JYSELECA 100mg tablets merkblatt medikamente

Jyseleca 100 mg Filmtabletten

Jyseleca 200 mg Filmtabletten

Jyseleca 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Filgotinibmaleat, entsprechend 100 mg Filgotinib.

Jede 100 mg Filmtablette enthält 76 mg Lactose (als Monohydrat).

Jyseleca 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Filgotinibmaleat, entsprechend 200 mg Filgotinib.

Jede 200 mg Filmtablette enthält 152 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Jyseleca 100 mg Filmtabletten

Beigefarbene, 12 x 7 mm große, kapselförmige Filmtablette, mit der Prägung 'G“ auf der einen Seiteund '100“ auf der anderen.

Jyseleca 200 mg Filmtabletten

Beigefarbene, 17 x 8 mm große, kapselförmige Filmtablette, mit der Prägung 'G“ auf der einen Seiteund '200“ auf der anderen.

Jyseleca ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritisbei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika(DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Jyseleca kann als

Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden.

Jyseleca ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa beierwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie oder auf ein Biologikum unzureichendangesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht mehr vertragen haben.

Die Behandlung mit Filgotinib sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der

Behandlung der rheumatoiden Arthritis oder Colitis ulcerosa hat.

Die empfohlene Dosis von Filgotinib beträgt für erwachsene Patienten 200 mg einmal täglich.

Bei Erwachsenen mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE),schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) oder maligne Erkrankungen(siehe Abschnitt 4.4) beträgt die empfohlene Dosis 100 mg einmal täglich und kann im Fall einerunzureichenden Kontrolle der Erkrankung auf 200 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einer

Langzeitbehandlung sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden.

Induktionsbehandlung

Die empfohlene Dosis für eine Induktionsbehandlung beträgt 200 mg einmal täglich.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die während der ersten 10 Behandlungswochen keinenausreichenden therapeutischen Nutzen zeigen, kann eine Induktionstherapie mit Filgotinib 200 mgeinmal täglich über 12 zusätzliche Wochen eine weitere Symptomlinderung bewirken (siehe

Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die nach 22-wöchiger Behandlung keinen therapeutischen Nutzen der

Behandlung zeigen, sollte Filgotinib abgesetzt werden.

Die empfohlene Dosis für eine Erhaltungstherapie beträgt 200 mg einmal täglich.

Bei Erwachsenen mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE),schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) oder maligne Erkrankungen(siehe Abschnitt 4.4) beträgt die empfohlene Dosis für eine Erhaltungstherapie 100 mg einmal täglich.

Bei Auftreten eines Krankheitsschubs kann die Dosis auf 200 mg einmal täglich erhöht werden. Beieiner Langzeitbehandlung sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden.

Laborüberwachung und Dosiseinleitung oder -unterbrechung

Richtlinien für die Laborüberwachung und Dosiseinleitung oder -unterbrechung sind in Tabelle 1dargestellt. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, sollte die Behandlungunterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: Überwachung der Laborparameter

Laborparameter Maßnahme Überwachung

Die Behandlung sollte nicht Vor Behandlungsbeginn undeingeleitet oder sollte danach im Rahmen derunterbrochen werden, wenn die Routineuntersuchung des

Absolute Neutrophilenzahl ANC < 1 x 109 Zellen/l ist. Die Patienten.(ANC) Behandlung kann erneutaufgenommen werden, sobalddie ANC diesen Wert wiederübersteigt.

Die Behandlung sollte nichteingeleitet oder sollteunterbrochen werden, wenn die

Absolute Lymphozytenzahl ALC < 0,5 x 109 Zellen/l ist.(ALC) Die Behandlung kann erneutaufgenommen werden, sobalddie ALC diesen Wert wiederübersteigt.

Die Behandlung sollte nichteingeleitet oder sollteunterbrochen werden, wenn der

Hämoglobin (Hb) Hb-Wert < 8 g/dl ist. Die

Behandlung kann erneutaufgenommen werden, sobaldder Hb-Wert wieder überdiesem Wert liegt.

Patienten sollten entsprechend 12 Wochen nach Beginn der

Lipid-Parameter den internationalen klinischen Behandlung und danach

Leitlinien für Hyperlipidämie entsprechend denbehandelt werden. internationalen klinischen

Leitlinien für Hyperlipidämie.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene

Dosis 100 mg einmal täglich und kann im Fall einer unzureichenden Kontrolle der Erkrankung auf200 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei einer Langzeitbehandlung sollte dieniedrigste wirksame Dosis angewendet werden.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Dosis fürdie Induktionsbehandlung 200 mg einmal täglich und für die Erhaltungstherapie 100 mg einmaltäglich (siehe Abschnitt 4.4). Bei Auftreten eines Krankheitsschubs kann die Dosis auf 200 mg einmaltäglich erhöht werden. Bei einer Langzeitbehandlung sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendetwerden. Filgotinib wird bei Patienten ab einem Alter von 75 Jahren nicht empfohlen, da keine Datenzu dieser Altersgruppe vorliegen.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 60 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung(CrCl 15 bis < 60 ml/min) wird eine Dosis von 100 mg Filgotinib einmal täglich empfohlen. Filgotinibwurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) nicht untersucht. Daherwird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Filgotinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh C) nicht untersucht und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgotinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Jyseleca kann mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Eswurde nicht untersucht, ob die Tabletten geteilt, zerkleinert oder zerkaut werden dürfen, und es wirdempfohlen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive Tuberkulose (TB) oder aktive schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Bei folgenden Patienten sollte Filgotinib nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:

- Alter von 65 Jahren und älter

- Patienten mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen oder anderen kardiovaskulären

Risikofaktoren in der Anamnese (wie z. B. aktuelle oder frühere langjährige Raucher)

- Patienten mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B. aktuelle maligne Erkrankung odermaligne Erkrankung in der Anamnese)

Die gemeinsame Anwendung von Filgotinib mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Ciclosporin,

Tacrolimus, Biologika oder anderen Janus-Kinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren) wird nichtempfohlen, da das Risiko einer zusätzlichen Immunsuppression nicht ausgeschlossen werden kann.

Bei Patienten, die Filgotinib erhielten, wurden Infektionen, einschließlich schwerer Infektionen,berichtet. Die am häufigsten auftretende schwerwiegende Infektion, die bei Gabe von Filgotinibberichtet wurde, war Lungenentzündung (Pneumonie) (siehe Abschnitt 4.8). Zu den opportunistischen

Infektionen, die bei Gabe von Filgotinib berichtet wurden, zählen TB, ösophageale Candidiasis und

Kryptokokkose.

Risiken und Nutzen einer Therapie sollten vor Behandlungsbeginn mit Filgotinib bei folgenden

Patienten abgewogen werden:

* Patienten mit chronischer oder rezidivierender Infektion

* Patienten mit Exposition gegenüber TB

* Patienten mit einer Anamnese einer schweren oder einer opportunistischen Infektion

* Patienten, die in Regionen mit endemischer TB oder endemischen Mykosen gelebt oder diesebereist haben; oder

* Patienten mit Grunderkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sein können.

Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Filgotinib engmaschig hinsichtlich der

Entwicklung von Anzeichen und Symptomen von Infektionen überwacht werden. Wenn sich währendder Behandlung mit Filgotinib eine Infektion entwickelt, ist der Patient engmaschig zu überwachen,und die Behandlung mit Filgotinib sollte vorübergehend unterbrochen werden, wenn der Patient aufeine antimikrobielle Standardtherapie nicht anspricht. Die Behandlung mit Filgotinib kann wiederaufgenommen werden, sobald die Infektion unter Kontrolle ist.

Da Infektionen im Allgemeinen häufiger bei älteren Personen und Diabetikern auftreten, ist bei der

Behandlung von älteren Patienten und Patienten mit Diabetes Vorsicht geboten. Bei Patienten abeinem Alter von 65 Jahren sollte Filgotinib nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.2).

Vor Behandlungsbeginn mit Filgotinib sollten Patienten auf TB untersucht werden. Filgotinib darfnicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit latenter

TB ist vor der Gabe von Filgotinib eine antimykobakterielle Standardtherapie einzuleiten.

Patienten sollten auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen von TB untersucht werden,einschließlich Patienten, deren Testergebnis auf eine latente TB-Infektion vor Beginn der Behandlungnegativ war.

In klinischen Studien wurden Virusreaktivierungen, einschließlich Fälle der Reaktivierung von

Herpesviren (z. B. Herpes zoster), berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien zurheumatoider Arthritis schien das Risiko für Herpes zoster höher zu sein bei Frauen, Patientenasiatischer Abstammung, Patienten ≥ 50 Jahre, Patienten mit Herpes zoster in der Vorgeschichte,

Patienten mit chronischer Lungenerkrankung in der Vorgeschichte und Patienten, die mit Filgotinib200 mg einmal täglich behandelt wurden. Wenn ein Patient Herpes zoster entwickelt, sollte die

Behandlung mit Filgotinib vorübergehend unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Vor Beginn und während der Behandlung mit Filgotinib sollten eine Untersuchung auf virale Hepatitisund die Überwachung auf eine Reaktivierung gemäß klinischen Leitlinien durchgeführt werden.

Patienten, die sowohl auf Hepatitis-C-Antikörper als auch Hepatitis-C-Virus-RNA positiv getestetwurden, waren von klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit positivem Test auf Hepatitis-B-

Oberflächenantigen oder Hepatitis-B-Virus-DNA, waren von klinischen Studien ausgeschlossen.

Bei Patienten, die JAK-Inhibitoren, einschließlich Filgotinib, erhielten, wurden Lymphome und anderemaligne Erkrankungen berichtet. In einer großen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu

Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor) mit Patienten, die 50 Jahre und älter waren, an rheumatoider

Arthritis erkrankt waren und mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen,wurde im Vergleich mit TNF-Inhibitoren unter Tofacitinib eine höhere Inzidenz von malignen

Erkrankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphom und nicht-melanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer, NMSC), beobachtet.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, Patienten, die langjährige Raucher sind oder waren,oder Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B. derzeitige maligne

Erkrankung oder maligne Erkrankung in der Anamnese) sollte Filgotinib nur dann angewendetwerden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer, NMSC)

Bei Patienten, die mit Filgotinib behandelt wurden, wurden NMSCs berichtet. Eine regelmäßige

Hautuntersuchung wird bei allen Patienten empfohlen, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten

Risiko für Hautkrebs.

