JEVTANA 60mg konzentrat+lösungsmittel zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

JEVTANA 60 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml des Konzentrates enthält 40 mg Cabazitaxel.

Eine Durchstechflasche mit 1,5 ml (Nominalvolumen) Konzentrat enthält 60 mg Cabazitaxel.

Nach der initialen Verdünnung mit dem gesamten Lösungsmittel enthält jeder ml der Lösung 10 mg

Cabazitaxel.

Hinweis: Sowohl die Durchstechflasche mit JEVTANA 60 mg/1,5 ml Konzentrat (Füllvolumen:73,2 mg Cabazitaxel/1,83 ml) als auch die Durchstechflasche mit Lösungsmittel (Füllvolumen:5,67 ml) enthalten eine Überfüllung, um einen Flüssigkeitsverlust während der Zubereitung zukompensieren. Diese Überfüllung gewährleistet, dass sich nach Verdünnung mit dem GESAMTEN

Inhalt des beigefügten Lösungsmittels eine Lösung ergibt, die 10 mg/ml Cabazitaxel enthält.

Eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 573,3 mg Ethanol 96 %.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Das Konzentrat ist eine klare, gelbe bis bräunlich gelbe, ölige Lösung.

Das Lösungsmittel ist eine klare und farblose Lösung.

JEVTANA ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von erwachsenen

Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom angezeigt, die mit einem

Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt sind (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von JEVTANA sollte auf Einrichtungen beschränkt sein, die auf die Gabe vonzytotoxischen Substanzen spezialisiert sind, und sollte nur durch einen im Umgang mitantineoplastischer Chemotherapie erfahrenen Arzt erfolgen. Möglichkeiten zur Behandlung vonschwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hypotonie und Bronchospasmus müssenvorhanden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Medikamentöse Vorbehandlung

Um das Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen und deren Schweregrad zu vermindern, wird die

Gabe folgender intravenöser Arzneimittel mindestens 30 Minuten vor jeder Anwendung von

JEVTANA empfohlen:

* Antihistaminikum (5 mg Dexchlorpheniramin oder 25 mg Diphenhydramin oder einvergleichbares Antihistaminikum),

* Kortikosteroid (8 mg Dexamethason oder ein vergleichbares Kortikosteroid) und

* H2-Antagonist (Ranitidin oder ein vergleichbarer H2-Antagonist) (siehe Abschnitt 4.4).

Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen und kann je nach Bedarf oral oder intravenös gegebenwerden.

Um Komplikationen wie Nierenversagen zu vermeiden, muss während der Behandlung eineausreichende Hydratation des Patienten sichergestellt werden.

Die empfohlene Dosis von JEVTANA ist 25 mg/m², verabreicht als 1-stündige intravenöse Infusionalle 3 Wochen in Kombination mit täglicher oraler Gabe von 10 mg Prednison oder Prednisolonwährend der gesamten Behandlung.

Wenn bei Patienten folgende Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis geändert werden(Schweregrade beziehen sich auf die Common Terminology Criteria for Adverse Events[CTCAE 4.0]):

Tabelle 1 - Empfohlene Dosisänderungen im Falle von Nebenwirkungen bei mit Cabazitaxelbehandelten Patienten

Nebenwirkungen Dosisänderung

Länger anhaltende Neutropenie ≥ Grad 3 (länger Behandlung bis zum Erreichen einerals 1 Woche) trotz entsprechender Behandlung Neutrophilenzahl von > 1.500 Zellen/mm³einschließlich G-CSF aussetzen, dann Cabazitaxel-Dosis von25 mg/m² auf 20 mg/m² reduzieren

Febrile Neutropenie oder neutropenische Behandlung bis zum Erreichen einer

Infektion Verbesserung oder einer Normalisierung undeiner Neutrophilenzahl von > 1.500 Zellen/mm³aussetzen, dann Cabazitaxel-Dosis von25 mg/m² auf 20 mg/m² reduzieren

Diarrhö ≥ Grad 3 oder anhaltende Diarrhö trotz Behandlung bis zur Verbesserung oderentsprechender Behandlung einschließlich Normalisierung aussetzen, dann Cabazitaxel-

Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution Dosis von 25 mg/m² auf 20 mg/m² reduzieren

Periphere Neuropathie ≥ Grad 2 Behandlung bis zur Verbesserung aussetzen,dann Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m² auf20 mg/m² reduzieren

Falls bei Patienten weiterhin eine dieser Reaktionen bei einer Dosis von 20 mg/m2 auftritt, kann eineweitere Dosisreduktion auf 15 mg/m2 oder ein Absetzen von JEVTANA in Erwägung gezogenwerden. Die Daten von Patienten für eine Dosis niedriger als 20 mg/m2 sind begrenzt.

Cabazitaxel wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter

Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 1 bis ≤ 1,5-Fache des oberen Normalwertes [Upper Limit of

Normal, ULN] oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1,5-fache ULN) sollte die Cabazitaxel-Dosisauf 20 mg/m2 reduziert werden. Die Behandlung mit Cabazitaxel von Patienten mit leichteingeschränkter Leberfunktion sollte mit Vorsicht und engmaschiger Überwachung der Sicherheitvorgenommen werden.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 1,5 bis ≤ 3,0-fache ULN)betrug die maximal tolerierte Dosis (MTD) 15 mg/m2. Wenn die Behandlung von Patienten mit mäßigeingeschränkter Leberfunktion vorgesehen ist, sollte die Cabazitaxel-Dosis 15 mg/m2 nichtüberschreiten. Es sind jedoch für diese Dosierung nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit verfügbar.

Cabazitaxel darf bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden(Gesamt-Bilirubin > 3-fache ULN) (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Cabazitaxel wird nur geringfügig über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion, für die eine Hämodialyse nicht erforderlich ist, ist keine Anpassung der Dosiserforderlich. Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Kreatinin-Clearance[CL 2

CR < 15 ml/min/1,73 m ]) sollten aufgrund ihres Zustands und der begrenzten verfügbaren Datenmit Vorsicht behandelt und während der Behandlung sorgfältig überwacht werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Für die Anwendung von Cabazitaxel bei älteren Patienten wird keine spezielle Anpassung der Dosisempfohlen (siehe auch Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren oder starke Inhibitoren von

CYP3A sind, sollte vermieden werden. Wenn allerdings für Patienten eine gleichzeitige Anwendungmit einem starken CYP3A-Inhibitor erforderlich ist, sollte eine Reduktion der Cabazitaxel-Dosis um25 % in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von JEVTANA bei Kindern und Jugendlichen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von JEVTANA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sindnicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

JEVTANA ist zur intravenösen Anwendung.

Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnisse und Polyurethan-Infusionsbestecke verwendet werden.

JEVTANA darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimittelngemischt werden.

* Überempfindlichkeit gegen Cabazitaxel, gegen andere Taxane, gegen Polysorbat 80 odergegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

* Bei einer Neutrophilenzahl kleiner als 1.500/mm³.

* Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 3-fache ULN).

* Gleichzeitige Impfung mit einem Gelbfieberimpfstoff (siehe Abschnitt 4.5).

Vor Beginn der Infusion von Cabazitaxel sollten alle Patienten eine medikamentöse Vorbehandlungerhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollen insbesondere während der ersten und zweiten Infusion engmaschig auf

Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden. Überempfindlichkeitsreaktionen könneninnerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion von Cabazitaxel auftreten, sodass die

Möglichkeit zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus vorhanden sein muss. Es könnenschwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, insbesondere generalisierter

Hautausschlag/Erythem, Hypotonie und Bronchospasmus. Bei schwerwiegenden

Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Cabazitaxel-Infusion sofort abzubrechen und eine geeignete

Behandlung einzuleiten. Bei Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Behandlungmit JEVTANA abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Knochenmarksuppression

Es kann eine Suppression des Knochenmarks auftreten, die sich in Neutropenie, Anämie,

Thrombozytopenie oder Panzytopenie äußert (siehe 'Risiko einer Neutropenie“ und 'Anämie“ in

Abschnitt 4.4).

Risiko einer Neutropenie

Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, können gemäß den Leitlinien der Amerikanischen

Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) und/oder gemäß aktuellen institutionellen Leitlinienprophylaktisch mit G-CSF behandelt werden, um das Risiko neutropenischer Komplikationen (febrile

Neutropenie, lang anhaltende Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern oder diese zubehandeln. Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, dieklinische Hochrisikofaktoren (Alter über 65 Jahre, schlechter Allgemeinzustand, vorhergehende

Episoden febriler Neutropenie, intensive vorhergehende Strahlentherapie, schlechter

Ernährungszustand oder andere schwerwiegende Komorbiditäten) aufweisen, aufgrund derer sie fürhäufigere durch eine lang anhaltende Neutropenie bedingte Komplikationen prädisponiert sind. Eskonnte gezeigt werden, dass der Einsatz von G-CSF die Häufigkeit und den Schweregrad von

Neutropenien vermindert.

