JENTADUETO 2.5mg / 850mg tablets merkblatt medikamente

Jentadueto 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Jentadueto 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 2,5 mg Linagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 2,5 mg Linagliptin und 1 000 mg Metforminhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Jentadueto 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Ovale, beidseitig gewölbte, hellorange Filmtablette mit den Maßen 19,2 mm × 9,4 mm mit der

Prägung 'D2/850“ auf der einen Seite und dem Firmenlogo auf der anderen Seite.

Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Ovale, beidseitig gewölbte, hellrosa Filmtablette mit den Maßen 21,1 mm × 9,7 mm mit der Prägung'D2/1 000“ auf der einen Seite und dem Firmenlogo auf der anderen Seite.

Jentadueto wird angewendet bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und

Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle:

* bei Patienten, bei denen Metformin in der höchsten vertragenen Dosis allein den Blutzuckernicht ausreichend senkt

* in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes einschließlich Insulinbei Patienten, bei denen der Blutzucker mit Metformin und diesen Arzneimitteln nichtausreichend gesenkt wird

* bei Patienten, die bereits mit der Kombination von Linagliptin und Metformin in getrennten

Tabletten behandelt werden(siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen).

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Die Dosis der blutzuckersenkenden Therapie mit Jentadueto sollte individuell auf Basis des bisherigen

Behandlungsschemas des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit festgelegt werden, ohnedie empfohlene Tageshöchstdosis von 5 mg Linagliptin plus 2 000 mg Metforminhydrochlorid zuüberschreiten.

Patienten, die mit der maximal verträglichen Dosis einer Metformin-Monotherapie unzureichendeingestellt sind

Die übliche Anfangsdosis von Jentadueto sollte bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin alleinnicht ausreichend eingestellt ist, Linagliptin in einer Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich (5 mg

Gesamttagesdosis) plus die bisher eingenommene Metformin-Dosis enthalten.

Patienten, die von einer gleichzeitigen Anwendung von Linagliptin und Metformin umgestellt werden

Bei den Patienten, die von einer gleichzeitigen Anwendung von Linagliptin und Metformin umgestelltwerden, sollte die Umstellung auf Jentadueto initial mit den bisher eingenommenen Dosierungen von

Linagliptin und Metformin erfolgen.

Patienten, die mit einer Zweifachtherapie, bestehend aus der maximal verträglichen Dosis Metforminund einem Sulfonylharnstoff, unzureichend eingestellt sind

Die Dosierung von Jentadueto sollte Linagliptin in einer Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich (5 mg

Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die etwa der bisher eingenommenen Dosis entspricht,enthalten. Bei Anwendung von Linagliptin plus Metforminhydrochlorid in Kombination mit einem

Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein, um das

Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die unter der Zweifachtherapie mit Insulin und der maximal verträglichen Dosis von

Metformin unzureichend eingestellt sind

Die Dosierung von Jentadueto sollte Linagliptin in einer Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich (5 mg

Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die etwa der bisher eingenommenen Dosis entspricht,enthalten. Bei Anwendung von Linagliptin plus Metforminhydrochlorid in Kombination mit Insulinkann eine niedrigere Insulin-Dosis erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken(siehe Abschnitt 4.4).

Für unterschiedliche Dosierungen von Metformin ist Jentadueto in den Stärken 2,5 mg Linagliptinplus 850 mg Metforminhydrochlorid sowie 2,5 mg Linagliptin plus 1 000 mg Metforminhydrochloriderhältlich.

Da Metformin renal eliminiert wird, sollte Jentadueto mit zunehmendem Alter der Patienten mit

Vorsicht angewendet werden. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist angezeigt, um, insbesonderebei älteren Patienten, eine mit Metformin assoziierte Laktatazidose zu verhindern (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmaljährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progressionder Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle3-6 Monate, kontrolliert werden.

Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR < 60 ml/minerwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe

Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine angemessene Stärke von Jentadueto erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die

Einzelsubstanzen angewendet werden.

Tabelle 1: Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

GFR ml/min Metformin Linagliptin60-89 Die maximale Tagesdosis beträgt 3 000 mg. Keine Dosisanpassung

Eine Dosisreduktion kann in Abhängigkeitvon der Abnahme der Nierenfunktion in

Betracht gezogen werden.

45-59 Die maximale Tagesdosis beträgt 2 000 mg. Keine Dosisanpassung

Die Anfangsdosis beträgt höchstens die

Hälfte der Maximaldosis.

30-44 Die maximale Tagesdosis beträgt 1 000 mg. Keine Dosisanpassung

Die Anfangsdosis beträgt höchstens die

Hälfte der Maximaldosis.

< 30 Metformin ist kontraindiziert. Keine Dosisanpassung

Jentadueto wird aufgrund des Wirkstoffs Metformin nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungempfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Zur Anwendung von Jentadueto bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Eine klinische Studie zeigte keine Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 10und 17 Jahren (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Daher wird die Behandlung von Kindern und

Jugendlichen mit Linagliptin nicht empfohlen. Linagliptin wurde bei Kindern und Jugendlichen unter10 Jahren nicht untersucht.

Jentadueto sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um die mit Metforminassoziierten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren.

Alle Patienten sollten ihre Diät fortsetzen und dabei die Kohlenhydrataufnahme angemessen über den

Tag verteilen. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienreduzierte Diät beibehalten.

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt.

Jedoch sollte keine doppelte Dosis zur gleichen Zeit eingenommen werden. In diesem Fall sollte dievergessene Dosis ausgelassen werden.

* Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose).

* Diabetisches Präkoma.

* Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min).

* Akute Erkrankungen mit einer möglichen Veränderung der Nierenfunktion wie: Dehydratation,schwere Infektion, Schock.

* Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können (insbesondere akute Erkrankungenoder die Verschlechterung chronischer Erkrankungen), wie: dekompensierte Herzinsuffizienz,respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock.

* Leberfunktionsstörung, akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus (siehe Abschnitt 4.5).

Jentadueto sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes angewendet werden.

Wenn Linagliptin zur Behandlung mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (zusätzlich zu

Metformin), lag die Inzidenz von Hypoglykämien über der von Placebo.

Es ist bekannt, dass Sulfonylharnstoffe und Insulin Hypoglykämien verursachen. Daher ist bei der

Anwendung von Jentadueto in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin Vorsichtgeboten. Eine Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulin-Dosis kann in Betracht gezogen werden(siehe Abschnitt 4.2).

Eine Hypoglykämie wurde weder mit Linagliptin noch mit Metformin oder einer Kombination aus

Linagliptin plus Metformin als Nebenwirkung beobachtet. In klinischen Studien war die Inzidenzrateeiner Hypoglykämie bei Patienten, die Linagliptin in Kombination mit Metformin oder nur Metformineinnahmen, verhältnismäßig niedrig.

Laktatazidose, eine sehr seltene, jedoch schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt amhäufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankungoder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von

Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter

Flüssigkeitsaufnahme) sollte Metformin vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem

Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B.

Antihypertonika, Diuretika und NSARs), sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsichteingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum,

Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxieassoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine

Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe,

Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die

Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwertesind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowieeine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Erkrankung

Bei Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung wie Mitochondrialer Enzephalomyopathiemit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS-Syndrom) und maternal vererbter

Diabetes mit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Metformin nicht empfohlen, da das Risikoeiner Exazerbation der Laktatazidose und neurologischer Komplikationen besteht, was zu einer

Verschlechterung der Krankheit führen könnte.

Treten nach der Einnahme von Metformin Anzeichen und Symptome auf, die auf MELAS-Syndromoder MIDD hindeuten, ist die Behandlung mit Metformin unverzüglich abzusetzen und eine sofortigediagnostische Untersuchung einzuleiten.

