Packungsbeilage KAFTRIO 75mg/50mg/100mg 75mg / 50mg / 100mg Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX32

ELX und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden, soeine additive Wirkung auf die zelluläre Verarbeitung und den Transport von CFTR haben und dadurchdie Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffeallein erhöhen. IVA verstärkt die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität)des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche.

Die kombinierte Wirkung von ELX, TEZ und IVA ist eine Zunahme der Menge und Funktion von

CFTR an der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten CFTR-Aktivität führt, die anhand des CFTR-vermittelten Chloridionentransports messbar ist.

CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren

Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf IVA/TEZ/ELX wurde inelektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRT-

Zelllinien, die mit einzelnen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. IVA/TEZ/ELX erhöhtenden Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren.

Der Schwellenwert für das Ansprechen des CFTR-Chloridtransports in vitro war definiert als ein

Nettoanstieg von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber dem Ausgangswert, weil diesprädiktiv für einen klinischen Nutzen ist oder zumindest eine vernünftige Vorhersage des klinischen

Nutzens erwarten lässt. Die Höhe der Nettoveränderung gegenüber dem Ausgangswert des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro korreliert bei einzelnen Mutationen nicht mit dem Umfang desklinischen Ansprechens.

Bei CF wird das Vorliegen einer CFTR-Mutation, die gemäß der In-vitro-Daten in FRT-Zellen auf

IVA/TEZ/ELX anspricht, wahrscheinlich zu einem klinischen Ansprechen führen.

Tabelle 5 zeigt CFTR-Mutationen, die in das Anwendungsgebiet für die Kaftrio-Behandlungeinbezogen wurden. Das Vorliegen von CFTR-Mutationen, die in dieser Tabelle aufgeführt sind,ersetzt nicht die Diagnose einer zystischen Fibrose und darf nicht als alleiniges Kriterium für die

Verschreibung der Behandlung herangezogen werden.

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf

IVA/TEZ/ELX identifiziert wurden293A→G E264V H939R N1088D S108F314del9 E282D H939R;H949L‡ N1195T S158N546insCTA E292K H954P N1303I S182R548insTAC E384K H1054D N1303K* S308P711+3A→G* E403D H1079P P5L† S341P1140-1151dup E474K H1085P P67L* S364P1461insGAT E527G H1085R P111L S434P1507_1515del9 E588V H1375N P140S S492F2055del9 E822K H1375P P205S S519G

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf

IVA/TEZ/ELX identifiziert wurden2183A→G E831X I86M P439S S531P2789+5G→A* E1104K I105N P499A S549I2851A/G E1104V I125T P574H S549N3007del6 E1126K I148L P750L S549R*3132T→G E1221V I148N P798S S557F3141del9 E1228K I175V P988R S589I3143del9 E1409K I331N P1013H S589N3272-26A→G* E1433K I336K P1013L S624R†3331del6 F87L I336L P1021L S686Y3410T C F191V I444S P1021T S737F→ F200I I497S P1372T S821G3523A→G F311del I502T Q30P S898R3601A→C F311L I506L Q98P S912L3761T→G F312del I506V Q98R S912L;G1244V3791C/T F433L I506V;D1168G‡ Q151K ‡3849+10kbC→T*† F508C;S1251 N‡ I521S Q179K S912T3850G→A F508del* I530N Q237E S945L*†3978G→C F508del;R1438W‡ I556V Q237H S955P