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Cabazitaxel (siehe Abschnitt 4.8). Während Zyklus 1und vor jedem weiteren Behandlungszyklus sind wöchentliche Differenzialblutbildkontrollenerforderlich, um die Dosis bei Bedarf anpassen zu können.

Falls trotz entsprechender Behandlung eine febrile Neutropenie oder eine länger anhaltende

Neutropenie auftritt, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung der Patienten darf erst bei Erreichen einer Neutrophilenzahl von mindestens1.500/mm³ wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Symptome wie Bauchschmerzen und Druckempfindlichkeit, Fieber, anhaltende Obstipation,

Durchfall, mit oder ohne Neutropenie, können erste Anzeichen einer schwerwiegendengastrointestinalen Toxizität sein und sollten sofort untersucht und sofort behandelt werden. Es kannnotwendig sein, die Behandlung mit Cabazitaxel zu verschieben oder abzubrechen.

Risiko von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Dehydratation

Wenn Patienten nach der Behandlung mit Cabazitaxel unter Diarrhö leiden, können sie mit denüblichen Antidiarrhoika behandelt werden. Entsprechende Maßnahmen zur Rehydratation der

Patienten sollten eingeleitet werden. Bei Patienten, die vorher eine Bestrahlung im Bauch-Becken-

Bereich erhalten haben, kann Diarrhö häufiger auftreten. Bei Patienten, die 65 Jahre alt oder älter sind,kommt Dehydratation häufiger vor. Entsprechende Maßnahmen zur Rehydratation der Patienten undzur Überwachung und Korrektur der Serumelektrolyte, insbesondere des Kaliumwertes, sollteneingeleitet werden. Bei Auftreten einer Diarrhö ≥ Grad 3 kann ein Aussetzen der Behandlung odereine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Wenn Patienten unter Übelkeit oder

Erbrechen leiden, können sie mit den üblichen Antiemetika behandelt werden.

Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Reaktionen

Gastrointestinalblutung und gastrointestinale (GI) Perforation, Ileus, Kolitis, auch tödlich verlaufend,wurden bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vorsichtwird bei der Behandlung von Patienten empfohlen, die ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale

Komplikationen aufweisen, wie Patienten mit Neutropenie, ältere Patienten, Patienten mitgleichzeitiger Behandlung mit NSAID, Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzienund Patienten mit einer Radiotherapie im Beckenbereich in der Vorgeschichte oder gastrointestinalen

Erkrankungen, wie Ulzera und GI-Blutungen.

Bei Patienten, die Cabazitaxel erhielten, wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherersensorischer Neuropathie (z. B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathiebeobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sollen angewiesen werden, ihren Arztvor dem Fortführen der Behandlung zu informieren, wenn sich Symptome einer Neuropathie, wiez. B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Gefühllosigkeit oder Schwäche, entwickeln. Ärzte sollen vorjeder Behandlung prüfen, ob eine Neuropathie vorliegt oder sich verschlechtert hat. Die Behandlungsollte ausgesetzt werden, bis die Symptome sich gebessert haben. Bei einer persistierenden peripheren

Neuropathie ≥ Grad 2 sollte die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m² auf 20 mg/m² reduziert werden(siehe Abschnitt 4.2).

Anämie wurde bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Der

Hämoglobinwert und der Hämatokrit sollten vor der Behandlung mit Cabazitaxel überprüft werdensowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen. Bei Patientenmit einem Hämoglobinwert < 10 g/dl ist Vorsicht geboten, und es sollten je nach klinischen

Symptomen geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Risiko eines Nierenversagens

Nierenfunktionsstörungen, die im Zusammenhang mit Sepsis, schwerer Dehydratation aufgrund von

Diarrhö oder Erbrechen und obstruktiver Uropathie auftraten, wurden berichtet. Nierenversageneinschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang wurde beobachtet. Bei Nierenfunktionsstörungen solltenentsprechende Maßnahmen ergriffen werden, um die Ursache herauszufinden und eine intensive

Behandlung der Patienten einzuleiten, wenn dies auftritt.

Während der Behandlung mit Cabazitaxel soll eine ausreichende Hydratation sichergestellt werden.

Der Patient soll angewiesen werden, jede Änderung des täglichen Urinvolumens sofort mitzuteilen.

Vor Beginn der Behandlung, mit jeder Blutuntersuchung sowie immer, wenn der Patient eine

Veränderung der Urinmenge mitteilt, sollte der Serumkreatininwert gemessen werden. Bei Auftretenjedweder Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zu Nierenversagen ≥ Grad 3 gemäß

CTCAE 4.0 ist die Behandlung mit Cabazitaxel abzubrechen.

Erkrankungen der Atemwege

Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis und interstitieller Lungenerkrankungbeobachtet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, müssen die Patientenengmaschig überwacht, unverzüglich untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Es wirdempfohlen, die Therapie mit Cabazitaxel zu unterbrechen, bis die Diagnose gestellt ist. Einefrühzeitige Anwendung von unterstützenden Behandlungsmaßnahmen kann den Zustand verbessern.

Der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Cabazitaxel muss sorgfältig abgeschätztwerden.

Risiko von Herzrhythmusstörungen

Herzrhythmusstörungen wurden berichtet, am häufigsten Tachykardie und Vorhofflimmern (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) können bestimmte Nebenwirkungen einschließlich Neutropenie undfebriler Neutropenie vermehrt auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 3-fache ULN) ist die

Behandlung mit JEVTANA kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die Dosis sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 1 bis≤ 1,5-fache ULN oder AST > 1,5-fache ULN) reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren soll vermieden werden, da diese die

Plasmakonzentration von Cabazitaxel erhöhen können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Wenn einegleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollteneine engmaschige Überwachung der Toxizität durchgeführt und eine Reduktion der Cabazitaxel-Dosisin Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren soll vermieden werden, da diese die

Plasmakonzentration von Cabazitaxel erniedrigen können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält 573 mg Alkohol (Ethanol) in jeder Durchstechflasche mit Lösungsmittel.

Die Menge in einer Dosis dieses Arzneimittels entspricht weniger als 11 ml Bier oder 5 ml Wein.

Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Besondere Vorsicht ist jedoch bei Hochrisikogruppen, wie z. B. Patienten mit Lebererkrankungenoder Epilepsie und bei Patienten mit Alkoholkrankheit in der Vorgeschichte, geboten.

Verhütungsmaßnahmen

Männer sollten während der Behandlung und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung mit

Cabazitaxel Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich (zu 80 % bis 90 %) durch CYP3Ametabolisiert wird (siehe Abschnitt 5.2).

Die wiederholte Gabe von Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor,führte zu einer Abnahme der Cabazitaxel-Clearance um 20 %, was einem Anstieg der AUC um 25 %entspricht. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A-Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir,

Telithromycin, Voriconazol) vermieden werden, da eine Erhöhung der Plasmakonzentration von

Cabazitaxel auftreten kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Aprepitant, einem mäßigen CYP3A-Inhibitor, hatte keinen Einfluss aufdie Cabazitaxel-Clearance.

Die wiederholte Gabe von Rifampicin (600 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Induktor,führte zu einem Anstieg der Cabazitaxel-Clearance um 21 %, was einer Abnahme der AUC um 17 %entspricht. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A-Induktoren (z. B.

Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) vermieden werden, daeine Abnahme der Plasmakonzentration von Cabazitaxel auftreten kann (siehe Abschnitte 4.2 und4.4). Außerdem sollten die Patienten keine Johanniskrautpräparate einnehmen.

OATP1B1

Für Cabazitaxel konnte in vitro auch eine Hemmung der Transportproteine der organischen Anionen-transportierenden Polypeptide OATP1B1 gezeigt werden. Das Risiko einer Interaktion mit OATP1B1-

Substraten (z. B. Statine, Valsartan, Repaglinid) besteht, insbesondere während der Dauer der Infusion(1 Stunde) und bis zu 20 Minuten nach dem Ende der Infusion. Es wird ein Zeitintervall von12 Stunden vor der Infusion und mindestens 3 Stunden nach dem Ende der Infusion vor Gabe von

OATP1B1-Substraten empfohlen.

Die Gabe von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren

Immunsystem durch die Chemotherapie geschwächt ist, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen

Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten, die Cabazitaxelerhalten, vermieden werden. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können angewendet werden, das

Ansprechen auf solche Impfstoffe kann aber vermindert sein.

