JAKAVI 10mg tablette merkblatt medikamente

Jakavi 5 mg Tabletten

Jakavi 10 mg Tabletten

Jakavi 15 mg Tabletten

Jakavi 20 mg Tabletten

Jakavi 5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Ruxolitinib (als Phosphat).

Jede Tablette enthält 71,45 mg Lactose-Monohydrat.

Jakavi 10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Ruxolitinib (als Phosphat).

Jede Tablette enthält 142,90 mg Lactose-Monohydrat.

Jakavi 15 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 15 mg Ruxolitinib (als Phosphat).

Jede Tablette enthält 214,35 mg Lactose-Monohydrat.

Jakavi 20 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 20 mg Ruxolitinib (als Phosphat).

Jede Tablette enthält 285,80 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Jakavi 5 mg Tabletten

Runde gewölbte, weiße bis fast weiße Tabletten mit einem Durchmesser von ca. 7,5 mm. Auf dereinen Seite ist 'NVR“ und auf der anderen Seite 'L5“ eingeprägt.

Jakavi 10 mg Tabletten

Runde gewölbte, weiße bis fast weiße Tabletten mit einem Durchmesser von ca. 9,3 mm. Auf dereinen Seite ist 'NVR“ und auf der anderen Seite 'L10“ eingeprägt.

Jakavi 15 mg Tabletten

Ovale gewölbte, weiße bis fast weiße Tabletten mit einer Größe von ca. 15,0 x 7,0 mm. Auf der einen

Seite ist 'NVR“ und auf der anderen Seite 'L15“ eingeprägt.

Jakavi 20 mg Tabletten

Längliche gewölbte, weiße bis fast weiße Tabletten mit einer Größe von ca. 16,5 x 7,4 mm. Auf dereinen Seite ist 'NVR“ und auf der anderen Seite 'L20“ eingeprägt.

Myelofibrose (MF)

Jakavi wird angewendet für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomenbei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (auch bekannt als chronische idiopathische

Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-

Myelofibrose.

Polycythaemia vera (PV)

Jakavi wird angewendet für die Behandlung von Erwachsenen mit Polycythaemia vera, die resistentoder intolerant gegenüber Hydroxycarbamid sind.

Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)

Akute GvHD

Jakavi wird angewendet für die Behandlung von Erwachsenen und von Kindern und Jugendlichen im

Alter von 28 Tagen und älter mit akuter Graft-versus-Host-Erkrankung, die unzureichend auf

Kortikosteroide oder andere systemische Therapien ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

Chronische GvHD

Jakavi wird angewendet für die Behandlung von Erwachsenen und von Kindern und Jugendlichen im

Alter von 6 Monaten und älter mit chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung, die unzureichend auf

Kortikosteroide oder andere systemische Therapien ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Behandlung mit Jakavi sollte nur durch einen Arzt, der Erfahrung mit der Anwendung von

Arzneimitteln gegen Krebs hat, eingeleitet werden.

Vor Beginn der Therapie mit Jakavi muss ein großes Blutbild, einschließlich eines

Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, durchgeführt werden.

Ein großes Blutbild, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, sollte alle2 bis 4 Wochen durchgeführt werden, bis die Dosiseinstellung beendet ist, und anschließend jeweilsdann, wenn klinisch erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Myelofibrose (MF)

Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei MF ist abhängig von der Thrombozytenzahl (siehe

Tabelle 1):

Tabelle 1 Anfangsdosis bei Myelofibrose

Thrombozytenzahl Anfangsdosis

Mehr als 200 x 109/l 20 mg zweimal täglich100 bis 200 x 109/l 15 mg zweimal täglich75 bis weniger als 100 x 109/l 10 mg zweimal täglich50 bis weniger als 75 x 109/l 5 mg zweimal täglich

Polycythaemia vera (PV)

Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei PV beträgt 10 mg zweimal täglich.

Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)

Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei akuter oder chronischer GvHD ist abhängig vom Alter(siehe Tabellen 2 und 3):

Tabelle 2 Anfangsdosen bei akuter Graft-versus-Host-Erkrankung

Altersgruppe Anfangsdosis12 Jahre und älter 10 mg zweimal täglich6 Jahre bis unter 12 Jahre 5 mg zweimal täglich28 Tage bis unter 6 Jahre 8 mg/m2 zweimal täglich

Tabelle 3 Anfangsdosen bei chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung

Altersgruppe Anfangsdosis12 Jahre und älter 10 mg zweimal täglich6 Jahre bis unter 12 Jahre 5 mg zweimal täglich6 Monate bis unter 6 Jahre 8 mg/m2 zweimal täglich

Die Anfangsdosen bei GvHD können entweder als Tabletten für Patienten, die Tabletten im Ganzenschlucken können, oder als Lösung zum Einnehmen verabreicht werden.

Jakavi kann zusätzlich zu Kortikosteroiden und/oder Calcineurin-Inhibitoren (CNI) eingesetzt werden.

Dosisanpassungen sollten nach Wirksamkeit und Sicherheit erfolgen.

Myelofibrose und Polycythaemia vera

Bei unzureichender Wirksamkeit und ausreichenden Blutzellzahlen kann die Dosis um maximal 5 mgzweimal täglich, bis zur maximalen Dosis von 25 mg zweimal täglich, erhöht werden.

Die Anfangsdosis sollte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen nicht erhöht werden und danachhöchstens in 2-wöchigen Intervallen.

Bei einer Thrombozytenzahl von weniger als 50 x 109/l oder einer absoluten Neutrophilenzahl vonweniger als 0,5 x 109/l sollte die Behandlung unterbrochen werden. Bei PV sollte die Behandlung auchunterbrochen werden, wenn der Hämoglobinwert unter 8 g/dl liegt. Nach Anstieg der Blutzellzahlenüber diese Werte kann die Dosierung mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und unter sorgfältiger

Überwachung des Blutbildes, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen,schrittweise erhöht werden.

Wenn die Thrombozytenzahl während der Behandlung wie in Tabelle 4 beschrieben abfällt, sollte eine

Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, um eine Unterbrechung der Dosierung aufgrund einer

Thrombozytopenie zu vermeiden.

Tabelle 4 Dosierungsempfehlungen für MF-Patienten mit Thrombozytopenie

Dosis zum Zeitpunkt des Thrombozytenabfalls25 mg 20 mg 15 mg 10 mg 5 mgzweimal zweimal zweimal zweimal zweimaltäglich täglich täglich täglich täglich

Thrombozytenzahl Neue Dosis20 mg 15 mg

Keine Keine Keine100 bis < 125 x 109/l zweimal zweimal

Änderung Änderung Änderungtäglich täglich10 mg 10 mg 10 mg

Keine Keine75 bis < 100 x 109/l zweimal zweimal zweimal

Änderung Änderungtäglich täglich täglich5 mg 5 mg 5 mg 5 mg

Keine50 bis < 75 x 109/l zweimal zweimal zweimal zweimal

Änderungtäglich täglich täglich täglich

Weniger als 50 x 109/l Pausieren Pausieren Pausieren Pausieren Pausieren

Bei PV sollte eine Dosisreduktion auch in Erwägung gezogen werden, wenn der Hämoglobinwertunter 12 g/dl sinkt; eine Dosisreduktion wird bei einem Absinken des Hämoglobinwerts unter 10 g/dlempfohlen.

Graft-versus-Host-Erkrankung

Bei GvHD-Patienten mit Thrombozytopenie, Neutropenie oder erhöhten Gesamtbilirubinwerten nachunterstützender Standardtherapie einschließlich Wachstumsfaktoren, antiinfektiven Therapien und

Transfusionen können Dosisreduktionen und vorübergehende Behandlungsunterbrechungenerforderlich sein. Es wird eine Reduktion um eine Dosisstufe empfohlen (10 mg zweimal täglich auf5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich auf 5 mg einmal täglich). Bei Patienten, die Jakavi ineiner Dosis von 5 mg einmal täglich nicht vertragen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Tabelle 5 enthält detaillierte Dosierungsempfehlungen.