ANC < 1 × 109 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.8) und ALC < 0,5 × 109 Zellen/l wurden in klinischen

Studien zu rheumatoider Arthritis bei ≤ 1 % der Patienten und in klinischen Studien zu Colitis ulcerosabei < 3 % der Patienten berichtet. Bei Patienten, bei denen im Rahmen einer Routineuntersuchung eine

ANC < 1 x 109 Zellen/l, ALC < 0,5 x 109 Zellen/l oder Hämoglobin < 8 g/dl festgestellt wurde, sollteeine Therapie nicht eingeleitet oder sollte diese vorübergehend unterbrochen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen während der Behandlung oder unmittelbar vor

Behandlungsbeginn mit Filgotinib wird nicht empfohlen. Es wird empfohlen, den Impfstatus,einschließlich prophylaktischer Impfungen gegen Herpes zoster, vor Behandlungsbeginn mit

Filgotinib entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen zu überprüfen und aufzufrischen.

Die Behandlung mit Filgotinib war dosisabhängig mit Erhöhungen der Lipid-Parameter, einschließlichder Gesamtcholesterin- und High-Density-Lipoprotein-Spiegel (HDL-Spiegel) verbunden, währenddie Low-Density-Lipoprotein-Spiegel (LDL-Spiegel) leicht erhöht waren (siehe Abschnitt 4.8). Die

LDL-Cholesterinwerte gingen bei der Mehrheit der Patienten, die unter Filgotinib mit einer Statin-

Therapie begonnen hatten, wieder auf das Niveau vor Beginn der Behandlung zurück. Die

Auswirkung dieser Erhöhungen der Lipid-Werte auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalitätwurde nicht untersucht (zur Überwachung, siehe Abschnitt 4.2).

Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)

Bei Patienten, die Filgotinib erhielten, wurden schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignissebeobachtet.

In einer großen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor)mit Patienten, die 50 Jahre und älter waren, an rheumatoider Arthritis erkrankt waren und mindestenseinen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde im Vergleich mit TNF-Inhibitorenunter Tofacitinib eine höhere Inzidenz von schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen(MACE), definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI) und nicht-tödlicher

Schlaganfall, beobachtet.

Filgotinib sollte daher bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, Patienten, die langjährige

Raucher sind oder waren und Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung in der

Anamnese oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren nur dann angewendet werden, wenn keinegeeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten, die JAK-Inhibitoren, einschließlich Filgotinib, erhielten, wurden tiefe

Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet.

In einer großen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor)mit Patienten, die 50 Jahre und älter waren, an rheumatoider Arthritis erkrankt waren und mindestenseinen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde im Vergleich mit TNF-Inhibitorenunter Tofacitinib eine dosisabhängige höhere Inzidenz von VTE, einschließlich tiefe Venenthrombose(TVT) und Lungenembolie (LE), beobachtet.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre oder maligne Erkrankungen (siehe auch

Abschnitt 4.4 'Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)“ und 'Maligne

Erkrankungen“) sollte Filgotinib nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit anderen bekannten VTE-Risikofaktoren als den Risikofaktoren für kardiovaskuläreoder maligne Erkrankungen sollte Filgotinib mit Vorsicht angewendet werden. Zu den VTE-

Risikofaktoren außer den Risikofaktoren für kardiovaskuläre oder maligne Erkrankungen zählenfrüher aufgetretene VTE, Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen,

Immobilisation, Anwendung hormoneller Kombinationskontrazeptiva oder

Hormonsubstitutionstherapien oder angeborene Blutgerinnungsstörung.

Während der Behandlung mit Filgotinib sollten Patienten regelmäßig erneut untersucht werden, umdie Veränderungen des VTE-Risikos beurteilen zu können.

Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sind unverzüglich zu untersuchen, und Filgotinibist bei Patienten mit vermuteter VTE unabhängig von der Dosis abzusetzen.

Anwendung bei Patienten in einem Alter von 65 Jahren und älter

Unter Berücksichtigung des erhöhten Risikos von MACE, malignen Erkrankungen, schwerwiegenden

Infektionen und Mortalität jeglicher Ursache bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, das ineiner großen randomisierten Studie mit Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor) beobachtet wurde,sollte Filgotinib bei diesen Patienten nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Lactosegehalt

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Filgotinib

Filgotinib wird hauptsächlich durch Carboxylesterase 2 (CES2) metabolisiert, welche In-vitro durch

Arzneimittel wie Fenofibrat, Carvedilol, Diltiazem oder Simvastatin gehemmt werden kann. Dieklinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Auswirkungen von Filgotinib auf andere Arzneimittel

Filgotinib ist kein klinisch relevanter Inhibitor oder Induktor der meisten Enzyme oder Transporter,die häufig an Wechselwirkungen beteiligt sind, wie z. B. Cytochrom-P450-Enzyme (CYP-Enzyme)und UDP-Glucuronyltransferasen (UGT).

In-vitro-Studien sind bezüglich einer potenziellen Induktion von CYP2B6 durch Filgotinib nichteindeutig. Eine In-vivo-Induktion kann nicht ausgeschlossen werden.

In-vitro-Studien sind bezüglich einer potenziellen Induktion oder Inhibition von CYP1A2 durch

Filgotinib nicht eindeutig. Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der

Wechselwirkungen mit CYP1A2-Substraten durchgeführt und daher ist die potenzielle

In-vivo-Wirkung der gleichzeitigen Induktion und Inhibition von CYP1A2 durch Filgotinib nichtbekannt. Bei gemeinsamer Anwendung von Filgotinib und CYP1A2-Substraten mit einer geringentherapeutischen Breite ist Vorsicht geboten.

In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik deskombinierten Verhütungsmittels Ethinylestradiol und Levonorgestrel bei gleichzeitiger Anwendungmit Filgotinib festgestellt; eine Dosisanpassung von oralen Verhütungsmitteln ist daher nichterforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und nach Beendigung der Behandlung mit Filgotinibfür mindestens eine weitere Woche eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Filgotinib bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Basierend auf tierexperimentellen Studien kann sich Filgotinib schädlich auf die Gesundheit des Fetusauswirken und ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Filgotinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für gestillte

Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Jyseleca nicht während der

Stillzeit angewendet werden.

In tierexperimentellen Studien wurden eine verringerte Fertilität, eine eingeschränkte Spermatogeneseund histopathologische Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3). Die Daten aus zwei dedizierten klinischen Studien der Phase 2 (MANTA und MANTA

RAy, n = 240) zur Bewertung der Sicherheit für menschliche Hoden bei Männern mit entzündlichen

Arthritiserkrankungen und entzündlichen Darmerkrankungen zeigten hinsichtlich des Anteils von

Patienten, die in Woche 13 (gepoolter primärer Endpunkt: Filgotinib 6,7 %, Placebo 8,3 %) und in

Woche 26 eine Abnahme der Samenparameter gegenüber dem Ausgangswert um 50 % oder mehraufwiesen, keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Des Weiteren zeigten die Datenüber alle Behandlungsgruppen hinweg keine relevanten Veränderungen der Spiegel der

Sexualhormone bzw. keine Veränderung der Samenparameter gegenüber dem Ausgangswert.

Insgesamt deuteten diese klinische Daten nicht auf durch Filgotinib bedingte Auswirkungen auf die

Hodenfunktion hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.

Filgotinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit

Jyseleca über Schwindelgefühl und Vertigo berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit (3,5 %), Infektion der oberen

Atemwege (URTI, 3,3 %), Infektion des Harntrakts (UTI, 1,7 %), Schwindelgefühl (1,2 %) und

Lymphopenie (1,0 %).

Das bei mit Filgotinib behandelten Colitis ulcerosa-Patienten beobachtete allgemeine Sicherheitsprofilentsprach im Allgemeinen dem Sicherheitsprofil, das bei Patienten mit rheumatoider Arthritisbeobachtet wurde.

Die folgenden Nebenwirkungen basieren auf klinischen Studien (Tabelle 2). Die unten aufgeführten

Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategoriensind wie folgt definiert: häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabelle 2: Nebenwirkungen

Häufigkeita Nebenwirkung

Häufig Infektion des Harntrakts (UTI)

Infektion der oberen Atemwege (URTI)

Gelegentlich Herpes zoster

Pneumonie

Sepsis

Häufig Lymphopenie

Gelegentlich Neutropenie

Gelegentlich Hypercholesterinämie

Häufig Schwindelgefühl

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Vertigo

Häufig Übelkeit

Untersuchungen

Häufig Verminderte Phosphorspiegel im Blut

Gelegentlich Erhöhte Kreatinphosphokinase im Bluta Die Häufigkeit basiert auf gepoolten Daten der placebokontrollierten Pre-Rescue-Phase(Woche 12), der FINCH 1- und 2-, und DARWIN 1- und 2-Studien von Patienten mit rheumatoider

Arthritis, die 200 mg Filgotinib erhielten. Die Häufigkeiten, die in der SELECTION-Studie bei

Patienten mit Colitis ulcerosa, die 200 mg Filgotinib erhielten, gemeldet wurden, standen im

Allgemeinen im Einklang mit jenen, die in den Studien zu rheumatoider Arthritis gemeldet wurden.

Unter Behandlung mit Filgotinib stieg das Serumkreatinin an. In Woche 24 der Phase-3-Studien(FINCH 1, 2 und 3) betrug der mittlere Anstieg (SA) des Serumkreatinins im Vergleich zum

Ausgangswert 0,07 (0,12) bzw. 0,04 (0,11) mg/dl für Filgotinib 200 mg bzw. 100 mg. Die mittleren

Kreatininwerte blieben innerhalb des Normbereichs.

Die Behandlung mit Filgotinib war mit dosisabhängigen Anstiegen der Gesamtcholesterin und HDL-

Spiegel assoziiert, während die LDL-Spiegel leicht erhöht waren. Die LDL/HDL Quotienten bliebenweitgehend unverändert. Die Änderungen der Lipidparameter wurden in den ersten 12 Wochen der

Behandlung mit Filgotinib beobachtet und blieben danach stabil.

