JARDIANCE 25mg tablets merkblatt medikamente

Jede Tablette enthält 10 mg Empagliflozin.

Jede Tablette enthält Lactose-Monohydrat entsprechend 154,3 mg Lactose.

Jede Tablette enthält 25 mg Empagliflozin.

Jede Tablette enthält Lactose-Monohydrat entsprechend 107,4 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Runde, hellgelbe, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, in die auf der einen Seite 'S10'und auf der anderen Seite das Boehringer Ingelheim Logo eingeprägt ist (Durchmesser der Tablette:

9,1 mm).

Ovale, hellgelbe, bikonvexe Filmtablette, in die auf der einen Seite 'S25' und auf der anderen Seitedas Boehringer Ingelheim Logo eingeprägt ist (Länge der Tablette: 11,1 mm, Breite der Tablette:

5,6 mm).

Jardiance wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren zur Behandlung von nichtausreichend behandeltem Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung

- als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtetwird

- zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes

Zu Studienergebnissen im Hinblick auf Kombinationstherapien, die Wirkung auf Blutzuckerkontrolle,kardiovaskuläre und renale Ereignisse sowie die untersuchten Populationen siehe Abschnitte 4.4, 4.5und 5.1.

Jardiance wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit symptomatischer, chronischer

Jardiance wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Empagliflozin einmal täglich für die Monotherapie und

Add-on-Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes. Bei Patienten,die Empagliflozin 10 mg einmal täglich vertragen, eine eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 haben und eineengere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf 25 mg einmal täglich erhöht werden. Die

Tageshöchstdosis beträgt 25 mg (siehe unten und Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg Empagliflozin.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg Empagliflozin.

Bei Anwendung von Empagliflozin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin kannunter Umständen eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins in Betrachtgezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt;jedoch sollte keine Einnahme einer doppelten Dosis am gleichen Tag erfolgen.

Aufgrund begrenzter Erfahrung wird der Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin bei Patientenmit einer eGFR < 20 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen.

Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 beträgt die tägliche Dosis Empagliflozin 10 mg.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ist die blutzuckersenkende Wirkung von Empagliflozin bei

Patienten mit einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 vermindert und bleibt bei Patienten mit einer eGFR< 30 ml/min/1,73 m2 wahrscheinlich aus. Daher sollte ab einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, sofernerforderlich, eine zusätzliche blutzuckersenkende Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitte 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2).

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die

Exposition gegenüber Empagliflozin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung erhöht. Dadie therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung begrenzt sind, wirddie Anwendung von Empagliflozin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind,sollte das erhöhte Risiko eines Volumenmangels berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Empagliflozin einmal täglich. Bei Patienten, die

Empagliflozin 10 mg einmal täglich vertragen und eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen,kann die Dosis auf 25 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Es liegen keine

Daten für Kinder mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 und Kinder unter 10 Jahren vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Empagliflozin zur Behandlung von Herzinsuffizienz oder zur

Behandlung von chronischer Niereninsuffizienz bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht bekannt. Esliegen keine Daten vor.

Die Tabletten können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden und werden im

Ganzen mit Wasser geschluckt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Empagliflozin sollte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus nicht angewendet werden (siehe'Ketoazidose“ in Abschnitt 4.4).

Fälle von Ketoazidose, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, wurden bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes mellitus berichtet, die eine Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren einschließlich

Empagliflozin erhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nurmäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine Ketoazidose mit größerer

Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Empagliflozin auftritt, ist nicht bekannt. Obwohl das

Auftreten einer Ketoazidose bei Patienten ohne Diabetes mellitus weniger wahrscheinlich ist, wurdeauch bei diesen Patienten über Fälle berichtet.

Das Risiko einer Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit,

Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen,

Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängigvom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine

Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine Ketoazidose besteht oder eine Ketoazidosediagnostiziert wurde, ist die Behandlung mit Empagliflozin sofort abzusetzen.

Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer

Eingriffe oder akuter schwerer Erkrankungen in ein Krankenhaus kommen. Bei diesen Patienten wirdeine Überwachung der Ketonkörperkonzentration empfohlen. Die Ermittlung der

Ketonkörperkonzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die

Behandlung mit Empagliflozin kann erneut aufgenommen werden, wenn die

Ketonkörperkonzentration normal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihnfür eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Unter Empagliflozin wurden eine länger anhaltende Ketoazidose und eine länger anhaltende

Glucosurie beobachtet. Die Ketoazidose kann nach Absetzen von Empagliflozin länger anhalten, alsaufgrund der Plasmahalbwertszeit zu erwarten ist (siehe Abschnitt 5.2). Von Empagliflozinunabhängige Faktoren, wie z. B. Insulinmangel, könnten an Phasen länger anhaltender Ketoazidosebeteiligt sein.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer Ketoazidose bestehen könnte, gehören Patientenmit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus undniedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mitanamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter

Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosisherabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer

Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsichtanzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nichtempfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine Ketoazidose entwickelthatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes sollte Jardiance nicht angewendet werden. Daten von Patienten mit

Typ-1-Diabetes aus einem klinischen Studienprogramm zeigten eine Zunahme von Ketoazidose, diehäufig bei Patienten beobachtet wurde, die 10 mg und 25 mg Empagliflozin als Zusatztherapie zu

Insulin anstelle von Placebo erhielten.

Aufgrund begrenzter Erfahrung wird der Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin bei Patientenmit einer eGFR < 20 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen.

Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 beträgt die tägliche Dosis Empagliflozin 10 mg(siehe Abschnitt 4.2).

Die blutzuckersenkende Wirkung von Empagliflozin hängt von der Nierenfunktion ab und ist bei

Patienten mit einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 vermindert und bleibt bei Patienten mit einer eGFR< 30 ml/min/1,73 m2 wahrscheinlich aus (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).

Die Kontrolle der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

- Vor Beginn einer Therapie mit Empagliflozin und in regelmäßigen Abständen während der

Behandlung, d. h. mindestens einmal jährlich (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8, 5.1 und 5.2),

- Vor Beginn einer Begleittherapie mit Arzneimitteln, die sich negativ auf die Nierenfunktionauswirken können.

Aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT-2-Inhibitoren kann die osmotische Diurese, die die

Glucosurie begleitet, zu einer mäßigen Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 5.1). Deshalb ist

Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine durch Empagliflozin induzierte Blutdrucksenkung ein

Risiko darstellen könnte, wie z. B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, mit

Antihypertensiva behandelte Patienten und Hypotonie in der Vorgeschichte oder Patienten, die75 Jahre oder älter sind.

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z. B. gastrointestinale Erkrankungen),wird bei mit Empagliflozin behandelten Patienten eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus(z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Labortests einschließlich Hämatokrit) und der

Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Empagliflozin zu unterbrechen,bis der Flüssigkeitsverlust behoben ist.

Die Wirkung von Empagliflozin auf die Glucoseausscheidung im Urin ist mit einer osmotischen

Diurese verbunden, die den Hydrierungszustand beeinflussen könnte. Bei Patienten, die 75 Jahre oderälter sind, kann ein höheres Risiko für einen Volumenmangel bestehen. Bei diesen Patienten tratenunter der Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo häufiger Nebenwirkungen auf, diemit einem Volumenmangel in Verbindung standen (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei älteren

Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu Volumenmangel führen können(z. B. Diuretika, ACE-Hemmer), besonders auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Für mit Empagliflozin behandelte Patienten wurden Fälle von komplizierten Harnwegsinfektioneneinschließlich Pyelonephritis und Urosepsis gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mitkomplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin in

Erwägung gezogen werden.

Es wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet)bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT-2-Hemmer einschließlich

Empagliflozin einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes undpotenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine

Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome

Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oderdes Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einernekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können.

Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Jardiance abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a.

die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) sind inklinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet worden. Ob es sichhierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, istes wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.

In klinischen Studien mit Empagliflozin wurden Fälle einer Leberschädigung berichtet. Ein

Kausalzusammenhang zwischen Empagliflozin und einer Leberschädigung ist nicht erwiesen.

Unter der Behandlung mit Empagliflozin wurde ein Anstieg des Hämatokrits beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten mit stark erhöhtem Hämatokrit sind zu überwachen und auf hämatologische

Grunderkrankungen zu untersuchen.

Patienten mit Albuminurie könnten einen größeren Nutzen von der Behandlung mit Empagliflozinhaben.

Patienten mit infiltrativer Erkrankung oder Takotsubo-Kardiomyopathie wurden nicht spezifischuntersucht. Die Wirksamkeit bei diesen Patienten ist daher nicht erwiesen.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Jardiance fallen Urintests auf Glucose bei mit Jardiancebehandelten Patienten positiv aus.

Eine Überwachung der Blutzuckerkontrolle mittels 1,5-AG-Test wird nicht empfohlen, da dieermittelten 1,5-AG-Werte bei Patienten, die SGLT-2-Hemmer einnehmen, bei der Bewertung der

Blutzuckerkontrolle unzuverlässig sind. Es wird geraten, andere Methoden zur Überwachung der

Blutzuckerkontrolle zu verwenden.

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d.h. sie ist nahezu 'natriumfrei“.

Empagliflozin kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das

Risiko einer Dehydrierung und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin und Insulin-Sekretagoga, wie z. B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämieerhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Empagliflozin muss daher unter Umständen die

Dosierung des Insulins oder Insulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer

Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim

Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5‘-Diphospho-Glucuronosyltransferasen

UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt. Empagliflozin ist ein Substrat der

Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1und OCT2. Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebs-

Resistenzprotein (BCRP).

Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Probenecid, einem Inhibitor von UGT-Enzymenund OAT3, führte zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Empagliflozinum 26 % und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 53 %.

Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Wirkung einer Induktion von UGT (z. B. Induktion durch Rifampicin oder Phenytoin) auf

Empagliflozin wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Behandlung mit bekannten Induktoren von

UGT-Enzymen wird nicht empfohlen, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeitbesteht. Wenn ein Induktor dieser UGT-Enzyme gleichzeitig angewendet werden muss, ist die

Überwachung der Blutzuckerkontrolle zur Bewertung des Ansprechens auf Jardiance angezeigt.

Eine Interaktionsstudie mit Gemfibrozil, einem In-vitro-Inhibitor von OAT3- und OATP1B1/1B3-

Transportern, zeigte, dass sich die Cmax von Empagliflozin nach gleichzeitiger Anwendung um 15 %und die AUC um 59 % erhöhte. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicinführte zu einem Anstieg der Cmax von Empagliflozin um 75 % und zu einem Anstieg der AUC von

Empagliflozin um 35 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Exposition gegenüber Empagliflozin war mit oder ohne eine gleichzeitige Anwendung von

Verapamil, einem P-gp-Inhibitor, ähnlich; dies zeigt, dass die Hemmung von P-gp keinen klinischrelevanten Effekt auf Empagliflozin hat.

