JIVI 500UI 200UI / ml pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Jivi 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jivi 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jivi 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jivi 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jivi 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jivi 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nach Rekonstitution mit dem beigefügten Lösungsmittel enthält ein ml Lösung etwa 100 I.E.(250 I.E./2,5 ml) des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII, Damoctocog alfa pegol.

Jivi 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nach Rekonstitution mit dem beigefügten Lösungsmittel enthält ein ml Lösung etwa 200 I.E.(500 I.E./2,5 ml) des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII, Damoctocog alfa pegol.

Jivi 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nach Rekonstitution mit dem beigefügten Lösungsmittel enthält ein ml Lösung etwa 400 I.E.(1 000 I.E./2,5 ml) des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII, Damoctocog alfa pegol.

Jivi 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nach Rekonstitution mit dem beigefügten Lösungsmittel enthält ein ml Lösung etwa 800 I.E.(2 000 I.E./2,5 ml) des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII, Damoctocog alfa pegol.

Jivi 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nach Rekonstitution mit dem beigefügten Lösungsmittel enthält ein ml Lösung etwa 1 200 I.E.(3 000 I.E./2,5 ml) des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII, Damoctocog alfa pegol.

Zur Bestimmung der Aktivität in Internationalen Einheiten (I.E.) wird der chromogene Test gemäß

Europäischem Arzneibuch verwendet.

Die spezifische Aktivität von Jivi beträgt etwa 10 000 I.E./mg Protein.

Der Wirkstoff Damoctocog alfa pegol ist ein spezifisch PEGylierter rekombinanter humaner

Blutgerinnungsfaktor VIII mit deletierter B-Domäne. Er wird in einer Baby-Hamster-Nierenzelllinie(BHK) hergestellt und weist einen 60 kDa großen, verzweigten Polyethylenglykol (PEG)-Anteil,bestehend aus zwei 30 kDa großen PEG-Anteilen, auf. Die Molekülmasse des Proteins beträgt ca.234 kDa.

Jivi wird ohne Zugabe von Proteinen menschlichen oder tierischen Ursprungs während des

Zellkulturprozesses, der Aufreinigung, PEGylierung oder endgültigen Formulierung hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: fest, weiß bis leicht gelblich.

Lösungsmittel: klare Lösung.

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten ab 12 Jahren mit

Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel).

Die Behandlung sollte unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung von

Hämophilie vertraut ist.

Überwachung der Therapie

Während der Behandlung wird eine geeignete Bestimmung der Faktor VIII-Spiegel empfohlen, um das

Erreichen adäquater Faktor VIII-Spiegel zu bestätigen. Das Ansprechen einzelner Patienten auf

Faktor VIII kann unterschiedlich sein und zu verschiedenen Halbwertszeiten und Recovery-Wertenführen. Die nach Körpergewicht berechnete Dosis muss möglicherweise bei übergewichtigen Patientenangepasst werden. Insbesondere bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachungder Substitutionstherapie durch Gerinnungstests (Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Wenn zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität in Blutproben der Patienten ein In-vitro-Assaybasierend auf der aktivierten Thromboplastinzeit (aPTT) im Einstufen-Gerinnungstest verwendet wird,kann die resultierende Faktor VIII-Aktivität im Plasma signifikant von dem verwendetenaPTT-Reagenz und dem verwendeten Referenzstandard beeinflusst werden, was eine Über- oder

Unterschätzung der Faktor VIII-Aktivität zur Folge haben kann. Es können zudem signifikante

Abweichungen zwischen den Ergebnissen eines mit spezifischen Reagenzien durchgeführtenaPTT-basierten Einstufen-Gerinnungstests und dem chromogenen Test auftreten. Dies ist bei der

Überwachung der Faktor VIII-Aktivität von Jivi bei einem Wechsel des Labors und/oder verwendeter

Testreagenzien von großer Wichtigkeit. Dies gilt auch für modifizierte, lang wirksame

Faktor VIII-Produkte.

Labore sollten ihre Methoden einer Genauigkeitsprüfung unterziehen, bevor sie die Aktivität von Jivibestimmen. Eine Feldstudie deutet darauf hin, dass die Faktor VIII-Aktivität von Jivi im Plasmaentweder mit Hilfe eines validierten chromogenen Tests oder eines Einstufen-Gerinnungstests mitspezifischen Reagenzien bestimmt werden kann. Bei Jivi können mit einigen Silica-basierten

Einstufen-Gerinnungstests (z. B. APTT-SP, STA-PTT) zu geringe Werte für die Faktor VIII-Aktivitätvon Jivi in Plasmaproben bestimmt werden, während einige Reagenzien wie z. B. solche mit

Kaolin-basierten Aktivatoren möglicherweise zu hohe Werte ergeben.

Die klinische Wirkung von Faktor VIII ist der wichtigste Aspekt bei der Beurteilung der Wirksamkeitder Behandlung. Möglicherweise ist eine Anpassung der individuellen Dosierung beim Patientenerforderlich, um zufriedenstellende klinische Ergebnisse zu erzielen. Falls die berechnete Dosis nichtzu den erwarteten Faktor VIII-Spiegeln führt oder Blutungen nicht durch die Verabreichung derberechneten Dosis gestillt werden können, sollten Inhibitoren von Faktor VIII im Blutkreislauf oder

Anti-PEG-Antikörper in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des

Faktor VIII-Mangels, Ort und Ausmaß der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Faktor VIII-Einheiten wird in I.E. angegeben, basierend auf demaktuellen WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wirdentweder als Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder vorzugsweise in I.E.(bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine I.E. der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalemmenschlichem Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass die

Gabe von 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 1,5-2,5 %,bezogen auf den Normalwert, anhebt.