Verhütungsmaßnahmen

Aufgrund des genotoxischen Risikos von Cabazitaxel (siehe Abschnitt 5.3) sollten Männer währendder Behandlung und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel eine wirksame

Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cabazitaxel bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei maternotoxischen Dosen gezeigt(siehe Abschnitt 5.3). Außerdem wurde gezeigt, dass Cabazitaxel die Plazentaschranke überschreitet(siehe Abschnitt 5.3). Wie auch andere zytotoxische Arzneimittel kann Cabazitaxel bei behandeltenschwangeren Frauen Schädigungen des Embryos hervorrufen.

Cabazitaxel ist nicht angezeigt zur Anwendung bei Frauen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren zeigten, dass Cabazitaxel undseine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel das Fortpflanzungssystem vonmännlichen Ratten und Hunden schädigt, es wurde jedoch kein Einfluss auf die männliche Fertilitätfestgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Angesichts der pharmakologischen Aktivität der Taxane, ihremgenotoxischen Potenzial über einen aneugenischen Mechanismus und der Tatsache, dass mehrere

Stoffe aus dieser Arzneimittelklasse in tierexperimentellen Studien eine Beeinflussung der Fertilitätgezeigt haben, können Auswirkungen auf die männliche Fertilität beim Menschen jedoch nichtausgeschlossen werden.

Männer, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, sich vor der

Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Cabazitaxel hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen, da es Fatigue und Schwindel auslösen kann. Die Patienten sollten angewiesenwerden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, wenn siediese Nebenwirkungen während der Behandlung bei sich beobachten.

Die Sicherheit von JEVTANA in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in 3randomisierten, offenen, kontrollierten Studien (TROPIC, PROSELICA und CARD) bei ingesamt1.092 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom beurteilt, die mit25 mg/m² Cabazitaxel einmal alle 3 Wochen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Median 6bis 7 Zyklen Cabazitaxel.

Die Häufigkeiten aus der gepoolten Analyse dieser 3 Studien sind nachfolgend und in der Tabelledargestellt.

Die häufigsten Nebenwirkungen in allen Schweregraden waren Anämie (99,0 %), Leukopenie(93,0 %), Neutropenie (87,9 %), Thrombozytopenie (41,1 %), Diarrhö (42,1 %), Fatigue (25,0 %) und

Asthenie (15,4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ Grad 3 , die in mindestens 5 % der Patientenauftraten,waren Neutropenie (73,1 %), Leukopenie (59,5 %), Anämie (12,0 %), febrile Neutropenie(8,0 %) und Diarrhö (4,7 %).

Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte in allen 3 Studien (18,3 % in

TROPIC, 19,5 % in PROSELICA und 19,8 % in CARD) mit ähnlicher Häufigkeit bei Patienten, die

Cabazitaxel erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 1,0 %), die zum Abbruch der Behandlungmit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie, Fatigue und Neutropenie.

Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 gemäß der MedDRA-Systemorganklassen-Terminologie und der

Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolgeabnehmenden Schweregrads dargestellt. Die Schwere der Nebenwirkungen wird gemäß CTCAE 4.0eingestuft (Grad ≥ 3 = G ≥ 3). Die Häufigkeitsangaben basieren auf allen Schweregraden und sindfolgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2 - Nebenwirkungen und hämatologische Auffälligkeiten, die bei der Behandlung mit

Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon berichtet wurden, aus einer gepoolten

Analyse (n = 1.092)

Systemorganklasse Nebenwirkung Alle Schweregrade Grad ≥ 3n (%) n (%)

Sehr Häufig Gelegentlichhäufigneutropenische 48 (4,4) 42 (3,8)

Infektion/Sepsis*septischer Schock 10 (0,9) 10 (0,9)

Sepsis 13 (1,2) 13 (1,2)

Zellulitis 8 (0,7) 3 (0,3)

Infektionen undparasitäre Harnwegsinfektionen 103 (9,4) 19 (1,7)

Erkrankungen Influenza 22 (2,0) 0

Zystitis 22 (2,0) 2 (0,2)

Infektionen der oberen 23 (2,1) 0

Atemwege

Herpes zoster 14 (1,3) 0

Candidiasis 11 (1,0) 1 (< 0,1)

Neutropeniea* 950 (87,9) 790(73,1)

Erkrankungen des Anämiea 1.073 130

Blutes und des (99,0) (12,0)

Lymphsystems Leukopeniea 1.008 645(93,0) (59,5)

Thrombozytopeniea 478 (44,1) 44 (4,1)febrile Neutropenie 87 (8,0) 87 (8,0)

Erkrankungen des Überempfindlichkeit 7 (0,6) 0

Immunsystemsverminderter Appetit 192 (17,6) 11 (1,0)

Stoffwechsel- und Dehydratation 27 (2,5) 11 (1,0)

Ernährungsstörungen Hyperglykämie 11 (1,0) 7 (0,6)

Hypokaliämie 8 (0,7) 2 (0,2)

Psychiatrische Schlaflosigkeit 45 (4,1) 0

Erkrankungen Angst 13 (1,2) 0

Verwirrtheitszustände 12 (1,1) 2 (0,2)

Erkrankungen des Dysgeusie 64 (5,9) 0

Nervensystems Geschmacksstörung 56 (5,1) 0

Systemorganklasse Nebenwirkung Alle Schweregrade Grad ≥ 3n (%) n (%)

Sehr Häufig Gelegentlichhäufigperiphere Neuropathie 40 (3,7) 2 (0,2)periphere sensorische 89 (8,2) 6 (0,5)

Neuropathie

Polyneuropathie 9 (0,8) 2 (0,2)

Parästhesie 46 (4,2) 0

Hypoästhesie 18 (1,6) 1 (< 0,1)

Schwindelgefühl 63 (5,8) 0

Kopfschmerzen 56 (5,1) 1 (< 0,1)

Lethargie 15 (1,4) 1 (< 0,1)

Ischialgie 9 (0,8) 1 (< 0,1)

Konjunktivitis 11 (1,0) 0

Augenerkrankungen verstärkte 22 (2,0) 0

Tränensekretion

Erkrankungen des Tinnitus 7 (0,6) 0

Ohrs und des Vertigo 15 (1,4) 1 (< 0,1)

Labyrinths

Herzerkrankungen* Vorhofflimmern 14 (1,3) 5 (0,5)

Tachykardie 11 (1,0) 1 (< 0,1)

Hypotonie 38 (3,5) 5 (0,5)tiefe 12 (1,1) 9 (0,8)

Beinvenenthrombose

Gefäßerkrankungen Hypertonie 29 (2,7) 12 (1,1)

Orthostasesyndrom 6 (0,5) 1 (< 0,1)

Hitzewallungen 23 (2,1) 1 (< 0,1)

Hitzegefühl 9 (0,8) 0

Dyspnoe 97 (8,9) 9 (0,8)

Erkrankungen der Husten 79 (7,2) 0

Atemwege, des Schmerzen im 26 (2,4) 1 (< 0,1)

Brustraums und des Oropharynx

Mediastinums Pneumonie 26 (2,4) 16 (1,5)

Lungenembolie 30 (2,7) 23 (2,1)

Diarrhö 460 (42,1) 51 (4,7)

Übelkeit 347 (31,8) 14 (1,3)

Erbrechen 207 (19,0) 14 (1,3)

Obstipation 202 (18,5) 8 (0,7)

Abdominalschmerz 105 (9,6) 15 (1,4)

Dyspepsie 53 (4,9) 0

Schmerzen im Oberbauch 46 (4,2) 1 (< 0,1)

Hämorrhoiden 22 (2,0) 0gastroösophageale 26 (2,4) 1 (< 0,1)

Erkrankungen des Refluxkrankheit

Gastrointestinaltrakts Rektalblutung 14 (1,3) 4 (0,4)

Mundtrockenheit 19 (1,7) 2 (0,2)

Bauch aufgetrieben 14 (1,3) 1 (< 0,1)

Stomatitis 46 (4,2) 2 (0,2)

Ileus* 7 (0,6) 5 (0,5)

Gastritis 10 (0,9) 0

Kolitis* 10 (0,9) 5 (0,5)gastrointestinale 3 (0,3) 1 (< 0,1)

Perforation

Gastrointestinalblutung 2 (0,2) 1 (< 0,1)

Systemorganklasse Nebenwirkung Alle Schweregrade Grad ≥ 3n (%) n (%)

Sehr Häufig Gelegentlichhäufig

Erkrankungen der Alopezie 80 (7,3) 0

Haut und des trockene Haut 23 (2,1) 0

Unterhautzellgewebes Erythem 8 (0,7) 0

Nagelerkrankung 18 (1,6) 0

Rückenschmerzen 166 (15,2) 24 (2,2)

Arthralgie 88 (8,1) 9 (0,8)

Schmerz in einer 76 (7,0) 9 (0,8)