Wechselwirkungsstudien lassen darauf schließen, dass die Pharmakokinetik von Empagliflozin nichtdurch die gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin,

Warfarin, Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid und Hydrochlorothiazid beeinflusst wird.

Empagliflozin kann die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken.

Die Serumkonzentration von Lithium sollte nach Beginn der Behandlung mit Empagliflozin und bei

Dosisänderungen häufiger kontrolliert werden. Zur Überwachung der Serumkonzentration von

Lithium ist der Patient an den Arzt, der das Lithium verschrieben hat, zu verweisen.

Basierend auf in-vitro-Studien bewirkt Empagliflozin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktionvon CYP450-Isoenzymen. UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 oder UGT2B7 werden durch

Empagliflozin nicht gehemmt. Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Beteiligung derwichtigsten CYP450- und UGT-Isoenzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und

Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen.

In therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf In-vitro-

Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-

Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit

Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6 % und zu einer Erhöhung der

Cmax um 14 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Empagliflozin hemmt in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen in vitro keinen der

Aufnahme-Transporter beim Menschen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden

Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlichangesehen.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Wechselwirkungsstudien lassen darauf schließen, dass

Empagliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin,

Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin, Simvastatin, Warfarin, Ramipril, Digoxin, Diuretikaund oralen Kontrazeptiva hat.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Empagliflozin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Empagliflozin in der Spätphase der Gestation in sehrgeringem Ausmaß die Plazenta passiert, ergaben jedoch keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die frühe embryonale Entwicklung. Jedoch zeigtentierexperimentelle Studien unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe

Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Jardiance während der

Schwangerschaft vermieden werden.

Es liegen keine Daten beim Menschen vor, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur

Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Empagliflozin in die Milchübergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Jardiance sollwährend der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es wurden keine Studien mit Jardiance zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschendurchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Jardiance hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sollten angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine

Hypoglykämie beim Lenken eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden,insbesondere wenn Jardiance in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulinangewendet wird.

In die klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin waren insgesamt15 582 Patienten mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen, von denen 10 004 Patienten Empagliflozinerhielten, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff,

Pioglitazon, DPP-4-Inhibitoren oder Insulin.

In 6 placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 18 bis 24 Wochen waren 3 534 Patienteneingeschlossen, von denen 1 183 mit Placebo und 2 351 mit Empagliflozin behandelt wurden. Die

Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse war bei den Patienten, die Empagliflozin erhielten,ähnlich wie mit Placebo. Die am häufigsten angegebene Nebenwirkung war Hypoglykämie in

Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin (siehe Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen).

Die EMPEROR-Studien schlossen Patienten mit Herzinsuffizienz und entweder reduzierter

Ejektionsfraktion (N = 3 726) oder erhaltener Ejektionsfraktion (N = 5 985) ein, die mit Empagliflozin10 mg oder Placebo behandelt wurden. Etwa die Hälfte der Patienten litt an Typ-2-Diabetes mellitus.

Die häufigste Nebenwirkung in den gepoolten Studien EMPEROR-Reduced und EMPEROR-

Preserved war Volumenmangel (Empagliflozin 10 mg: 11,4 %; Placebo: 9,7 %).

In die EMPA-KIDNEY-Studie wurden Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (N = 6 609)eingeschlossen, die mit 10 mg Empagliflozin oder Placebo behandelt wurden. Etwa 44 % dieser

Patienten hatten Typ-2-Diabetes mellitus. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen in der

EMPA-KIDNEY-Studie zählten Gicht (Empagliflozin 7,0 % vs. Placebo 8,0 %) und akute

Nierenschädigung (Empagliflozin 2,8 % vs. Placebo 3,5 %), die bei Patienten unter Placebo häufigerauftraten.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Empagliflozin war bei allen untersuchten Indikationen im

Allgemeinen einheitlich.

Die nach Systemorganklassen und MedDRA bevorzugten Bezeichnungen eingeteilten

Nebenwirkungen bei Patienten, die in placebokontrollierten Studien Empagliflozin erhielten, sind innachstehender Tabelle aufgeführt (Tabelle 1).

Die Nebenwirkungen sind nach absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgtdefiniert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen (MedDRA) aus berichtetenplacebokontrollierten Studien und Daten nach Markteinführung

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten

Infektionen und Vaginale Nekrotisierenparasitäre Candidiasis, de Fasziitis

Erkrankungen Vulvovaginitis, des

Balanitis und Perineumsandere genitale (Fournier-

Infektionena Gangrän)*

Harnwegsinfektion(einschließlich

Fällen von

Pyelonephritis und

Urosepsis)a

Stoffwechsel- und Hypoglykämie Durst Ketoazidose*

Ernährungsstörunge (bei Anwendungn zusammen miteinem

Sulfonylharnstoffoder Insulin)a

Erkrankungen des Obstipation

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Pruritus Urtikaria,

Haut und des (generalisiert) Angioödem

Unterhautgewebes Hautausschlag

Gefäßerkrankungen Volumenmangela

Erkrankungen der Verstärkte Dysurie Tubulointer-

Nieren und Harnausscheidunga stitielle

Harnwege Nephritis

Untersuchungen Serumlipide erhöhta Kreatinin im

Blut erhöht/glomeruläre

Filtrationsrate verminderta

Hämatokriterhöhtaa siehe nachfolgende Unterabschnitte für weitere Informationen

* siehe Abschnitt 4.4

Die Häufigkeit einer Hypoglykämie war abhängig von der Hintergrundtherapie in den betreffenden

Studien und war mit Empagliflozin als Monotherapie, Add-on-Therapie zu Metformin, Add-on-

Therapie zu Pioglitazon mit oder ohne Metformin, Add-on-Therapie zu Linagliptin und Metforminund als Ergänzung zur Standardtherapie ähnlich wie mit Placebo sowie mit der Kombination von

Empagliflozin und Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten ähnlich wie bei jenen, die

Empagliflozin oder Metformin als Einzelsubstanzen erhielten. Die Häufigkeit war höher bei einer

Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 16,1 %,

Empagliflozin 25 mg: 11,5 %, Placebo: 8,4 %), bei einer Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oderohne Metformin und mit oder ohne Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 19,5 %, Empagliflozin25 mg: 28,4 %, Placebo: 20,6 % in den ersten 18 Behandlungswochen, wenn die Insulindosis nichtangepasst werden konnte; Empagliflozin 10 mg und 25 mg: 36,1 %, Placebo: 35,3 % über die78-wöchige Studiendauer) und bei einer Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionenmit oder ohne Metformin (Empagliflozin 10 mg: 39,8 %, Empagliflozin 25 mg: 41,3 %, Placebo:

37,2 % in den ersten 18 Behandlungswochen, wenn die Insulindosis nicht angepasst werden konnte;

Empagliflozin 10 mg: 51,1 %, Empagliflozin 25 mg: 57,7 %, Placebo: 58 % über die 52-wöchige

Studiendauer).

In den EMPEROR-Herzinsuffizienz-Studien wurde eine ähnliche Häufigkeit von Hypoglykämien beieiner Add-on-Therapie zu Sulfonylharnstoff oder Insulinbeobachtet (Empagliflozin 10 mg: 6,5 %; Placebo: 6,7 %).

Im Vergleich zu Placebo wurde keine Zunahme schwerer Hypoglykämien beobachtet, wenn

Empagliflozin als Monotherapie, Add-on-Therapie zu Metformin, Add-on-Therapie zu Metformin undeinem Sulfonylharnstoff, Add-on-Therapie zu Pioglitazon mit oder ohne Metformin, Add-on-Therapiezu Linagliptin und Metformin und als Ergänzung zur Standardtherapie angewendet wurde. Dies galtauch für die Kombination von Empagliflozin mit Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten im

Vergleich zu jenen, die Empagliflozin oder Metformin als Einzelsubstanzen erhielten. Die Häufigkeitwar höher bei einer Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin und mit oder ohne

Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 0 %, Empagliflozin 25 mg: 1,3 %, Placebo: 0 % in denersten 18 Behandlungswochen, wenn die Insulindosis nicht angepasst werden konnte; Empagliflozin10 mg: 0 %, Empagliflozin 25 mg: 1,3 %, Placebo 0 % über die 78-wöchige Studiendauer) und beieiner Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen mit oder ohne Metformin(Empagliflozin 10 mg: 0,5 %, Empagliflozin 25 mg: 0,5 %, Placebo: 0,5 % in den ersten18 Behandlungswochen, wenn die Insulindosis nicht angepasst werden konnte; Empagliflozin 10 mg:

1,6 %, Empagliflozin 25 mg: 0,5 %, Placebo: 1,6 % über die 52-wöchige Studiendauer).

In den EMPEROR-Herzinsuffizienz-Studien wurden schwere Hypoglykämien bei Patienten mit

Diabetes mellitus, die mit Empagliflozin oder Placebo als Add-on-Therapie zu Sulfonylharnstoff oder

Insulin behandelt wurden, ähnlich häufig beobachtet (Empagliflozin 10 mg: 2,2 %, Placebo: 1,9 %).

Vaginale Candidiasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen wurden bei den mit

Empagliflozin behandelten Patienten häufiger berichtet (Empagliflozin 10 mg: 4,0 %, Empagliflozin25 mg: 3,9 %) als mit Placebo (1,0 %). Diese Infektionen wurden bei den mit Empagliflozinbehandelten Frauen häufiger angegeben als mit Placebo und der Unterschied bezüglich der Häufigkeitwar bei Männern geringer. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter bis mittlerer

Intensität.

In den EMPEROR-Herzinsuffizienz-Studien traten diese Infektionen unter der Therapie mit

Empagliflozin verglichen mit Placebo häufiger bei Patienten mit Diabetes mellitus auf (Empagliflozin10 mg: 2,3 %; Placebo: 0,8 %) als bei Patienten, die nicht von Diabetes mellitus betroffen waren(Empagliflozin 10 mg: 1,7 %; Placebo: 0,7 %).

Fälle von Phimose/erworbener Phimose wurden in Verbindung mit Genitalinfektionen gemeldet, undin einigen Fällen war eine Zirkumzision erforderlich.

Eine verstärkte Harnausscheidung (einschließlich der vordefinierten Begriffe Pollakisurie, Polyurieund Nykturie) wurde bei den mit Empagliflozin behandelten Patienten häufiger angegeben(Empagliflozin 10 mg: 3,5 %, Empagliflozin 25 mg: 3,3 %) als mit Placebo (1,4 %). Die verstärkte

Harnausscheidung war meist von leichter bis mittlerer Intensität. Eine Nykturie wurde mit Placebound Empagliflozin etwa gleich häufig angegeben (< 1 %).

In den EMPEROR-Herzinsuffizienz-Studien wurde verstärkte Harnausscheidung bei Patienten, die mit

Empagliflozin behandelt wurden, und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ähnlich häufigbeobachtet (Empagliflozin 10 mg: 0,9 %; Placebo: 0,5 %).