A46D F575Y I586V Q237P S977F

A62P F587I I601F Q359K;T360K‡ S977F;R1438W

A107G F587L I618N Q359R ‡

A120T F693L(TTG) I618T Q372H S1045Y

A141D F932S I980K Q493L S1118F

A155P F1016S I1023R Q493R S1159F

A234D F1052V I1139V Q552P S1159P

A234V F1074L I1203V Q1012P S1188L

A238V F1078S I1234L Q1209P S1251N

A309D F1099L I1234V Q1291H S1255P

A349V F1107L I1269N Q1291R T338I

A357T G27E I1366N Q1313K T351I

A455E*† G27R I1366T Q1352H T351S

A455V G126D K162E R31L T351S;R851L‡

A457T G178E K464E R74Q T388M

A462P G178R K464N R74Q;R297Q‡ T465I

A534E G194R K522E R74Q;V201M;D1270N‡ T501A

A554E G194V K522Q R74W T582S

A566D G213E K951E R74W;D1270N‡ T908N

A872E G213E;R668C‡ K1060T R74W;R1070W;D1270 T990I

A1006E G213V L15P N‡ T1036N*

A1025D G226R L15P;L1253F‡ R74W;S945L‡ T1057R

A1067P G239R L32P R74W;V201M‡ T1086A

A1067T G253R L88S R74W;V201M;D1270N T1086I

A1067V G314E L102R;F1016S‡ ‡ T1246I

A1081V G314R L137P R74W;V201M;L997F‡ T1299I

A1087P G424S L159S R75L T1299K

A1319E G437D L165S R75Q;L1065P‡ V11I

A1374D G461R L167R R75Q;N1088D‡ V93D

A1466S G461V L206W*† R75Q;S549N‡ V201M

C225R G463V L210P R117C† V232A

C491R G480C L293P R117C;G576A;R668C‡ V232D

C590Y G480D L327P R117G V317A

C866Y G480S L333F R117H* V322Mc.1367_1369dupTTG G500D L333H R117L V392G

D58H G545R L346P R117L;L997F‡ V456A

D58V G551A L441P R117P V456F

D110E G551D* L453S R248K V520I

D110H G551R L467F R258G V562I;A1006E‡

D110N G551S L558F R297Q V562L

D192G G576A;R668C‡ L619S R334L V591A

D192N G576A;S1359Y‡ L633P R334Q V603F

G622D L636P R334W† V920L

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf

IVA/TEZ/ELX identifiziert wurden

D373N G622V L927P R347H* V920M

D426N G628A L967F;L1096R‡ R347L V1008D

D443Y G628R L973F R347P V1010D

D443Y;G576A;R668C G85E*† L1011S R352Q V1153E‡ G930E L1065R R352W V1240G

D529G G970D L1077P*† R516S V1293G

D565G G970S L1227S R553Q V1293I

D567N G970V L1324P R555G V1415F

D579G G1047D L1335P R600S W202C

D614G G1047R L1388P R709Q W361R

D651H G1061R L1480P R751L W496R

D651N G1069R M150K R792G W1098C

D806G G1123R M150R R792Q W1282G

D924N G1173S M152L R810G W1282R

D979A G1237V M152V R851L Y89C

D979V G1244E M265R R933G Y109H

D985H G1244R M348K R1048G Y109N

D985Y G1247R M394L R1066C† Y122C

D993A G1249E M469V R1066G Y161C

D993G G1249R M498I R1066H*† Y161D

D993Y G1265V M952I R1070P Y161S

D1152A G1298V M952T R1070Q Y301C

D1152H*† G1349D M961L R1070W Y563N

D1270N* G149R;G576A;R668C‡ M1101K*† R1162Q Y913S

D1270Y H139L M1137R R1239S Y919C

D1312G H139R M1137V R1283G Y1014C

D1377H H146R M1210K R1283M Y1032C

D1445N H199Q N186K R1283S Y1032N

E56K H199Y N187K R1438W Y1073C

E60K H609L N396Y S13F Y1092H

E92K H620P N418S S13P Y1381H

E116K H620Q N900K S18I

E116Q S18N

E193K S50P

E217G

Es gibt Patienten mit CF, die zwei seltene Nicht-F508del-CFTR-Mutationen aufweisen, die nicht in Tabelle 5aufgeführt sind. Sofern bei diesen Patienten nicht zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntlich kein

CFTR-Protein bilden) vorliegen (siehe Abschnitt 4.1), könnten sie auf die Behandlung ansprechen. Bei solchen

Patienten kann Kaftrio in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle

Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachungunterliegt.

Die individuelle CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zustellen, da bei Patienten mit demselben Genotyp erhebliche Unterschiede im Phänotyp bestehen können.

⁎ Mutationen, die von klinischen Daten unterstützt werden.† Mutationen, die von Real-World-Daten von ≥ 5 Patienten unterstützt werden.‡ Komplexe/zusammengesetzte Mutationen, bei denen ein einzelnes Allel des CFTR-Gens mehrere Mutationen hat, dieunabhängig von Mutationen auf dem anderen Allel existieren.

Nicht näher bezeichnete Mutationen werden auf der Grundlage des FRT-Assays berücksichtigt, bei dem ein positives

Ergebnis auf ein klinisches Ansprechen hindeutet.

Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration

In Studie 445-102 (Patienten mit einer F508del-Mutation auf einem Allel und einer Mutation auf demzweiten Allel, für die entweder keine Produktion von CFTR-Protein vorhergesagt wird oder die zueinem CFTR-Protein führt, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf andere CFTR-

Modulatoren [IVA und TEZ/IVA] anspricht) wurde eine Verringerung der

Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 beobachtet und über den24-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten. Der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELXin Kombination mit IVA im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der

Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert bis zu einschließlich Woche 24betrug -41,8 mmol/l (95 %-KI: -44,4; -39,3; p < 0,0001).

In Studie 445-103 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der

Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu TEZ/IVA in

Kombination mit IVA für die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentrationgegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 -45,1 mmol/l (95 % KI: -50,1; -40,1; p < 0,0001).

In Studie 445-104 (Patienten waren heterozygot für die F508del-Mutation und hatten eine Mutationauf dem zweiten Allel, die mit einem Gating-Defekt oder mit CFTR-Restaktivität assoziiert ist) betrugdie mittlere, absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich

Woche 8 für die Gruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA -22,3 mmol/l (95 % KI: -24,5;

- 20,2; p < 0,0001). Der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im

Vergleich zur Kontrollgruppe (IVA-Gruppe oder Gruppe mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA)betrug -23,1 mmol/l (95 %-KI: -26,1; -20,1; p < 0,0001).

In Studie 445-106 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del-

Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) betrugdie mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline (n = 62) biseinschließlich Woche 24 (n = 60) -60,9 mmol/l (95 %-KI: -63,7; -58,2)*. Die mittlere absolute

Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 12 (n = 59)betrug -58,6 mmol/l (95 %-KI: -61,1; -56,1).

* Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen

Nachbeobachtungsvisiten zur Verfügung; dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab Woche 16. Die

Möglichkeit zur Datenerfassung in Woche 24 wurde durch die COVID-19-Pandemie erschwert. Die

Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen.

In Studie 445-116 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-

Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) führte die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in

Kombination mit IVA zu einer Abnahme der Schweißchloridkonzentration bis einschließlich

Woche 24 im Vergleich zu Placebo. Der mittlere Behandlungsunterschied (LS) zwischen der Gruppemit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der Placebo-Gruppe in Bezug auf die absolute

Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24betrug -51,2 mmol/l (95 %-KI: -55,3; -47,1; nominal p < 0,0001).

