw. moribunde Zustände.

Die Befunde waren dosisabhängig und im Allgemeinen schwerwiegender, wenn die Gabe von

Tezacaftor zu einem früheren Zeitpunkt nach der Geburt begonnen wurde. Bei der Exposition bei

Ratten ab PND 21-49 zeigte sich auch nach der höchsten Dosis, die etwa dem Zweifachen der für den

Menschen vorgesehenen Dosis entsprach, keine Toxizität. Tezacaftor und sein Metabolit M1-TEZsind Substrate für P-Glykoprotein. Eine geringere P-Glykoprotein-Aktivität im Gehirn bei jüngeren

Ratten führte zu höheren Spiegeln von Tezacaftor und M1-TEZ im Gehirn. Diese Ergebnisse sind fürdie Anwendung in der pädiatrischen Population im Alter ab 2 Jahren vermutlich nicht relevant, weilihre Expressionslevel von P-Glykoprotein denen bei Erwachsenen beobachteten entspricht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Fertilität und Trächtigkeit

Der NOAEL-Wert für Fertilitätsbefunde betrug bei männlichen Ratten 100 mg/kg/Tag (das 5-Facheder MRHD auf der Basis der aufsummierten AUCs von IVA und seinen Metaboliten) und beiweiblichen Ratten 100 mg/kg/Tag (das 3-Fache der MRHD auf der Basis der aufsummierten AUCsvon IVA und seinen Metaboliten).

In der prä- und postnatalen Studie reduzierte IVA die Überlebens- und Laktationsindizes und führte zueiner Abnahme der Körpergewichte der Nachkommen. Der NOAEL für Lebensfähigkeit und

Wachstum der Jungtiere liegt bei einer Expositionshöhe von etwa dem 3-Fachen der systemischen

Exposition von IVA und seinen Metaboliten bei Erwachsenen in der MRHD. Bei trächtigen Rattenund Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von IVA beobachtet.

Bei juvenilen Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit IVA-Expositionen entsprechenddem 0,21-Fachen der MRHD, basierend auf der systemischen Exposition von IVA und seinen

Metaboliten, dosiert wurden, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von

Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit IVA behandelt wurden, bei Jungtieren von

Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer IVA Exposition unterlagen,bei 7 Wochen alten Ratten und auch bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit IVA behandeltwurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt(siehe Abschnitt 4.4).

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

Kombinationsstudien zur Toxizität nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunden, die einegleichzeitige Anwendung von ELX, TEZ und IVA beinhalteten, um das Potenzial für eine additiveund/oder synergistische Toxizität zu untersuchen, ergaben keine unerwarteten Toxizitäten oder

Interaktionen. Das Potenzial für eine synergistische Toxizität auf die männliche Fortpflanzung istnicht untersucht worden.

Hypromellose (E464)

Hypromelloseacetatsuccinat

Natriumdodecylsulfat (E487)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Mikrokristalline Cellulose (E460(i))

Magnesiumstearat (Ph.Eur) [pflanzlich] (E470b)

Hypromellose (E464)

Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur) (E463)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten4 Jahre

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten4 Jahre

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PVC(Polyvinylchlorid)-Folie laminiert und mit Blisterfolie versiegelt ist.

Packungsgröße: 56 Tabletten (4 Blisterkarten zu jeweils 14 Tabletten).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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Dublin 9, D09 T665,

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EU/1/20/1468/001

EU/1/20/1468/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. August 2020.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.