Die Gesamthäufigkeit von als unerwünschte Ereignisse angegebenen Harnwegsinfektionen war beimit Empagliflozin 25 mg und mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar (7,0 % bzw. 7,2 %),während sie bei mit Empagliflozin 10 mg behandelten Patienten höher war (8,8 %). Ähnlich wie mit

Placebo wurden Harnwegsinfektionen auch mit Empagliflozin bei Patienten mit chronischen oderrezidivierenden Harnwegsinfektionen in der Anamnese häufiger beobachtet. Die Intensität (leicht,mittelgradig, schwer) der Harnwegsinfektionen war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebobehandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Harnwegsinfektionen bei denmit Empagliflozin behandelten Frauen häufiger angegeben; bei den Männern bestand dagegen kein

Unterschied.

Die Gesamthäufigkeit von Volumenmangelzuständen (einschließlich der vordefinierten Begriffeniedriger Blutdruck [bei ambulatorischer Langzeitmessung], niedriger systolischer Blutdruck,

Dehydratation, Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) war bei den mit

Empagliflozin (Empagliflozin 10 mg: 0,6 %, Empagliflozin 25 mg: 0,4 %) bzw. Placebo (0,3 %)behandelten Patienten vergleichbar. Ein Volumenmangel trat bei Patienten, die 75 Jahre oder ältersind, die mit Empagliflozin 10 mg (2,3 %) oder Empagliflozin 25 mg (4,3 %) behandelt wurden,häufiger auf als mit Placebo (2,1 %).

Die Häufigkeit der Patienten mit erhöhtem Kreatinin im Blut und verminderter glomerulärer

Filtrationsrate war zwischen Empagliflozin und Placebo insgesamt ähnlich (erhöhtes Kreatinin im

Blut: Empagliflozin 10 mg 0,6 %, Empagliflozin 25 mg 0,1 %, Placebo 0,5 %; verminderteglomeruläre Filtrationsrate: Empagliflozin 10 mg 0,1 %, Empagliflozin 25 mg 0 %, Placebo 0,3 %).

Die initiale Zunahme von Kreatinin und die initiale Abnahme der geschätzten glomerulären

Filtrationsrate bei den mit Empagliflozin behandelten Patienten war im Allgemeinen vonvorübergehender Natur. Die Erscheinungen klangen in der Regel unter fortlaufender Behandlung abbzw. waren nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie kam es bei den mit Empagliflozin behandelten Patientendurchgängig zu einem initialen Abfall der eGFR (Mittelwert: 3 ml/min/1,73 m2). Anschließend bliebdie eGFR unter fortlaufender Behandlung auf diesem Niveau. Nach Absetzen des Arzneimittels gingdie mittlere eGFR auf den Ausgangswert zurück, was darauf hindeutet, dass akute hämodynamische

Änderungen bei diesen Veränderungen der Nierenfunktion eine Rolle spielen könnten. Dieses

Phänomen wurde auch in den EMPEROR-Studien zu Herzinsuffizienz und der

EMPA-KIDNEY-Studie beobachtet.

Die mittleren prozentualen Anstiege gegenüber dem Ausgangswert betrugen für Empagliflozin 10 mgund 25 mg bzw. Placebo bei Gesamtcholesterin 4,9 % und 5,7 % gegenüber 3,5 %; bei HDL-

Cholesterin 3,3 % und 3,6 % gegenüber 0,4 %; bei LDL-Cholesterin 9,5 % und 10,0 % gegenüber7,5 %; bei Triglyzeriden 9,2 % und 9,9 % gegenüber 10,5 %.

Die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen 3,4 % und 3,6 % für

Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu 0,1 % für Placebo. In der EMPA-REG-

OUTCOME-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagennach Beendigung der Therapie auf die Ausgangswerte.

In der DINAMO-Studie wurden 157 Kinder mit Typ-2-Diabetes ab10 Jahren behandelt, von denen 52

Empagliflozin, 52 Linagliptin und 53 Placebo erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Während der placebokontrollierten Phase war die häufigste Nebenwirkung Hypoglykämie, wobei

Patienten in der gepoolten Empagliflozin-Gruppe höhere Gesamtraten zeigten als diejenigen unter

Placebo (Empagliflozin 10 mg und 25 mg, gepoolt: 23,1 %, Placebo: 9,4 %). Keines dieser Ereignissewar schwer oder behandlungsbedürftig.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnlich dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich mit Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin beigesunden Probanden und mit täglicher Anwendung mehrfacher Dosen von bis zu 100 mg

Empagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes keine Toxizität. Empagliflozin erhöhte die

Glucoseausscheidung im Urin und führte dadurch zu einer Zunahme des Urinvolumens. Diebeobachtete Zunahme des Urinvolumens war nicht dosisabhängig und ist klinisch nicht relevant. Beim

Menschen liegen keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg vor.

Bei einer Überdosierung sollte eine auf den klinischen Zustand des Patienten abgestimmte Behandlungeingeleitet werden. Ob Empagliflozin durch Hämodialyse entfernt werden kann, wurde nichtuntersucht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-

Hemmer, ATC-Code: A10BK03

Empagliflozin ist ein reversibler, hochpotenter (IC50 von 1,3 nmol/l) und selektiver kompetitiver

Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2). Empagliflozin inhibiert nicht andere

Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in periphere Gewebe von Bedeutung sind, und ist5 000-mal selektiver für SGLT-2 als für SGLT-1, den maßgeblichen Transporter für die

Glucoseresorption im Darm. SGLT-2 wird in der Niere stark exprimiert, während die Expression inanderen Geweben fehlt oder sehr gering ist. Er ist der maßgebliche Transporter, der für die

Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat zurück in den Blutkreislauf verantwortlichist. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie wird eine größere Menge Glucose gefiltertund rückresorbiert.

Empagliflozin verbessert die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durch Reduktionder renalen Glucoserückresorption. Die von den Nieren über diesen glucuretischen Mechanismusentfernte Glucosemenge ist abhängig von der Blutglucosekonzentration und der GFR. Die Hemmungvon SGLT-2 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie führt zu einer verstärkten

Glucoseausscheidung im Urin. Darüber hinaus erhöht der Beginn einer Therapie mit Empagliflozindie Natriumausscheidung, was zu einer osmotischen Diurese und reduziertem intravaskulärem

Volumen führt.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kam es sofort nach der ersten Dosis Empagliflozin zu einer

Zunahme der Glucoseausscheidung im Urin, die über das Dosisintervall von 24 Stunden bestehenblieb. Die erhöhte Glucoseausscheidung im Urin blieb bis zum Ende der 4-wöchigen

Behandlungsphase bestehen und betrug im Durchschnitt etwa 78 g/Tag. Die erhöhte

Glucoseausscheidung im Urin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer sofortigen Senkungder Plasmaglucosespiegel.

Empagliflozin verbessert sowohl die Werte der Nüchtern-Plasmaglucose als auch der postprandialen

Plasmaglucose. Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist unabhängig von der Funktion der

Betazellen und vom Insulinstoffwechsel und trägt daher zu einem niedrigen Hypoglykämie-Risiko bei.

Es wurde eine Verbesserung von Surrogatmarkern für die Betazellfunktion, darunter auch im

Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β) festgestellt. Zudem führt die Glucoseausscheidung im

Urin zu einem Kalorienverlust, der mit einer Abnahme des Körperfetts und einer Reduktion des

Körpergewichts einhergeht. Die mit Empagliflozin beobachtete Glucosurie ist mit einer Diureseverbunden, die zu einer anhaltenden und mäßigen Blutdrucksenkung beitragen könnte.

Empagliflozin reduziert zudem die Natrium-Rückresorption und verstärkt den Natriumtransport zumdistalen Tubulus. Dies kann Auswirkungen auf verschiedene physiologische Funktionen haben wiez. B.: Erhöhung des tubuloglomerulären Feedbacks, Reduktion des intraglomerulären Drucks,

Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens, Herabregulation der sympathischen Aktivität, Reduktionder linksventrikulären Wandspannung, wie durch niedrigere NT-proBNP-Werte belegt wird, was zupositiven Effekten auf das kardiale Remodeling, den Füllungsdruck und die diastolische Funktionsowie die Erhaltung der Nierenstruktur und-funktion führen kann. Andere Wirkungen wie ein Anstiegdes Hämatokrits, eine Verringerung des Körpergewichts und des Blutdrucks können ebenfalls einenpositiven Effekt auf Herz und Nieren haben.

Sowohl die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als auch die Reduktion der kardiovaskulären

Morbidität und Mortalität sind ein integraler Bestandteil der Behandlung des Typ-2-Diabetes.

Die blutzuckersenkende Wirksamkeit und die kardiovaskulären Ergebnisse wurden bei insgesamt14 663 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, die in 12 doppelblinden, placebo- undaktivkontrollierten klinischen Studien behandelt wurden und von denen 9 295 Empagliflozin erhielten(Empagliflozin 10 mg: 4 165 Patienten; Empagliflozin 25 mg: 5 130 Patienten). In fünf Studien betrugdie Behandlungsdauer 24 Wochen; in Verlängerungen dieser und anderer Studien wurden die

Patienten bis zu 102 Wochen lang mit Empagliflozin behandelt.

Die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, Pioglitazon,einem Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin führte zu einer klinisch relevanten

Verbesserung des HbA1c, der Nüchtern-Plasmaglucose (NPG), des Körpergewichts sowie dessystolischen und diastolischen Blutdrucks. Im Vergleich zu Empagliflozin 10 mg und Placebo wurdemit Empagliflozin 25 mg bei einem höheren Anteil der Patienten ein HbA1c-Zielwert unter 7 %erreicht und weniger Patienten benötigten eine zusätzliche blutzuckersenkende Bedarfsmedikation.

Ein höherer HbA1c-Ausgangswert war mit einer größeren Abnahme des HbA1c verbunden. Darüberhinaus reduzierte Empagliflozin als Ergänzung zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetesund bestehender kardiovaskulärer Erkrankung die kardiovaskuläre Mortalität.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Monotherapie wurde bei nicht vorbehandelten

Patienten in einer 24-wöchigen doppelblinden, placebo- und aktivkontrollierten Studie untersucht. Die

Behandlung mit Empagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten(p < 0,0001) Reduktion des HbA1c (Tabelle 2) sowie zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG.

In einer präspezifizierten Analyse von Patienten (N = 201) mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 8,5 %führte die Behandlung zu einer Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswertvon -1,44 % für Empagliflozin 10 mg, -1,43 % für Empagliflozin 25 mg, -1,04 % für Sitagliptin undzu einer Zunahme um 0,01 % für Placebo.