Extremität

Skelettmuskulatur-, Muskelspasmen 51 (4,7) 0

Bindegewebs- und Myalgie 40 (3,7) 2 (0,2)

Knochenerkrankungen Brustschmerzen die 34 (3,1) 3 (0,3)

Skelettmuskulaturbetreffendmuskuläre Schwäche 31 (2,8) 1 (0,2)

Flankenschmerz 17 (1,6) 5 (0,5)akutes Nierenversagen 21 (1,9) 14 (1,3)

Nierenversagen 8 (0,7) 6 (0,5)

Dysurie 52 (4,8) 0

Nierenkolik 14 (1,3) 2 (0,2)

Erkrankungen der Hämaturie 205 (18,8) 33 (3,0)

Nieren und Harnwege Pollakisurie 26 (2,4) 2 (0,2)

Hydronephrose 25 (2,3) 13 (1,2)

Harnretention 36 (3,3) 4 (0,4)

Harninkontinenz 22 (2,0) 0

Harnleiterobstruktion 8 (0,7) 6 (0,5)

Erkrankungen der Beckenschmerz 20 (1,8) 5 (0,5)

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Fatigue 333 (30,5) 42 (3,8)

Asthenie 227 (20,8) 32 (2,9)

Fieber 90 (8,2) 5 (0,5)

Allgemeine peripheres Ödem 96 (8,8) 2 (0,2 )

Erkrankungen und Schleimhautentzündung 23 (2,1) 1 (< 0,1)

Beschwerden am Schmerz 36 (3,3) 7 (0,6)

Verabreichungsort Brustkorbschmerz 11 (1,0) 2 (0,2)

Ödem 8 (0,7) 1 (< 0,1)

Schüttelfrost 12 (1,1) 0

Unwohlsein 21 (1,9) 0

Gewicht erniedrigt 81 (7,4) 0

Untersuchungen Aspartataminotransferase 13 (1,2) 1 (< 0,1)erhöht

Transaminasen erhöht 7 (0,6) 1 (< 0,1)aBasierend auf Laborwerten.

*Siehe unten stehenden detaillierten Abschnitt.

Neutropenie und neutropeniebedingte klinische Ereignisse

Es konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von G-CSF die Häufigkeit und den Schweregrad von

Neutropenien verminderte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥ Grad 3, basierend auf Laborwerten, variierte jenach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7 % und 76,7 %, wobei die niedrigste Häufigkeit beiprophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des

Auftretens von febriler Neutropenie ≥ Grad 3 zwischen 3,2 % und 8,6 %.

Neutropenische Komplikationen (einschließlich febriler Neutropenie, neutropenischer Infektion/Sepsisund neutropenischer Kolitis), die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen, wurden bei

Einsatz einer primären Prophylaxe mit G-CSF bei 4,0 % der Patienten berichtet und ansonsten bei12,8 % der Patienten.

Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörungen

In der gepoolten Analyse traten kardiale Ereignisse bei 5,5 % der Patienten auf, von denen 1,1 %

Herzrhythmusstörungen ≥ Grad 3 aufwiesen. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel1,0 %, davon erreichten weniger als 0,1 % ≥ Grad 3. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,3 %.

Fälle von Herzinsuffizienz mit Herzversagen wurden für 2 Patienten berichtet (0,2 %), davon einer mittödlichem Verlauf. Kammerflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3 %) und

Herzstillstand bei 3 Patienten (0,5 %) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die

Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.

Hämaturie

In der gepoolten Analyse betrug die Häufigkeit von Hämaturie aller Schweregrade 18,8 % bei der

Dosis von 25 mg/m2 (siehe Abschnitt 5.1). In knapp der Hälfte aller Fälle wurden Störfaktoren wie

Krankheitsprogression, die Anwendung medizinischer Instrumente, Infektion oder Behandlung mit

Antikoagulanzien/NSAID/Acetylsalicylsäure ermittelt.

Sonstige Auffälligkeiten der Laborwerte

In der gepoolten Analyse betrugen die Häufigkeiten des Auftretens von Anämien ≥ Grad 3, erhöhten

Laborwerten für AST, ALT und Bilirubin 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % bzw. 0,5 %.

Kolitis (einschließlich Enterokolitis und neutropene Enterokolitis) und Gastritis sind beobachtetworden. Gastrointestinalblutung, gastrointestinale Perforation und Ileus (Darmobstruktion) sindebenso berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege

Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis und interstitieller Lungenerkrankung, manchmaltödlich verlaufend, wurden mit nicht bekannter Häufigkeit beobachtet (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar) (siehe Abschnitt 4.4).

Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen),einschließlich hämorrhagischer Zystitis, wurde gelegentlich beobachtet.

Siehe Abschnitt 4.2

Von den 1.092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandeltwurden, waren 755 Patienten 65 Jahre und älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre.

Die folgenden nichthämatologischen Nebenwirkungen wurden mit einer um ≥ 5 % höheren Häufigkeitbei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Fatigue(33,5 % vs. 23,7 %), Asthenie (23,7 % vs. 14,2 %), Obstipation (20,4 % vs. 14,2 %) bzw. Dyspnoe(10,3 % vs. 5,6 %). Neutropenie (90,9 % vs. 81,2 %) und Thrombozytopenie (48,8 % vs. 36,1 %)waren ebenfalls um 5 % erhöht bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren

Patienten. Für Neutropenie und febrile Neutropenie ≥ Grad 3 wurde der größte Unterschied in der

Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14 % bzw. 4 % höher bei Patienten ≥ 65 Jahreim Vergleich zu Patienten < 65 Jahre) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldungen des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es ist kein Antidot für Cabazitaxel bekannt. Die zu erwartenden Komplikationen bei einer

Überdosierung würden in einer Verstärkung der Nebenwirkungen, z. B. der Knochenmarksuppressionund der gastrointestinalen Störungen, bestehen.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient in einen spezialisierten Bereich gebracht undengmaschig überwacht werden. Nachdem eine Überdosierung bei den Patienten festgestellt wurde,sollen sie schnellstmöglich mit G-CSF behandelt werden. Zur Behandlung der Symptome solltenweitere geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Taxane,

ATC-Code: L01CD04.

Cabazitaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer Störung des

Mikrotubuli-Netzwerkes in den Zellen beruht. Cabazitaxel bindet an Tubulin und unterstützt dessen

Einbau in Mikrotubuli, während es gleichzeitig einem Abbau der Mikrotubuli entgegenwirkt. Diesführt zur Stabilisierung der Mikrotubuli und in der Folge zur Hemmung zellulärer Funktionen in

Mitose und Interphase.

Cabazitaxel zeigte ein breites Spektrum antitumoraler Wirkung gegen fortgeschrittene humane

Tumor-Xenotransplantate in Mäusen. Cabazitaxel ist bei Docetaxel-sensitiven Tumoren wirksam.

Außerdem zeigte Cabazitaxel eine Aktivität bei Tumormodellen, die nicht auf eine Chemotherapie,einschließlich Docetaxel, ansprachen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von JEVTANA in Kombination mit Prednison oder Prednisolonwurde in einer randomisierten, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie(Studie EFC6193) bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die miteinem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt waren, beurteilt.

Die Gesamtüberlebenszeit war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.

Sekundäre Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival [PFS],definiert als Zeitspanne zwischen der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von

Tumorprogression, Anstieg des prostataspezifischen Antigens [PSA], Schmerzprogression oder Todjedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat), Tumoransprechrate, wobei die Beurteilung des

Ansprechens solider Tumore nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST]-

Kriterien erfolgte, PSA-Progression (definiert als ein ≥ 25%iger oder > 50%iger Anstieg bei

PSA-Non-Respondern bzw. PSA-Respondern), Ansprechen des PSA (ein Abfall des

Serum-PSA-Spiegels um mindestens 50 %), Schmerzprogression (bewertet mittels der Schmerzskala

Present Pain Intensity [PPI] mit einem Fragebogen nach McGill-Melzack und einem Analgetika-

Score [AS]) und Schmerzansprechen (definiert als Reduktion des PPI um mindestens 2 Punkte im

Vergleich zum medianen Ausgangswert und gleichzeitig kein Anstieg des AS oder Reduktion des

Analgetikaverbrauchs um ≥ 50 % im Vergleich zum durchschnittlichen Ausgangswert des AS undgleichzeitig kein Anstieg des Schmerzes).

Insgesamt wurden 755 Patienten randomisiert und entweder einer Behandlung mit 25 mg/m²

JEVTANA intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit täglicher oraler Gabe von 10 mg Prednisonoder Prednisolon über maximal 10 Zyklen (n = 378) oder einer Behandlung mit 12 mg/m²

Mitoxantron intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit täglicher oraler Gabe von 10 mg Prednisonoder Prednisolon über maximal 10 Zyklen (n = 377) zugeordnet.