Tabelle 5 Dosierungsempfehlungen während der Behandlung mit Ruxolitinib für GvHD-

Patienten mit Thrombozytopenie, Neutropenie oder erhöhten

Gesamtbilirubinwerten

Laborparameter Dosierungsempfehlung

Thrombozytenzahl < 20 x 109/l Jakavi um eine Dosisstufe reduzieren. Bei Anstieg der

Thrombozytenzahl auf ≥ 20 x 109/l innerhalb von sieben

Tagen kann die Dosis auf die Anfangsdosis heraufgesetztwerden, anderenfalls reduzierte Dosis beibehalten.

Thrombozytenzahl < 15 x 109/l Jakavi pausieren bis Thrombozytenzahl ≥ 20 x 109/l,anschließend Behandlung mit einer um eine Stufe niedrigeren

Dosis wieder aufnehmen.

Absolute Neutrophilenzahl (ANZ) Jakavi um eine Dosisstufe reduzieren. Bei ANZ > 1,0 x 109/l≥ 0,5 x 109/l bis < 0,75 x 109/l Behandlung mit Anfangsdosis wieder aufnehmen.

Absolute Neutrophilenzahl Jakavi pausieren bis ANZ > 0,5 x 109/l, anschließend< 0,5 x 109/l Behandlung mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis wiederaufnehmen. Bei ANZ > 1,0 x 109/l kann die Gabe der

Anfangsdosis wieder aufgenommen werden.

Erhöhtes Gesamtbilirubin, nicht > 3,0 bis 5,0 x ULN (upper limit of normal, Oberer Normwertverursacht durch GvHD (keine für das Labor): Jakavi mit einer um eine Stufe niedrigeren

GvHD der Leber) Dosis fortsetzen bis ≤ 3,0 x ULN.

> 5,0 bis 10,0 x ULN: Jakavi bis zu 14 Tage lang pausierenbis Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN. Bei Gesamtbilirubin≤ 3,0 x ULN kann die Gabe mit der aktuellen Dosierungwieder aufgenommen werden. Falls der Wert nach 14 Tagennicht ≤ 3,0 x ULN beträgt, Behandlung mit einer um eine

Stufe niedrigeren Dosis wieder aufnehmen.

> 10,0 x ULN: Jakavi pausieren bis Gesamtbilirubin≤ 3,0 x ULN, anschließend Behandlung mit einer um eine

Stufe niedrigeren Dosis wieder aufnehmen.

Erhöhtes Gesamtbilirubin, > 3,0 x ULN: Jakavi mit einer um eine Stufe niedrigerenverursacht durch GvHD (GvHD der Dosis fortsetzen bis Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN.

Leber)

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder dualen

CYP2C9/3A4-Inhibitoren

Wenn Ruxolitinib zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder dualen Inhibitoren von CYP2C9-und CYP3A4-Enzymen (z. B. Fluconazol) verabreicht wird, sollte die Einzeldosis von Ruxolitinib, diezweimal täglich verabreicht wird, um etwa 50% verringert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Diegleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib mit Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg täglich solltevermieden werden.

Bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung ist keine spezifische

Dosisanpassung notwendig.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) solltedie auf der Thrombozytenzahl basierende empfohlene Anfangsdosis für MF-, PV- und GvHD-

Patienten, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden. Patienten solltenwährend der Behandlung mit Ruxolitinib in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit sorgfältigüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Bestimmung der besten Dosierungsmöglichkeiten bei Hämodialyse-Patienten mit

Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) liegen begrenzte Daten vor. Auf den verfügbaren Datenbasierende pharmakokinetische/pharmakodynamische Simulationen zu dieser Population weisendarauf hin, dass bei MF-Hämodialyse-Patienten mit ESRD nur am Tag der Dialyse eine Einzeldosisvon 15 bis 20 mg oder zwei Dosen mit jeweils 10 mg im Abstand von 12 Stunden nach Beendigungder Dialyse gegeben werden sollten. Eine Einzeldosis von 15 mg wird bei MF-Patienten mit einer