In der doppelblinden, placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studie blieben die

Reduktionen des HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als

Monotherapiea über 24 Wochen

Jardiance Sitagliptin

Placebo10 mg 25 mg 100 mg

N 228 224 224 223

HbA1c (%)

Ausgangswert7,91 7,87 7,86 7,85(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem1 0,08 -0,66 -0,78 -0,66

Ausgangswert

Unterschied gegenüber -0,74* -0,85* -0,73

Placebo1(97,5 %-KI) (-0,90; -0,57) (-1,01; -0,69) (-0,88; -0,59)3

N 208 204 202 200

Patienten (%) mit

HbA1c-Ausgangswert12,0 35,3 43,6 37,5≥ 7 %, die einen HbA1c-

Wert < 7 % erreichten2

N 228 224 224 223

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert78,23 78,35 77,80 79,31(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem1 -0,33 -2,26 -2,48 0,18

Ausgangswert

Unterschied gegenüber -1,93* -2,15* 0,52

Placebo1 (97,5 %-KI) (-2,48; -1,38) (-2,70; -1,60) (-0,04; 1,00)3

N 228 224 224 223

SBD (mmHg)4

Ausgangswert130,4 133,0 129,9 132,5(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem1 -0,3 -2,9 -3,7 0,5

Ausgangswert

Unterschied gegenüber 3

Placebo1 -2,6* (-5,2; -0,0) -3,4* (-6,0; -0,9) 0,8 (-1,4; 3,1)(97,5 %-KI)a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichenblutzuckersenkenden Bedarfstherapie1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 wegen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert3 95 %-KI4 LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert

* p-Wert < 0,0001

Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin, zu Metformin und einem Sulfonylharnstoffoder zu Pioglitazon mit oder ohne Metformin im Vergleich zu Placebo zu einer statistischsignifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 3). Zudemführte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie dessystolischen und diastolischen Blutdrucks.

In der doppelblinden. placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die

Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der placebokontrollierten Studiena über 24 Wochen

Add-on-Therapie zu Metformin

Jardiance

Placebo10 mg 25 mg

N 207 217 213

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert) 7,90 7,94 7,86

Änderung gegenüber dem

Ausgangswert1 -0,13 -0,70 -0,77

Unterschied gegenüber1 -0,57* (-0,72; -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48)

Placebo (97,5%-KI)

N 184 199 191

Patienten (%) mit HbA1c-

Ausgangswert ≥ 7 %, die12,5 37,7 38,7einen HbA1c-Wert < 7 %erreichten2

N 207 217 213

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 79,73 81,59 82,21

Änderung gegenüber dem

- 0,45 -2,08 -2,46

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber1 -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46)

Placebo (97,5 %-KI)

N 207 217 213

SBD (mmHg)2

Ausgangswert (Mittelwert) 128,6 129,6 130,0

Änderung gegenüber dem

- 0,4 -4,5 -5,2

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber1 -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9; -2,7)

Placebo (95 %-KI)

Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff

Jardiance

Placebo10 mg 25 mg

N 225 225 216

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert) 8,15 8,07 8,10

Änderung gegenüber dem1 -0,17 -0,82 -0,77

Ausgangswert

Unterschied gegenüber

- 0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44)

Placebo1 (97,5 %-KI)

N 216 209 202

Patienten (%) mit HbA1c-

Ausgangswert ≥ 7 %, die9,3 26,3 32,2einen HbA1c-Wert < 7 %erreichten2

N 225 225 216

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 76,23 77,08 77,50

Änderung gegenüber dem1 -0,39 -2,16 -2,39

Ausgangswert

Unterschied gegenüber1 -1,76* (-2,25; -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)

Placebo (97,5 %-KI)

N 225 225 216

SBD (mmHg)2

Ausgangswert (Mittelwert) 128,8 128,7 129,3

Änderung gegenüber dem1 -1,4 -4,1 -3,5

Ausgangswert

Unterschied gegenüber1 -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2)

Placebo (95 %-KI)

Add-on-Therapie zu Pioglitazon +/- Metformin

Jardiance

Placebo10 mg 25 mg

N 165 165 168

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert) 8,16 8,07 8,06

Änderung gegenüber dem1 -0,11 -0,59 -0,72

Ausgangswert

Unterschied gegenüber

- 0,48* (-0,69; -0,27) -0,61* (-0,82; -0,40)

Placebo1 (97,5 %-KI)

N 155 151 160

Patienten (%) mit HbA1c-

Ausgangswert ≥ 7 %, die7,7 24 30einen HbA1c-Wert < 7 %erreichten2

N 165 165 168

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 78,1 77,97 78,93

Änderung gegenüber dem0,34 -1,62 -1,47

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber1 -1,95* (-2,64; -1,27) -1,81* (-2,49; -1,13)

Placebo (97,5 %-KI)

N 165 165 168

SBD (mmHg)3

Ausgangswert (Mittelwert) 125,7 126,5 126

Änderung gegenüber dem0,7 -3,1 -4,0

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber

- 3,9 (-6,23; -1,50) -4,7 (-7,08; -2,37)

Placebo1 (95 %-KI)a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichenblutzuckersenkenden Bedarfstherapie1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 wegen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert3 LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert

* p-Wert < 0,0001

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin bei nicht vorbehandelten Patienten wurde in einer24-wöchigen Studie mit faktoriellem Design untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin in

Kombination mit Metformin (5 mg und 500 mg; 5 mg und 1 000 mg; 12,5 mg und 500 mg sowie12,5 mg und 1 000 mg jeweils zweimal täglich) führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserungdes HbA1c (Tabelle 4) sowie zu einer größeren Abnahme der NPG (im Vergleich zu den

Einzelsubstanzen) und des Körpergewichts (im Vergleich zu Metformin).

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse des Vergleichs von Empagliflozin in Kombination mit Metforminzu den Einzelsubstanzen nach 24 Wochena

Empagliflozin 10 mgb Empagliflozin 25 mgb Metforminc+ Met + Met Kein + Met + Met Kein 1 000 2 0001 000 mgc 2 000 mgc Met 1 000 mg 2 000 m Met mg mgc gc

N 161 167 169 165 169 163 167 162

HbA1c (%)

Ausgangswert 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55(Mittelwert)

Änderung -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75gegenüberdem

Ausgangswert

Vergleich -0,63* -0,72* -0,57* -0,72*vs. Empa (-0,86, (-0,96, (-0,81, (-0,95,(95 %-KI)1 -0,40) -0,49) -0,34) -0,48)

Vergleich -0,79* -0,33* -0,75* -0,33*vs. Met (-1,03, (-0,56, (-0,98, (-0,56,(95 %-KI)1 -0,56) -0,09) -0,51) -0,10)

Met = Metformin; Empa = Empagliflozin1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwerta Die Analysen wurden am Gesamtkollektiv unter Verwendung der beobachteten Fälle durchgeführtb Verabreicht in zwei aufgeteilten gleich großen Dosen pro Tag bei Gabe zusammen mit Metforminc Verabreicht in zwei aufgeteilten gleich großen Dosen pro Tag

* p ≤ 0,0062 für HbA1c

Empagliflozin bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und

Linagliptin

Bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mgführte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg im Vergleich zu Placebo zu einerstatistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 5).

Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch bedeutsamen Abnahme der NPG sowie dessystolischen und diastolischen Blutdrucks.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie über 24 Wochen bei Patientenmit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mg

Add-on-Therapie zu Metformin und Linagliptin 5 mg

Placebo5 Empagliflozin610 mg 25 mg

N 106 109 110

HbA1c (%)3

Ausgangswert (Mittelwert) 7,96 7,97 7,97

Änderung gegenüber dem0,14 -0,65 -0,56

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber

- 0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46)

Placebo (95%-KI)

N 100 100 107

Patienten (%) mit HbA1c-

Ausgangswert ≥ 7 %, die17,0 37,0 32,7einen HbA1c-Wert < 7 %erreichten2

N 106 109 110

Körpergewicht (kg)3

Ausgangswert (Mittelwert) 82,3 88,4 84,4

Änderung gegenüber dem1 -0,3 -3,1 -2,5

Ausgangswert

Unterschied gegenüber

- 2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5)

Placebo (95 %-KI)

N 106 109 110

SBD (mmHg)4

Ausgangswert (Mittelwert) 130,1 130,4 131,0

Änderung gegenüber dem1 -1,7 -3,0 -4,3

Ausgangswert

Unterschied gegenüber

- 1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4)

Placebo (95 %-KI)1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 nicht für statistische Signifikanz evaluiert; nicht Teil des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens fürdie sekundären Endpunkte3 Das MMRM-Modell am Gesamtkollektiv (beobachtete Fälle) umfasste HbA1c-Ausgangswert, eGFR-

Ausgangswert (MDRD), geographische Region, Visite, Behandlung sowie Interaktion zwischen Visite und

Behandlung. Beim Gewicht war das Ausgangsgewicht eingeschlossen.4 Das MMRM-Modell umfasste SBD- und HbA1c-Ausgangswert als lineare Kovariate(n) sowieeGFR-Ausgangswert, geographische Region, Behandlung, Visite und Interaktion zwischen Visite und

Behandlung als feste Effekte.5 Der Placebogruppe randomisiert zugeordnete Patienten erhielten das Placebo plus Linagliptin 5 mg mit

Metformin als Hintergrundtherapie.6 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg zugeordnet wurden, erhielten

Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg und Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie.

* p-Wert < 0,0001

In einer präspezifizierten Patientensubgruppe mit einem HbA1c-Ausgangswert von 8,5 % oder höherbetrug die Abnahme des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert mit Empagliflozin 10 mg oder25 mg nach 24 Wochen -1,3 % (p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo.

In einer Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 25 mg versus

Glimepirid (bis zu 4 mg pro Tag) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter

Metformin allein führte die tägliche Einnahme mit Empagliflozin im Vergleich zu Glimepirid zu einerstärkeren Abnahme des HbA1c (Tabelle 6) und zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG. Im

Vergleich zu Glimepirid führte die einmal tägliche Einnahme mit Empagliflozin zu einer statistischsignifikanten Reduktion von Körpergewicht, systolischem und diastolischem Blutdruck. Zudem warder Anteil von Patienten mit hypoglykämischen Ereignissen statistisch signifikant niedriger als mit

Glimepirid (2,5 % für Empagliflozin, 24,2 % für Glimepirid, p < 0,0001).