Die erforderliche Dosis von Jivi wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder

I.E./dl) x Kehrwert der beobachteten Recovery (d. h. 0,5 bei einer Recovery von 2,0 %).

Die Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der erforderlichen klinischen

Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.

Im Falle der folgenden Blutungsereignisse sollte die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden

Zeitraum nicht unter die angegebenen Werte für die Aktivität im Plasma (in % der Norm) fallen. Diefolgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen

Eingriffen:

Tabelle 1: Richtwerte für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffenbei Jugendlichen und Erwachsenen

Schwere der Blutung/Art des Benötigter Häufigkeit der Dosierungchirurgischen Eingriffs Faktor VIII-Spie (Stunden)/Behandlungsdauer (Tage)gel (%) (I.E./dl)

Gelenkblutungen im 20-40 Injektion alle 24 bis 48 Stunden wiederholen,

Frühstadium, mindestens 1 Tag, bis die (durch Schmerzen

Muskelblutungen, Blutungen erkennbare) Blutung gestillt bzw.im Mundbereich Wundheilung erreicht ist.

Ausgeprägtere Injektion alle 24 bis 48 Stunden für 3 bis

Gelenkblutungen, 30-60 4 Tage oder länger wiederholen, bis die

Muskelblutungen oder Schmerzen und akute Behinderungen

Hämatome beseitigt sind.

Lebensbedrohliche

Blutungen60-100 Injektion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen,bis der Patienten außer Gefahr ist.

Kleinere Eingriffe 30-60 Injektion alle 24 Stunden; mindestens 1 Tag,einschließlich bis die Wundheilung erreicht ist.

Zahnextraktionen

Größere Eingriffe Injektion alle 12 bis 24 Stunden wiederholen,bis ausreichende Wundheilung erreicht ist;80-100 (prä- und dann für mindestens weitere 7 Tage einenpostoperativ) Faktor VIII-Spiegel von 30-60 % (I.E./dl)aufrechterhalten.

Alle Behandlungsentscheidungen zur Bestimmung geeigneter prophylaktischer Behandlungsschematasollten sich nach der klinischen Situation des jeweiligen Patienten und dem Ansprechen auf die

Behandlung richten.

Die Dosis zur Prophylaxe beträgt 45-60 I.E./kg alle 5 Tage. In Abhängigkeit von den klinischen

Merkmalen des Patienten kann die Dosis auch 60 I.E./kg alle 7 Tage oder 30-40 I.E./kg zweimalwöchentlich betragen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei übergewichtigen Patienten sollte die maximale Dosis zur Prophylaxe pro Injektion ca. 6000 I.E.nicht überschreiten.

Jivi darf bei zuvor unbehandelten Patienten und bei Patienten in einem Alter unter 12 Jahren nichtangewendet werden.

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung und Prophylaxe von jugendlichen Patienten entspricht derbei erwachsenen Patienten.

Die Erfahrungen bei Patienten ab 65 Jahren sind begrenzt.

Jivi ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Jivi sollte über einen Zeitraum von 2 bis 5 Minuten, je nach Gesamtvolumen, intravenös injiziertwerden. Die Verabreichungsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten(maximale Injektionsrate: 2,5 ml/Minute).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und

Packungsbeilage.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Maus- oder Hamsterproteine.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Anwendung von Jivi auftreten. Das

Arzneimittel kann Spuren von Maus- und Hamsterproteinen enthalten.

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch durch Antikörper gegen PEG bedingt sein (siehe Absatz

Immunantwort auf PEG). Wenn Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, sollten die Patientenangewiesen werden, die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und ihren Arzt zukontaktieren. Die Patienten sollten entsprechend unterwiesen werden, um die ersten Anzeichen einer

Überempfindlichkeitsreaktion wie Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Brustenge, pfeifende Atmung,

Hypotonie und Anaphylaxie zu erkennen. Gegebenenfalls ist eine symptomatische Behandlung der

Überempfindlichkeit einzuleiten. Bei Anaphylaxie oder Schock sind die aktuellen medizinischen

Behandlungsstandards zu befolgen.

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte

Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegendie prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in

Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifizierten Bethesda-Assays quantifiziert werden.

Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der

Exposition gegenüber dem Faktor VIII. Dieses Risiko ist innerhalb der ersten 50 Expositionstage amgrößten, besteht allerdings lebenslang fort, wobei dies aber selten ist. In seltenen Fällen können sich

Inhibitoren nach den ersten 50 Expositionstagen bilden.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobeiniedrigtitrige Inhibitoren ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisenals solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Faktor VIII-Produkten behandelt wurden, sorgfältigmittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitorenüberwacht werden.