In diese Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit metastasiertem kastrationsresistentem

Prostatakarzinom und nach den RECIST-Kriterien messbarer Erkrankung oder nicht messbarer

Erkrankung mit erhöhtem PSA-Spiegel oder Auftreten neuer Läsionen sowie einem Allgemeinzustandvon 0-2 gemäß ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) eingeschlossen. Die Patienten musstenfolgende Kriterien erfüllen: Neutrophilenzahl > 1.500/mm³, Thrombozyten > 100.000/mm³,

Hämoglobin > 10 g/dl, Kreatinin < 1,5-Fache des oberen Normalwertes, Gesamtbilirubin < 1-Fachedes oberen Normalwertes, AST und ALT < 1,5-Fache der oberen Normalwerte.

Patienten mit einer Anamnese von dekompensierter Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalbder letzten 6 Monate oder Patienten mit unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, Angina Pectorisund/oder Hypertonie wurden nicht in die Studie aufgenommen.

Demografische Merkmale einschließlich Alter, ethnischer Zugehörigkeit und

ECOG-Allgemeinzustand (0-2) waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. In der

JEVTANA-Gruppe lag das Durchschnittsalter bei 68 Jahren (Spanne 46-92), und die Aufteilung nachethnischer Zugehörigkeit war 83,9 % Kaukasier, 6,9 % Asiaten, 5,3 % Patienten mit schwarzer

Hautfarbe und 4 % andere ethnische Zugehörigkeit.

Die mediane Zyklenanzahl betrug 6 in der JEVTANA-Gruppe und 4 in der Mitoxantron-Gruppe. Der

Anteil der Patienten, die die Studienbehandlung beendet haben (10 Zyklen), betrug 29,4 % in der

JEVTANA-Gruppe und 13,5 % in der Vergleichsgruppe.

Die Gesamtüberlebenszeit war mit JEVTANA signifikant länger im Vergleich zu Mitoxantron(15,1 Monate vs. 12,7 Monate) mit einer 30%igen Reduktion des Todesfallrisikos im Vergleich zu

Mitoxantron (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).

Eine Subgruppe von 59 Patienten hatte vorher eine kumulative Dosis von < 225 mg/m² Docetaxelerhalten (29 Patienten im JEVTANA-Behandlungsarm, 30 Patienten im Mitoxantron-

Behandlungsarm). In dieser Patientengruppe gab es keinen signifikanten Unterschied in der

Gesamtüberlebenszeit (HR [95 % CI] 0,96 [0,49-1,86]).

Tabelle 3 - Wirksamkeit von JEVTANA in der Studie EFC6193 bei der Behandlung von Patientenmit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom

JEVTANA + Prednison Mitoxantron + Prednisonn = 378 n = 377

Gesamtüberlebenszeit

Anzahl der Todesfälle (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)

Mediane Überlebenszeit 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)(Monate) (95 % CI)

Hazard Ratio (HR)1 (95 % CI) 0,70 (0,59-0,83)p-Wert < 0,00011Geschätzte Hazard Ratio nach dem Cox-Modell; eine Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert

JEVTANA.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für die Gesamtüberlebenszeit (EFC6193)

Mitoxantron + Prednison90 Cabazitaxel + Prednison0 6 12 18 24 30

Patienten mit Risiko Z eit (Monate)

Mitoxantron 377 300 188 67 11 1+ Prednison

Cabazitaxel378 321 231 90 28 4+ Prednison

Im JEVTANA-Behandlungsarm gab es eine Verbesserung des PFS im Vergleich zum Mitoxantron-

Behandlungsarm; 2,8 (2,4-3,0) Monate vs. 1,4 (1,4-1,7) Monate, HR (95 % CI): 0,74 (0,64-0,86),p < 0,0001.

Die Tumoransprechrate war bei Patienten im JEVTANA-Behandlungsarm mit 14,4 % (95 % CI: 9,6-19,3) signifikant höher im Vergleich zu 4,4 % (95 % CI: 1,6-7,2) für die Patienten im Mitoxantron-

Behandlungsarm, p = 0,0005.

Der sekundäre Endpunkt zum PSA-Ansprechen war im JEVTANA-Behandlungsarm positiv. Diemediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 6,4 Monate (95 % CI: 5,1-7,3) für Patienten im

JEVTANA-Behandlungsarm, verglichen mit 3,1 Monaten (95 % CI: 2,2-4,4) im Mitoxantron-

Behandlungsarm, HR 0,75 Monate (95 % CI: 0,63-0,90), p = 0,0010. Die PSA-Ansprechrate betrugbei Patienten im JEVTANA-Behandlungsarm 39,2 % (95 % CI: 33,9-44,5) vs. 17,8 % bei Patientenim Mitoxantron-Behandlungsarm (95 % CI: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Hinsichtlich Schmerzprogression und Schmerzansprechen gab es statistisch gesehen keinen

Unterschied in beiden Behandlungsarmen.

In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur

Nichtunterlegenheit (Studie EFC11785) erhielten 1.200 Patienten mit metastasiertemkastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschemavorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n = 602) oder20 mg/m2 (n = 598). Die Gesamtüberlebenszeit war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle 4). Ein statistisch signifikant höherer Anteil(p < 0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9 %) als in der Gruppe mit 20 mg/m2(29,5 %) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu

Anteil der lebenden Patienten

Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet(HR 1,195; 95 % CI: 1,025-1,393). Im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor-und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P)zeigte sich kein statistischer Unterschied.

Tabelle 4 - Gesamtüberlebenszeit in der Studie EFC11785 im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat-Analyse) - Primärer

Wirksamkeitsendpunkt

CBZ20 + PRED CBZ25 + PREDn = 598 n = 602

Gesamtüberlebenszeit

Anzahl der Todesfälle, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %)

Mediane Überlebenszeit 13,4 (12,19-14,88) 14,5 (13,47-15,28)(Monate) (95 % CI)

Hazard Ratioaversus CBZ25 + PRED 1,024 -98,89 % UCI einseitig 1,184 -95 % LCI einseitig 0,922 -

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednison/Prednisolon

CI = Konfidenzintervall, LCI = Untere Grenze des Konfidenzintervalls, UCI = Obere Grenze des

Konfidenzintervallsa Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards. Eine

Hazard Ratio < 1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2an.

Das in der Studie EFC11785 für Cabazitaxel 25 mg/m2 beobachtete Sicherheitsprofil war qualitativund quantitativ mit dem in der Studie EFC6193 beobachteten Profil vergleichbar. Die

Studie EFC11785 belegte ein besseres Sicherheitsprofil für die Cabazitaxel-Dosis von 20 mg/m2.

Tabelle 5 - Zusammenfassung der Sicherheitsdaten im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im

Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 in der Studie EFC11785

CBZ20 + PRED CBZ25 + PREDn = 580 n = 595

Mediane Anzahl der 6/18 Wochen 7/21 Wochen

Zyklen/mediane

Anzahl der Patienten mit Von 25 auf 20 mg/m2: 128 (21,5 %)

Dosisreduktion Von 20 auf 15 mg/m2: 58 (10,0 %) Von 20 auf 15 mg/m2: 19 (3,2 %)n (%) Von 15 auf 12 mg/m2: 9 (1,6 %) Von 15 auf 12 mg/m2: 1 (0,2 %)

Nebenwirkungen aller Schweregradea (%)

Diarrhö 30,7 39,8

Übelkeit 24,5 32,1

Fatigue 24,7 27,1

Hämaturie 14,1 20,8

Asthenie 15,3 19,7

Appetit vermindert 13,1 18,5

Erbrechen 14,5 18,2

Obstipation 17,6 18,0

Rückenschmerzen 11,0 13,9

Klinisch relevante 3,1 10,9

Harnwegsinfektion 6,9 10,8

Periphere sensorische 6,6 10,6

Neuropathie

Geschmacksstörung 7,1 10,6

Nebenwirkungen Grad ≥ 3b (%)

Klinisch relevante 2,4 9,6

Febrile Neutropenie 2,1 9,2

Hämatologische Auffälligkeitenc (%)

Neutropenie Grad ≥ 3 41,8 73,3

Anämie Grad ≥ 3 9,9 13,7

Thrombozytopenie Grad ≥ 3 2,6 4,2

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednison/Prednisolona Nebenwirkungen aller Schweregrade mit einer Häufigkeit > 10 %b Nebenwirkungen Grad ≥ 3 mit einer Häufigkeit > 5 %c Basierend auf Laborwerten

In einer prospektiven, multinationalen, randomisierten, aktiv kontrollierten und offenen Phase-IV-

Studie (LPS14201/CARD-Studie) wurden 255 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem

Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor in beliebiger Reihenfolge ein Docetaxel-basiertes

Therapieschema und einen Androgenrezeptor-(AR-)gerichteten Wirkstoff (Abirateron oder

Enzalutamid, mit Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsbeginn)erhielten, auf eine Behandlung mit 25 mg/m2 Cabazitaxel alle 3 Wochen in Kombination mit täglich10 mg Prednison/Prednisolon (n = 129) oder eine Behandlung mit AR-gerichtetem Wirkstoff(1000 mg Abirateron einmal täglich in Kombination mit zweimal täglich 5 mg Prednison/Prednisolonoder einmal täglich 160 mg Enzalutamid) (n = 126) randomisiert. Das von der Prostate Cancer

Working Group 2 (PCWG2) definierte radiografisch progressionsfreie Überleben (rPFS) war derprimäre Endpunkt. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben, dasprogressionsfreie Überleben, die PSA- und die Tumoransprechrate.

Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Vor

Behandlungsbeginn betrug das Alter im Median 70 Jahre, 95 % der Patienten hatten einen ECOG-PSvon 0-1 und der mediane Gleason-Score betrug 8. Bei 61 % der Patienten handelte es sich bei der

Vorbehandlung um einen AR-gerichteten Wirkstoff nach einer Docetaxel-basierten Behandlung.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: rPFS war mit JEVTANA im Vergleich zu den AR-gerichteten Wirkstoffen signifikant länger (8,0 Monate vs. 3,7 Monate), wobei das Risiko einerradiografischen Progression im Vergleich zu AR-gerichteten Wirkstoffen um 46 % verringert war(siehe Tabelle 6 und Abbildung 2).

Tabelle 6 - Wirksamkeit von JEVTANA in der CARD-Studie bei der Behandlung von Patienten mitmetastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Intent-to-treat-Analyse) - radiografischprogressionsfreies Überleben (rPFS)

JEVTANA AR-gerichtete Wirkstoffe:

+ Prednison/Prednisolon Abirateron ++ G-CSF Prednison/Prednisolonoder

Enzalutamidn = 129 n = 126

Anzahl der Ereignisse am Stichtag (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)

Mediane rPFS (Monate) (95 % CI) 8,0 (5,7-9,2) 3,7 (2,8-5,1)

Hazard Ratio (HR) (95 % CI) 0,54 (0,40-0,73)p-Wert1 < 0,00011Stratifizierter Log-Rank-Test, Signifikanzniveau = 0,05

Abbildung 2 - Primärer Endpunkt: Kaplan-Meier-Plot des radiografisch progressionsfreien

Überlebens (rPFS) (ITT-Population)

Kreuze zeigen zensierte Daten an.

Geplante Subgruppenanalysen für rPFS, basierend auf Stratifizierungsfaktoren bei der

Randomisierung, ergaben eine Hazard Ratio von 0,61 (95 % CI: 0,39-0,96) bei Patienten, die zuvoreinen AR-gerichteten Wirkstoff gefolgt von Docetaxel erhalten hatten, und eine Hazard Ratio von0,48 (95% CI: 0,32-0,70) bei Patienten, die zuvor Docetaxel gefolgt von einem AR-gerichteten

Wirkstoff erhalten hatten.

JEVTANA zeigte sich den AR-gerichteten Komparatoren für jeden der zum Signifikanzniveaugetesteten sekundären Hauptendpunkte einschließlich des Gesamtüberlebens statistisch überlegen(13,6 Monate im JEVTANA-Arm vs. 11,0 Monate im AR-gerichteten Wirkstoffarm; HR 0,64; 95 %

CI: 0,46-0,89; p = 0,008), progressionsfreies Überleben (4,4 Monate im JEVTANA-Arm vs.2,7 Monate im AR-gerichteten Wirkstoffarm; HR 0,52; 95 % CI: 0,40-0,68), bestätigte PSA-

Ansprechrate (36,3 % im JEVTANA-Arm vs. 14,3 % im AR-gerichteten Wirkstoffarm, p = 0,0003)und höchste Tumoransprechrate (36,5 % im JEVTANA-Arm vs. 11,5 % im AR-gerichteten

Wirkstoffarm, p = 0,004).

Das in der CARD-Studie beobachtete Sicherheitsprofil von 25 mg/m2 Cabazitaxel stimmte insgesamtmit dem in den TROPIC- und PROSELICA-Studien beobachteten überein (siehe Abschnitt 4.8). Die

Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen ≥ Grad 3 betrug 53,2 % im JEVTANA-Arm vs. 46,0 % im

AR-gerichteten Wirkstoffarm. Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse ≥ Grad 3betrug 31,7 % im JEVTANA-Arm vs. 37,1 % im AR-gerichteten Wirkstoffarm. Der Anteil an

Patienten, die die Studienbehandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft abbrachen, betrug19,8 % im JEVTANA-Arm vs. 8,1 % im AR-gerichteten Wirkstoffarm. Der Anteil an Patienten miteinem unerwünschten Ereignis, das zum Tod führte, betrug 5,6 % im JEVTANA-Arm vs. 10,5 % im

AR-gerichteten Wirkstoffarm.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat JEVTANA von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen im Anwendungsgebiet Prostatakarzinomfreigestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

JEVTANA wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-1/2-Studie mit insgesamt 39 Kindern und

Jugendlichen (im Alter zwischen 4 und 18 Jahren im Phase-1-Teil der Studie und zwischen 3 und16 Jahren im Phase-2-Teil der Studie) untersucht. Im Phase-2-Teil konnte bei Kindern und

Jugendlichen mit rezidivierendem oder refraktärem diffusen intrinsischen Ponsgliom (DIPG) undhochgradigem Gliom (HGG), die mit 30 mg/m2 Cabazitaxel als Monotherapie behandelt wurden,keine Wirksamkeit nachgewiesen werden.

Eine populationspharmakokinetische Untersuchung wurde bei 170 Patienten mit fortgeschrittenensoliden Tumoren (n = 69), metastasiertem Brustkrebs (n = 34) und metastasiertem Prostatakarzinom(n = 67) durchgeführt. Diese Patienten erhielten Cabazitaxel wöchentlich oder alle 3 Wochen in Dosenzwischen 10 bis 30 mg/m².

Nach Gabe einer 1-stündigen intravenösen Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m² bei Patienten mitmetastasiertem Prostatakarzinom (n = 67) betrug die Cmax 226 ng/ml (Variationskoeffizient [VK]:107 %). Sie wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (tmax) erreicht. Die mittlere AUC lag bei991 ng*h/ml (VK: 34 %).

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (n = 126) wurde keine wesentliche Abweichungder Dosisproportionalität im Dosisbereich von 10 bis 30 mg/m² beobachtet.

Das Verteilungsvolumen (Vss) betrug im Steady State 4.870 l (2.640 l/m² bei einem Patienten mit einermedianen KOF von 1,84 m²).

In vitro betrug die Bindung von Cabazitaxel an Humanserumproteine 89-92 % und war bis zu50.000 ng/ml - der maximalen in klinischen Studien beobachteten Konzentration - nicht sättigbar.

Cabazitaxel bindet hauptsächlich an Humanserumalbumin (82,0 %) und Lipoproteine (87,9 % an

HDL, 69,8 % an LDL und 55,8 % an VLDL). In vitro lag das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis in

Humanblut zwischen 0,90 und 0,99. Dies weist darauf hin, dass Cabazitaxel gleichmäßig auf Blut und

Plasma verteilt ist.

Cabazitaxel wird überwiegend in der Leber metabolisiert (> 95 %), hauptsächlich durch das CYP3A-

Isoenzym (zu 80 % bis 90 %). Cabazitaxel ist die vorwiegend in humanem Plasma zirkulierende

Komponente. Im Plasma wurden sieben Metaboliten gefunden (einschließlich der 3 aktiven

Metaboliten, die durch O-Demethylierung entstehen), wobei der Hauptmetabolit 5 % der Cabazitaxel-

Exposition ausmacht. Ungefähr 20 Cabazitaxel-Metaboliten werden beim Menschen im Urin und inden Fäzes ausgeschieden.

Basierend auf In-vitro-Studien besteht das potenzielle Risiko, dass Cabazitaxel in klinisch relevanten

Konzentrationen den Abbau von Arzneimitteln hemmt, die vorwiegend Substrate von CYP3A sind.

Jedoch hat eine klinische Studie gezeigt, dass Cabazitaxel (25 mg/m2, gegeben als eine einzelne

Infusion über eine Stunde) nicht den Plasmaspiegel von Midazolam, einem Testsubstrat für CYP3A,verändert. Deshalb wird bei der gleichzeitigen Gabe von CYP3A-Substraten und Cabazitaxel intherapeutischen Dosen keine klinische Beeinflussung erwartet.