In Studie 445-124 (Patienten im Alter ab 6 Jahren mit einer qualifizierenden Nicht-F508del-CFTR-

Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht [siehe Tabelle 6]) betrug die mittlere absolute Veränderungder Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 24 im Vergleich zu

Placebo -28,3 mmol/l (95 %-KI: -32,1; -24,5 mmol/l; p < 0,0001).

Wirkung auf das QT-Intervall

Bei Dosen bis zum Zweifachen der empfohlenen Höchstdosis von ELX und dem Dreifachen derempfohlenen Höchstdosis von TEZ und IVA wurde das QT/QTc-Intervall bei gesunden Probandennicht in einem klinisch relevanten Ausmaß verlängert.

In Studie 445-102 wurde bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, eine mittlere

Abnahme der Herzfrequenz um 3,7 bis 5,8 Schläge pro Minute (S/min) gegenüber dem Ausgangswert(76 S/min) beobachtet.

Die Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA bei CF-Patienten wurde in sechs

Phase-3-Studien nachgewiesen. Die in diese Studien eingeschlossenen Patienten waren homozygot fürdie F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und hatten eine

Minimalfunktionsmutation (MF), einen Gating-Defekt oder eine mit CFTR-Restaktivität assoziierte

Mutation auf dem zweiten Allel. In Studie 445-124 wurden Patienten mit mindestens einerqualifizierenden Nicht-F508del-CFTR-Mutation aufgenommen, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht(siehe Tabelle 6).

Bei Studie 445-102 handelte es sich um eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie an Patienten, die eine F508del-Mutation auf einem Allel und eine MF-Mutationauf dem zweiten Allel aufwiesen. CF-Patienten, die für diese Studie in Frage kamen, musstenentweder Klasse-I-Mutationen aufweisen, die voraussichtlich zu keiner Bildung von CFTR-Proteinführen (einschließlich Nonsense-Mutationen, kanonische Spleißmutationen sowie kleiner(≤3 Nukleotide) und nicht-kleiner (>3 Nukleotide) Insertions-/Deletions-Frameshift-Mutationen) oder

Missense-Mutationen, die zu einem CFTR-Protein führen, das kein Chlorid transportiert und in vitronicht auf IVA und TEZ/IVA anspricht. Die häufigsten Allele mit Minimalfunktion, die in der Studieuntersucht wurden, waren G542X, W1282X, R553X und R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A und1898+1G→A; 3659delC und 394delTT; CFTRdele2,3 sowie N1303K, I507del, G85E, R347P und

R560T. Insgesamt 403 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,2 Jahre) wurden randomisiert einer

Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder Placebo zugewiesen. Die Patientenhatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug61,4 % (Bereich: 32,3 %; 97,1 %).

Studie 445-103 war eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an

Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation waren. Insgesamt 107 Patienten im Alter ab12 Jahren (Durchschnittsalter 28,4 Jahre) erhielten während einer 4-wöchigen, offenen

Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase‘) TEZ/IVA in Kombination mit IVA und wurden dann auf eine

Behandlung mit entweder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder TEZ/IVA in Kombination mit

IVA während einer 4-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase randomisiert. Die Patienten hattenbeim Screening einen ppFEV1-Wert zwischen 40 % und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswertnach der Einleitungsphase betrug 60,9 % (Bereich: 35,0 %, 89,0 %).

Studie 445-104 war eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an

Patienten, die heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine Mutation auf dem zweiten Allelhatten, die mit einem Gating-Defekt (Gating) oder mit CFTR-Restaktivität (RF) assoziiert ist. In einer4-wöchigen offenen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) wurden insgesamt 258 Patienten ab 12 Jahren(mittleres Alter 37,7 Jahre) entweder mit IVA (F/Gating) oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA(F/RF) behandelt, und Patienten mit dem F/R117H-Genotyp erhielten IVA während der

Einleitungsphase. Die Patienten wurden dann randomisiert einer Behandlung mit entweder

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zugeteilt oder setzten die CFTR-Modulator-Therapie fort, diesie während der Einleitungsphase erhielten. Die Patienten hatten beim Screening einen ppFEV1-Wertzwischen 40 % und 90 %. Das mittlere ppFEV1 bei Baseline, im Anschluss an die Einleitungsphase,betrug 67,6 % (Bereich: 29,7 %; 113,5 %).

Studie 445-106 war eine 24-wöchige offene Studie an Patienten, die homozygot für die F508del-

Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation waren.

Insgesamt 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline 9,3 Jahre)erhielten eine Dosis abhängig von ihrem Gewicht. Patienten mit einem Körpergewicht < 30 kg bei

Baseline erhielten zwei Tabletten IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg am Morgen und eine Tablette

IVA 75 mg am Abend. Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 30 kg bei Baseline erhielten zwei

Tabletten IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg am Morgen und eine Tablette IVA 150 mg am Abend.

Beim Screening hatten die Patienten einen ppFEV1-Wert von ≥ 40 % und wogen ≥ 15 kg. Der mittlereppFEV1-Wert bei Baseline betrug 88,8 % (Bereich: 39,0 %; 127,1 %).

Studie 445-116 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an

Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline: 9,2 Jahre), die heterozygotfür die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind. Insgesamt wurden 121 Patientenfür eine Behandlung mit Placebo oder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA randomisiert.

Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten und bei Baseline <30 kg wogen,erhielten zwei Tabletten IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg am Morgen und eine Tablette IVA75 mg am Abend. Patienten, die bei Baseline ≥ 30 kg wogen, erhielten zwei Tabletten IVA75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg am Morgen und eine Tablette IVA 150 mg am Abend. Beim

Screening hatten die Patienten einen ppFEV1-Wert ≥ 70 % [mittlerer ppFEV1-Wert bei Baseline89,3 % (Bereich: 44,6 %; 121,8 %)], LCI2.5 ≥ 7,5 [mittlerer LCI2.5 bei Baseline 10,01 (Bereich: 6,91;18,36)] und wogen ≥ 15 kg.

Studie 445-124 war eine 24-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde

Parallelgruppenstudie an Patienten im Alter ab 6 Jahren. Für die Studienteilnahme kamen Patientenmit mindestens einer qualifizierenden Nicht-F508del-CFTR-Mutation, die auf IVA/TEZ/ELXanspricht (siehe Tabelle 6), infrage, bei denen keine (andere auf IVA/TEZ/ELX ansprechende)

Ausschlussmutation vorlag.

Tabelle 6: Geeignete CFTR-Mutationen, die auf IVA/TEZ/ELX ansprechen2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D3849+10kbC>T L1077P P5L R347P

A455E L206W R1066H S945L

In die Studie wurden insgesamt 307 Patienten aufgenommen und erhielten eine ihrem Alter und

Körpergewicht angepasste Behandlung. Patienten im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren mit einem

Körpergewicht < 30 kg bei Baseline (n = 31) erhielten eine Behandlung mit ELX 100 mg1 x täglich/TEZ 50 mg 1 x täglich/IVA 75 mg alle 12 Std. Patienten im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahrenmit einem Körpergewicht ≥ 30 kg bei Baseline erhielten eine Behandlung mit ELX 200 mg1 x täglich/TEZ 100 mg 1 x täglich/IVA 150 mg alle 12 Std. Patienten im Alter ≥ 12 Jahren bei

Baseline erhielten eine Behandlung mit ELX 200 mg 1 x täglich/TEZ 100 mg 1 x täglich/IVA 150 mgalle 12 Std. Die Patienten hatten einen ppFEV1-Wert ≥ 40 % und ≤ 100 % und waren beim Screening6 Jahre oder älter. Der mittlere ppFEV1-Wert bei Baseline betrug 67,7 % (Bereich: 34,0 %; 108,7 %).

Die Patienten in diesen Studien setzten ihre CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalierte

Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Natriumchloridlösung) fort, während etwaige frühere CFTR-

Modulatortherapien, mit Ausnahme der Studienarzneimittel, abgesetzt wurden. Die Patienten hatteneine bestätigte CF-Diagnose.

Studie CFD-016 war eine retrospektive Beobachtungsstudie zur Auswertung der klinischen Ergebnisseim medizinischen Versorgungsalltag bei Patienten im Alter ab 6 Jahren. Die Patienten hattenmindestens eine auf IVA/TEZ/ELX ansprechende Mutation und wiesen keine F508del-Mutation auf.

Insgesamt wurden 422 Patienten ausgewertet und es lagen insgesamt 82 auf IVA/TEZ/ELXansprechende Nicht-F508del-Mutationen vor. Der mittlere ppFEV1-Wert bei Baseline betrug 74,15 %.

Patienten der Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 und 445-124 mit einer Lungeninfektionmit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie unteranderem Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder diebeim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest aufwiesen (ALT, AST, ALP oder GGT≥ 3 × ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 2 × ULN), waren ausgeschlossen. Patienten der Studien 445-102und 445-103 konnten in eine 192-wöchige offene Verlängerungsstudie (Studie 445-105) übernommenwerden.

Die Patienten aus den Studien 445-104, 445-106, 445-116 und 445-124 waren für den Übertritt ingesonderte offene Verlängerungsstudien qualifiziert.

Studie 445-102

In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von

Baseline bis Woche 24. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte im

Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von14,3 Prozentpunkten (95 % KI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (siehe Tabelle 7). Die mittlere Verbesserungdes ppFEV1 wurde bei der ersten Messung an Tag 15 festgestellt und hielt über den gesamten24-wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter,

Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet.

Insgesamt 18 Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, hatten zu

Studienbeginn ein ppFEV1 <40 Prozentpunkten. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser

Untergruppe stimmten mit den im Gesamtkollektiv beobachteten Werten überein. Derdurchschnittliche Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleichzu placebobehandelten Patienten in Bezug auf die absolute Veränderung des ppFEV1 biseinschließlich Woche 24 betrug in dieser Untergruppe 18,4 Prozentpunkte (95 % KI: 11,5; 25,3).

Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 7 zuentnehmen.

Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset(Studie 445-102)

IVA/TEZ/ELX

Analyse Statistik Placebo in Kombination

N = 203 mit IVA

N = 200

Primäre WirksamkeitsanalysenppFEV1-Wert bei Baseline Mittelwert (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) 14,3 (12,7; 15,8)ppFEV1 von Baseline bis p-Wert NA p < 0,0001einschließlich Woche 24 Veränderung innerhalb der Gruppe -0,4 (0,5) 13,9 (0,6)(Prozentpunkte) (SE)

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) NA 13,7 (12,0; 15,3)ppFEV1 von Baseline bis p-Wert NA p < 0,0001

Woche 4 (Prozentpunkte) Veränderung innerhalb der Gruppe -0,2 (0,6) 13,5 (0,6)(SE)

Anzahl der pulmonalen Anzahl der Ereignisse (Ereignisrate 113 (0,98) 41 (0,37)

Exazerbationen von pro Jahr†)

Baseline bis einschließlich Rate Ratio (95 % KI) NA 0,37 (0,25; 0,55)

Woche 24* p-Wert NA p < 0,0001

Schweißchlorid- Mittelwert (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9)konzentration bei Baseline(mmol/l)

Absolute Veränderung der Behandlungsunterschied (95 % KI) NA -41,8

Schweißchlorid- p-Wert NA (-44,4; -39,3)konzentration von Veränderung innerhalb der Gruppe -0,4 (0,9) p < 0,0001

Baseline bis einschließlich (SE) -42,2 (0,9)

Woche 24 (mmol/l)

Absolute Veränderung der Behandlungsunterschied (95 % KI) NA -41,2

Schweißchlorid- p-Wert NA (-44,0; -38,5)konzentration von Veränderung innerhalb der Gruppe 0,1 (1,0) p < 0,0001

Baseline bis Woche 4 (SE) -41,2 (1,0)(mmol/l)

Baseline-CFQ-R-Score für Mittelwert (SD) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9)die respiratorische

Domäne (Punkte)

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) NA 20,2 (17,5; 23,0)

CFQ-R -Scores für die p-Wert NA p < 0,0001respiratorische Domäne Veränderung innerhalb der Gruppe -2,7 (1,0) 17,5 (1,0)von Baseline biseinschließlich Woche 24 (SE)(Punkte)

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) NA 20,1 (16,9; 23,2)

CFQ-R-Scores für die p-Wert NA p < 0,0001respiratorische Domäne Veränderung innerhalb der Gruppe -1,9 (1,1) 18,1 (1,1)von Baseline bis Woche 4(Punkte) (SE)

Ausgangswert des BMI Mittelwert (SD) 21,31 21,49 (3,07)(kg/m2) (3,14)

Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset(Studie 445-102)

IVA/TEZ/ELX

Analyse Statistik Placebo in Kombination

N = 203 mit IVA

N = 200

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) NA 1,04 (0,85; 1,23)

BMI von Baseline bis p-Wert NA p < 0,0001

Woche 24 (kg/m2) Veränderung innerhalb der Gruppe 0,09 (0,07) 1,13 (0,07)(SE)ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI:

Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; NA: nicht zutreffend; CFQ-R:

Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI:

* Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Änderung der Antibiotikatherapie (i. v.,inhaliert oder oral) als Folge von 4 oder mehr von 12 vorab definierten sinopulmonalen

Anzeichen/Symptomen.† Die geschätzte Ereignisrate pro Jahr wurde auf der Grundlage von 48 Wochen pro Jahr berechnet.

Studie 445-103

In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1gegenüber Baseline in Woche 4 der doppelblinden Behandlungsphase. Die Behandlung mit

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte zu einer statistisch signifikanten Besserung desppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten (95 % KI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) im Vergleich zu TEZ/IVA in

Kombination mit IVA (siehe Tabelle 8). Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter,

Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert und geographischer Region beobachtet.

Tabelle 8 enthält eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse in dergesamten Studienpopulation.

In einer Post-hoc-Analyse von Patienten mit (N = 66) und ohne (N = 41) kürzliche Anwendung eines

CFTR-Modulators wurde eine Verbesserung des ppFEV1 um 7,8 Prozentpunkte (95 %-KI: 4,8; 10,8)bzw. um 13,2 Prozentpunkte (95 %-KI: 8,5; 17,9) beobachtet.

Tabelle 8: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset(Studie 445-103)

TEZ/IVA in IVA/TEZ/ELX

Analyse* Statistik Kombination in Kombinationmit IVA mit IVA

N = 52 N = 55

Primäre WirksamkeitsanalysenppFEV1 bei Baseline Mittelwert (SD) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4)

Absolute Veränderung Behandlungsunterschied (95 % NA 10,0 (7,4; 12,6)des ppFEV1 von Baseline KI) NA p < 0,0001bis Woche 4 p-Wert 0,4 (0,9) 10,4 (0,9)(Prozentpunkte) Veränderung innerhalb der

Gruppe (SE)

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen

Schweißchloridkonzentration bei Baseline Mittelwert (SD) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0)(mmol/l)

Absolute Veränderung Behandlungsunterschied (95 % NA -45,1der KI) NA (-50,1; -40,1)

Schweißchloridkonzentra p-Wert 1,7 (1,8) p < 0,0001tion von Baseline bis Veränderung innerhalb der -43,4 (1,7)

Woche 4 (mmol/l) Gruppe (SE)

Baseline-CFQ-R-Scorefür die respiratorische Mittelwert (SD) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2)

Domäne (Punkte)

Absolute Veränderung Behandlungsunterschied (95 % NA 17,4 (11,8; 23,0)des CFQ-R-Scores für KI) NA p < 0,0001die respiratorische p-Wert -1,4 (2,0) 16,0 (2,0)

Domäne von Baseline bis Veränderung innerhalb der

Woche 4 (Punkte) Gruppe (SE)ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI:

Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; NA: nicht zutreffend; CFQ-R:

Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose

* Die Ausgangswerte für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte sind definiert alsdiejenigen am Ende der 4-wöchigen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) mit TEZ/IVA in

Kombination mit IVA

Study 445-104

In Studie 445-104 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 innerhalb der Behandlungsgruppe mit

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit

IVA führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 3,7 Prozentpunktengegenüber dem Ausgangswert (95 % KI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (siehe Tabelle 9). Die

Gesamtverbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-

Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppen (F/Gating oder F/RF) beobachtet.