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in einer aktivkontrollierten Studie zum Vergleich von

Empagliflozin und Glimepirid als Add-on-Therapie zu Metformina nach 104 Wochen

Empagliflozin 25 mg Glimepiridb

N 765 780

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert) 7,92 7,92

Änderung gegenüber dem Ausgangswert1 -0,66 -0,55

Unterschied gegenüber Glimepirid1

- 0,11* (-0,20; -0,01)(97,5 %-KI)

N 690 715

Patienten (%) mit HbA1c-Ausgangswert≥ 7 %, die einen HbA1c-Wert < 7 % 33,6 30,9erreichten2

N 765 780

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 82,52 83,03

Änderung gegenüber dem Ausgangswert1 -3,12 1,34

Unterschied gegenüber Glimepirid1

- 4,46** (-4,87; -4,05)(97,5 %-KI)

N 765 780

SBD (mmHg)2

Ausgangswert (Mittelwert) 133,4 133,5

Änderung gegenüber dem Ausgangswert1 -3,1 2,5

Unterschied gegenüber Glimepirid1

- 5,6** (-7,0; -4,2)(97,5 %-KI)a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichenblutzuckersenkenden Bedarfstherapieb bis zu 4 mg Glimepirid1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert

* p-Wert < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p-Wert = 0,0153 für Überlegenheit

** p-Wert < 0,0001

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglichverabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden,placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen undden letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedochangepasst, um präprandiale Glucosewerte < 100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glucosewerte< 140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten

Verbesserung des HbA1c (Tabelle 7).

Nach 52 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten

Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer

Abnahme der NPG und des Körpergewichts.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Add-on-

Therapie zu täglichen multiplen Insulin-Dosen mit oder ohne Metformin nach 18 und52 Wochen

Jardiance

Placebo10 mg 25 mg

N 188 186 189

HbA1c (%) in Woche 18

Ausgangswert8,33 8,39 8,29(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem1 -0,50 -0,94 -1,02

Ausgangswert

Unterschied gegenüber1 -0,44* (-0,61; -0,27) -0,52* (-0,69; -0,35)

Placebo (97,5 %-KI)

N 115 119 118

HbA1c (%) in Woche 522

Ausgangswert8,25 8,40 8,37(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem1 -0,81 -1,18 -1,27

Ausgangswert

Unterschied gegenüber1 -0,38*** (-0,62; -0,13) -0,46* (-0,70; -0,22)

Placebo (97,5 %-KI)

N 113 118 118

Patienten (%) mit

HbA1c-Ausgangswert≥ 7 %, die in Woche 52 26,5 39,8 45,8einen HbA1c-Wert < 7 %erreichten

N 115 118 117

Insulin-Dosis (I.E./Tag)in Woche 522

Ausgangswert89,94 88,57 90,38(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem10,16 1,33 -1,06

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber

- 8,83#1 (-15,69; -1,97) -11,22**(-18,09; -4,36)

Placebo (97,5 %-KI)

N 115 119 118

Körpergewicht (kg)in Woche 522

Ausgangswert96,34 96,47 95,37(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem

Ausgangswert1 0,44 -1,95 -2,04

Unterschied gegenüber1 -2,39* (-3,54; -1,24) -2,48* (-3,63; -1,33)

Placebo (97,5 %-KI)1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 Woche 19-40: am Zielwert ausgerichtetes Schema für die Anpassung der Insulin-Dosis, um vordefinierte

Glucose-Zielwerte zu erreichen (präprandial < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* p-Wert < 0,0001

** p-Wert = 0,0003

*** p-Wert = 0,0005# p-Wert = 0,0040

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oderohne Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff wurde in einer doppelblinden,placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochenwurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasstwerden, um einen NPG-Wert < 110 mg/dl zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c(Tabelle 8).

Nach 78 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten

Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer

Abnahme von NPG, des Körpergewichts und des Blutdrucks.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Add-on-

Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff nach18 und 78 Wochena

Empagliflozin Empagliflozin

Placebo10 mg 25 mg

N 125 132 117

HbA1c (%) in Woche 18

Ausgangswert (Mittelwert) 8,10 8,26 8,34

Änderung gegenüber dem1 -0,01 -0,57 -0,71

Ausgangswert

Unterschied gegenüber1 -0,56* (-0,78; -0,33) -0,70* (-0,93; -0,47)

Placebo (97,5 %-KI)

N 112 127 110

HbA1c (%) in Woche 78

Ausgangswert (Mittelwert) 8,09 8,27 8,29

Änderung gegenüber dem1 -0,02 -0,48 -0,64

Ausgangswert

Unterschied gegenüber1 -0,46* (-0,73; -0,19) -0,62* (-0,90; -0,34)

Placebo (97,5 %-KI)

N 112 127 110

Basalinsulin-Dosis (I.E./Tag)in Woche 78

Ausgangswert (Mittelwert) 47,84 45,13 48,43

Änderung gegenüber dem1 5,45 -1,21 -0,47

Ausgangswert

Unterschied gegenüber1 -6,66** (-11,56; -1,77) -5,92** (-11,00; -0,85)

Placebo (97,5 %-KI)a Gesamtkollektiv - Completer mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einerzusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

* p-Wert < 0,0001

** p-Wert < 0,025

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu einer antidiabetischen

Behandlung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde in einer doppelblindenplacebokontrollierten Studie über eine Dauer von 52 Wochen untersucht. Die Behandlung mit

Empagliflozin führte in Woche 24 im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten

Reduktion des HbA1c (Tabelle 9) und zu einer klinisch relevanten Verbesserung der NPG. Die

Verbesserung von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck blieb bis zu 52 Wochen lang bestehen.

Tabelle 9: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin bei Patienten mit Typ-2-

Diabetes und Nierenfunktionsstörunga nach 24 Wochen

Empagliflozin Empagliflozin Empagliflozin

Placebo Placebo10 mg 25 mg 25 mgeGFR ≥ 30 biseGFR ≥ 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²< 60 ml/min/1,73 m²

N 95 98 97 187 187

HbA1c (%)

Ausgangswert8,09 8,02 7,96 8,04 8,03(Mittelwert)

Änderung gegenüber1 0,06 -0,46 -0,63 0,05 -0,37dem Ausgangswert

Unterschied

- 0,52* -0,68* -0,42*gegenüber Placebo1(-0,72; -0,32) (-0,88; -0,49) (-0,56; -0,28)(95 %-KI)

N 89 94 91 178 175

Patienten (%) mit

HbA1c-

Ausgangswert ≥ 7 %,6,7 17,0 24,2 7,9 12,0die einen HbA1c-

Wert < 7 %erreichten2

N 95 98 97 187 187

Körpergewicht (kg)2

Ausgangswert86,00 92,05 88,06 82,49 83,22(Mittelwert)

Änderung gegenüber

- 0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98dem Ausgangswert1

Unterschied1 -1,43 -2,00 -0,91gegenüber Placebo(-2,09; -0,77) (-2,66; -1,34) (-1,41; -0,41)(95 %-KI)

N 95 98 97 187 187

SBD (mmHg)2

Ausgangswert134,69 137,37 133,68 136,38 136,64(Mittelwert)

Änderung gegenüber1 0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88dem Ausgangswert

Unterschied1 -3,57 -5,12 -4,28gegenüber Placebo(-6,86; -0,29) (-8,41; -1,82) (-6,88; -1,68)(95 %-KI)a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichenblutzuckersenkenden Bedarfstherapie1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 wegen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert

* p < 0,0001

Die doppelblinde, placebokontrollierte EMPA-REG-OUTCOME-Studie verglich gepoolte

Dosisstärken von Empagliflozin 10 mg und 25 mg mit Placebo als Ergänzung zur Standardtherapie bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung. Insgesamt wurden7 020 Patienten behandelt (Empagliflozin 10 mg: 2 345, Empagliflozin 25 mg: 2 342, Placebo: 2 333)und für eine mediane Dauer von 3,1 Jahren nachbeobachtet. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre,der mittlere HbA1c-Wert lag bei 8,1 % und 71,5 % waren Männer. Vor Studienbeginn wurden 74 %der Patienten mit Metformin, 48 % mit Insulin und 43 % mit einem Sulfonylharnstoff behandelt. Etwadie Hälfte der Patienten (52,2 %) hatte eine eGFR von 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % von45-60 ml/min/1,73 m2 und 7,7 % von 30-45 ml/min/1,73 m2.

Nach 12 Wochen wurde eine adjustierte mittlere (SE) Verbesserung des HbA1c im Vergleich zum

Ausgangswert um 0,11 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,65 % (0,02) bzw. 0,71 % (0,02) inder Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. mit 25 mg beobachtet. Nach den ersten 12 Wochen wurdedie Blutzuckerkontrolle unabhängig von der Studienbehandlung optimiert. Somit war der Effekt nach94 Wochen mit einer adjustierten mittleren (SE) Verbesserung des HbA1c um 0,08 % (0,02) in der

Placebogruppe und um 0,50 % (0,02) bzw. 0,55 % (0,02) in der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw.

mit 25 mg abgemildert.

Empagliflozin erwies sich gegenüber Placebo bei der Prävention des primären kombinierten

Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem

Schlaganfall überlegen. Die therapeutische Wirkung war vor allem auf eine signifikante Reduktion deskardiovaskulären Todes zurückzuführen, bei nicht signifikanter Veränderung des nicht tödlichen

Myokardinfarkts oder des nicht tödlichen Schlaganfalls. Die Reduktion des kardiovaskulären Todeswar bei Empagliflozin 10 mg und 25 mg vergleichbar (Abbildung 1) und wurde durch ein längeres

Gesamtüberleben bestätigt (Tabelle 10). Die Wirkung von Empagliflozin auf den primärenkombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nichttödlichem Schlaganfall war in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie weitgehend unabhängig von der

Blutzuckerkontrolle oder der Nierenfunktion (eGFR) und im Allgemeinen in allen eGFR-Kategorienbis hinunter zu einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 konsistent.

Die Wirksamkeit hinsichtlich der Prävention der kardiovaskulären Mortalität wurde bei Patienten, die

Empagliflozin zusammen mit DPP-4-Inhibitoren anwenden, oder bei Patienten mit schwarzer

Hautfarbe nicht abschließend bestätigt, da diese Patientengruppen in der EMPA-REG-OUTCOME-

Studie nicht ausreichend vertreten waren.

Tabelle 10: Therapeutische Wirkung bezogen auf den primären zusammengesetzten Endpunkt, seine

Komponenten und die Mortalitäta

Placebo Empagliflozinb

N 2 333 4 687

Zeit bis zum ersten Ereignis vonkardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem282 (12,1) 490 (10,5)

MI oder nicht tödlichem Schlaganfall N(%)

Hazard Ratio vs. Placebo (95,02 %-KI)* 0,86 (0,74, 0,99)p-Wert für Überlegenheit 0,0382

Kardiovaskulärer Tod N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,62 (0,49, 0,77)p-Wert < 0,0001

Nicht tödlicher MI N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,87 (0,70, 1,09)p-Wert 0,2189

Nicht tödlicher Schlaganfall N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 1,24 (0,92, 1,67)p-Wert 0,1638

Mortalität jeder Ursache N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,68 (0,57, 0,82)p-Wert < 0,0001

Nicht kardiovaskuläre Mortalität N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,84 (0,60, 1,16)

MI = Myokardinfarkta Treated Set (TS), d. h. Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienpräparates erhalten habenb Gepoolte Dosisstärken von Empagliflozin 10 mg und 25 mg

* Da Daten aus der Studie in eine Zwischenanalyse eingeschlossen wurden, wurde ein zweiseitiges95,02 %-Konfidenzintervall angegeben, das einem p-Wert von weniger als 0,0498 für Signifikanz entspricht.