Thrombozytenzahl zwischen 100 x 109/l und 200 x 109/l empfohlen. Eine Einzeldosis von 20 mg oderdie Gabe von zwei Dosen mit jeweils 10 mg im Abstand von 12 Stunden wird bei MF-Patienten miteiner Thrombozytenzahl > 200 x 109/l empfohlen. Diese Dosen (Einzelgabe oder Gabe von zwei

Dosen mit jeweils 10 mg im Abstand von 12 Stunden) sollten nur an Dialysetagen nach der

Dialysesitzung gegeben werden.

Als Anfangsdosis wird bei PV für Hämodialyse-Patienten mit ESRD eine Einzeldosis von 10 mg oderzwei Dosen mit jeweils 5 mg im Abstand von 12 Stunden empfohlen; diese Dosen sollten nach der

Dialysesitzung und nur an Dialysetagen gegeben werden. Diese Dosierungsempfehlungen basieren auf

Simulationen und jede Dosismodifikation bei ESRD hat unter nachfolgender sorgfältiger

Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit bei den einzelnen Patienten zu erfolgen. Es liegen keine

Daten für die Dosierung von Patienten vor, die sich einer Peritonealdialyse oder einer kontinuierlichenvenovenösen Hämofiltration unterziehen (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten für GvHD-Patienten mit ESRD vor.

Bei MF-Patienten mit jeglicher Leberfunktionsstörung sollte die auf der Thrombozytenzahl basierendeempfohlene Anfangsdosis, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden.

Nachfolgende Dosen sollten anhand einer sorgfältigen Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeitangepasst werden. Die empfohlene Anfangsdosis für PV-Patienten beträgt 5 mg zweimal täglich. Die

Ruxolitinib-Dosis kann angepasst werden, um das Risiko einer Zytopenie zu verringern (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ohne Bezug zur GvHDsollte die Anfangsdosis von Ruxolitinib um 50% verringert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit GvHD-bedingter Leberfunktionsstörung und einem Anstieg des Gesamtbilirubinsauf > 3 x ULN sollte das Blutbild häufiger hinsichtlich einer Toxizität überwacht werden und es wirdeine Dosisreduktion um eine Dosisstufe empfohlen.

Bei älteren Patienten werden keine zusätzlichen Dosisanpassungen empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu18 Jahren mit MF und PV ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Beenden der Behandlung

Die Behandlung der MF und PV sollte fortgesetzt werden, solange die Nutzen-Risiko-Bewertungpositiv ausfällt. Dennoch sollte die Behandlung nach 6 Monaten beendet werden, falls es zu keiner

Reduktion der Milzgröße oder Verbesserung der Symptome seit dem Beginn der Therapie gekommenist.

Für Patienten, die eine gewisse Verbesserung der klinischen Symptomatik zeigen, wird empfohlen, die

Therapie mit Ruxolitinib zu beenden, wenn sie eine Vergrößerung der Milzlänge von 40% im

Vergleich zur Ausgangsgröße (entspricht ungefähr einer 25%igen Zunahme des Milzvolumens)erleiden und nicht länger eine spürbare Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome festzustellenist.

Bei GvHD kann bei Patienten mit Ansprechen und nach Absetzen von Kortikosteroiden ein

Ausschleichen von Jakavi in Erwägung gezogen werden. Es wird eine Dosisreduktion von Jakavi um50% alle zwei Monate empfohlen. Bei erneuten Anzeichen oder Symptomen der GvHD während odernach dem Ausschleichen von Jakavi sollte eine erneute Aufdosierung der Behandlung in Erwägunggezogen werden.