Siehe Tabelle 9 für eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse bei der

Gesamtpopulation der Studie.

In einer Subgruppenanalyse an Patienten mit einem F/Gating-Genotyp betrug der

Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA (N = 50) im Vergleich zu IVA(N = 45) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 5,8 Prozentpunkte (95 % KI:3,5; 8,0). In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit einem F/RF-Genotyp betrug der

Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA (N = 82) im Vergleich zu

TEZ/IVA in Kombination mit IVA (N = 81) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung desppFEV1 2,0 Prozentpunkte (95 % KI: 0,5; 3,4). Die Ergebnisse der Subgruppen mit dem F/Gating- und

F/RF-Genotyp für die Verbesserung der Schweißchloridkonzentration und des Scores derrespiratorischen Domäne des CFQ-R stimmten mit den Gesamtergebnissen überein.

Tabelle 9: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset(Studie 445-104)

Kontroll- IVA/TEZ/ELX

Analyse* Statistik gruppe† in Kombination

N = 126 mit IVA

N = 132

Primäre Wirksamkeitsanalyse

Ausgangswert ppFEV1 Mittelwert (SD) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7)

Absolute Veränderung des ppFEV1 Veränderung 0,2 (-0,7; 1,1) 3,7 (2,8; 4,6)vom Ausgangswert bis innerhalb der Gruppeeinschließlich Woche 8 (95 % KI)(Prozentpunkte) p-Wert NA p < 0,0001

Wichtigste und andere sekundäre Wirksamkeitsanalysen

Absolute Veränderung des ppFEV1 Behandlungs- NA 3,5 (2,2; 4,7)gegenüber dem Ausgangswert bis unterschiedeinschließlich Woche 8 im (95 % KI) NA p < 0,0001

Vergleich zur Kontrollgruppe p-Wert(Prozentpunkte)

Ausgangswert der Mittelwert (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0)

Schweißchloridkonzentration(mmol/l)

Absolute Veränderung der Veränderung 0,7 (-1,4; 2,8) -22,3

Schweißchloridkonzentration vom innerhalb der Gruppe (-24,5; -20,2)

Ausgangswert bis einschließlich (95 % KI)

Woche 8 (mmol/l) p-Wert NA p < 0,0001

Absolute Veränderung der Behandlungs- NA -23,1

Schweißchloridkonzentration vom unterschied (-26,1; -20,1)

Ausgangswert bis einschließlich (95 % KI) NA p < 0,0001

Woche 8 im Vergleich zur p-Wert

Kontrollgruppe (mmol/l)

Baseline-CFQ-R-Score für dierespiratorische Domäne (Punkte) Mittelwert (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6)

Absolute Veränderung des CFQ-R -

Scores für die respiratorische Veränderung

Domäne vom Ausgangswert bis innerhalb der Gruppe 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7)einschließlich Woche 8 (Punkte) (95 % KI)

Absolute Veränderung des CFQ-R -

Scores für die respiratorische Behandlungs-

Domäne vom Ausgangswert bis unterschied NA 8,7 (5,3; 12,1)einschließlich Woche 8 (Punkte) im (95 % KI)

Vergleich zur KontrollgruppeppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI:

Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis

Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose

* Die Ausgangswerte für die primären und sekundären Endpunkte sind definiert als diejenigen am

Ende der 4-wöchigen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) mit IVA oder TEZ/IVA in Kombinationmit IVA.† IVA-Gruppe oder Gruppe mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA.

Studie 445-105

Studie 445-105 war eine 192-wöchige offene Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und

Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. Die Patienten,die aus Studie 445-102 (N = 399) und Studie 445-103 (N = 107) übernommen wurden, erhielten

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA.

In Studie 445-105 zeigten Patienten aus den Kontrollarmen der Hauptstudien Verbesserungen der

Wirksamkeitsendpunkte, die mit denen übereinstimmten, welche bei Patienten beobachtet wurden, diein den Hauptstudien IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten. Patienten aus den

Kontrollarmen sowie Patienten, die in den Hauptstudien IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVAerhielten, zeigten anhaltende Verbesserungen. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in

Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10: Studie 445-105 sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und

F/F Patienten)

Studie 445-105, Woche 192

Placebo in IVA/TEZ/EL TEZ/IVA in IVA/TEZ/ELX

Analyse Statistik 445-102 X in 445-102 445-103 in 445-103

N = 203 N = 196 N = 52 N = 55

Absolute n 136 133 32 36

Veränderung des

LS- 15,3 13,8 10,9 10,7ppFEV1 vom

Ausgangswert† Mittelwert(Prozentpunkte) 95 % KI (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6) (8,1; 13,3)

Absolute n 133 128 31 38

Veränderung der

LS- -47,0 -45,3 -48,2 -48,2

Schweißchlorid-konzentration vom Mittelwert

Ausgangswert† 95 % KI (-50,1; - (-48,5; -42,2) (-55,8; -40,7) (-55,1; -41,3)(mmol/l) 43,9)