Wenn der erwartete Faktor VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die

Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf

Faktor VIII-Inhibitoren hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die

Faktor VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betrachtgezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit

Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Immunantwort auf PEG

Eine klinische Immunantwort in Verbindung mit Antikörpern gegen PEG, die sich in Symptomeneiner akuten Überempfindlichkeitsreaktion und/oder einem Verlust der Arzneimittelwirksamkeitzeigte, wurde überwiegend in den ersten 4 Expositionstagen beobachtet. Niedrige Faktor VIII-Spiegelnach der Injektion ohne nachweisbare Faktor VIII-Inhibitoren deuten darauf hin, dass der Verlust der

Arzneimittelwirksamkeit wahrscheinlich durch Anti-PEG-Antikörper verursacht wurde. In diesen

Fällen sollte Jivi abgesetzt und die Patienten auf ein zuvor wirksames Faktor VIII-Produkt umgestelltwerden.

Mit zunehmendem Alter wurde eine signifikante Abnahme des Risikos einer Immunantwort auf PEGbeobachtet. Diese Wirkung könnte mit einer entwicklungsbedingten Veränderung des Immunsystemszusammenhängen, und auch wenn das Festlegen einer eindeutigen Altersgrenze für die

Risikoänderung schwierig ist, tritt dieses Phänomen hauptsächlich bei jungen Kindern mit Hämophilieauf.

Die Bedeutung eines möglichen Risikos für betroffene Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktiongegen PEGylierte Proteine ist nicht bekannt. Aus den vorliegenden Daten geht hervor, dass der Titerder IgM-Antikörper gegen PEG bei den Betroffenen nach dem Absetzen von Jivi abnahm und die

Antikörper nach einiger Zeit nicht mehr nachweisbar waren. Eine Kreuzreaktivität der IgM-Antikörpergegen PEG mit anderen, nicht modifizierten Faktor VIII-Produkten wurde nicht beobachtet. Alle

Patienten konnten mit ihren früher verwendeten Faktor VIII-Produkten erfolgreich behandelt werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit

Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-assoziierte Komplikationen

Wenn ein zentralvenöser Katheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko von ZVK-assoziierten

Komplikationen einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und ZVK-assoziierten Thrombosenberücksichtigt werden.

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und für Jugendliche.

Jivi darf bei Patienten unter 12 Jahren und bei zuvor unbehandelten Patienten nicht angewendetwerden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei‟.

Es wurden keine Wechselwirkungen von Produkten mit humanem Gerinnungsfaktor VIII (rDNS) undanderen Arzneimitteln berichtet.

Mit Faktor VIII wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. Aufgrund desseltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von

Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor VIII während der

Schwangerschaft und Stillzeit nur nach eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Nach wiederholter Gabe von Jivi an Ratten und Kaninchen in Studien zur systemischen Toxizitätwurden keine behandlungsbedingten Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet(siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.

Jivi hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es wurden Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (die Angioödem, Brennen und Stechenan der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen,

Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Brustenge, Kribbelgefühl,

Erbrechen, pfeifende Atmung einschließen können) beobachtet, die sich in einigen Fällen zu einerschweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) entwickeln können.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich Jivi, behandelt werden, könnensich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln (siehe Abschnitt 5.1). Beim Auftretensolcher Inhibitoren wird sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeitmanifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten

Zentrum aufzunehmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit vorbehandelten Patienten waren

Kopfschmerzen, Husten und Fieber.

Die Sicherheit von Jivi wurde in drei zulassungsrelevanten Studien der Phasen I und III(PROTECT VIII) mit insgesamt 221 Patienten, d.h. mit 148 Jugendlichen/Erwachsenen und 73pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren, untersucht. In PROTECT VIII setzten 121 Patienten die

Verlängerungsstudie mit einer medianen Gesamtbehandlungsdauer von 3,9 Jahren fort (Bereich:0,8 - 7,0).

In der pädiatrischen Studie wurden 59/73 Patienten < 12 Jahren in der Verlängerungsstudie weiterbehandelt. Der Median (Bereich) der Gesamtstudienzeit (Hauptstudie + Verlängerung) betrug 5,8(1,0 - 6,6) Jahre mit einem Median von 430 (Bereich 98 - 671) Expositionstagen pro Proband, wobei39 Probanden ≥ 5 Jahre behandelt wurden.

Die mediane Anzahl der Expositionstage gegenüber Jivi pro Proband betrug 237 (min-max: 1 - 698)über alle Probanden in den klinischen Studien.

Insgesamt wurden in beiden Studien 75 Patienten über eine Behandlungsdauer von mehr als 5 Jahrenbeobachtet.

Die unten aufgeführte Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und

Preferred Term Level). Die Häufigkeiten wurden gemäß folgender Konvention beurteilt: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);sehr selten (< 1/10 000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 2: Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien

MedDRA Standard Nebenwirkung Häufigkeit

Systemorganklasse

Erkrankungen des Blutes und des Faktor VIII-Inhibition Gelegentlich

Lymphsystems (vorbehandelte

Patienten)a

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Häufig

Psychiatrische Erkrankungen Insomnie Häufig

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig

Schwindel Häufig

Dysgeusie Gelegentlich

Gefäßerkrankungen Hitzegefühl Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Husten Häufig

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Bauchschmerzen, Übelkeit, Häufig

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Erythemc, Ausschlagd Häufig

Unterhautgewebes Pruritus Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsstelleb, Fiebera Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen Faktor VIII-Produkten, inkl. Patienten mit schwerer

Hämophilie A.

b einschließlich Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle und Pruritus an der

Gefäßpunktionsstellec einschließlich Erythem und Erythema multiformed einschließlich Ausschlag und papulöser Ausschlag

Es kam zu keiner Änderung des Sicherheitsprofils während der PROTECT VIII und der pädiatrischen

Verlängerungsstudien.