Es besteht kein potenzielles Risiko der Hemmung des Abbaus von Arzneimitteln, die hauptsächlich

Substrate anderer CYP-Enzyme sind (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 und 2D6), noch besteht einpotenzielles Risiko, dass Cabazitaxel den Abbau von Arzneimitteln induziert, die Substrate von

CYP1A, CYP2C9 und CYP3A sind. Cabazitaxel bewirkte in vitro keine Hemmung deshauptsächlichen Biotransformationswegs von Warfarin in 7-Hydroxywarfarin, der über CYP2C9vermittelt wird. Daher sind in vivo keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Cabazitaxelund Warfarin zu erwarten.

Cabazitaxel bewirkte in vitro keine Hemmung der Multidrug-Resistance-Proteine (MRP) MRP1 und

MRP2 oder organischer Kationen-Transporter (OCT1). Cabazitaxel hemmt den Transport von P-

Glycoprotein (PgP) (Digoxin, Vinblastin), des Brustkrebs-Resistenz-Proteins(Breast-Cancer-Resistant-Protein, BCRP) (Methotrexat) und organische Anionen-transportierende

Polypeptide OATP1B3 (CCK8) bei Konzentrationen von mindestens dem 15-Fachen der unterklinischen Bedingungen beobachteten Konzentration, während es den Transport von OATP1B1(Estradiol-17β-glucoronid) bereits bei dem 5-Fachen der unter klinischen Bedingungen beobachteten

Konzentration hemmt. Daher ist in vivo das Risiko einer Interaktion mit MRP-, OCT1-, PgP-, BCRP-und OATP1B3-Substraten bei einer Dosis von 25 mg/m² unwahrscheinlich. Das Risiko einer

Interaktion mit OATP1B1-Transportern ist möglich, insbesondere während der Dauer der Infusion(1 Stunde) und bis zu 20 Minuten nach dem Ende der Infusion (siehe Abschnitt 4.5).

Nach einer 1-stündigen intravenösen Infusion von [14C]-Cabazitaxel in einer Dosierung von 25 mg/m²wurden ca. 80 % der verabreichten Dosis innerhalb von 2 Wochen ausgeschieden. Cabazitaxel wirdhauptsächlich in den Fäzes in Form zahlreicher Metaboliten (76 % der Dosis) ausgeschieden, währenddie renale Ausscheidung von Cabazitaxel und seinen Metaboliten weniger als 4 % der Dosis ausmacht(2,3 % als unverändertes Arzneimittel im Urin).

Cabazitaxel hatte eine hohe Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei einem Patienten mit einermedianen KOF von 1,84 m²) und eine lange terminale Halbwertszeit von 95 Stunden.

Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Untersuchung bei 70 Patienten im Alter von65 Jahren und älter (57 zwischen 65 bis 75 Jahren und 13 Patienten älter als 75 Jahre) wurde kein

Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel beobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von JEVTANA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sindnicht erwiesen.

Cabazitaxel wird hauptsächlich in hepatisch metabolisierter Form ausgeschieden.

Eine konkrete Studie mit 43 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigte keinen Einflussauf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch leicht (Gesamt-Bilirubin > 1 bis ≤ 1,5-fache ULNoder AST > 1,5-fache ULN) oder mäßig (Gesamt-Bilirubin > 1,5 bis ≤ 3,0-fache ULN) eingeschränkte

Leberfunktion. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m2.

Bei 3 Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 3-fache ULN) wurdeeine Abnahme der Clearance um 39 % im Vergleich zu Patienten mit leicht eingeschränkter

Leberfunktion beobachtet, was auf eine gewisse Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cabazitaxeldurch eine schwer eingeschränkte Leberfunktion hindeutet. Die MTD von Cabazitaxel bei Patientenmit schwer eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht nachgewiesen.

Auf der Grundlage von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten sollte die Dosis von Cabazitaxel bei

Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

JEVTANA ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Cabazitaxel wird nur in sehr geringen Mengen über die Nieren ausgeschieden (2,3 % der Dosis). Einepopulationspharmakokinetische Analyse an 170 Patienten, die 14 Patienten mit mäßig eingeschränkter

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) und 59 Patienten mit leichter Beeinträchtigungder Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) einschloss, zeigte jedoch, dass eine leichtebis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von

Cabazitaxel hatte. Dies wurde durch eine konkrete vergleichende pharmakokinetische Studie bei

Patienten mit solidem Krebs mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mittlerer (8 Patienten) undschwerer (9 Patienten) Nierenfunktionsstörung, die mehrere Zyklen bis zu 25 mg/m2 Cabazitaxel alseinzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Prüfungen beobachtet wurden, aber bei Hunden nach Gabeeiner Einzeldosis, 5-tägiger und wöchentlicher Gabe nach niedrigerer Exposition als imhumantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische

Anwendung zu bewerten sind, waren arterioläre/periarterioläre Lebernekrose, Hyperplasie der

Gallengänge und/oder Leberzellnekrose (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Prüfungen beobachtet wurden, aber bei Ratten in Studien zur

Beurteilung der Toxizität nach wiederholter Gabe nach höherer Exposition als imhumantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische

Anwendung zu bewerten sind, waren Störungen am Auge, charakterisiert durch subkapsuläre

Schwellung/Degeneration der Linsenfasern. Diese Effekte waren nach 8 Wochen teilweise reversibel.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Karzinogenität mit Cabazitaxel durchgeführt.

Cabazitaxel führte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht zu Mutationen. In einem

In-vitro-Test an humanen Lymphozyten erwies es sich als nicht klastogen (keine Induktionstruktureller Chromosomenaberrationen, aber es erhöhte die Anzahl polyploider Zellen) und in einem

In-vivo-Test bei Ratten führte es zu einer Zunahme der Mikronuklei. Diese Befunde zur Genotoxizität(über einen aneugenischen Mechanismus) decken sich mit der pharmakologischen Aktivität des

Arzneistoffs (Hemmung des Abbaus von Tubulin).

Cabazitaxel führte nicht zu einer Beeinträchtigung des Paarungsverhaltens oder der Fertilität vonbehandelten männlichen Ratten. In Studien zur Untersuchung der Toxizität bei wiederholter Gabewurden jedoch bei Ratten eine Degeneration der Samenblase und eine Atrophie der Hodenkanälchensowie bei Hunden eine Degeneration der Hoden (minimale Einzelzellnekrose im Epithel der

Nebenhoden) beobachtet. Die Exposition bei Tieren war gleich oder niedriger als bei Menschen, dieklinisch relevante Dosen von Cabazitaxel erhalten.

Cabazitaxel führte zu embryofetaler Toxizität bei weiblichen Ratten, die intravenös einmal täglichwährend der Schwangerschaft von Tag 6 bis 17 behandelt wurden. Dies war verbunden mit maternaler

Toxizität und zeigte sich im Absterben der Feten und vermindertem mittleren Gewicht der Feten,verbunden mit einer verzögerten Skelettossifikation. Die Exposition bei Tieren war niedriger als bei

Menschen, die klinisch relevante Dosen von Cabazitaxel erhalten. Cabazitaxel ging bei Ratten in die

Plazenta über.

Bei Ratten gingen bis zu 1,5 % der verabreichten Dosis Cabazitaxel und seiner Metaboliten über einen

Zeitraum von 24 Stunden in die Muttermilch über.

Ergebnisse von Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt weisen darauf hin, dass

JEVTANA kein erhebliches Risiko für die aquatische Umwelt darstellt (siehe Abschnitt 6.6 zur

Beseitigung von nicht verwendetem Arzneimittel).

Konzentrat

Polysorbat 80

Citronensäure

Ethanol 96 %

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnisse oder Polyurethan-Infusionsbestecke für die Zubereitungund Anwendung der Infusionslösung verwendet werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Nach dem Öffnen

Die Durchstechflaschen mit Konzentrat und Lösungsmittel müssen sofort verwendet werden. Für den

Fall, dass sie nicht sofort verwendet werden, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung verantwortlich.

Nach der initialen Verdünnung des Konzentrates mit dem Lösungsmittel

Die chemische und physikalische Stabilität wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde bei

Raumtemperatur (15 °C-30 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Konzentrat-

Lösungsmittel-Mischung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der

Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich, die normalerweise24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschreiten sollten, es sei denn, die Verdünnung hat unterkontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Nach endgültiger Verdünnung im Infusionsbeutel/-flasche

Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde über einen Zeitraum von8 Stunden (einschließlich der 1-stündigen Infusionsdauer) bei Raumtemperatur und 48 Stunden bei

Lagerung im Kühlschrank nachgewiesen (einschließlich der Infusionsdauer von 1 Stunde).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls diese nichtsofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungenverantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschreiten sollten, es sei denn,die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Nicht über 30 oC lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Öffnen und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Eine Packung enthält eine Durchstechflasche mit Konzentrat und eine Durchstechflasche mit

* Konzentrat: 1,5 ml Konzentrat in einer 15-ml-Klarglas-Durchstechflasche (Typ I), verschlossenmit einem grauen Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, der mit einer Aluminiumkappe mit einemhellgrünen Flip-off-Verschluss aus Kunststoff versiegelt ist. Jede Durchstechflasche enthält60 mg Cabazitaxel pro 1,5 ml Nominalvolumen (Füllvolumen von 73,2 mg Cabazitaxel/1,83 ml).