Anzahl der Anzahl derpulmonalen Ereignisse 385 71

Exazerbationenwährend deskumulativen Geschätzte

Dreifach- Ereignisratepro Jahr (95 % 0,21 (0,17; 0,25) 0,18 (0,12; 0,25)kombinations(TC)-

Wirksamkeits- KI)zeitraums‡

Absolute n 144 139 32 42

Veränderung des 1,81 1,74 1,72 1,85

BMI vom LS-

Ausgangswert† Mittelwert(kg/m2) 95 % KI (1,50; 2,12) (1,43; 2,05) (1,25; 2,19) (1,41; 2,28)

Absolute n 144 139 32 42

Veränderung des 6,6 6,0 6,1 6,3

Körpergewichts LS-vom Mittelwert

Ausgangswert† (kg) 95 % KI (5,5; 7,6) (4,9; 7,0) (4,6; 7,6) (4,9; 7,6)

Tabelle 10: Studie 445-105 sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und

F/F Patienten)

Studie 445-105, Woche 192

Placebo in IVA/TEZ/EL TEZ/IVA in IVA/TEZ/ELX

Analyse Statistik 445-102 X in 445-102 445-103 in 445-103

N = 203 N = 196 N = 52 N = 55

Absolute n 148 147 33 42

Veränderung des 15,3 18,3 14,8 17,6

Scores der LS-respiratorischen Mittelwert

Domäne des 95 % KI (12,3; 18,3) (15,3; 21,3) (9,7; 20,0) (12,8; 22,4)

CFQ-R vom

Ausgangswert†(Punkte)ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; BMI = Body-Mass-

Index; CFQR= Cystic Fibrosis Questionnaire - Revised (überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose);

LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; KI = Konfidenzintervall; n = Größeder Subgruppe

* Ausgangswert = Ausgangswert der Hauptstudie† Bei Patienten, die auf die IVA/TEZ/ELX-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-

Wirksamkeitszeitraum Daten aus den Hauptstudien für einen Behandlungszeitraum von 192 Wochen in

Studie 445-105 (N = 255, einschließlich 4 Patienten, die nicht in Studie 445-105 übernommen wurden).

Bei Patienten, die auf die Placebo- oder TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative

TC-Wirksamkeitszeitraum nur Daten für einen Behandlungszeitraum von 192 Wochen in Studie 445-105 (N = 255).

Studie 445-124

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX wurde an 307 Patienten im Alter ab 6 Jahren mit

CF ohne F508del-Mutation, aber mit einer qualifizierenden, auf IVA/TEZ/ELX ansprechenden CFTR-

Mutation untersucht (Studie 445-124).

In Studie 445-124 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die mittlere absolute Veränderung desppFEV1 von Baseline bis einschließlich Woche 24. Sekundäre Endpunkte waren die absolute

Veränderung der Schweißchloridkonzentration, der Score der respiratorischen Domäne des CFQ-R,

Wachstumsparameter (BMI, Körpergewicht) und die Anzahl pulmonaler Exazerbationen. Siehe

Tabelle 11 für eine Zusammenfassung der primären und sekundären Wirksamkeitsergebnisse.

Tabelle 11: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie445-124)

Analyse Statistik Placebo IVA/TEZ/ELX

N=102 N=205

Primäre Wirksamkeitsanalyse

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied NA 9,2 (7,2; 11,3)ppFEV1 von Baseline bis (95 %-KI) NA p < 0,0001einschließlich Woche 24 p-Wert -0,4 (0,8) 8,9 (0,6)(Prozentpunkte) Veränderung innerhalb der

Gruppe (SE)

Tabelle 11: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie445-124)

Analyse Statistik Placebo IVA/TEZ/ELX

N=102 N=205

Sekundäre Wirksamkeitsanalysen

Absolute Veränderung der Behandlungsunterschied NA -28,3 (-32,1; -24,5)

Schweißchloridkonzentration (95 %-KI) NA p < 0,0001von Baseline bis p-Wert 0,5 (1,6) -27,8 (1,1)einschließlich Woche 24 Veränderung innerhalb der(mmol/l) Gruppe (SE)

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied

CFQ-R-Scores für dierespiratorische Domäne vom (95 %-KI) NA 19,5 (15,5; 23,5)

Ausgangswert bis p-Wert NA p < 0,0001einschließlich Woche 24 Veränderung innerhalb der -2,0 (1,6) 17,5 (1,2)(Punkte) Gruppe (SE)

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied

BMI von Baseline bis (95 %-KI) NA 0,47 (0,24; 0,69)

Woche 24 (kg/m2) p-Wert NA p < 0,0001

Veränderung innerhalb der 0,35 (0,09) 0,81 (0,07)

Gruppe (SE)

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied

Körpergewichts von (95 %-KI) NA 1,3 (0,6; 1,9)

Baseline bis Woche 24 (kg) p-Wert NA p < 0,0001

Veränderung innerhalb der 1,2 (0,3) 2,4 (0,2)

Gruppe (SE)

Anzahl der pulmonalen Rate Ratio (95 %-KI)

Exazerbationen bis p-Wert NA 0,28 (0,15; 0,51)einschließlich Woche 24 Anzahl der Ereignisse NA p < 0,0001

Geschätzte Ereignisrate pro 40 21

Jahr 0,63 0,17

BMI: Body-Mass-Index; CFQ-R RD: Cystic Fibrosis Questionnaire - Revised (überarbeiteter

Fragebogen zu zystischer Fibrose), respiratorische Domäne; i. v.: intravenös; IVA: Ivacaftor; KI =

Konfidenzintervall; N: Größe der Gesamtstichprobe; p: Wahrscheinlichkeit; PEx: pulmonale

Exazerbation; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts;

SE: Standardfehler; SwCl: Schweißchloridkonzentration; TEZ: Tezacaftor

Study CFD-016

Studie CFD-016 schloss 422 Patienten mit homozygoter Nicht-F508del-CF ein, die gemäß In-vitro-

Daten in FRT-Zellen mindestens eine auf IVA/TEZ/ELX ansprechende CFTR-Mutation aufwiesen.