Die Immunogenität wurde in klinischen Studien mit Jivi bei 159 (einschließlich chirurgischer

Patienten) vorbehandelten Jugendlichen (ab 12 Jahren) und Erwachsenen mit schwerer Hämophilie A(FVIII:C < 1 %) und zuvor mindestens 150 Expositionstagen untersucht.

Faktor VIII-Inhibitoren

Es traten keine neuen oder bestätigten Fälle von Inhibitoren gegen Faktor VIII auf. Von einemerwachsenen Patienten wurde während einer Operation ein einziges unbestätigtes positives Ergebniseines niedrigtitrigen Faktor VIII-Inhibitors (1,7 B.E./ml) berichtet.

Anti-PEG-Antikörper

Bei einem Patienten wurde eine immunogene Aktivität gegen PEG beobachtet, die sich in der Bildungspezifischer IgM-Antikörper gegen PEG zeigte. Die Immunantwort ging mit einer klinischen

Überempfindlichkeitsreaktion nach 4 Injektionen von Jivi einher. Die Antikörper gegen PEG warennach Absetzen von Jivi nicht mehr nachweisbar.

Von dem 5. Expositionstag bis zum Ende der Verlängerungsstudien wurde keine klinische

Immunreaktion auf PEG beobachtet, die zu einem Verlust der Medikamentenwirksamkeit oder einer

Überempfindlichkeit führte.

In abgeschlossenen klinischen Studien mit 73 vorbehandelten pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren(44 vorbehandelte Patienten unter 6 Jahren, 29 vorbehandelte Patienten im Alter von 6 bis unter12 Jahren) wurden bei Kindern unter 6 Jahren Nebenwirkungen aufgrund einer Immunantwort gegen

PEG beobachtet. Bei 10 der 44 Patienten (23 %) in der Altersgruppe unter 6 Jahren wurde ein Verlustder Arzneimittelwirksamkeit aufgrund neutralisierender Antikörper gegen PEG in den ersten4 Expositionstagen beobachtet. Bei 3 der 44 Patienten (7 %) war der Verlust der

Arzneimittelwirksamkeit mit Überempfindlichkeitsreaktionen verbunden (siehe Abschnitt 4.4).

Auslöser oder Prädiktoren einer Immunantwort gegen PEG konnten nicht identifiziert werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In den klinischen Studien gab es einen Fall einer Überdosierung. Es wurden keine unerwünschten

Ereignisse gemeldet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika; Blutgerinnungsfaktor VIII,

ATC-Code: B02BD02.

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII undvon-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie-

Patienten Faktor VIII infundiert, so bindet dieser an den im Patienten vorhandenenvon-Willebrand-Faktor. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Co-Faktor für den aktivierten Faktor IX, derdie Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X beschleunigt.

Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in

Fibrin um und führt so zur Bildung eines Gerinnsels. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene,erbliche Störung der Blutgerinnung, aufgrund erniedrigter oder fehlender Faktor VIII:C-Spiegel. Als

Folge treten entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata Blutungen in

Gelenken, Muskeln oder inneren Organen auf. Durch die Substitutionstherapie werden die

Faktor VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangelsund der Blutungsneigung ermöglicht wird.

Damoctocog alfa pegol ist eine PEGylierte Form von rFVIII. Die spezifische PEGylierung vermindertdie Clearance von Faktor VIII, was zu einer verlängerten Halbwertszeit führt, während die normalen

Funktionen des rFVIII-Moleküls ohne B-Domäne beibehalten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Damoctocog alfa pegol enthält keinen von-Willebrand-Faktor.

Insgesamt wurden 232 vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A im klinischen

Studienprogramm, das aus einer Phase-I-Studie und zwei Phase-II/III-Studien bestand, behandelt.159 Patienten waren mindestens 12 Jahre alt.

Phase II/III(PROTECT VIII): Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Jivi bei der

Bedarfsbehandlung, Prophylaxe mit drei Behandlungsschemata (zweimal pro Woche 30-40 I.E./kg,alle 5 Tage 45-60 I.E./kg und alle 7 Tage 60 I.E./kg) und Hämostase bei größeren chirurgischen

Eingriffen wurden in einer multinationalen, offenen, nicht kontrollierten, teilrandomisierten Studieuntersucht, die gemäß dem vereinbarten pädiatrischen Prüfplan durchgeführt wurde. In einer

Verlängerungsstudie wurden Patienten eingeschlossen, die die Hauptstudie abgeschlossen hatten.

Primärer Wirksamkeitsparameter war die annualisierte Blutungsrate (ABR).