Das Füllvolumen wurde in der Entwicklung von JEVTANA bestimmt, um Flüssigkeitsverlustewährend der Zubereitung des Premixes auszugleichen. Diese Überfüllung sichert, dass nach der

Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels für JEVTANA minimalein Volumen von 6 ml mit einem Gehalt von 10 mg/ml JEVTANA entnehmbar ist, welches demdeklarierten Gehalt von 60 mg pro Durchstechflasche entspricht.

* Lösungsmittel: 4,5 ml Lösungsmittel in einer 15-ml-Klarglas-Durchstechflasche (Typ I),verschlossen mit einem grauen Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, der mit einer goldfarbenen

Aluminiumkappe mit einem farblosen Flip-off-Verschluss aus Kunststoff versiegelt ist. Jede

Durchstechflasche enthält 4,5 ml Nominalvolumen (Füllvolumen: 5,67 ml). Dieses Füllvolumenwurde in der Entwicklung von JEVTANA bestimmt und die Überfüllung sichert nach

Hinzufügen des gesamten Inhalts der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel zur

Durchstechflasche mit JEVTANA 60 mg Konzentrat eine Konzentration des Premixes von10 mg/ml JEVTANA.

JEVTANA sollte nur von im Umgang mit Zytostatika erfahrenem Personal zubereitet und angewendetwerden. Schwangeres Personal darf nicht mit dem Arzneimittel umgehen. Wie auch bei jeder anderenzytostatischen Substanz müssen beim Umgang mit und der Zubereitung von JEVTANA-Lösungen

Vorsichtsmaßnahmen wie die Verwendung geschlossener Systeme (containment-Transfersysteme)und einer Schutzbekleidung (z. B. Handschuhe) sowie die Einhaltung von Verfahrensanweisungen zur

Zubereitung beachtet werden. Bei Kontamination der Haut zu irgendeinem Zeitpunkt beim Umgangmit JEVTANA muss diese umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Bei

Kontamination der Schleimhaut muss sofort mit viel Wasser gespült werden.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss immer mit dem gesamten beigefügten

Lösungsmittel verdünnt werden, bevor es zu der Infusionslösung hinzugegeben wird.

Lesen Sie vor dem Mischen und Verdünnen diesen GESAMTEN Abschnitt sorgfältig durch.

JEVTANA erfordert ZWEI Verdünnungen vor der Anwendung. Folgen Sie den nachstehenden

Hinweis: Sowohl die Durchstechflasche mit JEVTANA 60 mg/1,5 ml Konzentrat (Füllvolumen:73,2 mg Cabazitaxel/1,83 ml) als auch die Durchstechflasche mit Lösungsmittel (Füllvolumen:5,67 ml) enthalten eine Überfüllung, um einen Flüssigkeitsverlust während der Zubereitung zukompensieren. Diese Überfüllung gewährleistet, dass sich nach Verdünnung mit dem GESAMTEN

Inhalt des beigefügten Lösungsmittels eine Lösung ergibt, die 10 mg/ml Cabazitaxel enthält.

Der folgende zweistufige Verdünnungsprozess zur Zubereitung der Infusionslösung muss aseptischerfolgen.

Schritt 1: Initiale Verdünnung des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung mit dembeigefügten Lösungsmittel.

Schritt 1.1

Prüfen Sie die Konzentrat-Durchstechflascheund das beigefügte Lösungsmittel. Das

Konzentrat und das Lösungsmittel sollten eineklare Lösung sein.

Konzentrat- Lösungsmittel-

Durchstechflasche Durchstechflasche60 mg/1,5 ml

Schritt 1.2

Entnehmen Sie unter aseptischen Bedingungenden gesamten Inhalt des beigefügten

Lösungsmittels mittels einer mit einer Nadelausgestatteten Spritze, indem Sie die

Durchstechflasche leicht kippen.

Lösung smittel-

Durchstechflasche

Schritt 1.3

Injizieren Sie den gesamten Inhalt in diedazugehörige Konzentrat-Durchstechflasche.

Um eine Schaumbildung bei Injektion des

Lösungsmittels so weit wie möglich zubegrenzen, führen Sie die Nadel an die

Innenseite der Konzentrat-Durchstechflascheund injizieren Sie langsam.

Nach der Rekonstitution enthält die entstandene

Lösung 10 mg/ml Cabazitaxel. Konzentrat- Lösungsmittel-

Lösungsmittel- Durchstechflasche

Mischung10 mg/ml

Schritt 1.4

Entfernen Sie Spritze und Nadel und mischen

Sie vorsichtig per Hand durch mehrmaliges Hin-und-her-Kippen, bis Sie eine klare undhomogene Lösung erhalten. Dies kann ca.45 Sekunden dauern.

Konzentrat-

Lösungsmittel-

Mischung 10 mg/ml

Schritt 1.5

Lassen Sie diese Lösung für ca. 5 Minutenstehen und überprüfen Sie dann, dass die Lösunghomogen und klar ist.

Es ist normal, dass auch nach dieser Zeitspanne

Schaum bestehen bleibt.

Konzentrat-

Lösungsmittel-

Mischung 10 mg/ml

Diese zubereitete Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung enthält 10 mg/ml Cabazitaxel (mindestens6 ml entnehmbares Volumen). Die zweite Verdünnung sollte sofort (innerhalb 1 Stunde), wie in

Schritt 2 beschrieben, erfolgen.

Um die erforderliche Dosis zu erhalten, kann mehr als eine Durchstechflasche mit der Konzentrat-

Lösungsmittel-Mischung nötig sein.

Schritt 2: Zweite (endgültige) Verdünnung zur Infusion

Schritt 2.1

Entnehmen Sie unter aseptischen Bedingungendas entsprechende Volumen der Konzentrat-

Lösungsmittel-Mischung (10 mg/ml

Cabazitaxel) mit einer graduierten Spritze, diemit einer Nadel ausgestattet ist. Beispielsweisebenötigen Sie bei einer Dosis von 45 mg

JEVTANA 4,5 ml der gemäß Schritt 1zubereiteten Konzentrat-Lösungsmittel-

Mischung.

Da nach Herstellung der Lösung gemäß Schritt 1an der Wand der Durchstechflasche dieser

Lösung Schaum vorhanden sein kann, sollte die

Nadel der Spritze bei der Entnahme Konzentrat-vorzugsweise in der Mitte platziert werden. Lösungsmittel-Mischung10 mg/ml

Schritt 2.2

Injizieren Sie die Lösung in ein PVC-freies

Infusionsbehältnis mit entweder 5%iger

Glucoselösung oder isotonischer

Natriumchloridlösung zur Infusion. Die

Konzentration der Infusionslösung solltezwischen 0,10 mg/ml und 0,26 mg/ml liegen.

Benötigte Menge an 5%ige Glucoselösung

Konzentrat- oder isotonische

Lösungsmittel- Natriumchloridlösung

Mischung zur Infusion

Schritt 2.3

Entfernen Sie die Spritze und mischen Sie den

Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der

Infusionsflasche per Hand durch Hin-und-her-

Kippen.

Schritt 2.4

Wie bei allen parenteral anzuwendenden

Arzneimitteln sollte die zubereitete

Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüftwerden. Da die Infusionslösung übersättigt ist,kann sie nach einiger Zeit auskristallisieren.

Wenn das der Fall ist, darf die Lösung nichtmehr verwendet werden und muss verworfenwerden.

Die Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen

Lösung kann jedoch unter bestimmten Bedingungen, die im Abschnitt 6.3 beschrieben sind, auchlänger sein.

Es wird während der Gabe die Verwendung eines In-Line-Filters mit einer nominalen Porengröße von0,22 Mikrometer empfohlen (auch bezeichnet als 0,2 Mikrometer).

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnisse oder Polyurethan-Infusionsbestecke für die Zubereitungund Anwendung der Infusionslösung verwendet werden.

JEVTANA darf nicht mit anderen als den genannten Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sanofi Winthrop Industrie82 avenue Raspail94250 Gentilly

Frankreich

EU/1/11/676/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. März 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Dezember 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.