Serumphosphat

Während der Behandlung mit Filgotinib traten im Allgemeinen leichte, vorübergehende oderintermittierende sowie dosisabhängige Verringerungen der Serumphosphatkonzentrationen auf, diesich ohne Behandlungsunterbrechung wieder normalisierten. In Woche 24 der Phase-3-Studien(FINCH 1, 2 und 3) wurden bei 5,3 % bzw. 3,8 % der Patienten, die Filgotinib 200 mg bzw. 100 mgerhielten, Serumphosphatwerte von weniger als 2,2 mg/dl (untere Normgrenze) berichtet; es wurdenkeine Werte unter 1,0 mg/dl berichtet.

In placebokontrollierten Phase-3-Studien mit einer Basistherapie mit DMARDs (FINCH 1 und

FINCH 2) wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen Serumphosphatwerte von weniger als2,2 mg/dl bei 1,6 %, 3,1 % bzw. 2,4 % der mit Placebo, Filgotinib 200 mg bzw. Filgotinib 100 mgbehandelten Gruppen berichtet.

In placebokontrollierten Studien mit einer Basistherapie mit DMARDs (FINCH 1, FINCH 2,

DARWIN 1 und DARWIN 2) betrug die Infektionsrate über 12 Wochen in der Filgotinib-200-mg-

Gruppe 18,1 % versus 13,3 % in der Placebo-Gruppe. In der MTX-kontrollierten FINCH 3-Studiebetrug die Infektionsrate über 24 Wochen in der Filgotinib-200-mg-Monotherapie- und der Filgotinib-200-mg-plus-MTX-Gruppe 25,2 % bzw. 23,1 % versus 24,5 % in der MTX-Gruppe. Die gesamteexpositionsadjustierte Inzidenzrate (EAIR) von Infektionen betrug unter Filgotinib 200 mg in allensieben klinischen Phase-2- und -3-Studien (2.267 Patienten) 26,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre(PYE).

In placebokontrollierten Studien mit einer Basistherapie mit DMARDs betrug die Inzidenzschwerwiegender Infektionen über 12 Wochen unter Filgotinib 200 mg 1,0 % versus 0,6 % gegenüber

Placebo. In der MTX-kontrollierten Studie FINCH 3 betrug die Inzidenz einer schwerwiegenden

Infektion über 24 Wochen in der Filgotinib-200-mg-Monotherapie- und der Filgotinib-200-mg-plus-

MTX-Gruppe 1,4 % bzw. 1,0 % versus 1,0 % in der MTX-Gruppe. Die gesamte EAIR vonschwerwiegenden Infektionen für die Filgotinib-200-mg-Gruppe in allen sieben klinischen Phase-2-und -3-Studien (2.267 Patienten) betrug 1,7 pro 100 PYE. Die am häufigsten auftretendeschwerwiegende Infektion war Lungenentzündung (Pneumonie). Die EIAR von schwerwiegenden

Infektionen blieb unter einer Langzeit-Exposition stabil.

In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis traten bei Patienten ab 65 Jahren häufigerschwerwiegende Infektionen auf.

In placebokontrollierten Studien mit einer Basistherapie mit DMARDs betrug die Inzidenz voninfektiösen Arzneimittelnebenwirkungen über 12 Wochen unter Filgotinib 200 mg versus Placebo:

URTI (3,3 % versus 1,8 %), UTI (1,7 % versus 0,9 %), Pneumonie (0,6 % versus 0,4 %) und Herpeszoster (0,1 % versus 0,3 %). Die Mehrzahl der Herpes-zoster-Inzidenzen betraf ein einziges Dermatomund war nicht schwerwiegend. Die gesamte EAIR von Herpes zoster betrug in allen sieben klinischen

Phase-2- und -3-Studien (insgesamt 2 267 bzw. 1 647 Patienten mit 200 mg bzw. 100 mg Filgotinib)1,6 bzw. 1,1 pro 100 PYE in der 200-mg-Gruppe bzw. in der 100-mg-Gruppe.

Die Arten schwerwiegender Infektionen in den klinischen Studien zu Colitis ulcerosa waren im

Allgemeinen vergleichbar mit jenen, die in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis in den

Behandlungsgruppen mit Filgotinib-Monotherapie gemeldet wurden.

In den zwei placebokontrollierten Induktionsstudien betrug die Inzidenz schwerwiegender Infektionen0,6 % in der Filgotinib-200-mg-Gruppe, 1,1 % in der Filgotinib-100-mg-Gruppe und 1,1 % in der

Placebo-Gruppe. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Inzidenz schwerwiegender

Infektionen in der Filgotinib-200-mg-Gruppe 1 %, verglichen mit 0 % in der entsprechenden Placebo-

Gruppe. In der Erhaltungsstudie betrug die Inzidenz schwerwiegender Infektionen in der Filgotinib-100-mg-Gruppe 1,7 %, verglichen mit 2,2 % in der entsprechenden Placebo-Gruppe.

Opportunistische Infektionen (außer TB)

In placebokontrollierten Studien zu rheumatoider Arthritis mit einer Basistherapie von DMARDstraten über 12 Wochen unter Filgotinib 200 mg oder Placebo keine opportunistischen Infektionen auf.

In der MTX-kontrollierten Studie FINCH 3 betrug die Inzidenz von opportunistischen Infektionenüber 24 Wochen 0, 0,2 % bzw. 0 in der Filgotinib-200-mg-Monotherapie-, der Filgotinib-200-mg-plus-MTX- bzw. der MTX-Gruppe. Die gesamte EAIR opportunistischer Infektionen für die

Filgotinib-200-mg-Gruppe in allen sieben klinischen Phase-2- und -3-Studien zu rheumatoider

Arthritis (2 267 Patienten) betrug 0,1 pro 100 PYE.

Übelkeit

Übelkeit war im Allgemeinen vorübergehend und wurde in den ersten 24 Wochen der Gabe von

Filgotinib berichtet.

Dosisabhängige Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) traten in den ersten 12 Wochen der

Behandlung mit Filgotinib auf und blieben danach stabil. In Woche 24 der Phase-3-Studien (FINCH 1,2 und 3) betrug der mittlere (SA) Anstieg der CPK im Vergleich zum Ausgangswert -16 (449), 61 (260)bzw. 33 (80) U/l für Placebo, Filgotinib 200 mg bzw. 100 mg.

In placebokontrollierten Phase-3-Studien mit einer DMARD Basistherapie (FINCH 1 und FINCH 2)über 12 Wochen wurden CPK-Erhöhungen > 5 x Obergrenze des Normbereichs (ULN) bei 0,5 %,0,3 % bzw. 0,3 % Patienten in der Placebo-, der Filgotinib-200-mg- bzw. der Filgotinib-100-mg-

Gruppe berichtet. Die meisten Anstiege > 5 x ULN erforderten kein Absetzen der Behandlung.

Erfahrungen aus Langzeit-Fortsetzungsstudien

In der Langzeit-Fortsetzungsstudie DARWIN 3 erhielten Patienten, die an DARWIN 1 teilnahmen(N = 497), Filgotinib einmal täglich mit einer medianen Dauer von 5,3 Jahren, und Patienten, die an

DARWIN 2 teilnahmen (N = 242), erhielten Filgotinib einmal täglich mit einer medianen Dauer von5,6 Jahren. In der Langzeit-Fortsetzungsstudie FINCH 4 erhielten 1530 Patienten 200 mg Filgotinibeinmal täglich und 1199 Patienten erhielten 100 mg Filgotinib einmal täglich über einen medianen

Zeitraum von 1,5 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Filgotinib war mit dem aus den Phase-2- und

Phase-3-Studien vergleichbar.

In der Langzeit-Fortsetzungsstudie (SELECTION LTE) bei Patienten, die an der SELECTION-Studieteilnahmen, erhielten die Patienten Filgotinib 200 mg (N = 871), Filgotinib 100 mg (N = 157) oder

Placebo (N = 133) mit einer medianen Dauer von 55, 36 bzw. 32 Wochen. Das Sicherheitsprofil von

Filgotinib war mit dem aus den SELECTION-Induktions- und -Erhaltungsstudien vergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Filgotinib wurde in klinischen Studien nach einer Einzeldosis oder einmal täglichen Gabe von bis zu450 mg ohne dosislimitierende Toxizität angewendet. Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denenbei niedrigeren Dosierungen und es wurden keine spezifischen Toxizitäten identifiziert.

Pharmakokinetische Daten für eine Einzeldosis von 100 mg Filgotinib an gesunden Probanden zeigen,dass ungefähr 50 % der angewendeten Dosis innerhalb von 24 Stunden und 90 % der Dosis innerhalbvon 72 Stunden eliminiert werden. Es wird empfohlen, Patienten im Falle einer Überdosierung auf

Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Die Behandlung einer

Überdosierung mit Filgotinib besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen wie der

Überwachung der Vitalzeichen sowie der Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Es istnicht bekannt, ob Filgotinib mithilfe einer Dialyse entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Janus-assoziierte Kinase (JAK)-Inhibitoren,

ATC-Code: L04AF04

Filgotinib ist ein Adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie.

JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale, ausgelöst durch die Bindung von Zytokinen oder

Wachstumsfaktoren, an die jeweiligen Rezeptoren auf der Zellmembran, weiterleiten. JAK1 istwichtig für die Signalübertragung inflammatorischer Zytokine, JAK2 ist wichtig für die Regulationvon Myelopoese und Erythropoese und JAK3 übt entscheidende Funktionen bei der

Immunhomöostase und der Lymphopoese aus. In der Signalkaskade phosphorylieren und aktivieren

JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (signal transducers and activators oftranscription, STATs), welche die intrazelluläre Aktivität, einschließlich der Genexpression,modulieren. Filgotinib moduliert diese Signalkaskade, indem es die Phosphorylierung und die

Aktivierung von STATs hemmt. In biochemischen Assays hemmte Filgotinib bevorzugt die Aktivitätvon JAK1 und zeigte eine > 5-fach höhere Potenz für JAK1 gegenüber JAK2, JAK3 und TYK2. In

Assays mit humanen Zellen inhibierte Filgotinib bevorzugt die JAK1-/JAK3-vermittelte

Signalkaskade, im Vergleich zu Zytokinrezeptoren, deren Signaltransduktion über Paare von JAK2oder JAK2/TYK2 vermittelt werden. Der JAK1-/JAK3-Signalweg wird durch die heterodimeren

Zytokinrezeptoren für Interleukin (IL)-2, IL-4 und IL-15, JAK1-/2-vermitteltes IL-6 und JAK1-/TYK2-vermittelte Typ-1-Interferone aktiviert. GS-829845, der primäre Metabolit von Filgotinib, warin In-vitro-Assays circa 10-fach weniger effektiv als Filgotinib, zeigte aber eine ähnliche bevorzugte

Hemmung von JAK1. In einem In-vivo-Modell mit Ratten wurde die pharmakodynamische Wirkunginsgesamt vorrangig vom Metaboliten gesteuert.

Hemmung der IL-6-induzierten STAT1-Phosphorylierung

Die Anwendung von Filgotinib führte zu einer dosisabhängigen Hemmung der IL-6-induzierten

STAT1-Phosphorylierung im Gesamtblut von gesunden Probanden. Die Anwendung von Filgotinibhatte keine Auswirkung auf die JAK2-assoziierte GM-CSF-induzierte STAT5-Phosphorylierung.

Immunglobuline

In den FINCH 1, 2 und 3 Studien blieben die medianen und die interquartilen Abweichungen für die

IgG-, IgM- und IgA-Werte im Serum während der 24-wöchigen Behandlung mit Filgotinib bei

Patienten mit rheumatoider Arthritis, und während der 58-wöchigen Behandlung bei Patienten mit

Colitis ulcerosa, weitgehend innerhalb der normalen Referenzbereiche.

Hämatologische Auswirkungen

In FINCH 1, 2 und 3 war bei Patienten mit rheumatoider Arthritis die Behandlung mit Filgotinib miteiner geringen, vorübergehenden Erhöhung der mittleren ALC-Werte assoziiert, die innerhalb dernormaler Referenzbereiche blieb und bei fortgesetzter Behandlung bis Woche 12 allmählich auf odernahezu auf die Ausgangswerte zurückging. In FINCH 1, 2 und 3 blieben die medianen

Hämoglobinwerte während der 24-wöchigen Behandlung mit Filgotinib stabil innerhalb des

Normbereichs. Eine leichte Abnahme der medianen Thrombozytenzahl trat innerhalb der ersten4 Wochen der Behandlung mit Filgotinib auf und blieb danach über 24 Wochen stabil. Die mediane

Thrombozytenzahl blieb innerhalb des Normbereichs.

In SELECTION blieben bei Patienten mit Colitis ulcerosa die medianen Hämoglobinwerte währendder 58-wöchigen Behandlung mit Filgotinib stabil.

C-reaktives Protein

Bereits 2 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Filgotinib wurde eine Abnahme des C-reaktiven

Protein-(CRP)-Spiegels im Serum beobachtet, die über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum bei

Patienten mit rheumatoider Arthritis und über den 58-wöchigen Behandlungszeitraum bei Patientenmit Colitis ulcerosa anhielt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib einmal täglich wurde in drei Phase-3-Studien(FINCH 1, 2 und 3) beurteilt. Dabei handelte es sich um randomisierte, doppelblinde, multizentrische

Studien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäß den

Kriterien des American College of Rheumatology (ACR)/der European League Against Rheumatism(EULAR) von 2010 diagnostiziert wurden.

FINCH 1 war eine 52-wöchige Studie, in der 1 755 Patienten mit rheumatoider Arthritis untersuchtwurden, die unzureichend auf MTX angesprochen hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu einerstabilen Basistherapie mit MTX einmal täglich Filgotinib 200 mg, einmal täglich Filgotinib 100 mg,alle 2 Wochen Adalimumab, oder einmal täglich Placebo. In Woche 24 wurden die Patienten, die

Placebo erhielten, erneut zu Filgotinib 100 mg oder 200 mg einmal täglich mit stabiler MTX

Basistherapie bis Woche 52 randomisiert. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein

ACR20-Ansprechen in Woche 12 erreicht hatten.

FINCH 2 war eine 24-wöchige Studie, in der 448 Patienten mit rheumatoider Arthritis untersuchtwurden, die unzureichend auf bDMARDs angesprochen hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zueiner stabilen Basistherapie mit konventionellen synthetischen DMARD(s) (csDMARD[s]; MTX,

Hydroxychloroquin, Sulfasalazin oder Leflunomid) einmal täglich Filgotinib 200 mg, einmal täglich

Filgotinib 100 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein ACR20-

Ansprechen in Woche 12 erreicht hatten.

FINCH 3 war eine 52-wöchige Studie, in der 1 249 MTX-naive Patienten mit rheumatoider Arthritisuntersucht wurden. Die Patienten erhielten Filgotinib 200 mg einmal täglich plus MTX einmalwöchentlich, Filgotinib 100 mg einmal täglich plus MTX einmal wöchentlich, oder Filgotinib 200 mg(Monotherapie) einmal täglich oder MTX (Monotherapie) einmal wöchentlich. Der primäre Endpunktwar der Anteil der Patienten, die ein ACR20-Ansprechen in Woche 24 erreicht hatten.

In Woche 2 wurden höhere ACR20-Ansprechraten im Vergleich zu Placebo oder MTX erreicht unddas Ansprechen wurde bis Woche 52 aufrechterhalten.

Die Behandlung mit Filgotinib 200 mg führte bei den einzelnen ACR-Komponenten im Vergleich zur

Placebo- oder MTX-Behandlung zu Verbesserungen, einschließlich der Anzahl andruckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke (tender und swollen joint count, TJC und SJC), derallgemeinen Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten (PGA) und den Arzt (PhGA), des

Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), der Schmerzbeurteilung und des High-

Sensitivity-CRP (HS-CRP). In zwei der Phase 3-Studien (FINCH 1 und FINCH 2) wurde der

Vergleich (mit Placebo) zusätzlich zu einer Basistherapie mit MTX oder csDMARD(s) durchgeführt(siehe oben).

Niedrige Krankheitsaktivität und Remission

In allen Phase-3-Studien erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit Filgotinib 200 mg plus MTXoder einem anderen csDMARD behandelten Patienten eine niedrige Krankheitsaktivität und/oder

Remission (DAS28-CRP ≤ 3,2 und DAS28-CRP < 2,6) in den Wochen 12 und 24 im Vergleich zu

Patienten mit Placebo- oder MTX-Behandlung. In FINCH 1 war Filgotinib 200 mg gegenüber

Adalimumab in Woche 12 hinsichtlich des DAS28-CRP ≤ 3,2 nicht unterlegen (Tabelle 3).

Tabelle 3: Klinisches Ansprechen in den Wochen 12, 24 und 52 in FINCH 1, 2 und 3

FINCH 1 FINCH 2 FINCH 3

MTX-IR bDMARD-IR MTX-naiv

FIL FIL FIL

Behandlun 200 mg 100 m ADA PBO FIL FIL FIL FILg 200 mg 100 mg PBOg 200 mg 100 mg 200 m MTg X+ MTX + csDMARD + MTX + MTX Mono

N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416

Woche

ACR20 (Prozentanteil der Patienten)12 77***¶ 70*** 71 50 66*** 58*** 31 77††† 72†† 71†† 5924 78††† 78††† 74 59 69††† 55††† 34 81*** 80* 78 7152 78 76 74 − − − − 75††† 73†† 75††† 62

ACR50 (Prozentanteil der Patienten)12 47†††¶¶¶ 36††† 35 20 43††† 32††† 15 53††† 44††† 46††† 2824 58††† 53††† 52 33 46††† 35†† 19 62††† 57†† 58†† 4652 62 59 59 − − − − 62††† 59†† 61††† 48

ACR70 (Prozentanteil der Patienten)12 26†††¶¶¶ 19††† 14 7 22††† 14† 7 33††† 27††† 29††† 1324 36†††¶ 30††† 30 15 32††† 20†† 8 44††† 40††† 40††† 2652 44 38 39 − − − − 48††† 40†† 45††† 30

DAS28-CRP ≤ 3,2 (Prozentanteil der Patienten)12 50***### 39*** 43 23 41*** 37*** 16 56††† 50††† 48††† 2924 61†††§§§¶¶ 53†††§§§ 50 34 48††† 38††† 21 69††† 63††† 60††† 4652 66¶ 59 59 − − − − 69††† 60†† 66††† 48

DAS28-CRP < 2,6 (Prozentanteil der Patienten)34†††§§§¶¶12 †††§§¶ 24 24 9 22††† 25††† 8 40††† 32††† 30††† 1724 48***§§§¶¶¶ 35***§§§ 36 16 31††† 26†† 12 54*** 43*** 42††† 2952 54¶ 43 46 − − − − 53††† 43†† 46††† 31

CDAI, Mittlere Änderung im Vergleich zum Ausgangswert12 -26,0††† -23,3††† -23,5 -20,3 -26,2††† -23,8††† -17,3 -27,8††† -26,1††† -27,5††† -22,724 -30,6††† -28,6††† -28,4 -26,3 -30,9††† -27,8†† -25,4 -31,3††† -30,0††† -31,3††† -28,252 -32,9 -30,9 -31,6 − − − − -33,8††† -31,9† -33,6††† -31,2

ADA: Adalimumab; bDMARD: biologisches DMARD; csDMARD: konventionelles synthetisches DMARD;

DMARD: krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum; FIL: Filgotinib; IR: inadäquater Responder; Mono:

Monotherapie; MTX: Methotrexat; PBO: Placebo.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 versus Placebo (versus MTX für FINCH 3) (statistisch signifikante

Differenz mit Korrektur für multiples Testen).† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 versus Placebo (versus MTX für FINCH 3) (nominaler p-Wert).# p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 versus Adalimumab für FINCH 1 (Nicht-Unterlegenheitstest, statistischsignifikant mit Korrektur für multiples Testen) (analysiert für DAS28-CRP ≤ 3,2 und < 2,6, nur paarweise

Vergleiche).