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten

Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt desbildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dannwieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabilerwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Nierenfunktion

Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen ermittelt werden(siehe Abschnitt 4.2). Metformin ist bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert undsollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein größeres Risiko, eine Hypoxie oder eine

Nierenfunktionsstörung zu entwickeln. Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann

Jentadueto unter regelmäßiger Überwachung von Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden.

Bei Patienten mit akuter und instabiler Herzinsuffizienz ist Jentadueto kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Metformin muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetztwerden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahmeder oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneutkontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Patienten über 80 Jahre sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor gut eingestelltem Typ-2-Diabetes

Da Jentadueto Metformin enthält, sollte ein Patient, dessen Typ-2-Diabetes bereits gut eingestellt war,umgehend auf eine Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden, wenn unter Jentadueto seine

Laborwerte auffällig werden oder bei ihm eine klinische Erkrankung auftritt, insbesondere wenn dieseunklar oder unzureichend definiert ist. Dazu sind die Serum-Elektrolyte und -Ketone, der Blutzuckersowie, falls angezeigt, der pH-Wert des Blutes sowie der Laktat-, Pyruvat- und Metformin-Spiegel zubestimmen. Sobald eine Azidose in jeglicher Form vorliegt, muss Jentadueto umgehend abgesetzt undes müssen andere geeignete korrektive Maßnahmen ergriffen werden.

Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten

Pankreatitis assoziiert. Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von akuter Pankreatitisbeobachtet. In einer Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit (CARMELINA) mit einermedianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren wurde von 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und von0,1 % der Patienten unter Placebo eine adjudizierte akute Pankreatitis gemeldet. Die Patienten solltendeshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Bei

Verdacht auf eine Pankreatitis sollte Jentadueto abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitisbestätigt wird, sollte die Behandlung mit Jentadueto nicht erneut begonnen werden. Bei Patienten mit

Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von bullösem Pemphigoid beobachtet. In der

Studie CARMELINA wurde von 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und von keinem der Patientenunter Placebo ein bullöses Pemphigoid gemeldet. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte

Jentadueto abgesetzt werden.

Vitamin B12

Metformin kann den Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko eines niedrigen

Vitamin-B12-Spiegels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und/oder bei

Patienten mit Risikofaktoren, von denen bekannt ist, dass sie einen Vitamin-B12-Mangel verursachen.

Bei Verdacht auf einen Vitamin-B12-Mangel (wie z. B. bei Anämie oder Neuropathie) sollten die

Vitamin-B12-Serumspiegel überwacht werden. Eine regelmäßige Vitamin-B12-Überwachung könntebei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel erforderlich sein. Die Metformin-

Therapie sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie toleriert wird und nicht kontraindiziert ist. Einegeeignete Korrekturbehandlung für Vitamin-B12-Mangel sollte im Einklang mit den aktuellenklinischen Leitlinien erfolgen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Allerdings liegen solche

Studien für die einzelnen Wirkstoffe, d. h. Linagliptin und Metformin, vor. Die gleichzeitige

Anwendung mehrfacher Dosen von Linagliptin und Metformin führte bei gesunden Probanden und

Patienten nicht zu relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Linagliptin oder Metformin.

Linagliptin

In-vitro-Beurteilung von Wechselwirkungen

Linagliptin ist ein schwacher kompetitiver sowie schwacher bis mäßiger mechanismusbasierter

Inhibitor des CYP-Isoenzyms CYP3A4, weist jedoch keine hemmende Wirkung auf andere

CYP-Isoenzyme auf. Linagliptin ist kein Induktor von CYP-Isoenzymen.

Linagliptin ist ein P-Glykoprotein-Substrat und ein schwacher Hemmer des

P-Glykoprotein-vermittelten Transports von Digoxin. Ausgehend von diesen Ergebnissen und

In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudien gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin

Wechselwirkungen mit anderen P-Glykoprotein-Substraten hervorruft.

In-vivo-Beurteilung von Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Linagliptin

Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten lassen darauf schließen, dass das Risiko klinischrelevanter Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist.

Die gleichzeitige Anwendung von mehrfachen Dosen von 850 mg Metforminhydrochlorid dreimaltäglich mit 10 mg Linagliptin einmal täglich zeigte bei gesunden Probanden keine klinisch bedeutsame

Veränderung der Pharmakokinetik von Linagliptin.

Die Steady-State-Pharmakokinetik von 5 mg Linagliptin wurde durch die gleichzeitige Anwendungeiner Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) nicht verändert.

Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrfacher Dosen von200 mg Ritonavir, einem wirksamen Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhte die AUCund Cmax von Linagliptin um etwa das 2- bzw. 3-Fache. Der ungebundene Anteil, üblicherweiseweniger als 1 % der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendungvon Ritonavir um das 4- bis 5-Fache erhöht. Simulationen von Steady-State-Plasmakonzentrationenvon Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einererhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen bei Linagliptinwurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Wechselwirkungen mitanderen P-Glykoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einemwirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einer um 39,6 % und 43,8 %verringerten AUC bzw. Cmax von Linagliptin im Steady State sowie einer Verringerung der

DPP-4-Inhibition um etwa 30 % während des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle

Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein-Induktoren unter Umständennicht erreicht werden kann, insbesondere wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige

Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoprotein und CYP3A4 wie Carbamazepin,

Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.

Wirkungen von Linagliptin auf andere Arzneimittel

In den unten beschriebenen klinischen Studien zeigte Linagliptin keine klinisch relevante Wirkung aufdie Pharmakokinetik von Metformin, Glyburid, Simvastatin, Warfarin, Digoxin oder oralen

Kontrazeptiva. Dies belegt in vivo, dass Linagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit

Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-Glykoprotein und organischen Kationentransportern(Organic Cationic Transporter, OCT) hat.

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher täglicher Dosen von 10 mg Linagliptin mit 850 mg

Metforminhydrochlorid, einem OCT-Substrat, zeigte keine relevante Wirkung auf die

Pharmakokinetik von Metformin bei gesunden Probanden. Demnach ist Linagliptin kein Inhibitor von

OCT-vermitteltem Transport.

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher oraler Dosen von 5 mg Linagliptin und einer oralen

Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) zeigte eine klinisch nicht relevante Verringerungsowohl der AUC- als auch der Cmax-Werte von Glibenclamid um 14 %. Da Glibenclamidhauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten ebenso die Schlussfolgerung,dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit anderen

Sulfonylharnstoffen (z. B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid vorwiegendüber CYP2C9 abgebaut werden, sind nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher täglicher Dosen von 5 mg Linagliptin mit mehrfachen

Dosen von 0,25 mg Digoxin zeigte bei gesunden Probanden keine Wirkung auf die Pharmakokinetikvon Digoxin. Demnach ist Linagliptin in vivo kein Inhibitor des P-Glykoprotein-vermittelten

Transports.

Tägliche mehrfache Dosen von 5 mg Linagliptin zeigten keine Änderung der Pharmakokinetik von

S(-)- oder R(+)-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat, das als Einzeldosis angewendet wurde.

Tägliche mehrfache Dosen von Linagliptin hatten bei gesunden Probanden eine minimale Wirkung aufdie Steady-State-Pharmakokinetik von Simvastatin, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Nachgleichzeitiger Anwendung einer supratherapeutischen Dosis von 10 mg Linagliptin und 40 mg

Simvastatin täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen erhöhten sich die Plasma-AUC von Simvastatinum 34 % und die Plasma-Cmax um 10 %.

Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin zeigte keine Veränderungen der

Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel bzw. Ethinylestradiol.

Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eineintrinsische hyperglykämische Wirkung. Der Patient sollte darüber informiert sein und sein Blutzuckerhäufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln. Fallserforderlich, sollte die Dosis des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der Therapie mit demzusätzlichen Arzneimittel sowie bei dessen Absetzen angepasst werden.

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer,

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika.

Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit

Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Metformin ist ein Substrat für die beiden Transporter OCT1 und OCT2. Die gleichzeitige Anwendungvon Metformin mit

* Inhibitoren von OCT1 (z. B. Verapamil) kann die Wirksamkeit von Metformin verringern.