Jakavi wird oral mit oder ohne Nahrung eingenommen.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll der Patient nicht die doppelte Dosis einnehmen, sondern dienächste regulär verschriebene Dosis einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Behandlung mit Jakavi kann hämatologische Nebenwirkungen, einschließlich Thrombozytopenie,

Anämie und Neutropenie, verursachen. Vor Einleitung der Therapie mit Jakavi muss eine Bestimmungdes großen Blutbildes, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen,durchgeführt werden. Die Behandlung sollte bei MF-Patienten mit einer Thrombozytenzahl vonweniger als 50 x 109/l oder einer absoluten Neutrophilenzahl von weniger als 0,5 x 109/l unterbrochenwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei MF-Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl (< 200 x 109/l) zu Beginn der Therapie wurde einehöhere Wahrscheinlichkeit beobachtet, dass sich im Laufe der Behandlung eine Thrombozytopenieentwickelt.

Eine Thrombozytopenie ist im Allgemeinen reversibel und wird generell durch eine Reduzierung der

Dosis oder ein vorübergehendes Absetzen von Jakavi gehandhabt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Allerdings können Thrombozytentransfusionen, falls klinisch angezeigt, erforderlich sein.

Patienten, die eine Anämie entwickeln, benötigen gegebenenfalls Bluttransfusionen. Bei Patienten, dieeine Anämie entwickeln, kann auch die Erwägung einer Dosisanpassung oder

Behandlungsunterbrechung erforderlich sein.

Patienten mit einem Hämoglobin-Wert unter 10,0 g/dl zu Beginn der Behandlung haben im Vergleichzu Patienten mit einem höheren Hämoglobin-Ausgangswert ein höheres Risiko, einen Hämoglobin-

Wert unter 8,0 g/dl während der Behandlung zu entwickeln (79,3% gegenüber 30,1%). Für Patientenmit einem Hämoglobin-Ausgangswert unter 10,0 g/dl wird eine häufigere Überwachung derhämatologischen Parameter und der klinischen Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen, diemit Jakavi im Zusammenhang stehen, empfohlen.

Eine Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 0,5 x 109/l) war im Allgemeinen reversibel und wurdedurch ein vorübergehendes Absetzen von Jakavi gehandhabt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Das große Blutbild sollte, wie klinisch angezeigt, überwacht und die Dosis nach Bedarf entsprechendangepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Schwerwiegende bakterielle, mykobakterielle, fungale, virale und andere opportunistische Infektionensind bei Patienten, die mit Jakavi behandelt wurden, aufgetreten. Patienten sollten bezüglich des

Risikos der Entwicklung schwerwiegender Infektionen untersucht werden. Ärzte sollten Patienten, die

Jakavi erhalten, sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Infektionen beobachten undunverzüglich entsprechende Behandlungsmaßnahmen einleiten. Die Behandlung mit Jakavi sollte erstnach dem Abklingen aktiver schwerwiegender Infektionen begonnen werden.

Bei Patienten, die Jakavi erhielten, wurde über Tuberkulose berichtet. Vor Behandlungsbeginn solltendie Patienten entsprechend der lokalen Empfehlungen auf eine aktive oder inaktive ('latente“)

Tuberkulose untersucht werden. Dies kann gegebenenfalls die Anamnese, mögliche frühere Kontaktemit einer Tuberkulose und/oder geeignete Untersuchungen wie Röntgenaufnahmen der Lunge,

Tuberkulin-Test und/oder einen Interferon-Gamma-Release-Assay beinhalten. Verordnende Ärztewerden auf das Risiko falsch negativer Ergebnisse von Tuberkulin-Hauttests, vor allem beischwerkranken Patienten oder bei Patienten mit beeinträchtigtem Immunsystem, hingewiesen.

Anstiege der Hepatitis-B-Viruslast (HBV-DNA-Titer), mit und ohne assoziierte Erhöhungen der

Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase, wurden bei Patienten mit chronischen

HBV-Infektionen, die mit Jakavi behandelt wurden, berichtet. Es wird empfohlen, vor Beginn der

Behandlung mit Jakavi ein HBV-Screening durchzuführen. Patienten mit chronischer HBV-Infektionsollten den klinischen Leitlinien entsprechend behandelt und überwacht werden.