§ p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 versus Adalimumab für FINCH 1 (Nicht-Unterlegenheitstest, nominalerp-Wert) (analysiert für DAS28-CRP ≤ 3,2 und < 2,6, nur paarweise Vergleiche).

¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 versus Adalimumab für FINCH 1 (Überlegenheitstest, nominaler p-Wert)(analysiert für ACR20/50/70 und DAS28-CRP ≤ 3,2 und < 2,6, nur paarweise Vergleiche).

Anmerkung: Vergleiche wurden zusätzlich zu einer stabilen Basistherapie mit MTX (FINCH 1) odercsDMARD(s) (FINCH 2) durchgeführt.

Die Hemmung der radiologischen Progression struktureller Gelenkschädigung wurde anhand desmodifizierten Total-Sharp-Scores (mTSS) und dessen Komponenten, dem Erosionsscore und dem

Score für Gelenkspaltverschmälerung in den Wochen 24 und 52 in den Studien FINCH 1 und

FINCH 3 beurteilt.

Bei Patienten, die unzureichend auf MTX ansprachen, führte die Behandlung mit Filgotinib plus MTXin Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Hemmung der radiologischen Progression struktureller

Gelenkschädigung im Vergleich zu Placebo plus MTX (Tabelle 4). Die Analysen des Erosionsscoresund des Scores für Gelenkspaltverschmälerung waren konsistent mit den Gesamtscores.

Tabelle 4: Radiologisches Ansprechen in den Wochen 24 und 52 in FINCH 1 und 3

FINCH 1 FINCH 3

MTX-IR MTX-naiv

FIL FIL

Behandlung 200 mg 100 mg ADA PBO FIL 200 mg FIL FIL+ MTX 100 mg 200 mg MTX+ MTX + MTX Mono

N 475 480 325 475 416 207 210 416

Woche

Modifizierter Total Sharp Score (mTSS), mittlere (SD) Änderung im Vergleich zum

Ausgangswert24 0,13 0,17 0,16 0,37 0,21 0,22 -0,04 0,51(0,94)*** (0,91)*** (0,95) (1,42) (1,68) (1,53) (1,71)†† (2,89)52 0,21 0,50 0,58 − 0,31 0,23 0,33 0,81(1,43) (2,10) (3,62) (1,81)††† (1,11)†† (1,90)†† (3,09)

Anteil der Patienten ohne radiologische Progressiona24 88 %** 86 % 86 % 81 % 81 %† 77 % 83 %† 72 %52 88 % 81 % 82 % − 81 %†† 76 % 77 % 71 %

ADA: Adalimumab; FIL: Filgotinib; IR: inadäquater Responder; Mono: Monotherapie; MTX:

Methotrexat; PBO: Placebo.a Keine Progression definiert als mTSS-Änderung ≤ 0.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 versus Placebo (statistisch signifikante Differenz mit

Korrektur für multiples Testen).† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 versus Placebo (versus MTX für FINCH 3) (nominaler p-

Wert).

Die Behandlung mit Filgotinib 200 mg führte zu einer signifikanten Verbesserung der körperlichen

Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des HAQ-DI im Vergleich zum Ausgangswert (Tabelle 5).

Tabelle 5: Mittlere Änderung des HAQ-DI in Wochen 12, 24 und 52 in FINCH 1, 2 und 3 im

Vergleich zum Ausgangswert

Mittlere Änderung im Vergleich zum Ausgangswert

FINCH 1 FINCH 2 FINCH 3

MTX-IR bDMARD-IR MTX-naiv

FIL FIL FIL FIL FIL FIL200 m 100 m AD PB 200 m 100 m PB 200 m 100 m FIL

Behandlung g g A O g g O g g 200 m MT+ MTX + csDMARD + MT + MT g X

X X Mono

N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416

Woche

Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)

Ausgangswert 1,59 1,55 1,59 1,63 1,70 1,64 1,65 1,52 1,56 1,56 1,6012 - - - - - - - - - -0,69*** 0,56*** 0,61 0,42 0,55*** 0,48*** 0,23 0,85††† 0,77††† 0,76††† -0,6124 - - - - - -0,60†† - - -0,90** †0,82††† 0,75††† 0,78 0,62 0,75††† 0,42 0,94*** -0,89 -0,7952 -0,93 -0,85 -0,85 − − − − -1,00††† -0,97 -0,95† -0,88

ADA: Adalimumab; bDMARD: biologisches DMARD; csDMARD: konventionelles synthetisches

DMARD; DMARD: krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum; FIL: Filgotinib; IR: inadäquater

Responder; Mono: Monotherapie; MTX: Methotrexat; PBO: Placebo.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 versus Placebo (statistisch signifikante Differenz mit

Korrektur für multiples Testen).† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 versus Placebo (versus MTX für FINCH 3) (nominaler p-

Wert).

Gesundheitsbezogene Ergebnisse wurden anhand des Short-Form-36 Gesundheitsfragebogens (Short

Form Health Survey, SF-36) erfasst. Die Gruppe der mit Filgotinib 200 mg plus MTX oder einemanderen csDMARD behandelten Patienten zeigten im Vergleich zur Placebo plus MTX/csDMARDoder MTX Gruppe in den Wochen 12 und 24 eine numerisch größere Verbesserung der körperlichen

Funktionsfähigkeit (Physical Component Summary Score, SF-36) und der Müdigkeit (Functional

Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-Fatigue)) gegenüber dem Ausgangswert.

Langzeit-Wirksamkeit

DARWIN 3 war eine offene Langzeit-Fortsetzungsstudie mit Patienten, die an einer der

Urheberstudien DARWIN 1 oder DARWIN 2 (Filgotinib versus Placebo, mit oder ohne MTX)teilgenommen haben, und die nach Ansicht des Prüfarztes weiterhin von der Behandlung mit

Filgotinib profitieren würden. Insgesamt nahmen 739 Patienten teil. Die durchschnittliche

Nachbeobachtungszeit betrug 5,4 Jahre und maximal 8 Jahre. Die gleichzeitige Anwendung von MTXwährend der DARWIN 3-Studie wurde zu allen Zeitpunkten für 70 % der Teilnehmer berichtet.

In Woche 396 betrug das ACR20/50/70-Ansprechen bei Patienten, die weiterhin Filgotinib mit oderohne MTX erhielten (N=228/739), 87,3 %/65,4 %/47,8 %. In Woche 396 erreichten 75,5 % bzw.62,8 % der Patienten, die weiterhin Filgotinib mit oder ohne MTX (N=196/739) erhielten, eineniedrige Krankheitsaktivität (DAS28 (CRP) ≤ 3,2) bzw. klinische Remission (DAS28 (CRP) < 2,6).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib einmal täglich wurden in einer randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten kombinierten Phase-IIb/-III-Studie (SELECTION) bei Patientenmit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht (Mayo Clinic Score 6 bis 12,

Endoskopie-Subscore ≥ 2, Subscore für rektale Blutung ≥ 1, Subscore für Stuhlfrequenz ≥ 1und

Subscore für Globale Beurteilung des Arztes ≥ 2). Die SELECTION-Studie umfasste zwei

Induktionsstudien (UC-1 und UC-2), gefolgt von einer Erhaltungsstudie (UC-3), mit einer Gesamt-

Therapiedauer von 58 Wochen. Die Patienten durften Begleittherapien in gleichbleibender Dosierunganwenden, einschließlich oraler Aminosalicylate, oraler Kortikosteroide (prednisonäquivalente Dosisvon bis zu 30 mg/Tag) und Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-MP oder Methotrexat).

UC-1 war eine 11-wöchige Induktionsstudie unter Beteiligung von 659 Patienten mit Colitis ulcerosa,die zuvor nicht mit Biologika behandelt worden waren und auf Kortikosteroide oder

Immunmodulatoren unzureichend oder nicht mehr ansprachen oder eine Unverträglichkeit gegenüberdiesen aufwiesen. Die Patienten erhielten Filgotinib 200 mg einmal täglich (N = 245), Filgotinib100 mg einmal täglich (N = 277) oder Placebo (N = 137). Zum Studienbeginn hatten 56 % einenendoskopischen Subscore von 3; 24 % erhielten nur orale Kortikosteroide, 23 % nur

Immunmodulatoren, 7 % Kortikosteroide und Immunmodulatoren und 47 % weder Kortikosteroidenoch Immunmodulatoren.

UC-2 war eine 11-wöchige Induktionsstudie unter Beteiligung von 689 Patienten mit Colitis ulcerosa,die zuvor mit Biologika behandelt worden waren und auf einen Tumornekrosefaktor(TNF)-Hemmeroder auf Vedolizumab unzureichend oder nicht mehr ansprachen oder eine Unverträglichkeitgegenüber diesen aufwiesen. Die Patienten erhielten Filgotinib 200 mg einmal täglich (N = 262),

Filgotinib 100 mg einmal täglich (N = 285) oder Placebo (N = 142). Zum Studienbeginn hatten 78 %der Patienten einen endoskopischen Subscore von 3; bei 85 % hatte zumindest 1 vorherige Therapiemit einem TNF-Antagonisten versagt, bei 52 % hatte Vedolizumab versagt und bei 43 % hattenmindestens 1 TNF-Antagonisten und Vedolizumab versagt; 36 % erhielten nur orale Kortikosteroide,13 % nur Immunmodulatoren, 10 % Kortikosteroide und Immunmodulatoren und 41 % weder

Kortikosteroide noch Immunmodulatoren.

Der primäre Endpunkt für UC-1 und UC-2 war der Anteil der Patienten, die in Woche 10 eineklinische Remission erreichten. Eine klinische Remission war definiert als ein MCS-Endoskopie-

Subscore von 0 oder 1 (ein Endoskopie-Subscore von 0 ist definiert als normaler Befund oder inaktive

Erkrankung und ein Subscore von 1 als Vorhandensein von Erythem, reduziertem Gefäßmuster undkeine Sprödigkeit bzw. Blutung bei Berührung ['Friability“]), Subscore für rektale Blutung von 0(keine rektale Blutung) und eine Abnahme des Subscores für Stuhlfrequenz um mindestenseinen Punkt seit Studienbeginn, sodass ein Wert von 0 oder 1 erreicht wird. Wichtige sekundäre

Wirksamkeitsendpunkte umfassten MCS-Remission, endoskopische Remission und histologische

Remission in Woche 10.