134 männliche vorbehandelte Patienten (einschließlich 13 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren)erhielten über einen Zeitraum von 36 Wochen mindestens eine Injektion von Jivi zur Prophylaxe(n = 114) oder als Bedarfsbehandlung (n = 20). Insgesamt 121 Patienten wurden während der

Verlängerung der Studie behandelt, wobei 107 Probanden Prophylaxe und 14 Probanden

Bedarfsbehandlung erhielten. 36 Probanden erhielten eine prophylaktische Behandlung für >5 Jahrenbis zu 7 Jahren. Der Median (Bereich) der Gesamtstudiendauer betrug 3,9 Jahre (0,8 - 7,0 Jahre) beiallen 121 Patienten. Im chirurgischen Teil wurde die Hämostase bei 20 größeren chirurgischen

Eingriffen an 17 Patienten untersucht.

Phase III(Kinder und Jugendliche): Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Jivi bei dreiprophylaktischen Behandlungsschemata (zweimal wöchentlich, alle 5 und alle 7 Tage) sowie die

Behandlung von Durchbruchblutungen wurden in einer multinationalen, nicht kontrollierten, offenen

Studie mit 73 pädiatrischen Patienten (unter 12 Jahren) über einen Zeitraum von 50 Expositionstagenund mindestens 6 Monaten untersucht. Diese Studie wurde gemäß dem vereinbarten pädiatrischen

Prüfplan durchgeführt. 61 (83,6 %) Patienten schlossen die Hauptstudie ab und 59 Patienten nahmenan der optionalen Verlängerungsstudie teil, wobei die mediane Gesamtzeit in den Studien 5,8 Jahrebetrug (Bereich 1,0 - 6,6 Jahre).

Prophylaktische Behandlung von Patienten ab 12 Jahren

Während der Hauptstudie erhielten Patienten Jivi entweder prophylaktisch zweimal wöchentlich(n = 24) oder nach Randomisierung alle 5 Tage (n = 43) oder alle 7 Tage (n = 43) oder im Rahmeneiner Bedarfsbehandlung (n = 20). 99 von 110 Patienten (90 %) verblieben in dem ihnenzugewiesenen Behandlungsschema. Elf Patienten in dem Arm mit einer Jivi-Gabe alle 7 Tage,steigerten die Injektionshäufigkeit. Die bei allen prophylaktischen Behandlungsschemata verabreichtemediane Dosis betrug 46,9 I.E./kg/Injektion. Die mediane (Q1; Q3) annualisierte Blutungsrate im

Prophylaxe-Arm betrug 2,09 (0,0; 6,1) für alle Blutungen und 0,0 (0,0; 4,2) für spontane Blutungen im

Vergleich zu 23,4 (18; 37) für die Gesamtzahl an Blutungen in der Bedarfsbehandlungsgruppe. Bei 42der 110 Patienten im Arm mit prophylaktischer Behandlung (38,2 %) kam es zu keiner

Blutungsepisode.

Während der Verlängerungsstudie (mediane Dauer von 3,2 Jahren, Bereich 0,1 - 6,3 Jahren) wurden23 Patienten zweimal wöchentlich, 33 Patienten alle 5 Tage und 23 Patienten alle 7 Tage während dergesamten Zeit in der Verlängerungsstudie behandelt, 28 Patienten wechselten das

Behandlungsschema. Die mediane Dosis im Prophylaxe-Arm betrug 47,8 I.E./kg. Insgesamt betrug diemediane (Q1; Q3) annualisierte Gesamtblutungsrate 1,49 (0,4; 4,8) bzw. 0,75 (0,0; 2,9) für spontane

Blutungen in den kombinierten Prophylaxe-Gruppen, während die annualisierte Gesamtblutungsrate inder Bedarfsbehandlungsgruppe 34,1 betrug.

Es ist zu beachten, dass die annualisierte Blutungsrate zwischen verschiedenen Faktor-Konzentratenund verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Behandlung von Blutungen

Von den während der Hauptstudie mit Jivi behandelten 702 Blutungsereignissen wurden 636 (90,6 %)mit 1 oder 2 Injektionen behandelt, wobei bei 81,1 % 1 Injektion benötigt wurde. Die mediane(Bereich) Dosis pro Injektion betrug 31,7 (14; 62) I.E./kg. Von den während der Verlängerungsstudiemit Jivi behandelten 1902 Blutungen konnten 94,0 % mit 1 oder 2 Injektionen kontrolliert werden,wobei bei 84,9 % 1 Injektion benötigt wurde. Die mediane (Bereich) Dosis pro Injektion betrug 37,9(15; 64) I.E./kg.

Perioperative Behandlung

Insgesamt 20 größere chirurgische Eingriffe wurden an 17 Patienten durchgeführt und beurteilt. Diemediane Gesamtdosis bei den größeren Eingriffen betrug 219 I.E./kg (Bereich: 50-1.500 I.E./kg,einschließlich der postoperativen Phase von bis zu 3 Wochen). Die perioperative hämostatische

Wirksamkeit wurde bei allen größeren Eingriffen als gut oder ausgezeichnet beurteilt.

Außerdem wurden bei 19 Patienten 34 kleinere Eingriffe vorgenommen. Die Hämostase wurde inallen vorliegenden Fällen als gut oder ausgezeichnet beurteilt.

Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren

Jivi darf bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden (für Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2).