Herpes zoster

Ärzte sollten Patienten über frühe Anzeichen und Symptome einer Herpes-zoster-Infektion aufklärenund ihnen anraten, sich umgehend behandeln zu lassen.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) wurde bei der Behandlung mit Jakavi berichtet.

Ärzte sollten besonders auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, welche Patienten nichtwahrnehmen könnten (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome oder Anzeichen).

Patienten sollten auf jegliche dieser neuen oder sich verschlechternden Symptome oder Anzeichenüberwacht werden und falls solche Symptome/Anzeichen auftreten, sollten eine Überweisung an einen

Neurologen und geeignete diagnostische Maßnahmen für PML in Erwägung gezogen werden. Sollteder Verdacht einer PML bestehen, muss die weitere Einnahme von Jakavi unterbrochen werden, biseine PML ausgeschlossen wurde.

Lipidanomalien/-erhöhungen

Die Behandlung mit Jakavi wurde mit Anstiegen der Lipidparameter, einschließlich

Gesamtcholesterin, HDL(high-density lipoprotein)-Cholesterin, LDL(low-density lipoprotein)-

Cholesterin und Triglyceriden, in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Serumlipide und die

Behandlung von Dyslipidämie gemäß klinischer Leitlinien werden empfohlen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem anderen

JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einemzusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu

Tumornekrosefaktor(TNF)-Inhibitoren eine höhere Rate an MACE, definiert als kardiovaskulärer Tod,nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) und nicht tödlicher Schlaganfall, beobachtet.

Bei Patienten, die Jakavi erhielten, wurde über MACE berichtet. Vor der Einleitung oder Fortsetzungeiner Therapie mit Jakavi sollten Nutzen und Risiken für den Patienten individuell abgewogen werden,insbesondere bei Patienten ab 65 Jahren, Rauchern oder ehemaligen Langzeitrauchern und Patientenmit einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung in der Vorgeschichte oder anderenkardiovaskulären Risikofaktoren.

Thrombose

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem anderen

JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einemzusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoreneine dosisabhängig höhere Rate venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE), einschließlich tiefer

Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE), beobachtet.

Bei Patienten, die Jakavi erhielten, wurde über tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien(LE) berichtet. Bei Patienten mit MF und PV, die in klinischen Studien mit Jakavi behandelt wurden,waren die Raten für thromboembolische Ereignisse bei den mit Jakavi und in der Kontrollgruppebehandelten Patienten ähnlich.

Vor der Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit Jakavi sollten Nutzen und Risiken für den

Patienten individuell abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit kardiovaskulären

Risikofaktoren (siehe auch Abschnitt 4.4 'Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse(MACE)').

Patienten mit Symptomen einer Thrombose sollten umgehend untersucht und entsprechend behandeltwerden.

Sekundäre primäre Malignome

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem anderen

JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einemzusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoreneine höhere Rate an Malignomen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphomen und nicht-melanozytärem

Hautkrebs (NMSC), beobachtet.

Bei Patienten, die JAK-Inhibitoren, einschließlich Jakavi, erhielten, wurde über Lymphome undandere Malignome berichtet.

Nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen (NMSC), einschließlich Basalzell-, Plattenepithel- und

Merkelzellkarzinom, wurden bei mit Ruxolitinib behandelten Patienten berichtet. Die meisten der MF-und PV-Patienten wiesen eine längere Behandlung mit Hydroxycarbamid und eine vorausgegangene

NMSC oder prämaligne Hautläsionen in der Anamnese auf. Eine regelmäßige Hautuntersuchung wirdfür Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko empfohlen.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis von Jakavi verringertwerden. Bei Dialyse-Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium sollte die Anfangsdosis bei

MF-Patienten von der Thrombozytenzahl abhängig gemacht werden, während die empfohlene

Anfangsdosis bei PV-Patienten eine Einzeldosis von 10 mg ist (siehe Abschnitt 4.2). Folgende Dosen(Einzeldosis von 20 mg oder Gabe von zwei Dosen mit jeweils 10 mg im Abstand von 12 Stunden bei