UC-3 war eine 47-wöchige Erhaltungsstudie unter Beteiligung von 558 Patienten mit Colitis ulcerosa,die aufgrund der Behandlung mit Filgotinib ein klinisches Ansprechen bzw. eine klinische Remissionin Woche 10 in UC-1 (N = 320) oder UC-2 (N = 238) erreichten. Ein klinisches Ansprechen wardefiniert als eine Abnahme des MCS um ≥ 3 Punkte und eine Abnahme um ≥ 30 % im Vergleich zum

Ausgangswert bei gleichzeitiger Abnahme des Subscores für rektale Blutung um ≥ 1 Punkt oder ein

Absolutwert für rektale Blutung von 0 oder 1. Die Patienten durchliefen in Woche 11 eine erneute

Randomisierung, um bis Woche 58 entweder ihre Filgotinib-Induktionsdosis oder Placebo zu erhalten.

Wie in UC-1 und UC-2 durften die Patienten stabile Dosen von oralen Aminosalicylaten oder

Immunmodulatoren anwenden, allerdings mussten Kortikosteroide 3 Wochen nach Eintritt in diese

Studie ausgeschlichen werden. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 58eine klinische Remission erreichten. Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren

MCS-Remission, anhaltende klinische Remission, 6-monatige kortikosteroidfreie klinische Remission,endoskopische Remission und histologische Remission in Woche 58.

In den Studien UC-1 und UC-2 erreichte im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der

Patienten, die mit Filgotinib 200 mg behandelt wurden, in Woche 10 klinische Remission (Tabelle 6).

Unter den Biologika naiven Patienten (UC-1) erreichte im Vergleich zu Placebo ein signifikanthöherer Anteil der mit Filgotinib 200 mg behandelten Patienten in Woche 10 MCS--Remission,endoskopische Remission und histologische Remission (Tabelle 6).

Die Wirksamkeit in der Filgotinib-100-mg-Gruppe im Vergleich zu Placebo war weder in UC-1 nochin UC-2 in Woche 10 statistisch signifikant.

Tabelle 6: Anteil von Patienten, die in den Induktionsstudien UC-1 und UC-2 in Woche 10 die

Wirksamkeitsendpunkte erreichten

UC-1 UC-2

Biologika-naiv Biologika erfahren a

N = 659 N = 689

FIL FIL

Endpunkt 200 mg Placebo Behandlungsdiffere 200 mg Placebo Behandlungsdifferen (%) N = 245 N = 137 nz und 95-%-KI N = 262 N = 142 nz und 95-%-KI

Klinische 64 21 10,8 % 30 6 7,2 %

Remission b (26,1 %) (15,3 %) (2,1 %, 19,5 %)p = 0,0157 (11,5 %) (4,2 %) (1,6 %, 12,8 %)p = 0,0103

Versagenvon sowohl

TNF-

Antagonisten - - - 8/120 1/64als auch (6,7 %) (1,6 %) -

Vedolizumabc

MCS- 60 17 12,1 %

Remission d (24,5 %) (12,4 %) (3,8 %, 20,4 %) 25 6 5,3 %p = 0,0053 (9,5 %) (4,2 %) (−0,1 %, 10,7 %)

Endoskopisch 30 5 8,6 % 9 3 1,3 %e Remission e (12,2 %) (3,6 %) (2,9 %, 14,3 %)p = 0,0047 (3,4 %) (2,1 %) (−2,5 %, 5,1 %)

Histologische 86 22 19,0 %

Remission f (35,1 %) (16,1 %) (9,9 %, 28,2 %) 52 12 11,4 %p < 0,0001 (19,8 %) (8,5 %) (4,2 %, 18,6 %)

KI: Konfidenzintervall; FIL: Filgotinib; MCS: Mayo Clinic Scorea Biologika erfahren = Patienten, die zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf, einen Verlust des

Ansprechens auf oder eine Unverträglichkeit gegenüber einem TNF-Antagonisten oder

Vedolizumab gezeigt hatten.

b Primärer Endpunkt: Klinische Remission war definiert als MCS-Endoskopie-Subscore von 0 oder 1(ein Endoskopie-Subscore von 0 ist definiert als normaler Befund oder inaktive Erkrankung undein Subscore von 1 als Vorhandensein von Erythem, reduziertem Gefäßmuster und keine

Sprödigkeit bzw. Blutung bei Berührung ['Friability“]), Subscore für rektale Blutung von 0 (keinerektale Blutung) und eine Abnahme des Subscores für Stuhlfrequenz um mindestens einen Punktseit Studienbeginn, sodass ein Wert von 0 oder 1 erreicht wird.

c Subgruppenanalyse basierend auf Patienten mit früherem Behandlungsversagen sowohl eines TNF-

Antagonisten als auch von Vedolizumab.

d MCS-Remission war definiert als MCS ≤ 2 ohne einen einzelnen Subscore von > 1.e Endoskopische Remission war definiert als endoskopischer MCS-Subscore von 0.f Histologische Remission wurde anhand der histologischen Geboes-Scores beurteilt und wardefiniert als Grad 0 von ≤ 0,3, Grad 1 von ≤ 1,1, Grad 2a von ≤ 2A.3, Grad 2b von 2B.0, Grad 3von 3,0, Grad 4 von 4,0 und Grad 5 von 5,0.

Der Anteil der Patienten in UC-1 und UC-2, die in Woche 10 klinisches Ansprechen erreichten, betrugbei mit Filgotinib 200 mg behandelten Patienten 66,5 % bzw. 53,1 %, verglichen mit 46,7 % bzw.17,6 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

In der Erhaltungsstudie (UC-3) erreichte in Woche 58 im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer

Anteil der mit Filgotinib 200 mg oder Filgotinib 100 mg behandelten Patienten eine klinische

Remission. Der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission erreichten, ist in Tabelle 7aufgeführt. Im Vergleich zu Placebo erreichte in Woche 58 ein signifikant höherer Anteil der mit

Filgotinib 200 mg behandelten Patienten eine MCS-Remission, eine anhaltende klinische Remission,eine endoskopische Remission und eine histologische Remission.

Wichtige sekundäre Wirksamkeitsergebnisse für die Behandlung mit Filgotinib 100 mg im Vergleichzu Placebo waren in Woche 58 nicht statistisch signifikant.

Tabelle 7: Anteil von Patienten, die in der Erhaltungsstudie UC-3 in Woche 58 die

Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Induktionstherapie mit FIL 200 mg

Endpunkt FIL 200 mg Placebo Behandlungsdifferenzn (%) N = 199 N = 98 und 95-%-KI26,0 %

Klinische Remission a b 74 11(37,2 %) (11,2 %) (16,0 %, 35,9 %)p < 0,0001

Biologika -naiv 52/107 9/54(48,6 %) (16,7 %) -

Biologika erfahren 22/92 2/44(23,9 %) (4,5 %) -25,5 %

MCS-Remission c 69 9(34,7 %) (9,2 %) (16,0 %, 35,0 %)p < 0,0001

Anhaltende klinische 36 5 13,0 %

Remission d b (18,1 %) (5,1 %) (5,3 %, 20,6 %)p = 0,0024

Biologika-naiv 25/107 4/54(23,4 %) (7,4 %) -

Biologika erfahren 11/92 1/44(12,0 %) (2,3 %) -6-monatige 20,8 %kortikosteroidfreie 25/92 3/47klinische Remission e b (27,2 %) (6,4 %) (7,7 %, 33,9 %)p = 0,0055

Biologika-naiv 18/43 2/22(41,9 %) (9,1 %) -

Biologika erfahren 7/49 1/25(14,3 %) (4,0 %) -9,5 %

Endoskopische Remission f 31 6(15,6 %) (6,1 %) (1,8 %, 17,1 %)p = 0,015724,9 %

Histologische Remission g 76 13(38,2 %) (13,3 %) (14,6 %, 35,2 %)p < 0,0001

KI: Konfidenzintervall; FIL: Filgotinib; MCS: Mayo Clinic Scorea Primärer Endpunkt: Klinische Remission war definiert als MCS-Endoskopie-Subscore von 0 oder 1(ein Endoskopie-Subscore von 0 ist definiert als normaler Befund oder inaktive Erkrankung undein Subscore von 1 als Vorhandensein von Erythem, reduziertem Gefäßmuster und keine

Sprödigkeit bzw. Blutung bei Berührung ['Friability“]), Subscore für rektale Blutung von 0 (keinerektale Blutung) und eine Abnahme des Subscores für Stuhlfrequenz um mindestens einen Punktseit Beginn der Induktionsstudie, sodass ein Wert von 0 oder 1 erreicht wird.

b Subgruppenanalyse basierend auf Teilnahme der Patienten an UC-1 (Biologika naiv) oder UC-2( Biologika erfahren; TNF-Antagonisten und/oder Vedolizumab).

c MCS-Remission war definiert als MCS ≤ 2 ohne einen einzelnen Subscore von > 1.d Anhaltende klinische Remission war definiert als klinische Remission sowohl in Woche 10 alsauch in Woche 58.e Klinische Remission nach 6 Monaten ohne Anwendung von Kortikosteroiden war definiert alsklinische Remission in Woche 58 bei Patienten, die zu Studienbeginn von UC-3 Kortikosteroideerhielten und vor Woche 58 mindestens 6 Monate lang keine Kortikosteroide erhielten.

f Endoskopische Remission war definiert als endoskopischer MCS-Subscore von 0.g Histologische Remission wurde anhand der histologischen Geboes-Scores beurteilt und wardefiniert als Grad 0 von ≤ 0,3, Grad 1 von ≤ 1,1, Grad 2a von ≤ 2A.3, Grad 2b von 2B.0, Grad 3von 3,0, Grad 4 von 4,0 und Grad 5 von 5,0.