* Induktoren von OCT1 (z. B. Rifampicin) kann die gastrointestinale Resorption und

Wirksamkeit von Metformin verstärken.

* Inhibitoren von OCT2 (z. B. Cimetidin, Dolutegravir, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib,

Isavuconazol) kann die renale Elimination von Metformin verringern und somit zu einererhöhten Plasmakonzentration von Metformin führen.

* Inhibitoren von OCT1 und OCT2 (z. B. Crizotinib, Olaparib) kann die Wirksamkeit und dierenale Elimination von Metformin verändern.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Metformin Vorsicht angeraten,insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, da sich die Plasmakonzentration von

Metformin erhöhen kann. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Metformin in Erwägung zuziehen, da Inhibitoren/Induktoren von OCT die Wirksamkeit von Metformin verändern können.

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in

Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.

Die Behandlung mit Jentadueto muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrensunterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommenwerden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Anwendung von Linagliptin bei Schwangeren wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studienergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Eine begrenzte Zahl vorliegender Daten lässt vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei

Schwangeren nicht mit einem erhöhten Risiko angeborener Missbildungen assoziiert ist.

Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Nichtklinische Reproduktionsstudien zeigten keine additive teratogene Wirkung, die einergleichzeitigen Anwendung von Linagliptin und Metformin zugeschrieben werden konnte.

Jentadueto sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Patientin eine

Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sollte die Behandlung mit Jentadueto unterbrochen undschnellstmöglich auf eine Therapie mit Insulin umgestellt werden, um das Risiko fetaler, mitauffälligen Blutzuckerwerten assoziierter Missbildungen zu senken.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Metformin als auch Linagliptin in die Milchsäugender Ratten übergehen. Metformin geht in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Es ist nichtbekannt, ob Linagliptin in die Muttermilch übergeht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Jentadueto verzichtetwerden soll/die Behandlung mit Jentadueto zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Die Auswirkungen von Jentadueto auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. Beimännlichen oder weiblichen Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen von Linagliptin auf die

Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Jentadueto hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollten die Patienten darauf hingewiesen werden,dass bei gleichzeitiger Anwendung von Jentadueto mit anderen Antidiabetika, die bekanntermaßeneine Hypoglykämie verursachen (z. B. Sulfonylharnstoffe), das Risiko einer Hypoglykämie besteht.

Die Sicherheit von Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich (oder der bioäquivalenten Anwendung von5 mg einmal täglich) in Kombination mit Metformin wurde bei mehr als 6 800 Patienten mit

Typ-2-Diabetes mellitus bewertet. In placebokontrollierten Studien wurden über 1 800 Patienten übereinen Zeitraum von ≥ 12/24 Wochen mit der therapeutischen Dosis von Linagliptin 2,5 mg zweimaltäglich (oder der bioäquivalenten Anwendung von Linagliptin 5 mg einmal täglich) in Kombinationmit Metformin behandelt.

Die gepoolte Analyse der sieben placebokontrollierten Studien zeigte, dass die Gesamtinzidenz vonunerwünschten Ereignissen bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten vergleichbar warmit der bei Patienten, die 2,5 mg Linagliptin und Metformin erhielten (54,3 % versus 49,0 %). Ein

Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen fand bei Patienten unter Placebound Metformin ähnlich oft statt wie bei Patienten unter Linagliptin und Metformin (3,8 % versus2,9 %).

Die am häufigsten mit einer Kombinationstherapie aus Linagliptin plus Metformin berichtete

Nebenwirkung war Diarrhö (1,6 %). Die Kombination aus Metformin plus Placebo ergab eine ähnlichhohe Häufigkeit (2,4 %).

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn Jentadueto zusammen mit einem Sulfonylharnstoffangewendet wird (≥ 1 Fall pro 10 Patienten).

Nachfolgend sind die in allen klinischen Studien mit der Kombination aus Linagliptin + Metforminoder der Anwendung der Einzelsubstanzen (Linagliptin oder Metformin) in klinischen Studien odernach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen nach Systemorganklassen aufgeführt. Bei

Nebenwirkungen, die zuvor mit einem der einzelnen Wirkstoffe berichtetet wurden, könnte es sich ummögliche Nebenwirkungen von Jentadueto handeln, selbst wenn sie in klinischen Studien mit diesem

Arzneimittel nicht beobachtet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Nebenwirkungen, über die bei Patienten berichtet wurde, die Linagliptin+Metforminallein (als Einzelsubstanzen oder in Kombination) oder als Add-on-Therapie zu anderenantidiabetischen Therapien in klinischen Studien und nach Markteinführung erhielten

Systemorganklasse Häufigkeit der Nebenwirkung

Nebenwirkung

Nasopharyngitis gelegentlich

Überempfindlichkeit gelegentlich(z. B. Hyperreagibilität des Bronchialsystems)

Hypoglykämie1 sehr häufig

Laktatazidose§ sehr selten

Abnahme des Vitamin B12-Spiegels/Vitamin B12-§, † häufig

Mangel

Schmeckstörung§ häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Husten gelegentlich

Appetit vermindert gelegentlich

Diarrhö häufig

Übelkeit häufig

Pankreatitis selten#

Erbrechen gelegentlich

Obstipation2 gelegentlich

Abdominalschmerz§ sehr häufig

Leberfunktionsstörungen2 gelegentlich

Hepatitis§ sehr selten

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautgewebes

Angioödem selten

Urtikaria selten

Erythem§ sehr selten

Ausschlag gelegentlich

Pruritus gelegentlich

Bullöses Pemphigoid selten#

Untersuchungen

Amylase erhöht gelegentlich

Lipase erhöht* häufig

* Auf der Grundlage von in klinischen Studien beobachteten Lipaseerhöhungen auf > 3 × ULN# Auf der Grundlage der Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA),siehe auch unten§ Nebenwirkungen, die unter Metformin als Monotherapie beobachtet wurden. Weitere Informationen siehe

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Metformin.† Siehe Abschnitt 4.41 Bei der Kombination aus Jentadueto und Sulfonylharnstoff beobachtete Nebenwirkung2 Bei der Kombination aus Jentadueto und Insulin beobachtete Nebenwirkung

In einer Studie wurde Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoffangewendet. Wurden Linagliptin und Metformin zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet,war Hypoglykämie das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis (23,9 % unter Linagliptin plus

Metformin plus Sulfonylharnstoff und 16,0 % unter Placebo plus Metformin plus Sulfonylharnstoff).

Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit Insulin war Hypoglykämie dasam häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis, trat jedoch mit einer vergleichbaren Rate auf, wenn

Placebo und Metformin in Kombination mit Insulin angewendet wurden (29,5 % unter Linagliptinplus Metformin plus Insulin und 30,9 % unter Placebo plus Metformin plus Insulin), wobei die Rateschwerer (behandlungsbedürftiger) Episoden jeweils gering war (1,5 % und 0,9 %).

Sonstige Nebenwirkungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und verminderter Appetitund Abdominalschmerzen treten meistens während des Beginns der Behandlung mit Jentadueto oder

Metforminhydrochlorid auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Zur Vorbeugung wirdempfohlen, Jentadueto während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen. Auch eine langsame

Steigerung der Dosis von Metforminhydrochlorid kann die gastrointestinale Verträglichkeitverbessern.

Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)

In der Studie CARMELINA wurden die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im

Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, die aufgrund einer anamnestischbekannten makrovaskulären oder renalen Erkrankung ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hatten(siehe Abschnitt 5.1). Die Studie umfasste 3 494 Patienten, die 5 mg Linagliptin erhielten, sowie3 485 Patienten, die Placebo erhielten. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zur Standardtherapiemit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren gegeben. Die

Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war bei

Patienten unter Linagliptin ähnlich wie bei Patienten unter Placebo. Die Sicherheitsdaten dieser Studieentsprachen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.