In der Phase-III-Studie erhielten insgesamt 73 vorbehandelte pädiatrische Patienten (44 Patientenunter 6 Jahre und 29 Patienten 6 bis unter 12 Jahre) zweimal wöchentlich, alle 5 Tage oder alle 7 Tageeine prophylaktische Behandlung. Bei 53 Patienten, die die Hauptstudie abschlossen, betrug diemediane (Q1; Q3) annualisierte Blutungsrate 2,87 (1,1; 6,1) und die spontane annualisierte

Blutungsrate 0,0 (0,0; 2,6). Bei der Behandlung von Blutungen konnten 84,4 % der Blutungen mit1 Injektion und 91,9 % der Blutungen mit 1 oder 2 Injektionen gestoppt werden.

11 Patienten in der Altersgruppe unter 6 Jahren beendeten aufgrund einer Immunantwort gegen PEGin Verbindung mit einem Verlust der Wirksamkeit und/oder einer Überempfindlichkeitsreaktion inden ersten vier Expositionstagen die Studie.

Für 59 Patienten, die an der Verlängerungsstudie teilnahmen, betrug die gesamte mediane (Q1 ; Q3)annualisierte Blutungsrate während der Verlängerungsperiode 1,64 (0,5 ; 3,1). Für 30 Patienten≥ 12 Jahren betrug die mediane (Q1 ; Q3) annualisierte Blutungsrate am Ende der

Verlängerungsstudie 1,76 (0,5 ; 3,3).

Die Pharmakokinetik (PK) von Jivi wurde in einer Phase-I-Crossover-Studie mit der von Faktor VIIIverglichen. Die Pharmakokinetik wurde auch in der Phase-II/III-Studie bei 22 Patienten (mindestens12 Jahre alt) untersucht, bei 16 dieser Patienten zusätzlich nach einer 6-monatigen prophylaktischen

Die pharmakokinetischen Daten (gemäß chromogenem Test) deuteten darauf hin, dass Jivi eineverminderte Clearance (CL) aufweist, was zu einer 1,4-fach längeren terminalen Halbwertszeit führtund in einer dosisnormalisierten AUC resultiert, die um das 1,4-Fache größer ist als beim

Faktor VIII-Vergleichsprodukt. Zwischen den Dosen von 25 und 60 I.E./kg wurden dosisproportionale

Anstiege beobachtet, was auf eine Dosislinearität zwischen 25 I.E./kg und 60 I.E./kg hindeutet.

In Tabelle 3 sind die pharmakokinetischen Parameter nach einer Einzeldosis von 60 I.E./kg aus der

Phase-II/III-Studie zusammengefasst, in der die Pharmakokinetik bei 22 Patienten untersucht wurde.

Wiederholte Pharmakokinetik-Messungen zeigten keine relevanten Änderungen derpharmakokinetischen Eigenschaften nach einer Langzeitbehandlung.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter (geometrischer Mittelwert [%CV] undarithmetischer Mittelwert [ SD]) von Jivi nach einer Einzeldosis von 60 I.E./kg gemäßchromogenem Test

Parameter Jivi(Einheiten) Patienten ab12 Jahren = 22

AUC (I.E.*h/dl) 3710 (33,8)3900 ± 1280

AUC, norm 62,5 (33,7)(h*kg/dl) 65,7 ± 21,4

Cmax (I.E./dl) 163 (14,7)164 ± 23,8t½ (h) 17,1 (27,1)17,6 ± 4,26

MRTIV (h) 24,4 (27,5)25,2 ± 6,19

Vss (dl/kg) 0,391 (16,3)0,396 ± 0,0631

CL (dl/h/kg) 0,0160 (33,7)0,0168 ± 0,00553

AUC: Fläche unter der Kurve (Area under the curve); AUC norm: Dosis-normalisierte AUC; Cmax: maximale

Wirkstoffkonzentration; t½: terminale Halbwertszeit; MRTIV: mittlere Verweildauer (mean residence time)nach einer i.v.-Verabreichung; VSS: scheinbares Verteilungsvolumen im Steady-State; CL: Clearance

Bei 131 Patienten wurde zu verschiedenen Zeitpunkten die inkrementelle Recovery bestimmt. Diemediane (Q1; Q3) Recovery im chromogenen Test betrug 2,6 (2,3; 3,0).

Auf der Grundlage aller verfügbaren Faktor VIII-Messungen (von eng beieinander liegenden

Pharmakokinetik-Proben und allen Recovery-Proben) der 3 klinischen Studien wurde einpopulationsbasiertes, pharmakokinetisches Modell erstellt, das die Berechnung pharmakokinetischer

Parameter der Patienten in den verschiedenen Studien ermöglichte. Die nachfolgende Tabelle 4 fasstdie gemäß dem populationsbasierten pharmakokinetischen Modell bestimmten pharmakokinetischen

Parameter zusammen.

Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter (geometrischer Mittelwert [%CV]) gemäß einespopulationsbasierten pharmakokinetischen Modells, bestimmt mithilfe des chromogenen Tests.