Endoskopisches Ansprechen

Endoskopisches Ansprechen war definiert als ein endoskopischer Subscore von 0 oder 1. Der Anteilder Patienten in UC-1 und UC-2, die ein endoskopisches Ansprechen erreichten, betrug in Woche 1033,9 % bzw. 17,2 % bei Patienten, die Filgotinib 200 mg erhielten, verglichen mit 20,4 % bzw. 7,7 %bei Patienten, die Placebo erhielten. In UC-3 erreichten 40,7 % der Patienten, die Filgotinib 200 mgerhielten, in Woche 58 ein endoskopisches Ansprechen, verglichen mit 15,3 % der Patienten, die

Placebo erhielten.

Ergebnisse in Bezug auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health-Related Quality of Life,

HRQoL)

Patienten, die Filgotinib 200 mg erhielten, berichteten über Anstiege (Verbesserungen) der

Gesamtsumme und aller vier Domänen-Scores des Fragebogens über entzündliche Darmerkrankungen(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire [IBDQ]; Darmsymptome, systemische

Funktionsfähigkeit, emotionale Funktionsfähigkeit und soziale Funktionsfähigkeit) in Woche 10 von

UC-1 und UC-2 sowie in Woche 58 von UC-3.

Langzeit-Fortsetzungsstudie

Patienten, die in Woche 10 von UC-1 oder UC-2 kein klinisches Ansprechen erreichten, hatten die

Möglichkeit, in der SELECTION LTE-Studie unverblindet Filgotinib 200 mg zu erhalten. Nach12 Wochen zusätzlicher Behandlung mit Filgotinib 200 mg in der SELECTION LTE-Studie betrugder Anteil der Patienten aus UC-1 und UC-2, die eine partielle MCS-Remission erreichten, 17,1 %(12/70) bzw. 16,7 % (15/90), und der Anteil der Patienten, die ein partielles MCS-Ansprechenerreichten, betrug 65,7 % (46/70) bzw. 62,2 % (56/90). Eine partielle MCS-Remission war definiertals ein partieller MCS ≤ 1, und ein partielles MCS-Ansprechen war definiert als eine Abnahme despartiellen MCS von ≥ 2 und eine Abnahme des Scores gegenüber dem Beginn der Induktionsstudieum mindestens 30 % bei gleichzeitiger Abnahme des Subscores für rektale Blutung um ≥ 1 oder ein

Absolutwert für rektale Blutung von 0 oder 1.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Filgotinib eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von chronischer idiopathischer Arthritis (einschließlich rheumatoider Arthritis, Morbus

Bechterew, psoriatischer Arthritis und juveniler idiopathischer Arthritis) und bei Colitis ulcerosagewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Anwendung wurde Filgotinib schnell resorbiert und seine mediane maximale

Plasmakonzentration wurde 2 bis 3 Stunden nach Dosierung bei Mehrfachdosierung erreicht; diemedianen maximalen Plasmakonzentrationen seines primären Metaboliten GS-829845 wurden5 Stunden nach Dosierung bei Mehrfachdosierung beobachtet. Die Filgotinib- und GS-829845-

Expositionen (AUC) sowie Cmax waren bei gesunden erwachsenen Probanden und Patienten mitrheumatoider Arthritis und Colitis ulcerosa ähnlich. Die Filgotinib- und GS-829845-Expositionen(AUC) sowie Cmax sind im therapeutischen Dosisbereich proportional. Steady State-Konzentrationenvon Filgotinib werden innerhalb von 2 bis 3 Tagen erreicht, wobei es nach einmal täglicher

Anwendung zu einer vernachlässigbaren Akkumulation kommt. Steady State-Konzentrationen von

GS-829845 werden innerhalb von 4 Tagen erreicht, mit einer circa zweifachen Akkumulation nacheiner einmal täglichen Filgotinib Dosis.

Es gab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition, wenn Filgotinib mit fettreicheroder fettarmer Nahrung im Vergleich zum nüchternen Zustand verabreicht wird. Filgotinib kannunabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Expositionen gegenüber Filgotinib und GS-829845 im Steady-State sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter von Filgotinib und GS-829845 bei

Mehrfachdosierungen nach oraler Anwendung von Filgotinib 200 mg unabhängig von

Mahlzeiten bei erwachsenen Populationen

Rheumatoide Arthritis a Colitis ulcerosa b

Parameter

Mittelwert (% CV) Filgotinib c GS-829845 d Filgotinib GS-829845

Cmax (µg/ml) 2,15 (48,1) 4,43 (29,3) 2,12 (50,3) e 4,02 (30,5) e

AUCtau (µg*h/ml) 6,77 (43,7) 83,2 (27,3) 6,15 (28,1) f 72,1 (33,9) g

CV: Variationskoeffizient.a Umfangreiche PK-Analysen der Studien FINCH 1, FINCH 2 und FINCH 3 bei Patienten mitrheumatoider Arthritis, die einmal täglich 200 mg Filgotinib erhielten.b Umfangreiche PK-Analysen der SELECTION-Studie bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die einmaltäglich 200 mg Filgotinib erhielten.c N = 37d N = 33e N = 13f N = 12g N = 11

Die Bindung von Filgotinib und GS-829845 an humane Plasmaproteine ist gering (zu 55-59 % bzw.39-44 % gebunden). Das Blut-Plasma-Verhältnis von Filgotinib variierte zwischen 0,85 und 1,1, wasauf keine bevorzugte Verteilung von Filgotinib und GS-829845 in die Blutzellen hinweist. Filgotinibund GS-829845 sind Substrate des Wirkstofftransporters P-gp.

Filgotinib wird umfangreich metabolisiert, und es wurden etwa 9,4 % und 4,5 % einer oralverabreichten Dosis als unverändertes Filgotinib im Urin bzw. im Stuhl nachgewiesen. Filgotinib wirdprimär von CES2 und in geringerem Maße von CES1 metabolisiert. Sowohl CES2 als auch CES1bilden GS-829845, einen aktiven zirkulierenden Metaboliten, der circa 10-mal weniger potent ist alsdie Ausgangssubstanz. In einer Studie zur klinischen Pharmakologie entfiel auf Filgotinib und

GS-829845 der Großteil der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität (2,9 % bzw. 92 %). Es wurdenkeine weiteren wesentlichen Metaboliten identifiziert.

Da sowohl Filgotinib als auch GS-829845 zur Wirksamkeit beitragen, wurden deren Expositionen ineinem Parameter zusammengefasst, AUCeff. AUCeff ist die Summe des AUC von Filgotinib und

GS-829845 mit Korrekturen bezüglich des jeweiligen Molekulargewichts und der Potenzen.

Circa 87 % der verabreichten Dosis wurden über den Urin als Filgotinib und dessen Metabolitenausgeschieden und ca. 15 % der Dosis wurden im Stuhl ausgeschieden. Auf GS-829845 entfielen etwa54 % der im Urin bzw. 8,9 % der im Stuhl nachgewiesenen Dosis. Die mittleren terminalen

Halbwertszeiten von Filgotinib und GS-829845 betrugen etwa 7 bzw. 19 Stunden.

Gewicht, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter

Körpergewicht, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter hatten keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Pharmakokinetik (AUC) von Filgotinib oder GS-829845.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei den mittleren Filgotinib- und GS-829845-

Expositionen (AUC und Cmax) zwischen Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und erwachsenen

Patienten im Alter von < 65 Jahren beobachtet.

Die Pharmakokinetik von Filgotinib und GS-829845 war bei Probanden mit leichten

Nierenfunktionsstörungen (CrCl 60 bis < 90 ml/min) unverändert. Eine Erhöhung der Exposition mit

Filgotinib-, GS-829845 und kombinierter AUCeff (≤ 2-fach) wurde bei Probanden mit mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen (CrCl 30 bis < 60 ml/min) beobachtet. Bei Probanden mit schweren

Nierenfunktionsstörungen (CrCl 15 bis < 30 ml/min) erhöhte sich die Filgotinib-Exposition (AUC) umdas 2,2-Fache und die GS-829845-Expositionen waren signifikant um das 3,5-Fache erhöht, was zueinem 3-fachen Anstieg der AUCeff führte. Die Pharmakokinetik von Filgotinib wurde bei Patientenmit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) nicht untersucht.

Bei Studienteilnehmern mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) wurden keineklinisch relevanten Veränderungen der Expositionen (AUC) von Filgotinib bzw. GS-829845 einzelnoder der kombinierten Exposition (AUCeff) beobachtet. Die Pharmakokinetik von Filgotinib wurde bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Wirkung von Filgotinib auf andere Arzneimittel

Potenzielle Wechselwirkungen zwischen Filgotinib und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sindin Tabelle 9 unten aufgelistet (Erhöhung ist als '↑“ gekennzeichnet, Abnahme als '↓“, und keine

Veränderung als '↔“; No-Effect-Grenzen sind 70 - 143 % soweit nicht anders angegeben).

Tabelle 9: Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen1 mit Filgotinib

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich

Anwendungsgebieten/Arzneimittelspiegel. der gleichzeitigen

Möglicher Mechanismus der Mittlere prozentuale Anwendung mit Filgotinib

Wechselwirkung Veränderung der AUC, Cmax

ANTIINFEKTIVA

Antimykobakterielle Arzneimittel

Rifampicin (600 mg einmal Filgotinib: Es ist keine Dosisanpassungtäglich)2 AUC: ↓ 27 % bei gleichzeitiger

Cmax: ↓ 26 % Anwendung erforderlich.(P-gp-Induktion)

GS-829845:

AUC: ↓ 38 %

Cmax: ↓ 19 %

AUC 6eff : ↓ 33 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich

Anwendungsgebieten/Arzneimittelspiegel. der gleichzeitigen

Möglicher Mechanismus der Mittlere prozentuale Anwendung mit Filgotinib

Wechselwirkung Veränderung der AUC, Cmax

Antimykotika

Itraconazol (200 mg Filgotinib: Es ist keine Dosisanpassung

Einzeldosis)3 AUC: ↑ 45 % bei gleichzeitiger

Cmax: ↑ 64 % Anwendung erforderlich.(P-gp-Hemmung)

GS-829845:

AUC: ↔

Cmax: ↔

AUCeff: ↑ 21 %

MAGENSÄURE REDUZIERENDE ARZNEIMITTEL

Famotidin (40 mg zweimal Filgotinib: Es ist keine Dosisanpassungtäglich)2 AUC: ↔ bei gleichzeitiger

Cmax: ↔ Anwendung erforderlich.(Erhöht Magen-pH)

GS-829845:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Omeprazol (40 mg einmal Filgotinib: Es ist keine Dosisanpassungtäglich)2 AUC: ↔ bei gleichzeitiger

Cmax: ↓ 27 % Anwendung erforderlich.(Erhöht Magen-pH)

GS-829845:

AUC: ↔

Cmax: ↔

HMG-CoA REDUKTASE-INHIBITOREN

Atorvastatin (40 mg Atorvastatin: Es ist keine

Einzeldosis) 4 AUC: ↔ Dosisanpassung bei

Cmax: ↓ 18 % gleichzeitiger Anwendungerforderlich.(Hemmung von CYP3A4/ 2-Hydroxy-Atorvastatin:

OATP/BCRP) AUC: ↔

Cmax: ↔

Pravastatin (40 mg Pravastatin: Es ist keine

Einzeldosis) 4 AUC: ↔ Dosisanpassung bei

Cmax: ↑ 25 % gleichzeitiger Anwendung(Hemmung von OATP) erforderlich.