In der behandelten Population wurden von 3,0 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und von3,1 % der Patienten unter Placebo schwere (behandlungsbedürftige) hypoglykämische Ereignisseberichtet. Unter den Patienten, die zu Studienbeginn einen Sulfonylharnstoff einnahmen, betrug die

Inzidenz von schwerer Hypoglykämie 2,0 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 1,7 %bei den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den Patienten, die zu Studienbeginn Insulinanwendeten, betrug die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie 4,4 % bei den mit Linagliptinbehandelten Patienten und 4,9 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Über den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie wurde von 0,3 % der mit Linagliptinbehandelten Patienten und von 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten eine adjudizierte akute

Pankreatitis berichtet.

In der Studie CARMELINA wurde von 0,2 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und keinemder mit Placebo behandelten Patienten ein bullöses Pemphigoid berichtet.

Insgesamt zeigte sich in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-2-Diabetes mellitusim Alter zwischen 10 und 17 Jahren ein Sicherheitsprofil von Linagliptin, das dem in der

Erwachsenenpopulation ähnlich war.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Linagliptin

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg

Linagliptin (entspricht dem 120-Fachen der empfohlenen Dosis) nicht mit einem dosisabhängigen

Anstieg an unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht. Es liegen keine Erfahrungen mit

Dosen von mehr als 600 mg bei Menschen vor.

Bei Dosen bis zu 85 g Metforminhydrochlorid wurde keine Hypoglykämie beobachtet. Jedoch tratunter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Bei starker Überdosierung von

Metforminhydrochlorid oder gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren kann es zu einer Laktatazidosekommen. Eine Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss stationär behandeltwerden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metforminhydrochlorid ist die

Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen unterstützenden Maßnahmen ergriffen werden, z. B.

Entfernen nicht resorbierter Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung des

Patienten und bei Bedarf Einleiten klinischer Maßnahmen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika, ATC-Code:

A10BD11.

Jentadueto enthält eine Kombination zweier Antidiabetika mit komplementären Wirkmechanismen zur

Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Linagliptin, ein

Dipeptidyl-Peptidase-4(DPP-4)-Inhibitor, und Metforminhydrochlorid, ein Vertreter der

Substanzklasse der Biguanide.

Linagliptin

Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4), ein Enzym, das an der

Inaktivierung der Inkretin-Hormone GLP-1 und GIP (Glucagon-like Peptide-1, glucoseabhängigesinsulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. Diese Hormone werden durch das Enzym DPP-4 schnellabgebaut. Beide Inkretin-Hormone sind an der physiologischen Regulierung der Glucosehomöostasebeteiligt. Inkretine werden über den gesamten Tag in geringen Basalmengen abgegeben, wobei die

Spiegel unmittelbar nach Nahrungsaufnahme ansteigen. GLP-1 und GIP erhöhen die Biosynthese von

Insulin und die Ausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei normalen und erhöhten

Blutzuckerwerten. Des Weiteren verringert GLP-1 die Glucagon-Sekretion aus den Alphazellen der

Bauchspeicheldrüse und führt damit zu einer Reduktion der hepatischen Glucoseausschüttung.

Linagliptin bindet sehr wirksam und reversibel an DPP-4, was zu einer langanhaltenden Erhöhung der

Konzentrationen aktiver Inkretine führt. Linagliptin steigert die Insulinausschüttung glucoseabhängigund senkt die Glucagon-Sekretion. Linagliptin hat damit eine insgesamt verbessernde Wirkung auf die

Glucosehomöostase. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und weist in vitro eine > 10 000-fache

Selektivität gegenüber DPP-8- oder DPP-9-Aktivität auf.

Metforminhydrochlorid ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkungsowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die

Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metforminhydrochlorid beruht vermutlich auf drei Mechanismen:

(1) Senkung der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Gluconeogenese und der

Glykogenolyse,(2) Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren

Glucoseaufnahme und -verwertung,(3) Verzögerung der intestinalen Glucose-Resorption.

Metforminhydrochlorid stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die

Glykogensynthase.

Metforminhydrochlorid erhöht die Transportkapazität aller bisher bekannten membranständigen

Glucosetransporter (GLUT).

Beim Menschen besitzt Metforminhydrochlorid unabhängig von seiner Wirkung auf den

Blutzuckerspiegel eine positive Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischen

Dosen in kontrollierten mittelfristigen Studien und Langzeitstudien nachgewiesen.

Metforminhydrochlorid führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterin-, des LDL-Cholesterin- und des

Triglyzerid-Spiegels.

Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin in Kombination mit Metformin bei Patienten mitnicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter einer Monotherapie mit Metformin wurde in einer24-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Linagliptin führte, wennzusätzlich zu Metformin gegeben, ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8 %, zusignifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,64 % Veränderung im Vergleich zu Placebo).

Außerdem zeigte Linagliptin im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen des

Nüchtern-Plasmaglucosespiegels (NPG) von -21,1 mg/dl und des 2 Stunden postprandial gemessenen

Plasmaglucosespiegels (PPG) von -67,1 mg/dl. Im Vergleich zu Placebo erreichten mehr Patienten den

HbA1c-Zielwert von < 7,0 % (28,3 % unter Linagliptin versus 11,4 % unter Placebo). Die beobachtete

Inzidenz von Hypoglykämien war bei den mit Linagliptin behandelten Patienten ähnlich wie die unter

Placebo. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten, faktoriellen Studie zur Initialtherapie kam es unter

Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin (500 mg oder 1 000 mg zweimaltäglich) zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter im Vergleich zur jeweiligen

Monotherapie, wie in Tabelle 3 zusammengefasst (mittlerer HbA1c-Wert zu Studienbeginn 8,65 %).

Tabelle 3: Glykämische Parameter von Linagliptin und Metformin jeweils als Monotherapeutikumund in Kombination, gemessen beim letzten Kontrolltermin zum Ende der Studie(24. Woche) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichend eingestellten

Blutzuckerwerten trotz Diät und Bewegung

Placebo Linaglipt Metformin Linaglipt Metformin Linagliptinin 5 mg HCl in 2,5 mg HCl 2,5 mgeinmal 500 mg zweimal 1 000 mg zweimaltäglich1 zweimal täglich1 + zweimal täglich1 +täglich Metform täglich Metforminin HCl HCl500 mg 1 000 mgzweimal zweimaltäglich täglich

HbA1c (%)

Anzahl der Patienten n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140

Ausgangswert8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7(Mittelwert)

Änderung gegenüberdem Ausgangswert0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6(angepasster

Mittelwert)

Differenz gegenüber -- -0,6 -0,8 -1,3 -1,2 -1,7

Placebo (angepasster (-0,9; -0,3) (-1,0; -0,5) (-1,6; -1,1) (-1,5; -0,9) (-2,0; -1,4)

Mittelwert)(95 %-Konfidenzintervall)

Patienten (n, %), dieeinen HbA1c-Wert 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3)< 7 % erreichten

Patienten (%), die eine

Notfallbehandlung 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3erhielten

NPG (mg/dl)

Anzahl der Patienten n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136

Ausgangswert203 195 191 199 191 196(Mittelwert)

Änderung gegenüberdem Ausgangswert10 -9 -16 -33 -32 -49(angepasster

Mittelwert)

Differenz gegenüber -- -19 -26 -43 -42 -60

Placebo (angepasster (-31; -6) (-38; -14) (-56; -31) (-55; -30) (-72; -47)

Mittelwert)(95 %-Konfidenzintervall)1 Gesamttagesdosis Linagliptin entspricht 5 mg

Die mittlere Reduzierung des HbA1c-Werts gegenüber Studienbeginn war im Allgemeinen bei

Patienten mit höheren HbA1c-Ausgangswerten ausgeprägter. Die Wirkung auf die Plasmalipidwertewar im Allgemeinen neutral. Unter der Kombinationstherapie mit Linagliptin und Metformin wurdeeine ähnliche Gewichtsabnahme beobachtet wie unter Metformin allein oder unter Placebo. Bei