Abbildung 1: Zeit bis zum Eintreten des kardiovaskulären Todes in der EMPA-REG-OUTCOME-

Studie

In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie führte die Behandlung mit Empagliflozin zur Reduktion des

Risikos für eine Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert, im Vergleich zu Placebo(Empagliflozin 2,7 %; Placebo 4,1 %; HR 0,65, 95 %-KI 0,50, 0,85).

In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie betrug die HR für die Zeit bis zum ersten Nephropathie-

Ereignis 0,61 (95 %-KI 0,53, 0,70) für Empagliflozin (12,7 %) vs. Placebo (18,8 %).

Darüber hinaus kam es unter der Behandlung mit Empagliflozin häufiger (HR 1,82, 95 %-KI 1,40,2,37) zu einer anhaltenden Normo- oder Mikroalbuminurie (49,7 %) bei Patienten mit

Makroalbuminurie zu Studienbeginn im Vergleich zu Placebo (28,8 %).

In vier placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie oder

Add-on-Therapie zu Metformin, Pioglitazon oder Metformin plus einem Sulfonylharnstoff zumittleren Änderungen der NPG gegenüber dem Ausgangswert von -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] für

Empagliflozin 10 mg und -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu

Placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Diese Wirkung wurde nach 24 Wochen beobachtet und hielt für76 Wochen an.

Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem

Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen2-Stunden-Glucosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Placebo +5,9 mg/dl,

Empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, Empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, Add-on-Therapie zu Metforminund einem Sulfonylharnstoff: Placebo -2,3 mg/dl, Empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl,

Empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

Patienten mit hohem HbA1c-Ausgangswert > 10 %

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von drei Phase-3-Studien führte die offene Behandlungmit Empagliflozin 25 mg bei Patienten mit schwerer Hyperglykämie (N = 184, mittlerer HbA1c-

Ausgangswert 11,15 %) nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des HbA1c gegenüberdem Ausgangswert von 3,27 %; in diesen Studien wurden keine Behandlungsarme mit Placebo oder

Empagliflozin 10 mg mitgeführt.

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier placebokontrollierten Studien führte die

Behandlung mit Empagliflozin nach 24 Wochen zu einer Abnahme des Körpergewichts (-0,24 kg für

Placebo, -2,04 kg für Empagliflozin 10 mg und -2,26 kg für Empagliflozin 25 mg), die bis Woche 52bestehen blieb (-0,16 kg für Placebo, -1,96 kg für Empagliflozin 10 mg und -2,25 kg für Empagliflozin25 mg).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden,placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mitverschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit

Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und desmit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks(Tabelle 11). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdrucka nach 12 Wochen

Jardiance

Placebo10 mg 25 mg

N 271 276 276

HbA1c (%) in Woche 121

Ausgangswert7,90 7,87 7,92(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem0,03 -0,59 -0,62

Ausgangswert2

Unterschied gegenüber2 -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55)

Placebo (95 %-KI)24-Stunden-SBD in Woche 123

Ausgangswert131,72 131,34 131,18(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem0,48 -2,95 -3,68

Ausgangswert4

Unterschied gegenüber4 -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83)

Placebo (95 %-KI)24-Stunden-DBD in Woche 123

Ausgangswert75,16 75,13 74,64(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem

Ausgangswert5 0,32 -1,04 -1,40

Unterschied gegenüber5 -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93)

Placebo (95 %-KI)a Gesamtkollektiv1 LOCF, Werte nach Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie zensiert2 Mittelwert adjustiert für HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische Region und Anzahlantihypertensiver Arzneimittel3 LOCF, Werte nach Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie oder Änderung derantihypertensiven Bedarfstherapie zensiert4 Mittelwert adjustiert für SBD-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische

Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimittel5 Mittelwert adjustiert für DBD-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische

Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimittel

* p-Wert < 0,0001

** p-Wert < 0,001

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier placebokontrollierten Studien führte die

Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks(Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; Empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo(-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg;

Empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungenblieben bis Woche 52 bestehen.

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (EMPEROR-Reduced) mit3 730 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] II-IV) undreduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF ≤ 40 %) zur Beurteilung der Wirksamkeit und

Sicherheit von Empagliflozin 10 mg einmal täglich als Add-on zur Herzinsuffizienz-Standardtherapiedurchgeführt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum adjudizierten ersten Eintreten vonkardiovaskulärem Tod oder einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (hospitalisation forheart failure, HHF). Auch das Auftreten von adjudizierter HHF (erstmalig und wiederholt) sowie die

Rate der Veränderung der eGFR (CKD-EPI)cr gegenüber dem Ausgangswert wurden konfirmatorischgetestet. Bei Studienbeginn bestand die Herzinsuffizienztherapie aus ACE-Inhibitoren/Angiotensin-

Rezeptor-Blockern/Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (88,3 %), Betablockern (94,7 %),

Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (71,3 %) und Diuretika (95,0 %).

Insgesamt wurden 1 863 Patienten für die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg randomisiert(Placebo: 1 867) und über einen medianen Zeitraum von 15,7 Monaten beobachtet. Die

Studienpopulation bestand zu 76,1 % aus Männern und zu 23,9 % aus Frauen mit einem

Durchschnittsalter von 66,8 Jahren (25-94 Jahre); 26,8 % waren 75 Jahre oder älter. 70,5 % der

Studienpopulation waren Weiße, 18,0 % Asiaten und 6,9 % Schwarze/Afroamerikaner. Bei der

Randomisierung fielen 75,1 % der Patienten in die NYHA-Klasse II, 24,4 % in die Klasse III und0,5 % in die Klasse IV. Die mittlere LVEF betrug 27,5 %. Bei Baseline lag die mittlere eGFR bei62,0 ml/min/1,73 m2 und das mediane Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin (urinary albuminto creatinine ratio, UACR) bei 22 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (51,7 %) wies eine eGFR von≥ 60 ml/min/1,73 m2 auf, bei 24,1 % der Patienten lag der Wert bei 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2, bei18,6 % zwischen 30 und < 45 ml/min/1,73 m2, und 5,3 % der Patienten wiesen eine eGFR von 20 bis< 30 ml/min/1,73 m2 auf.

Empagliflozin war hinsichtlich der Reduktion des Risikos des zusammengesetzten primären Endpunktskardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placeboüberlegen. Zudem reduzierte Empagliflozin das Risiko des Eintretens einer HHF (erstmalig undwiederholt) sowie die Rate der eGFR-Abnahme jeweils signifikant (Tabelle 12, Abbildung 2).

Tabelle 12: Behandlungseffekt im zusammengesetzten primären Endpunkt, seinen Komponenten undden beiden wichtigsten sekundären Endpunkten, die präspezifiziert konfirmatorischgetestet wurden

Placebo Empagliflozin 10 mg

N 1 867 1 863

Zeit bis zum ersten Ereignis vonkardiovaskulärem Tod oder einer HHF, N 462 (24,7) 361 (19,4)(%)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI)* 0,75 (0,65, 0,86)p-Wert für Überlegenheit < 0,0001

Kardiovaskulärer Tod, N (%) 202 (10,8) 187 (10,0)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,92 (0,75, 1,12)

HHF (erstmaliges Eintreten), N (%) 342 (18,3) 246 (13,2)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,69 (0,59, 0,81)

HHF (erstmalig und wiederholt), N der 553 388

Ereignisse

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI)* 0,70 (0,58, 0,85)p-Wert 0,0003eGFR (CKD-EPI)cr-Veränderungsratepro Jahr**, Rate der Abnahme -2,28 -0,55(ml/min/1,73 m2/Jahr)

Behandlungsunterschied vs. Placebo 1,73 (1,10, 2,37 )(95 %-KI)p-Wert < 0,0001

HHF = Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, CKD-

EPI = Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation

* Kardiovaskulärer Tod und HHF-Ereignisse wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilungklinischer Ereignisse adjudiziert und basierend auf der randomisierten Gruppe analysiert.

** Die Rate der Veränderung pro Jahr der eGFR wurde basierend auf der behandelten Gruppe (treated set)analysiert. Der Schnittpunkt der Regressionsgeraden mit der y-Achse liegt für Placebo bei -0,95 ml/min/1,73 m2 und bei -3,02 ml/min/1,73 m2 für Empagliflozin. Dieser Schnittpunkt repräsentiert dieakute Wirkung auf die eGFR zu Therapiebeginn aufgrund des initialen GFR-Dips, während die Rate der

Veränderung den langfristigen Effekt abbildet.

Abbildung 2: Zeit bis zum erstmaligen Eintreten eines adjudizierten kardiovaskulären Todes odereiner adjudizierten HHF

Die Ergebnisse des kombinierten primären Endpunkts waren im Allgemeinen mit einer Hazard Ratio(HR) unter 1 in den präspezifizierten Subgruppen konsistent, bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mitoder ohne Typ-2-Diabetes und mit oder ohne Nierenfunktionsstörung (bis zu einer eGFR von20 ml/min/1,73 m2).

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (EMPEROR-Preserved) mit5 988 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) und erhaltener linksventrikulärer

Ejektionsfraktion (LVEF > 40 %) zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin10 mg einmal täglich als Add-on zur Standardtherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war die

Zeit bis zum adjudizierten ersten Eintreten von kardiovaskulärem Tod oder einer Hospitalisierungaufgrund von Herzinsuffizienz (hospitalisation for heart failure, HHF). Auch das Auftreten vonadjudizierter HHF (erstmalig und wiederholt) sowie die Rate der Veränderung der eGFR (CKD-EPI)crgegenüber dem Ausgangswert wurden konfirmatorisch getestet. Bei Studienbeginn bestand die

Therapie aus ACE-Inhibitoren/Angiotensin-Rezeptor-Blockern/Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-

Inhibitoren (80,7 %), Betablockern (86,3 %), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (37,5 %) und

Diuretika (86,2 %).

Insgesamt wurden 2 997 Patienten für die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg randomisiert(Placebo: 2 991) und über einen medianen Zeitraum von 26,2 Monaten beobachtet. Die

Studienpopulation bestand zu 55,3 % aus Männern und zu 44,7 % aus Frauen mit einem

Durchschnittsalter von 71,9 Jahren (22-100 Jahre); 43,0 % waren 75 Jahre oder älter. 75,9 % der

Studienpopulation waren Weiße, 13,8 % Asiaten und 4,3 % Schwarze/Afroamerikaner. Bei der

Randomisierung fielen 81,5 % der Patienten in die NYHA-Klasse II, 18,1 % in die Klasse III und0,3 % in die Klasse IV. Die Population in der EMPEROR-Preserved-Studie umfasste Patienten miteiner LVEF < 50 % (33,1 %), mit einer LVEF von 50 bis < 60 % (34,4 %) und mit einer LVEF von≥ 60 % (32,5 %). Bei Baseline lag die mittlere eGFR bei 60,6 ml/min/1,73 m2 und das mediane

Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) bei21 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (50,1 %) wies eine eGFR von ≥ 60 ml/min/1,73 m2 auf, bei26,1 % der Patienten lag der Wert bei 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2, bei 18,6 % zwischen 30 und< 45 ml/min/1,73 m2, und 4,9 % der Patienten wiesen eine eGFR von 20 bis < 30 ml/min/1,73 m2 auf.