Rosuvastatin (10 mg Rosuvastatin: Es ist keine

Einzeldosis) 4 AUC: ↑ 42 % Dosisanpassung bei

Cmax: ↑ 68 % gleichzeitiger Anwendung(Hemmung von OATP und erforderlich.

BCRP)

ORALE ANTIDIABETIKA

Metformin (850 mg Metformin: Es ist keine Dosisanpassung

Einzeldosis)4 AUC: ↔ bei gleichzeitiger

Cmax: ↔ Anwendung erforderlich.(Hemmung von OCT2, MATE1und MATE-2K)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich

Anwendungsgebieten/Arzneimittelspiegel. der gleichzeitigen

Möglicher Mechanismus der Mittlere prozentuale Anwendung mit Filgotinib

Wechselwirkung Veränderung der AUC, Cmax

ORALE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol (0,03 mg Ethinylestradiol: Es ist keine Dosisanpassung

Einzeldosis)/Levonorgestrel AUC: ↔ bei gleichzeitiger(0,15 mg Einzeldosis)4 Cmax: ↔ Anwendung erforderlich.

Levonorgestrel:

AUC: ↔

Cmax: ↔

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Midazolam (2 mg Midazolam: Es ist keine Dosisanpassung

Einzeldosis)4,5 AUC: ↔ bei gleichzeitiger

Cmax: ↔ Anwendung erforderlich.(Hemmung von CYP3A4)1’OH-Midazolam:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-829845: primärer Metabolit von Filgotinib.1 Alle Studien zu Wechselwirkungen wurden mit gesunden Freiwilligen durchgeführt.2 Die Studie wurde mit einer Einzeldosis Filgotinib 200 mg durchgeführt.3 Die Studie wurde mit einer Einzeldosis Filgotinib 100 mg durchgeführt.4 Die Studie wurde mit einer Dosis Filgotinib 200 mg einmal täglich durchgeführt.5 Bioäquivalenzgrenzen sind 80 - 125 % für Midazolam und 1’OH-Midazolam.6 Da sowohl Filgotinib als auch GS-829845 zur Wirksamkeit beitragen, wurden deren Expositionenin einem einzigen Parameter zusammengefasst, AUCeff. AUCeff ist die kombinierte AUC von

Filgotinib und GS-829845 mit Anpassungen bezüglich des jeweiligen Molekulargewichts und der

Potenzen.

Potenzielle Auswirkungen von Filgotinib auf andere Arzneimittel

In-vitro-Daten zeigen, dass Filgotinib und GS-829845 in klinisch relevanten Konzentrationen die

Aktivität der folgenden Moleküle nicht hemmen: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Das Potenzial von Filgotinib, in vivo einen

CYP2B6-konstitutiven Androstanrezeptor(CAR)-vermittelten Metabolismus zu induzieren, istunbekannt. Aus den In-vitro-Daten lassen sich keine Schlussfolgerungen hinsichtlich der potenziellen

Inhibition oder Induktion von CYP1A2 durch Filgotinib ziehen. In-vivo-Daten zeigten keine Inhibitionoder Induktion eines CYP3A4-vermittelten Metabolismus.

In-vitro-Studien zeigen, dass Filgotinib und GS-829845 in klinisch relevanten Konzentrationen keine

Inhibitoren von P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 oder OAT4 sind.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Das karzinogene Potenzial von Filgotinib wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenenrasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie an Ratten untersucht. Bei Mäusen war Filgotinib bis zueiner Dosis von 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen, was etwa dem 25-fachen und 12-fachen der

Exposition im Menschen bei einmal täglichen Dosierungen von 100 mg bzw. 200 mg entspricht. Inder 2-jährigen Studie an Ratten führte die Behandlung mit Filgotinib zu einem Anstieg der Inzidenzund einer Abnahme der Latenz gutartiger Leydig Zelltumoren bei der Höchstdosis von 45 mg/kg/Tag(Exposition von circa dem 4,2-fachen der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 200 mgeinmal täglich); die klinische Relevanz dieses Befundes ist gering.

Filgotinib war im In-vitro-Rückmutationstest an Bakterien, im In-vitro-Test zu

Chromosomenaberrationen und im In-vivo-Mikronukleus-Assay mit Ratten weder mutagen nochklastogen.

Nebenwirkungen in Form einer Degeneration/Nekrose der Schneidezahn-Ameloblasten wurden bei

Ratten bei Expositionen beobachtet, die dem 21- bis 28-fachen der klinischen Exposition bei der200-mg-Filgotinib-Dosis entsprechen, wobei die Exposition bei der Dosis ohne beobachtbareschädliche Wirkung (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) in einem Bereich vom 3,5- bis8-Fachen lag. Diesen dentalen Befunden wird nur eine geringe Relevanz für den Menschenzugeschrieben, da die Ameloblasten bei Ratten, anders als bei erwachsenen Patienten, bis in das

Erwachsenenalter bestehen bleiben, um ein lebenslanges, kontinuierliches Wachstum der

Schneidezähne zu unterstützen.

Bei Ratten und Hunden wurden mit Filgotinib eine eingeschränkte Spermatogenese undhistopathologische Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (Hoden und Nebenhoden)beobachtet. Die NOAEL bei Hunden (der empfindlichsten Spezies), war 2,7-fach höher als dieentsprechende Äquivalenzdosis (200 mg) beim Menschen. Der Schweregrad der histologischen

Auswirkungen war dosisabhängig. Die spermatogenen und histopathologischen Auswirkungen warennicht vollständig reversibel bei circa 7- bis 9-fachen Äquivalenzdosen der entsprechenden 200 mgeinmal täglich Dosierung beim Menschen.

Studien zur embryo-fötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen ergaben Embryoletalität und

Teratogenität bei Dosierungen, die mit 200 mg Filgotinib einmal täglich beim Menschen vergleichbarsind. Viszerale und skeletale Fehlbildungen und/oder Variationen wurden bei allen Dosisstufen von

Filgotinib beobachtet.

Filgotinib wurde trächtigen Ratten in Dosen von 25, 50 und 100 mg/kg/Tag verabreicht. Bei allen

Dosierungen wurde dosisabhängig ein erhöhtes Auftreten von Hydrozephalus internus,

Ureterdilatation und von multiplen vertebralen Anomalien beobachtet. Bei 100 mg/kg/Tag wurde eineerhöhte Anzahl von Früh- und Spätresorptionen zusammen mit einer verringerten Anzahllebensfähiger Föten festgestellt. Darüber hinaus war das fetale Körpergewicht verringert.

Bei Kaninchen verursachte Filgotinib in einer Dosierung von 60 mg/kg/Tag viszerale Fehlbildungenhauptsächlich in der Lunge und dem kardiovaskulären System. Filgotinib führte zu skeletalen

Fehlbildungen der Wirbelsäulen-Region, hauptsächlich an den Wirbeln, den Rippen und den

Sternebrae, bei Dosierungen von 25 und 60 mg/kg/Tag. Bei 10 mg/kg/Tag Filgotinib wurden auchverwachsene Sternebrae beobachtet. Bei 60 mg/kg/Tag wurde eine verzögerte Skelettossifikationnachgewiesen.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Filgotinib und GS-829845 an Ratten wurdenkeine Auswirkungen diesbezüglich festgestellt. Filgotinib und GS-829845 wurden nach

Verabreichung von Filgotinib an laktierende Rattenweibchen ab Trächtigkeitstag 6 bis 10 Tage nachder Geburt bei Dosierungen von 2, 5 und 15 mg/kg/Tag in den gesäugten Rattenjungtierennachgewiesen, was wahrscheinlich auf das Vorhandensein von Filgotinib in der Milch zurückzuführenist. Bei der höchsten getesteten Dosis war die maternale systemische Exposition (AUC) gegenüber

Filgotinib bei Ratten circa das 2-fache der Exposition beim Menschen bei der Dosis von 200 mgeinmal täglich; die Expositionen der gesäugten Jungtiere waren weniger als 6 % des Werts dermaternalen Exposition an Tag 10 nach der Geburt. Aufgrund der geringen Exposition der Tiere wurdedie Studie zur prä-/postnatalen Entwicklung als nicht aussagekräftig erachtet.

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke

Hochdisperses Siliciumdioxid

Fumarsäure

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Weiße Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), mit kindergesichertem Schraubverschluss aus

Polypropylen (PP), mit induktionsversiegelter Aluminiumfolienauskleidung.

Jede Flasche enthält entweder einen Behälter oder einen Beutel, mit Silicagel-Trockenmittel.

Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich:

Umkartons, die 1 Flasche mit 30 Filmtabletten enthalten und Umkartons, die 90 (3 Flaschen zu 30)

Filmtabletten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Alfasigma S.p.A.

Via Ragazzi del '99, n. 540133 Bologna

Italien

Jyseleca 100 mg Filmtabletten

EU/1/20/1480/001

EU/1/20/1480/002

Jyseleca 200 mg Filmtabletten

EU/1/20/1480/003

EU/1/20/1480/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. September 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.