Patienten, die nur Linagliptin erhielten, kam es zu keiner Gewichtsveränderung gegenüber dem

Ausgangswert. Die Inzidenz einer Hypoglykämie war in allen Behandlungsgruppen ähnlich (Placebo1,4 %; Linagliptin 5 mg 0 %; Metformin 2,1 % und Linagliptin 2,5 mg plus Metformin zweimaltäglich 1,4 %).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich versus 5 mg einmal täglich in

Kombination mit Metformin bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter einer

Monotherapie mit Metformin wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie untersucht. Die Anwendung von Linagliptin 5 mg einmal täglich und 2,5 mg zweimal täglichergab im Vergleich zu Placebo eine ähnlich (Konfidenzintervall: -0,07; 0,19) signifikante Reduzierungdes HbA1c-Werts um -0,80 % (Ausgangswert: 7,98 %) bzw. -0,74 % (Ausgangswert: 7,96 %). Diebeobachtete Inzidenz von Hypoglykämien war bei den mit Linagliptin behandelten Patienten ähnlichwie die unter Placebo. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff

Es wurde eine 24-wöchige, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und

Sicherheit von 5 mg Linagliptin im Vergleich zu Placebo mit Patienten durchgeführt, bei denen eine

Behandlung mit einer Kombination aus Metformin und einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichendwar. Linagliptin führte, ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,14 %, zusignifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,62 % Veränderung im Vergleich zu Placebo).

Außerdem erreichten Patienten unter Linagliptin signifikant häufiger den HbA1c-Zielwert von < 7,0 %(31,2 % unter Linagliptin versus 9,2 % unter Placebo). Das Gleiche galt auch für den

Nüchtern-Plasmaglucosespiegel (NPG). Hier reduzierte sich der Wert um -12,7 mg/dl im Vergleich zu

Placebo. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer Kombination aus Metformin und Empagliflozin

Bei Patienten, die mit Metformin und Empagliflozin (10 mg [n = 247] oder 25 mg [n = 217]) nichtausreichend behandelt waren, führte die 24-wöchige Behandlung mit Linagliptin 5 mg als

Add-on-Therapie zu einer adjustierten mittleren Abnahme des HbA1c-Werts gegenüber dem

Ausgangswert um -0,53 % (signifikanter Unterschied zu -0,32 % unter Add-on-Placebo[95%-KI: --0,52; -0,13]) bzw. um -0,58 % (signifikanter Unterschied zu -0,47 % unter Add-on-Placebo[95%-KI: -0,66; -0,28]). Im Vergleich zu Placebo erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteilder mit Linagliptin 5 mg behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥ 7,0 % einen

HbA1c-Zielwert von < 7 %.

Linagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin

In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von

Linagliptin (5 mg einmal täglich) bei zusätzlicher Gabe zu Insulin mit oder ohne Metforminuntersucht. 83 % der Patienten in dieser Studie wurden mit Metformin in Kombination mit Insulinbehandelt. Unter Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin wurden in dieser

Untergruppe mit einer korrigierten mittleren Veränderung des HbA1c-Werts um -0,68 %(KI: -0,78; -0,57) gegenüber dem Ausgangswert (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8,28 %) im Vergleichzu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin signifikante Verbesserungen des HbA1c-Wertsverzeichnet. In keiner der Gruppen fanden sich beim Körpergewicht nennenswerte Veränderungengegenüber dem Ausgangswert.

24-Monats-Studiendaten zu Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu Glimepirid

In einer Studie, in der an Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Monotherapie mit

Metformin die Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen Anwendung von 5 mg Linagliptin oder

Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) verglichen wurde, betrug die mittlere Abnahme von HbA1c -0,16 %bei Linagliptin (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 7,69 %) und -0,36 % bei Glimepirid (mittlerer

HbA1c-Ausgangswert 7,69 %) mit einer durchschnittlichen Therapiedifferenz von 0,20 %(97,5 %-Konfidenzintervall: 0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der

Linagliptin-Gruppe signifikant niedriger (7,5 %) als in der Glimepirid-Gruppe (36,1 %). Bei mit

Linagliptin behandelten Patienten zeigte sich verglichen mit dem Ausgangswert eine signifikantemittlere Gewichtsabnahme gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepiridbehandelten Patienten (-1,39 kg versus +1,29 kg).

Linagliptin als Add-on-Therapie bei älteren (Alter ≥ 70 Jahre) Patienten mit Typ-2-Diabetes

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren (Alter ≥ 70 Jahre) Patienten mit

Typ-2-Diabetes wurden in einer 24-wöchigen, doppelblinden Studie untersucht. Die Patientenerhielten Metformin und/oder Sulfonylharnstoff und/oder Insulin als Hintergrundtherapie. Die Dosisder antidiabetischen Hintergrundtherapie wurde während der ersten 12 Wochen stabil gehalten, danachwaren Dosisanpassungen erlaubt. Linagliptin führte, ausgehend von einem HbA1c-Ausgangsmittelwertvon 7,8 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,64 % Veränderung im Vergleich zu

Placebo nach 24 Wochen). Ebenso zeigte Linagliptin im Vergleich zu Placebo signifikante

Verbesserungen des Nüchtern-Plasmaglucosespiegels (NPG). Das Körpergewicht unterschied sichnicht signifikant zwischen den Gruppen.

In einer gepoolten Analyse von älteren (Alter ≥ 70 Jahre) Patienten mit Typ-2-Diabetes (n = 183), diesowohl Metformin als auch Basalinsulin als Hintergrundtherapie erhielten, wurden unter Linagliptin in

Kombination mit Metformin plus Insulin mit einer korrigierten mittleren Veränderung des

HbA1c-Werts um -0,81 % (KI: -1,01; -0,61) gegenüber dem Ausgangswert (mittlerer

HbA1c-Ausgangswert 8,13 %) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulinsignifikante Verbesserungen des HbA1c-Werts verzeichnet.

Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)

CARMELINA war eine randomisierte Studie mit 6 979 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die aufgrundeiner anamnestisch bekannten makrovaskulären oder renalen Erkrankung ein erhöhteskardiovaskuläres Risiko hatten und entweder 5 mg Linagliptin (3 494) oder Placebo (3 485) zusätzlichzur Standardtherapie mit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c, kardiovaskuläre

Risikofaktoren und die Nierenerkrankung erhielten. Die Studienpopulation umfasste 1 211 (17,4 %)

Patienten in einem Alter von ≥ 75 Jahren und 4 348 (62,3 %) Patienten mit Nierenfunktionsstörung.

Bei ungefähr 19 % der Population betrug die eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2, bei 28 % der

Population betrug die eGFR ≥ 30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und bei 15 % der Population betrug dieeGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,0 %.