Empagliflozin war hinsichtlich der Reduktion des Risikos des zusammengesetzten primären Endpunktskardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placeboüberlegen. Zudem reduzierte Empagliflozin das Risiko des Eintretens einer HHF (erstmalig undwiederholt) sowie die Rate der eGFR-Abnahme jeweils signifikant (Tabelle 13, Abbildung 3).

Tabelle 13: Behandlungseffekt im zusammengesetzten primären Endpunkt, seinen Komponenten undden beiden wichtigsten sekundären Endpunkten, die präspezifiziert konfirmatorischgetestet wurden

Placebo Empagliflozin 10 mg

N 2 991 2 997

Zeit bis zum ersten Ereignis vonkardiovaskulärem Tod oder einer HHF, N 511 (17,1) 415 (13,8)(%)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI)* 0,79 (0,69, 0,90)p-Wert für Überlegenheit 0,0003

Kardiovaskulärer Tod, N (%) 244 (8,2) 219 (7,3)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,91 (0,76, 1,09)

HHF (erstmaliges Eintreten), N (%) 352 (11,8) 259 (8,6)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,71 (0,60, 0,83)

HHF (erstmalig und wiederholt), N der 541 407

Ereignisse

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI)* 0,73 (0,61, 0,88)p-Wert 0,0009eGFR (CKD-EPI)cr-Veränderungsratepro Jahr**, Rate der Abnahme -2,62 -1,25(ml/min/1,73 m2/Jahr)

Behandlungsunterschied vs. Placebo 1,36 (1,06, 1,66)(95 %-KI)p-Wert < 0,0001

HHF = Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, CKD-

EPI = Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation

* Kardiovaskulärer Tod und HHF-Ereignisse wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilungklinischer Ereignisse adjudiziert und basierend auf der randomisierten Gruppe analysiert.

** Die Rate der Veränderung pro Jahr der eGFR wurde basierend auf der behandelten Gruppe (treated set)analysiert. Der Schnittpunkt der Regressionsgeraden mit der y-Achse liegt für Placebo bei -0,18 ml/min/1,73 m2 und bei -3,02 ml/min/1,73 m2 für Empagliflozin. Dieser Schnittpunkt repräsentiert dieakute Wirkung auf die eGFR zu Therapiebeginn aufgrund des initialen eGFR-Dips, während die Rate der

Veränderung den langfristigen Effekt abbildet.

Abbildung 3: Zeit bis zum erstmaligen Eintreten eines adjudizierten kardiovaskulären Todes odereiner adjudizierten HHF

Die Ergebnisse des kombinierten primären Endpunkts waren in jeder der präspezifizierten Subgruppenkonsistent, die z. B. nach LVEF, Diabetesstatus oder Nierenfunktion (bis zu einer eGFR von20 ml/min/1,73 m2) eingeteilt waren.

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Empagliflozin 10 mgeinmal täglich (EMPA-KIDNEY) an 6 609 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (eGFR ≥ 20bis < 45 ml/min/1,73 m2; oder eGFR ≥ 45 bis < 90 ml/min/1,73 m2 mit einem Urin-Albumin-

Kreatinin-Verhältnis (UACR) ≥ 200 mg/g) durchgeführt, um die kardio-renalen Effekte zusätzlich zur

Standardtherapie zu untersuchen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum erstmaligen Eintreteneiner Progression der Niereninsuffizienz (anhaltende Abnahme der eGFR um ≥ 40 % ab

Randomisierung, dauerhaft eGFR < 10 ml/min/1,73 m2, terminale Niereninsuffizienz oder Tod renaler

Ursache) oder bis zum kardiovaskulären Tod. Das erstmalige Eintreten einer Hospitalisierungaufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärer Tod, Gesamthospitalisierung (erstmalig undwiederholt) und die Gesamtmortalität wurden konfirmatorisch getestet. Die Baseline-Therapieumfasste die angemessene Anwendung eines RAS-Hemmers (85,2 % ACE-Inhibitor oder

Angiotensin-Rezeptor-Blocker).

Insgesamt wurden 3 304 Patienten für die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg randomisiert(Placebo: 3 305) und über einen medianen Zeitraum von 24,3 Monaten beobachtet. Die

Studienpopulation bestand zu 66,8 % aus Männern und zu 33,2 % aus Frauen mit einem

Durchschnittsalter von 63,3 Jahren (18-94 Jahre); 23,0 % waren 75 Jahre oder älter. 58,4 % der

Studienpopulation waren Weiße, 36,2 % Asiaten und 4,0 % Schwarze/Afroamerikaner.

Bei Baseline lag die mittlere eGFR bei 37,3 ml/min/1,73 m2, 21,2 % der Patienten hatten eine eGFRvon ≥ 45 ml/min/1,73 m2, 44,3 % von 30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und 34,5 % von< 30 ml/min/1,73 m2, darunter 254 Patienten mit einer eGFR < 20 ml/min/1,73 m2. Das mediane

UACR betrug 329 mg/g, 20,1 % der Patienten hatten ein UACR < 30 mg/g, 28,2 % ein UACR von 30bis ≤ 300 mg/g und 51,7 % ein UACR > 300 mg/g; 41,1 % der Patienten hatten ein UACR von< 200 mg/g. Die Hauptursachen einer chronischen Niereninsuffizienz waren diabetische

Nephropathie/diabetische Niereninsuffizienz (31 %), glomeruläre Erkrankung (25 %),hypertensive/renovaskuläre Erkrankung (22 %) und andere/unbekannte Ursachen (22 %).

Empagliflozin war hinsichtlich der Reduktion des Risikos des zusammengesetzten primären

Endpunkts der Progression der Niereninsuffizienz oder des kardiovaskulären Todes im Vergleich zu

Placebo überlegen (siehe Tabelle 14). Zudem reduzierte Empagliflozin das

Gesamthospitalisierungsrisiko (erste und wiederholte Hospitalisierung) signifikant.

Tabelle 14: Behandlungseffekt im zusammengesetzten primären Endpunkt und den wichtigstensekundären Endpunkten, die präspezifiziert konfirmatorisch getestet wurden, und seinen

Komponenten

Placebo Empagliflozin 10 mg

N 3 305 3 304

Zeit bis zum erstmaligen Eintreten einer

Progression der Niereninsuffizienz(anhaltend ≥ 40 % eGFR-Abnahme ab

Randomisierung, anhaltend eGFR558 (16,9) 432 (13,1)< 10 ml/min/1,73 m2, terminale

Niereninsuffizienz* (ESKD), oder Todrenaler Ursache) oder bis zumkardiovaskulären Tod, N (%)

Hazard Ratio vs. Placebo (99,83 %-KI) 0,72 (0,59; 0,89)p−Wert für Überlegenheit < 0,0001

Anhaltend ≥ 40 % eGFR-Abnahme 474 (14,3) 359 (10,9)ab Randomisierung, N (%)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,70 (0,61; 0,81)p-Wert < 0,0001

ESKD*oder anhaltend eGFR 221 (6,7) 157 (4,8)< 10 ml/min/1,73 m2, N (%)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,69 (0,56; 0,84)p-Wert 0,0003

Tod renaler Ursache, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI)p-Wert

Kardiovaskulärer Tod, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,84 (0,60; 1,19)p-Wert 0,3366

ESKD oder kardiovaskulärer Tod, N 217 (6,6) 163 (4,9)(%)#

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,73 (0,59; 0,89)p-Wert 0,0023

Auftreten Gesamthospitalisierung 1 895 1 611(erstmalig und wiederholt), N der

Ereignisse

Hazard Ratio vs. Placebo (99,03 %-KI) 0,86 (0,75; 0,98)p-Wert 0,0025

HHF = Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

* Terminale Niereninsuffizienz (ESKD) ist definiert als Beginn einer Dialysebehandlung oder Erhalt einer

** Es gab zu wenige Todesfälle renaler Ursache, um eine aussagekräftige Hazard Ratio zu berechnen.

# Vordefiniert als eines der beiden Abbruchkriterien in der vorab geplanten Zwischenanalyse.

Abbildung 4: Zeit bis zum erstmaligen Eintreten einer Progression der Niereninsuffizienz oder einesadjudizierten kardiovaskulären Todes; geschätzte kumulative Inzidenz

Placebo (N = 3 305)

Empagliflozin 10 mg (N = 3 304)

Risikopatienten Studientag

Placebo

Empagliflozin 10 mg

Die Ergebnisse des kombinierten primären Endpunkts waren in den präspezifizierten Subgruppen im

Allgemeinen konsistent, einschließlich der eGFR-Kategorien, der zugrundeliegenden Ursache der

Niereninsuffizienz, des Diabetesstatus oder der Hintergrundbehandlung mit RAS-Hemmern. Der

Nutzen der Behandlung war bei Patienten mit höheren Albuminurie-Werten deutlicher zu erkennen.

Während der Behandlung verlief die eGFR-Abnahme im Studienverlauf in der Empagliflozin-Gruppeim Vergleich zur Placebo-Gruppe langsamer (siehe Abbildung 5). Empagliflozin verlangsamte diejährliche Rate der eGFR-Abnahme im Vergleich zu Placebo um 1,37 ml/min/1,73 m2/Jahr (95 %-KI:

1,16; 1,59), basierend auf einer präspezifizierten Analyse aller eGFR-Messungen, die vom2-Monats-Besuchstermin bis zur letzten Nachuntersuchung durchgeführt wurden. Bei den mit

Empagliflozin behandelten Patienten kam es zu einem anfänglichen Abfall der eGFR, wobei der Wertnach dem Absetzen der Behandlung wieder Richtung Ausgangsniveau anstieg, wie in mehreren

Empagliflozin-Studien gezeigt wurde. Dies stützt die Annahme, dass bei der anfänglichen Wirkungvon Empagliflozin auf die eGFR hämodynamische Veränderungen eine Rolle spielen.

Geschätzte kumulative Inzidenzfunktion [%]

Abbildung 5: Veränderung der eGFR im Studienverlauf*

Placebo (N = 3 305)

Empagliflozin 10 mg (N = 3 304)

Baseline 6 Monate 18 Monate 30 Monate2 Monate 12 Monate 24 Monate 36 Monate

Geplanter Studienmonat

*MMRM-Ergebnisse für eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) im Studienverlauf - randomisierte Gruppe(randomised set).