Nach einem Nachbeobachtungszeitraum von im Median 1,31 Jahren betrug die mittlere Veränderungdes ppFEV1-Werts 4,53 % (95 %-KI: 3,5; 5,56). Fast alle nach CFTR-Mutation festgelegten

Subgruppen mit ≥ 5 Patienten zeigten eine Verbesserung des ppFEV1-Werts über diesen Zeitraum, mit

Ausnahme der Subgruppe R74W.

Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren

Studie 445-106

In Studie 445-106 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten im Altervon 6 bis unter 12 Jahren über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der

Pharmakokinetik und Wirksamkeit.

Tabelle 12 fasst die wichtigsten sekundären Ergebnisse zur Wirksamkeit zusammen.

Table 12: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (N = 66) (Studie 445-106)

Absolute Absolute Veränderung

Veränderung bis bis einschließlich

Ausgangs-Mittelwert einschließlich Woche 24

Analyse (SD) Woche 12 Veränderung

Veränderung innerhalb der Gruppeinnerhalb der Gruppe (95 %-KI)*(95 %-KI)ppFEV1 n = 62 n = 59 n = 59(Prozentpunkte) 88,8 (17,7) 9,6 (7,3; 11,9) 10,2 (7,9; 12,.6)

Score derrespiratorischen n = 65 n = 65 n = 65

Domäne des CFQ-R 80,3 (15,2) 5,6 (2,9; 8,2) 7,0 (4,7; 9,2)(Punkte)

Z-Score des BMI für n = 66 n = 58 n = 33das Alter -0,16 (0,74) 0,22 (0,13; 0,30) † 0,37 (0,26; 0,48) ‡

Z-Score für das n = 66 n = 58 n = 33

Gewicht nach Alter -0,22 (0,76) 0,13 (0,07; 0,18) † 0,25 (0,16; 0,33) ‡

Z-Score für die n = 66 n = 58 n = 33

Körpergröße nach Alter -0,11 (0,98) -0,03 (-0,06; 0,00) † -0,05 (-0,12; 0,01) ‡

Anzahl der pulmonalen n = 66

Exazerbationen‡ NA NA 4 (0,12) §

LCI n = 53 n = 48 n = 502,5 9,77 (2,68) -1,83 (-2,18; -1,49) -1,71 (-2,11; -1,30)

SD: Standardabweichung; KI: Konfidenzintervall; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised: überarbeiteter

Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body-Mass-Index; NA: nicht zutreffend; LCI: Lung Clearance

Index; n = Größe der Subgruppe

* Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen

Nachbeobachtungsvisiten zur Verfügung; dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab Woche 16. Die

Möglichkeit zur Datenerfassung in Woche 24 wurde durch die COVID-19-Pandemie erschwert. Die

Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen.† Beurteilung in Woche 12.‡ Beurteilung in Woche 24.†† Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Veränderung der antibiotischen Therapie (i.v.,inhalativ oder oral) aufgrund von mindestens 4 von 12 im Voraus festgelegten sinopulmonalen

Zeichen/Symptomen.§ Anzahl von Ereignissen und geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro

Jahr.

Studie 445-107

Studie 445-107 ist eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Verlängerungsstudie zur

Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit IVA/TEZ/ELX bei

Patienten, welche die Studie 445-106 abgeschlossen hatten. Wirksamkeitsendpunkte wurden alssekundäre Endpunkte einbezogen. Die finale Auswertung dieser Studie wurde bei 64 pädiatrischen

Patienten im Alter von 6 Jahren und älter durchgeführt. Über 192 zusätzliche Behandlungswochenzeigten sich anhaltende Verbesserungen bei ppFEV1, SwCl, CFQ-R-RD-Score und LCI2,5, die mit denin Studie 445-106 beobachteten Ergebnissen übereinstimmen.

Studie 445-116

In Studie 445-116 führte die Behandlung von Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des primären

Endpunkts (LCI2,5) über 24 Wochen. Der mittlere Behandlungsunterschied (LS) zwischen der Gruppemit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der Placebo-Gruppe in Bezug auf die absolute

Veränderung des LCI2,5 gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 betrug -2,26 (95 %-

KI: -2,71; -1,81; p< 0,0001).

Studie 445-124

In Studie 445-124 wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX bei Patienten mit CF ab6 Jahren ohne F508del-Mutation untersucht. Es wurde eine Post-hoc-Wirksamkeitsanalyse mit31 Patienten im Alter von 6-12 Jahren durchgeführt, von denen 23 mit IVA/TEZ/ELX behandeltwurden. Von diesen Patienten wurden 23 mit IVA/TEZ/ELX behandelt. Die mittlere (SD)

Veränderung gegenüber Baseline betrug 10,2 % (16,2) für ppFEV1 und -37,7 (18,8) mmol/l für die

Schweißchloridkonzentration.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA eine

Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehrerenpädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).