Die Studie war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit hinsichtlich des primären kardiovaskulären

Endpunkts - der Kombination des ersten Auftretens von kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt (MI) oder nicht-tödlichem Schlaganfall (3P-MACE) - zu zeigen. Derkombinierte renale Endpunkt war definiert als Tod aufgrund renaler Ursache, anhaltendes terminales

Nierenversagen oder anhaltende Abnahme der eGFR um mindestens 40 %.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren führte Linagliptin zusätzlich zur

Standardtherapie nicht zu einem erhöhten Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre oderrenale Ereignisse. Patienten mit Typ-2-Diabetes wiesen kein erhöhtes Risiko für den zusätzlichenadjudizierten Endpunkt eines Krankenhausaufenthalts aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zur

Standardtherapie ohne Linagliptin auf (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Kardiovaskuläre und renale Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie

CARMELINA

Linagliptin 5 mg Placebo Hazard

Ratio

Anzahl Inzidenzrate Anzahl Inzidenzrate (95%-KI)

Teilnehmer pro Teilnehmer pro(%) 1 000 PJ* (%) 1 000 PJ*

Anzahl Patienten 3 494 3 485

Primärer kombinierter 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02kardiovaskulärer (0,89; 1,17)**

Endpunkt(kardiovaskulärbedingter Tod, nicht-tödlicher MI, nicht-tödlicher Schlaganfall)

Sekundärer 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04kombinierter renaler (0,89; 1,22)

Endpunkt (Todaufgrund renaler

Ursache, terminales

Nierenversagen,anhaltende Abnahmeder eGFR um 40 %)

Gesamtmortalität 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98(0,84; 1,13)

Kardiovaskulär 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96bedingter Tod (0,81; 1,14)

Krankenhausaufenthalt 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90aufgrund von (0,74; 1,08)

* PJ = Patientenjahre

** Test auf Nichtunterlegenheit, um nachzuweisen, dass die Obergrenze des 95%-KIs der Hazard Ratio wenigerals 1,3 beträgt

Bei Analysen zur Progression von Albuminurie (Übergang von Normoalbuminurie zu Mikro- oder

Makroalbuminurie oder von Mikroalbuminurie zu Makroalbuminurie) betrug die geschätzte Hazard

Ratio 0,86 (95%-KI 0,78; 0,95) für Linagliptin vs. Placebo.

Studie zur kardiovaskulären Sicherheit von Linagliptin (CAROLINA)

CAROLINA war eine randomisierte Studie mit 6 033 Patienten mit Typ-2-Diabetes im Frühstadium,die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko oder bestehende Komplikationen hatten. Diese erhieltenentweder 5 mg Linagliptin (3 023) oder 1-4 mg Glimepirid (3 010) zusätzlich zur Standardtherapie(einschließlich Hintergrundtherapie mit Metformin bei 83 % der Patienten) mit regionalunterschiedlichen Zielwerten für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren. Die Studienpopulationwies ein mittleres Alter von 64 Jahren auf und umfasste 2 030 (34 %) Patienten in einem Alter von≥ 70 Jahren. Die Studienpopulation umfasste 2 089 (35 %) Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankungund 1 130 (19 %) Patienten mit Nierenfunktionsstörung und einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 zu

Studienbeginn. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 7,15 %.

Die Studie war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit hinsichtlich des primären kardiovaskulären

Endpunkts - der Kombination des ersten Auftretens von kardiovaskulär bedingtem Tod,nicht-tödlichem Myokardinfarkt (MI) oder nicht-tödlichem Schlaganfall (3P-MACE) - zu zeigen.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 6,25 Jahren führte Linagliptin zusätzlich zur

Standardtherapie im Vergleich zu Glimepirid nicht zu einem erhöhten Risiko für schwereunerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (siehe Tabelle 5). Die Ergebnisse waren bei Patienten mitund ohne Metformin-Behandlung gleich.

Tabelle 5 Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Mortalität nach

Behandlungsgruppe in der Studie CAROLINA

Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Hazard

Ratio

Anzahl Inzidenzrate Anzahl Inzidenzrate (95%-KI)

Teilnehmer pro Teilnehmer pro(%) 1 000 PJ* (%) 1 000 PJ*

Anzahl Patienten 3 023 3 010

Primärer 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98kombinierter (0,84; 1,14)**kardiovaskulärer

Endpunkt(kardiovaskulärbedingter Tod,nicht-tödlicher MI,nicht-tödlicher

Schlaganfall)

Gesamtmortalität 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91(0,78; 1,06)

Kardiovaskulär 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00bedingter Tod (0,81; 1,24)

Krankenhausaufent- 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21halt aufgrund von (0,92; 1,59)

* PJ = Patientenjahre

** Test auf Nichtunterlegenheit, um nachzuweisen, dass die Obergrenze des 95%-KIs der Hazard Ratio wenigerals 1,3 beträgt

Über den gesamten Behandlungszeitraum (mediane Behandlungsdauer 5,9 Jahre) betrug der Anteil an

Patienten mit mäßiger oder schwerer Hypoglykämie 6,5 % unter Linagliptin und 30,9 % unter

Glimepirid, während eine schwere Hypoglykämie bei 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und 2,2 %der Patienten unter Glimepirid auftrat.

In einer prospektiven, randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven

Einstellung der Blutzuckerwerte bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse fürübergewichtige Patienten mit Metformin-Behandlung, bei denen eine Diät allein nicht ausreichte,ergab:

* eine signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in dermit Metformin behandelten Gruppe (29,8 Ereignisse/1 000 Patientenjahre) gegenüber Diätallein (43,3 Ereignisse/1 000 Patientenjahre), p = 0,0023, sowie gegenüber den mit

Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen(40,1 Ereignisse/1 000 Patientenjahre), p = 0,0034;

* eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für jede diabetesbedingte Mortalität:

Metformin 7,5 Ereignisse/1 000 Patientenjahre, nur Diät 12,7 Ereignisse/1 000 Patientenjahre,p = 0,017;

* eine signifikante Senkung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin13,5 Ereignisse/1 000 Patientenjahre gegenüber nur Diät 20,6 Ereignisse/1 000 Patientenjahre,(p = 0,011) und gegenüber den zusammengefassten mit Sulfonylharnstoffen allein und mit

Insulin allein behandelten Gruppen 18,9 Ereignisse/1 000 Patientenjahre (p = 0,021);

* eine signifikante Senkung des absoluten Risikos eines Myokardinfarkts: Metformin11 Ereignisse/1 000 Patientenjahre, nur Diät 18 Ereignisse/1 000 Patientenjahre (p = 0,01).

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 10 mg mit einer möglichen

Dosiserhöhung auf 25 mg oder Linagliptin 5 mg einmal täglich wurden bei Kindern und Jugendlichenim Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus in einer 26-wöchigen,doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) untersucht,mit einer Verlängerung der doppelblinden, aktiven Behandlungsphase bis zu 52 Wochen zur

Bewertung der Sicherheit. 91 % der Patienten in der Studie erhielten als Hintergrundtherapie

Metformin zusätzlich zur Ernährungsumstellung und körperlichen Bewegung.

Zu Studienbeginn betrug der mittlere HbA1c-Wert 8,03 %. Die Behandlung mit Linagliptin 5 mgführte zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Die Therapiedifferenz bei deradjustierten mittleren Veränderung des HbA1c-Wertes nach 26 Wochen zwischen Linagliptin und

Placebo betrug -0,34 % (95%-KI -0,99; 0,30; p = 0,2935). Die adjustierte mittlere Veränderung des

HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert betrug 0,33 % bei mit Linagliptin behandelten

Patienten und 0,68 % bei mit Placebo behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden belegten die Bioäquivalenz der Jentadueto

Kombinationstabletten (Linagliptin/Metforminhydrochlorid) mit der gleichzeitigen Einnahme von

Linagliptin und Metforminhydrochlorid als Einzeltabletten.

Die Gabe von Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg zusammen mit einer Mahlzeit führte zu keiner

Veränderung der Gesamtexposition gegenüber Linagliptin. Unter Metformin gab es keine

Veränderung der AUC. Jedoch sank die mittlere Peak-Serumkonzentration von Metformin um 18 %bei einer Gabe mit den Mahlzeiten. Die Peak-Serumkonzentration von Metformin wurde erst mit einer

Verzögerung von 2 Stunden erreicht, wenn der Proband zuvor gegessen hatte. Diese Veränderungensind vermutlich klinisch nicht relevant.

Nachfolgend werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Jentaduetobeschrieben.

Linagliptin

Die Pharmakokinetik von Linagliptin wurde bei gesunden Probanden sowie Patienten mit

Typ-2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe einer Dosis von 5 mg an gesunde

Probanden oder Patienten wurde Linagliptin rasch resorbiert, mit Plasmaspitzenkonzentrationen(mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme.