PK-Parameter (Einheit) 12 bis < 18 Jahre ≥ 18 Jahre Gesamt (≥ 12 Jahre)n = 12 n = 133 n = 145

AUC (I.E. x h/dl)* 3341 (34,2) 4052 (31,1) 3997 (31,6)

AUCnorm (kg x h/dl) 57,4 (32,6) 67,5 (30,6) 66,6 (31,0)t1/2 (h) 16,8 (25,2) 17,4 (28,8) 17,4 (28,4)

Vss (dl/kg) 0,423 (15,5) 0,373 (15,6) 0,376 (15,9)

CL (dl/h/kg) 0,0174 (34,2) 0,0148 (31,1) 0,0150 (31,6)

*AUC berechnet für eine Dosis von 60 I.E./kg

Jivi wurde in Studien zur Pharmakologie, zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe sowiezur Toxizität bei juvenilen Tieren in Ratten und Kaninchen untersucht. In einer 6-monatigen

Langzeitstudie zur chronischen Toxizität gab es keine Hinweise auf eine PEG-Akkumulation oderandere Wirkungen, die mit der Anwendung von Jivi in Zusammenhang standen. Zusätzlich wurden inzwei Tierarten 4-wöchige Studien zur Toxizität des PEG-Anteils von Jivi durchgeführt. Der

PEG-Linker-Anteil wurde auch in einer Standardreihe von In-vivo- und In-vitro-Genotoxizitätsstudienuntersucht, ohne dass ein genotoxisches Potenzial aufgezeigt wurde. Diese Studien ergaben keine

Sicherheitsbedenken für den Menschen.

Einzeldosis-Studien bei Ratten mit radioaktiv markiertem PEG-Anteil ergaben keinen Hinweis aufeine Retention oder irreversible Bindung der Radioaktivität im Tierkörper. Insbesondere wurde keine

Restradioaktivität im Gehirn nachgewiesen, was darauf hinweist, dass die radioaktiv markierte

Verbindung die Blut-Hirn-Schranke nicht passierte. In Studien zur Verteilung und Ausscheidung bei

Ratten wurden für den 60 kDa großen PEG-Anteil von Jivi eine weitreichende Verteilung und

Elimination aus Organen und Geweben sowie eine Ausscheidung mit dem Urin (68,4 % bis Tag 231nach der Verabreichung) und den Fäzes (13,8 % bis Tag 168 nach der Verabreichung) gezeigt.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzialsvon Jivi oder Studien zu den Auswirkungen von Jivi auf die Reproduktion durchgeführt.

Histidin

Glycin (E 640)

Natriumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat (E 509)

Polysorbat 80 (E 433)

Eisessig (zur Einstellung des pH-Werts) (E 260)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Es sollten ausschließlich die in der Packung mitgelieferten Komponenten zur Rekonstitution und

Injektion benutzt werden, da die Therapie als Folge einer Adsorption von Faktor VIII an inneren

Oberflächen mancher Injektionssets versagen kann.

Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre.

Nach Rekonstitution konnte die chemische und physikalische Stabilität der Lösung bei

Raumtemperatur für 3 Stunden gezeigt werden. Nach der Rekonstitution nicht im Kühlschrank lagern.

Die rekonstituierte Lösung sollte aus mikrobiologischer Sicht umgehend verwendet werden. Wird die

Lösung nicht umgehend verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der

Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche und die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Innerhalb der Dauer der Haltbarkeit von insgesamt 2 Jahren kann das Produkt (im Umkarton) übereinen begrenzten Zeitraum von 6 Monaten bei bis zu 25 °C aufbewahrt werden. Das Enddatum der6-monatigen Aufbewahrungszeit bei einer Temperatur von bis zu 25 °C sollte auf dem Umkartonvermerkt werden. Dieses Datum darf nicht nach dem auf dem Umkarton aufgedruckten Verfalldatumliegen. Nach Ablauf dieser Frist darf das Arzneimittel nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden,sondern muss verwendet oder entsorgt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Einzelpackung Jivi enthält:

* eine Durchstechflasche mit Pulver (10-ml-Durchstechflasche aus Typ 1 Klarglas mit grauem

Brombutylstopfen und Bördelkappe aus Aluminium)

* eine Fertigspritze mit 2,5 ml Lösungsmittel (Spritze mit Zylinder aus Typ 1 Klarglas mitgrauem Brombutylstopfen)

* einen Spritzenstempel

* einen Adapter für die Durchstechflasche (mit integriertem Filter)

* ein Venenpunktionsbesteck

Packungsgrößen− Eine Einzelpackung.− Eine Sammelpackung mit 30 Einzelpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Rekonstitution des Jivi-Pulvers sollte ausschließlich mit der mitgelieferten Fertigspritze mit

Lösungsmittel (2,5 ml Wasser für Injektionszwecke) und dem Adapter für die Durchstechflascheerfolgen. Das Arzneimittel muss unter aseptischen Bedingungen für die Injektion zubereitet werden.

Wenn eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt ist, darf diese Komponente nichtverwendet werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar und farblos und wird dann in die Spritze aufgezogen.

Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung zu prüfen.

Vor der Anwendung muss das rekonstituierte Arzneimittel filtriert werden, um mögliche Partikel inder Lösung zu entfernen. Die Filtration erfolgt mithilfe des Adapters für die Durchstechflasche.

Detaillierte Anleitung zur Zubereitung und Verabreichung von Jivi

Sie benötigen Alkoholtupfer, Trockentupfer, Pflaster und einen Stauschlauch. Dieses Zubehör ist nichtin der Jivi-Packung enthalten.

1. Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit warmem Wasser und Seife.

2. Erwärmen Sie eine ungeöffnete Durchstechflasche und eine Spritze in Ihren Händen, bis sieeine angenehme Temperatur erreicht haben (nicht mehr als 37 °C).

3. Entfernen Sie die Schutzkappe von der Durchstechflasche (A). Wischen

Sie dann den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem

Alkoholtupfer ab. Lassen Sie den Stopfen vor Gebrauch der

Durchstechflasche an der Luft trocknen.

4. Stellen Sie die Durchstechflasche mit dem Pulver auf eine feste,rutschfeste Unterlage. Ziehen Sie die Papierfolie von der

Kunststoffverpackung des Adapters ab. Nehmen Sie den Adapter nicht ausder Kunststoffverpackung. Halten Sie die Adapterverpackung fest, setzen

Sie sie auf die Durchstechflasche mit dem Pulver und drücken Sie sie dannfest nach unten (B). Der Adapter rastet auf der Kappe der

Durchstechflasche ein. Die Adapterverpackung jetzt noch nicht entfernen.

5. Halten Sie die Fertigspritze mit dem Lösungsmittel aufrecht. Greifen Sieden Spritzenstempel wie in der Abbildung gezeigt und drehen Sie den

Stempel im Uhrzeigersinn in den Gewindestopfen (C).

6. Halten Sie die Spritze am Zylinder fest und brechen Sie die Spritzenkappevon der Spitze ab (D). Berühren Sie die Spritzenspitze nicht mit Ihren

Händen oder anderen Gegenständen. Legen Sie die Spritze zur späteren

Verwendung beiseite.

7. Entfernen Sie nun die Adapterverpackung und entsorgen Sie sie (E).

8. Verbinden Sie die Fertigspritze durch eine Drehung im Uhrzeigersinn mitdem Adapter für die Durchstechflasche (F).

9. Überführen Sie langsam das Lösungsmittel durch Druck auf den

Spritzenstempel (G).

10. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis das gesamte Pulvergelöst ist (H). Nicht schütteln! Stellen Sie sicher, dass das Pulvervollständig gelöst ist. Achten Sie darauf, dass die Lösung keine Partikelenthält und nicht verfärbt ist, bevor Sie die Lösung anwenden. Verwenden

Sie keine Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder Trübungen.

11. Halten Sie die Durchstechflasche über den Adapter mit der Spritze (I).

Füllen Sie die Spritze durch langsamen, gleichmäßigen Zug des Kolbens.

Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt der Durchstechflasche in die

Spritze überführt wurde. Den Stempel bei aufrecht gehaltener Spritze soweit hineindrücken, bis keine Luft mehr in der Spritze ist.

12. Legen Sie einen Stauschlauch an Ihren Arm an.

13. Lokalisieren Sie die Injektionsstelle und reinigen Sie diese.

14. Punktieren Sie die Vene und fixieren Sie das Venenpunktionsbesteck mit einem Pflaster.

15. Halten Sie den Adapter der Durchstechflasche fest und nehmen Sie die

Spritze vom Adapter ab (der Adapter sollte an der Durchstechflaschebleiben). Verbinden Sie das Venenpunktionsbesteck mit der Spritze (J).

Vermeiden Sie Bluteintritt in die Spritze.

16. Lösen Sie den Stauschlauch.

17. Die Lösung über 2 bis 5 Minuten in eine Vene injizieren, dabei Nadelposition kontrollieren!

Die Injektionsgeschwindigkeit sollte sich nach Ihrem Befinden richten, darf aber eine

Geschwindigkeit von 2,5 ml pro Minute nicht überschreiten.

18. Wenn eine weitere Dosis benötigt wird, verwenden Sie eine neue Spritze mit Arzneimittel,das wie oben beschrieben rekonstituiert wurde.

19. Wenn keine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie das Venenpunktionsbesteck und die

Spritze. Drücken Sie einen Tupfer ca. 2 Minuten fest auf die Injektionsstelle und halten Siedabei den Arm gestreckt. Versorgen Sie abschließend die Injektionsstelle mit einem kleinen

Druckverband und eventuell einem Pflaster.

20. Es wird empfohlen, bei jeder Anwendung von Jivi den Arzneimittelnamen und die

Chargennummer des Arzneimittels aufzuschreiben.

21. Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Arztoder Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden.

Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Jivi ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

EU/1/18/1324/001 - 1 x (Jivi 250 I.E.)

EU/1/18/1324/002 - 1 x (Jivi 500 I.E.)

EU/1/18/1324/003 - 1 x (Jivi 1000 I.E.)

EU/1/18/1324/004 - 1 x (Jivi 2000 I.E.)

EU/1/18/1324/005 - 1 x (Jivi 3000 I.E.)

EU/1/18/1324/006 - 30 x (Jivi 250 I.E.)

EU/1/18/1324/007 - 30 x (Jivi 500 I.E.)

EU/1/18/1324/008 - 30 x (Jivi 1000 I.E.)

EU/1/18/1324/009 - 30 x (Jivi 2000 I.E.)

EU/1/18/1324/010 - 30 x (Jivi 3000 I.E.)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.