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin (10 mg mit möglicher Dosiserhöhungauf 25 mg) und Linagliptin (5 mg) einmal täglich wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus in einer placebokontrollierten Studie (DINAMO) über26 Wochen untersucht, an die sich eine Nachbeobachtungsphase zur Arzneimittelsicherheit bis zu52 Wochen anschloss. Hintergrundtherapien als Ergänzung zu Diät und Bewegung waren Metformin(51 %), eine Kombination aus Metformin und Insulin (40,1 %), Insulin (3,2 %) oder keine (5,7 %).

Die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Werts zwischen Empagliflozin (N = 52) und Placebo(N = 53) von -0,84 % in Woche 26 war klinisch relevant und statistisch signifikant(95 %-KI: -1,50; -0,19; p = 0,0116). Darüber hinaus führte die Behandlung mit Empagliflozin im

Vergleich zu Placebo zu einer klinisch relevanten adjustierten mittleren Veränderung der NPGvon -35,2 mg/dl (95 %-KI: -58,6; -11,7) (-1,95 mmol/l [-3,25; -0,65]).

Herzinsuffizienz und chronische Niereninsuffizienz

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Jardiance eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Herzinsuffizienz und beider Behandlung von chronischer Niereninsuffizienz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bereinigtes Mittel (SE)

Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde im Rahmen von Untersuchungen an gesunden

Probanden sowie an Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe wurde

Empagliflozin schnell resorbiert und die medianen Plasmaspitzenkonzentrationen ( tmax) wurden1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Danach nahmen die Plasmakonzentrationen nach einembiphasischen Muster mit einer schnellen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen

Phase ab. Die mittlere Plasma-AUC im Steady State betrug mit Empagliflozin 10 mg einmal täglich1 870 nmol/l x h und die Cmax 259 nmol/l und mit Empagliflozin 25 mg einmal täglich4 740 nmol/l x h bzw. 687 nmol/l. Die systemische Exposition gegenüber Empagliflozin nahmdosisproportional zu. Die pharmakokinetischen Parameter von Empagliflozin nach Einzelgabe und im

Steady State waren ähnlich, was auf eine zeitlich lineare Pharmakokinetik schließen lässt. Zwischengesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes bestanden keine klinisch relevanten

Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Die Anwendung von Empagliflozin 25 mg nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeitführte zu einer etwas geringeren Exposition; im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand nahmdie AUC um ca. 16 % und die Cmax um ca. 37 % ab. Die beobachtete Wirkung der Nahrungsaufnahmeauf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde nicht als klinisch relevant angesehen.

Empagliflozin kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State betrug basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Auswertung 73,8 l. Nach oraler Gabe einer Lösung von [14C]-

Empagliflozin an gesunde Probanden betrug die Verteilung in Erythrozyten ca. 37 % und die

Plasmaproteinbindung 86 %.

In Humanplasma wurden keine wesentlichen Metaboliten von Empagliflozin nachgewiesen. Diehäufigsten Metaboliten waren drei Glucuronid-Konjugate (2-, 3- und 6-O-Glucuronid). Diesystemische Exposition gegenüber jedem Metaboliten betrug weniger als 10 % der gesamten

Substanzmenge. In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von

Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5‘-Diphospho-

Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt.

Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin betrug basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Auswertung 12,4 Stunden und die apparente Clearance nach oraler

Gabe 10,6 l/Stunde. Die interindividuelle und residuale Variabilität der Clearance von Empagliflozinnach oraler Gabe betrug 39,1 % bzw. 35,8 %. Bei einmal täglicher Einnahme wurden die Steady-State-

Plasmakonzentrationen von Empagliflozin mit der fünften Dosis erreicht. Entsprechend der

Halbwertszeit wurde im Steady State im Hinblick auf die Plasma-AUC eine Akkumulation von bis zu22 % beobachtet. Nach oraler Gabe von [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurdenetwa 96 % der verabreichten Radioaktivität im Stuhl (41 %) oder Urin (54 %) ausgeschieden. Die im

Stuhl wiedergefundene Radioaktivität war zum überwiegenden Teil die unveränderte

Ausgangssubstanz und etwa die Hälfte der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war dieunveränderte Ausgangssubstanz.

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 bis< 90 ml/min/1,73 m2) und bei Patienten mit Niereninsuffizienz/terminaler Niereninsuffizienz (ESKD)war die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um etwa18 %, 20 %, 66 % bzw. 48 % erhöht. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei

Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz/ESKDähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter oder schwerer

Nierenfunktionsstörung waren die Spitzenplasmakonzentrationen von Empagliflozin um rund 20 %höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die populationspharmakokinetische Auswertungzeigte, dass sich die apparente Clearance von Empagliflozin nach oraler Gabe bei einer Abnahme dereGFR verringerte, was zu einer Zunahme der Exposition gegenüber dem Wirkstoff führte.

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung nach der Child-Pugh-

Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler

Leberfunktion um ca. 23 %, 47 % und 75 % und die Cmax um ca. 4 %, 23 % bzw. 48 % zu.

Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass der Body-Mass-Index (BMI) keineklinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat. In dieser Auswertungwar die AUC bei Patienten mit einem BMI von 30, 35 und 45 kg/m2 um 5,82 %, 10,4 % bzw. 17,3 %niedriger als bei Patienten mit einem Körpermassenindex von 25 kg/m2.

Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Geschlecht keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat.

In der populationspharmakokinetischen Auswertung war die AUC bei asiatischen Patienten mit einem

BMI von 25 kg/m2 geschätzt um 13,5 % höher als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von25 kg/m2.

Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Alter keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat.

In einer pädiatrischen Studie der Phase 1 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von

Empagliflozin (5 mg, 10 mg und 25 mg) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis< 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Das beobachtete pharmakokinetische undpharmakodynamische Ansprechen entsprach dem bei erwachsenen Patienten.

In einer pädiatrischen Studie der Phase 3 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik(Veränderung des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert) von Empagliflozin 10 mg mitmöglicher Dosiserhöhung auf 25 mg bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit

Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Der beobachtete Zusammenhang zwischen Exposition und

Ansprechen war zwischen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen insgesamt vergleichbar. Dieorale Gabe von Empagliflozin führte zu einer Exposition in dem bei erwachsenen Patientenbeobachteten Bereich.

Der beobachtete geometrische Mittelwert der Talkonzentrationen und der geometrische Mittelwert der

Konzentrationen 1,5 Stunden nach der Gabe im Steady-State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l für

Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l für Empagliflozin 25 mg einmaltäglich.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Fertilität undfrühen embryonalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

In Langzeitstudien zur Toxizität bei Nagern und Hunden wurden bei Expositionen, die bei oder überdem 10-Fachen der klinischen Dosis von Empagliflozin lagen, Anzeichen einer Toxizität beobachtet.

Die meisten toxischen Wirkungen standen in Einklang mit der Sekundärpharmakologie durch den

Verlust von Glucose im Urin und Elektrolytstörungen. Dazu gehören vermindertes Körpergewicht und

Körperfett, erhöhte Futteraufnahme, Diarrhö, Dehydrierung, verringerte Serumglucosewerte und

Anstieg anderer Serumparameter, die Ausdruck eines gesteigerten Proteinmetabolismus und einergesteigerten Gluconeogenese sind, Veränderungen der Harnausscheidung wie Polyurie und Glucosuriesowie mikroskopische Veränderungen einschließlich Mineralisierung in der Niere und in einigen

Weichteil- und vaskulären Geweben. Bei einigen Spezies wurden mikroskopisch nachweisbare

Auswirkungen übersteigerter pharmakologischer Wirkungen an der Niere wie Dilatation der Tubulisowie Mineralisierung der Tubuli und des Nierenbeckens beobachtet, die bei einer Expositionauftraten, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition gegenüber einer 25-mg-Dosis

Empagliflozin, gemessen an der AUC, entspricht.

Empagliflozin ist nicht genotoxisch.

In einer zweijährigen Studie zum kanzerogenen Potenzial kam es bei weiblichen Ratten mit

Empagliflozin nicht zu einer Erhöhung der Tumorinzidenz, und zwar bis zur höchsten Dosis von700 mg/kg/Tag, die dem ca. 72-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber

Empagliflozin, gemessen an der AUC, entspricht. Bei männlichen Ratten wurden bei der höchsten

Dosis, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 26-Fachen der maximalenklinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative

Gefäßläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Bei Ratten wurden beieiner Dosis von 300 mg/kg/Tag und darüber, nicht jedoch bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag, die demca. 18-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, Tumoren derinterstitiellen Zellen in den Hoden mit einer höheren Inzidenz beobachtet. Beide Tumoren sind bei

Ratten häufig und für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant.

Bei weiblichen Mäusen kam es mit Empagliflozin bei Dosen von bis zu 1 000 mg/kg/Tag, die dem ca.

62-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entsprechen, nicht zu einer

Erhöhung der Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen induzierte Empagliflozin Nierentumoren beieiner Dosis von 1 000 mg/kg/Tag, aber nicht bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca.

11-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht. Der diesen

Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus hängt mit der natürlichen Prädisposition dermännlichen Maus für Nierenerkrankungen und mit einem Stoffwechselweg zusammen, der nicht aufden Menschen übertragbar ist. Die Nierentumoren bei der männlichen Maus werden für den Menschenals nicht relevant angesehen.

Bei Expositionen, die ausreichend über der beim Menschen nach therapeutischen Dosen erreichten

Exposition lagen, hatte Empagliflozin keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die früheembryonale Entwicklung. Während der Phase der Organogenese verabreichtes Empagliflozin warnicht teratogen. Nur bei maternotoxischen Dosen verursachte Empagliflozin bei Ratten gebogene

Gliedmaßenknochen und führte bei Kaninchen zu einer Zunahme embryofetaler Verluste.

In Studien zur prä- und postnatalen Toxizität bei Ratten wurde bei maternotoxischen Dosen, die demca. 4-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entsprechen, eineverringerte Gewichtszunahme bei den Nachkommen beobachtet. Bei einer systemischen Exposition,die der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, wurde ein solcher

Effekt nicht beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht klar.

In einer Studie zur juvenilen Toxizität bei der Ratte wurde bei Verabreichung von Empagliflozin vompostnatalen Tag 21 bis zum postnatalen Tag 90 bei juvenilen Ratten eine nicht schädliche, minimalebis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens ausschließlich bei Gabe von100 mg/kg/Tag beobachtet, was annähernd dem 11-Fachen der maximalen klinischen Dosis von25 mg entspricht. Diese Befunde waren nach einer 13-wöchigen Erholungsphase ohne Arzneimittelnicht mehr vorhanden.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Macrogol (400)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Perforierte PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen.

Packungsgrößen mit 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 und100 x 1 Filmtablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Mai 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Februar 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.