Die Abnahme der Linagliptin-Plasmakonzentrationen erfolgt dreiphasig mit einer langen terminalen

Halbwertszeit (die terminale Halbwertszeit von Linagliptin beträgt mehr als 100 Stunden). Dies hängthauptsächlich mit der starken, sättigungsfähigen Bindung von Linagliptin an DPP-4 zusammen undträgt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs bei. Wie durch die Einnahme mehrfacher Dosen von5 mg Linagliptin festgestellt wurde, beträgt die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von

Linagliptin etwa 12 Stunden. Bei einmal täglicher Einnahme von 5 mg Linagliptin werden die

Steady-State-Plasmakonzentrationen nach der dritten Einnahme erreicht. Im Vergleich zur ersten

Dosis stieg die Plasma-AUC von Linagliptin nach Dosen von 5 mg im Steady State um etwa 33 % an.

Die intra- und interindividuellen Variationskoeffizienten der AUC von Linagliptin waren gering(12,6 % bzw. 28,5 %). Aufgrund der konzentrationsabhängigen Bindung von Linagliptin an DPP-4 istdie Pharmakokinetik von Linagliptin auf Basis der Gesamtexposition nicht linear. Tatsächlich steigtdie Gesamt-Plasma-AUC von Linagliptin weniger als dosisproportional an, während die AUC vonungebundenem Linagliptin annähernd dosisproportional ansteigt. Die Pharmakokinetik von

Linagliptin war bei gesunden Probanden im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30 %. Die gleichzeitige Gabe von

Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um2 Stunden und senkte Cmax um 15 %. Ein Einfluss auf AUC0-72h wurde jedoch nicht beobachtet.

Klinisch relevante Auswirkungen werden durch die Änderung von Cmax bzw. tmax nicht erwartet. Daherkann die Anwendung von Linagliptin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Nach einer an gesunde Probanden intravenös verabreichten Einzeldosis von 5 mg Linagliptin betrugdas durchschnittliche apparente Verteilungsvolumen im Steady State aufgrund der Gewebebindungetwa 1 110 Liter. Dies deutet auf eine ausgedehnte Verteilung von Linagliptin im Gewebe hin. Die

Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig, mit einer Senkung von etwa 99 %bei 1 nmol/l auf 75-89 % bei ≥ 30 nmol/l, was die Sättigung der Bindung an DPP-4 mit zunehmender

Konzentration von Linagliptin widerspiegelt. In hohen Konzentrationen, bei denen DPP-4 vollständiggesättigt ist, war Linagliptin zu 70-80 % an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden; demnachlagen 20-30 % ungebunden im Plasma vor.

Nach oraler Anwendung von 10 mg [14C]-Linagliptin wurden etwa 5 % der Radioaktivität im Urinausgeschieden. Der Metabolismus spielt bei der Elimination von Linagliptin eine untergeordnete

Rolle. Es wurde ein Hauptmetabolit bei einer relativen Exposition von 13,3 % Linagliptin im Steady

State identifiziert, der als pharmakologisch unwirksam gilt und somit nicht zur DPP-4-hemmenden

Wirkung von Linagliptin im Plasma beiträgt.

Nach oraler Gabe von [14C]-Linagliptin an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen nach

Einnahme etwa 85 % der verabreichten Radioaktivität im Stuhl (80 %) oder Urin (5 %) ausgeschieden.

Die renale Clearance im Steady State betrug ungefähr 70 ml/min.

Unter Steady-State-Bedingungen war die Linagliptin-Exposition bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit der bei gesunden Probanden. Bei mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung wurde ein moderater Anstieg der Exposition von etwa dem 1,7-Fachen im

Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt. Die Exposition bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitusmit schwerer Nierenfunktionsstörung war im Vergleich zu Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mitnormaler Nierenfunktion etwa um das 1,4-Fache höher. Steady-State-Vorhersagen zur AUC von

Linagliptin bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz deuteten auf eine vergleichbare Expositionmit der von Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung hin. Außerdem ist bei

Linagliptin nicht von einer therapeutisch signifikanten Ausscheidung durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse auszugehen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassungvon Linagliptin nicht erforderlich. Daher kann Linagliptin weiterhin als Einzelwirkstoff bei einergleichbleibenden Gesamttagesdosis von 5 mg in Form von Tabletten angewendet werden, wenn die

Therapie mit Jentadueto aufgrund von Nierenfunktionsstörungen eingestellt werden muss.

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (gemäß der

Child-Pugh-Klassifikation) waren die mittlere AUC und Cmax von Linagliptin nach Mehrfachgabe von5 mg Linagliptin ähnlich wie bei vergleichbaren gesunden Probanden.

Die populationspharmakokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass der

Body-Mass-Index keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte.

Die klinischen Studien vor der Marktzulassung wurden bis zu einem BMI von 40 kg/m2 durchgeführt.

Die populationspharmakokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass das

Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte.

Die populationspharmakokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass das

Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte. Die

Plasmakonzentration von Linagliptin war bei älteren Patienten (65 bis 80 Jahre, mit einem Höchstaltervon 78 Jahren) vergleichbar mit der jüngerer Patienten. Linagliptin-Talspiegel wurden auch bei älteren(Alter ≥ 70 Jahre) Patienten mit Typ-2-Diabetes in einer 24-wöchigen Phase-III-Studie gemessen. Die

Linagliptin-Konzentrationen in dieser Studie lagen in einem vergleichbaren Bereich, wie er zuvorauch bei jüngeren Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachtet wurde.

In einer pädiatrischen Studie der Phase 2 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von1 mg und 5 mg Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit

Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische

Ansprechen entsprach dem bei erwachsenen Patienten. Linagliptin 5 mg war Linagliptin 1 mg in

Bezug auf die minimale DPP-4-Inhibition (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) überlegen und zeigte einenumerisch größere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert (-0,63 % vs. -0,48 %,n. s., adjustiertes Mittel). Angesichts des begrenzten Datensets sollten diese Ergebnisse mit Vorsichtinterpretiert werden.

In einer pädiatrischen Studie der Phase 3 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik(Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert) von 5 mg Linagliptin bei Kindernund Jugendlichen im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Derbeobachtete Zusammenhang zwischen Exposition und Ansprechen war im Allgemeinen zwischenpädiatrischen und erwachsenen Patienten vergleichbar, auch wenn eine geringere Arzneimittelwirkungbei Kindern abgeschätzt wurde. Die orale Anwendung von Linagliptin führte zu einer Exposition, dieim Bereich dessen lag, was bei erwachsenen Patienten beobachtet wurde. Die beobachtetengeometrischen mittleren Talspiegel und geometrischen mittleren Konzentrationen 1,5 Stunden nachder Anwendung (entspricht einer Konzentration von etwa tmax) betrugen im Steady State 4,30 nmol/lbzw. 12,6 nmol/l. Entsprechende Plasmakonzentrationen bei erwachsenen Patienten betrugen6,04 nmol/l bzw. 15,1 nmol/l.

Die zusammengefasste Analyse der vorliegenden pharmakokinetischen Daten von Patientenkaukasischer, hispanischer, afrikanischer und asiatischer Abstammung ergab, dass die ethnische

Zugehörigkeit keine offensichtliche Auswirkung auf die Plasmakonzentrationen von Linagliptin hatte.

Zudem wurde festgestellt, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linagliptin vergleichbarmit den Daten aus eigens zu diesem Zweck durchgeführten Phase-I-Studien mit japanischen,chinesischen und kaukasischen gesunden Probanden sowie afroamerikanischen Patienten mit

Typ-2-Diabetes waren.

Nach einer oralen Dosis Metformin wird die tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute

Bioverfügbarkeit einer 500-mg- bzw. 850-mg-Tablette Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden

Probanden ca. 50-60 %. Nach einer oralen Dosis beträgt der nicht resorbierte und über den Stuhlausgeschiedene Anteil 20-30 %.

Nach oraler Anwendung ist die Resorption von Metforminhydrochlorid unvollständig und zeigt

Sättigungscharakter. Es wird vermutet, dass die Pharmakokinetik der Resorption von

Metforminhydrochlorid nicht linear ist.

Bei der empfohlenen Einnahme und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen von

Metforminhydrochlorid werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24-48 Stundenerreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studienüberstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metforminhydrochlorid selbst beimaximaler Dosierung nicht 5 μg/ml.

Durch Nahrung wird die Resorption von Metforminhydrochlorid verringert und leicht verzögert. Nach

Gabe einer Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40 % geringere Peak-Plasmakonzentration, eine

Senkung der AUC (Fläche unter der Kurve) um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum

Erreichen der Peak-Plasmakonzentration um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse istnicht bekannt.

Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metforminhydrochlorid geht in die Erythrozyten über.

Die Peak-Konzentration im Blut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein.

Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere

Verteilungsvolumen (Vd) lag zwischen 63 und 276 l.

Metforminhydrochlorid wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurdenbisher keine Metaboliten identifiziert.

Die renale Ausscheidung für Metforminhydrochlorid beträgt > 400 ml/min. Dies weist darauf hin, dass

Metforminhydrochlorid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nacheiner oralen Dosis beträgt die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Ausscheidung proportional zur

Kreatinin-Clearance, sodass die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Konzentration von

Metforminhydrochlorid im Plasma steigt.

Studie mit Einzeldosen: Nach einzelnen Gaben von 500 mg Metforminhydrochlorid wiesen Kinderund Jugendliche ein pharmakokinetisches Profil auf, das mit dem von gesunden Erwachsenenvergleichbar ist.

Studie mit Mehrfachdosen: Die Daten beschränken sich auf eine Studie. Nach wiederholter Gabe von500 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen sanken bei Kindern und Jugendlichen die

Peak-Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-t) um etwa 33 % bzw. 40 %verglichen mit erwachsenen Patienten mit Diabetes, die wiederholte Dosen von 500 mg zweimaltäglich über einen Zeitraum von 14 Tagen erhielten. Da die Dosis je nach Einstellung des

Blutzuckerspiegels individuell titriert wird, hat dieses Ergebnis eine eingeschränkte klinische

Relevanz.

Linagliptin plus Metformin

In bis zu 13 Wochen dauernden Studien zur allgemeinen Toxizität mit Ratten wurden Linagliptin und

Metformin gleichzeitig angewendet. Die einzige Wechselwirkung, die zwischen Linagliptin und

Metformin beobachtet wurde, war eine reduzierte Gewichtszunahme. Die Kombination von

Linagliptin und Metformin verursachte keine zusätzliche toxische Wirkung bei einer AUC-Exposition,die bis zu dem 2-Fachen bzw. 23-Fachen der Humanexposition entsprach.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung mit trächtigen Ratten erwies sich die gleichzeitige

Gabe von Linagliptin und Metformin bei einer AUC-Exposition, die bis zu dem 4-Fachen bzw.

30-Fachen der Humanexposition entsprach, nicht als teratogen.

Linagliptin

Leber, Nieren und Gastrointestinaltrakt sind die Hauptzielorgane in Bezug auf Toxizität bei Mäusenund Ratten bei wiederholten Linagliptin-Dosen von mehr als der 300-fachen humantherapeutischen

Exposition.

Bei Ratten wurden bei mehr als der 1 500-fachen humantherapeutischen Exposition Wirkungen aufdie Fortpflanzungsorgane, die Schilddrüse und die lymphatischen Organe beobachtet. Bei Hundenwurden bei mittleren Dosen starke pseudoallergische Reaktionen festgestellt, die sekundärkardiovaskuläre Veränderungen hervorriefen; diese wurden als hundespezifisch eingestuft. Zu den

Zielorganen in Bezug auf Toxizität bei Cynomolgus-Affen gehörten bei mehr als der 450-fachenhumantherapeutischen Exposition Leber, Nieren, Magen, Fortpflanzungsorgane, Thymus, Milz und

Lymphknoten. Bei mehr als der 100-fachen Humanexposition wurde bei diesen Affen als derwesentliche Befund eine Magenreizung festgestellt.

Linagliptin und sein Hauptmetabolit zeigten kein genotoxisches Potenzial.

2-jährige orale Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen erbrachten keinen Hinweis auf

Karzinogenität bei Ratten bzw. männlichen Mäusen. Ein nur bei weiblichen Mäusen signifikanthöheres Vorkommen maligner Lymphome bei der höchsten Dosierung (> 200-Fache der

Humanexposition) wird für Menschen als nicht relevant eingestuft (Erläuterung: nichtbehandlungsbedingt, sondern aufgrund sehr variabler Hintergrundinzidenz). Auf Grundlage dieser

Studien gibt es keine Bedenken hinsichtlich Karzinogenität beim Menschen.

Der NOAEL für Fertilität, frühe Embryonalentwicklung und Teratogenität bei Ratten wurde auf das> 900-Fache der humantherapeutischen Exposition festgelegt. Der NOAEL bei Ratten für maternaleund embryofetale Toxizität sowie Toxizität bei den Nachkommen betrug das 49-Fache derhumantherapeutischen Exposition. Bei Kaninchen wurden bei > 1 000-facher humantherapeutischen

Exposition keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Für die embryofetale Toxizität bei Kaninchenwurde ein NOAEL entsprechend der 78-fachen humantherapeutischen Exposition abgeleitet, und beider maternalen Toxizität betrug der NOAEL das 2,1-Fache der humantherapeutischen Exposition.

Daher gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin bei therapeutischen Expositionen beim Menschen

Auswirkungen auf die Fortpflanzung hat.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Arginin

Copovidon

Magnesiumstearat

Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid

Jentadueto 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

- Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen, bestehend aus einer Deckfolie aus Aluminium und einer

Formfolie aus PVC/Polychlorotrifluoroethylen/PVC. Packungsgrößen zu 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1,30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 und 120 × 1 Filmtabletten und

Bündelpackungen mit 120 (2 Packungen zu 60 × 1), 180 (2 Packungen zu 90 × 1), 180(3 Packungen zu 60 × 1) und 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten.

- Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Schraubdeckel aus Kunststoff und einer

Verschlussfolie (Aluminium-Polyester-Verbundfolie) und einem Siliciumdioxid-Gel als

Trockenmittel. Packungsgrößen mit 14, 60 und 180 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

Jentadueto 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/12/780/001 (10 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/002 (14 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/003 (28 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/004 (30 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/005 (56 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/006 (60 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/007 (84 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/008 (90 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/009 (98 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/010 (100 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/011 (120 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/012 (14 Filmtabletten, Flasche)

EU/1/12/780/013 (60 Filmtabletten, Flasche)

EU/1/12/780/014 (180 Filmtabletten, Flasche)

EU/1/12/780/029 (120 (2 × 60 × 1) Filmtabletten)

EU/1/12/780/030 (180 (2 × 90 × 1) Filmtabletten)

EU/1/12/780/031 (200 (2 × 100 × 1) Filmtabletten)

EU/1/12/780/035 (180 (3 × 60 × 1) Filmtabletten)

Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg Filmtabletten

EU/1/12/780/015 (10 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/016 (14 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/017 (28 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/018 (30 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/019 (56 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/020 (60 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/021 (84 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/022 (90 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/023 (98 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/024 (100 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/025 (120 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/026 (14 Filmtabletten, Flasche)

EU/1/12/780/027 (60 Filmtabletten, Flasche)

EU/1/12/780/028 (180 Filmtabletten, Flasche)

EU/1/12/780/032 (120 (2 × 60 × 1) Filmtabletten)

EU/1/12/780/033 (180 (2 × 90 × 1) Filmtabletten)

EU/1/12/780/034 (200 (2 × 100 × 1) Filmtabletten)

EU/1/12/780/036 (180 (3 × 60 × 1) Filmtabletten)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juli 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. März 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.