MF-Patienten; Einzeldosis von 10 mg oder Gabe von zwei Dosen mit jeweils 5 mg im Abstand von12 Stunden bei PV-Patienten) sollten nur an den Dialysetagen nach jeder Dialysesitzung gegebenwerden. Weitere Dosisanpassungen sollten unter sorgfältiger Überwachung der Sicherheit und

Wirksamkeit erfolgen. Bei GvHD-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die

Anfangsdosis von Jakavi um etwa 50% verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei MF- und PV-Patienten mit Leberfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis von Jakavi um etwa50% verringert werden. Weitere Dosisanpassungen sollten von der Sicherheit und Wirksamkeit des

Arzneimittels abhängig gemacht werden. Bei GvHD-Patienten mit Leberfunktionsstörung ohne Bezugzur GvHD sollte die Anfangsdosis von Jakavi um etwa 50% verringert werden (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung festgestellt wird, während sie Ruxolitiniberhalten, sollte wenigstens alle ein bis zwei Wochen innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen nach

Beginn der Therapie mit Ruxolitinib und nach Stabilisierung der Leberfunktion und der Blutwerte, wieklinisch angezeigt, ein großes Blutbild, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen

Blutkörperchen, gemacht werden.

Wenn Jakavi zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder dualen Inhibitoren von CYP3A4- und

CYP2C9-Enzymen (z. B. Fluconazol) verabreicht wird, sollte die Einzeldosis von Jakavi, die zweimaltäglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Während der Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder dualen Inhibitoren von CYP2C9- und

CYP3A4-Enzymen wird eine häufigere Überwachung (z. B. zweimal wöchentlich) derhämatologischen Parameter sowie der klinischen Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen, diemit Ruxolitinib im Zusammenhang stehen, empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von zytoreduktiven Therapien mit Jakavi war mit kontrollierbaren

Zytopenien verbunden (für Dosisanpassungen bei Zytopenien siehe Abschnitt 4.2).

Absetzreaktionen

Nach Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung mit Jakavi kann es etwa innerhalb einer Wochezu einem erneuten Auftreten von MF-Symptomen kommen. Es existieren Fallberichte von Patienten,bei denen, besonders bei Vorliegen einer akuten interkurrenten Erkrankung, bei Abbruch der

Behandlung mit Jakavi schwere unerwünschte Ereignisse auftraten. Bisher ist nicht bekannt, ob dasabrupte Absetzen von Jakavi zu diesen Ereignissen beigetragen hat. Falls kein sofortiges Absetzennotwendig ist, sollte ein stufenweises Ausschleichen der Jakavi-Dosis in Betracht gezogen werden,auch wenn der Nutzen des Ausschleichens nicht bewiesen ist.

Jakavi enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Ruxolitinib wird durch Metabolisierung über CYP3A4 und CYP2C9 eliminiert. Folglich können

Arzneimittel, die diese Enzyme hemmen, zu einem Anstieg der Exposition mit Ruxolitinib führen.

Wechselwirkungen, die zu einer Dosisreduktion von Ruxolitinib führen

Starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B., aber nicht begrenzt auf, Boceprevir, Clarithromycin, Indinavir,

Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir,

Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol)

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib (10 mg als Einzeldosis)mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol zur Erhöhung der Cmax und der AUC von Ruxolitinibum 33% bzw. 91% im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von Ruxolitinib. Die Halbwertszeit wurdedurch die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol von 3,7 auf 6,0 Stunden verlängert.

Wenn Ruxolitinib zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren gegeben wird, sollte die Einzeldosisvon Ruxolitinib, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden.

Patienten sollten engmaschig (z. B. zweimal wöchentlich) auf Zytopenien überwacht und die Dosisentsprechend der Sicherheit und Wirksamkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Duale CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib (10 mg als Einzeldosis)mit dem dualen CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor Fluconazol zur Erhöhung der Cmax und der AUCvon Ruxolitinib um 47% bzw. 232% im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von Ruxolitinib.

Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die duale Inhibitoren von CYP2C9- und CYP3A4-Enzymensind (z. B. Fluconazol), sollte eine 50%ige Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Diegleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib mit Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg täglich ist zuvermeiden.

Enzym-Induktoren

CYP3A4-Induktoren (wie z. B., aber nicht beschränkt auf, Avasimib, Carbamazepin, Phenobarbital,

Phenytoin, Rifabutin, Rifampin (Rifampicin), Johanniskraut (Hypericum perforatum))

Die Patienten sollten engmaschig überwacht und die Dosis entsprechend der Sicherheit und

Wirksamkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gesunden Probanden, die Ruxolitinib (50 mg als Einzeldosis) nach einer Gabe des starken

CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich über 10 Tage) erhalten haben, war die AUC von

Ruxolitinib um 70% niedriger als nach der alleinigen Gabe von Ruxolitinib. Das Vorhandensein vonaktiven Ruxolitinib-Metaboliten blieb unverändert. Insgesamt war die pharmakodynamische Aktivitätvon Ruxolitinib ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass aus der CYP3A4-Induktion ein minimaler Effektauf die Pharmakodynamik resultiert. Dennoch kann das in Verbindung mit der hohen Ruxolitinib-

Dosis stehen, resultierend in pharmakodynamischen Effekten nahe Emax. Es ist möglich, dass derindividuelle Patient eine Erhöhung der Ruxolitinib-Dosis benötigt, wenn die Behandlung mit einemstarken Enzym-Induktor begonnen wird.

Weitere zu beachtende Wechselwirkungen mit Einfluss auf Ruxolitinib

Schwache bis mäßig wirksame CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B., aber nicht beschränkt auf,

Ciprofloxacin, Erythromycin, Amprenavir, Atazanavir, Diltiazem, Cimetidin)

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib (10 mg als Einzeldosis)mit Erythromycin (500 mg zweimal täglich) über vier Tage zu einer Erhöhung der Cmax und der AUCvon Ruxolitinib um 8% bzw. um 27% im Vergleich mit der alleinigen Gabe von Ruxolitinib.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ruxolitinib mit schwachen oder mäßig wirksamen CYP3A4-

Inhibitoren (z. B. Erythromycin) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten, die gleichzeitigeine Therapie mit einem mäßig wirksamen CYP3A4-Inhibitor beginnen, sollten dennoch bei

Therapiebeginn engmaschig auf Zytopenien überwacht werden.

Effekte von Ruxolitinib auf andere Arzneimittel

Substanzen, die über P-Glykoprotein oder andere Transporter transportiert werden

Ruxolitinib kann das P-Glykoprotein und das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darmhemmen. Daraus resultiert möglicherweise eine erhöhte systemische Exposition von Substraten dieser

Transporter, wie Dabigatranetixilat, Ciclosporin, Rosuvastatin und potenziell Digoxin. Zutherapeutischem Drug-Monitoring (TDM) oder klinischer Überwachung dieser betroffenen

Substanzen wird geraten.

Es ist möglich, dass die potenzielle Hemmung von P-gp und BCRP im Darm minimiert werden kann,wenn die Zeit zwischen den Anwendungen so lang wie möglich ist.

Eine Studie bei gesunden Probanden zeigte, dass Ruxolitinib den Metabolismus des oraleingenommenem CYP3A4-Substrats Midazolam nicht hemmt. Deshalb ist keine Zunahme der

Exposition von CYP3A4-Substraten zu erwarten, wenn sie mit Ruxolitinib kombiniert werden. Eineweitere Studie bei gesunden Probanden zeigte, dass Ruxolitinib die Pharmakokinetik eines oralen

Kontrazeptivums, das Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthält, nicht beeinflusst. Deshalb ist nichtzu erwarten, dass die kontrazeptive Wirkung dieser Kombination bei gleichzeitiger Anwendung von

Ruxolitinib beeinträchtigt wird.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Jakavi bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Ruxolitinib embryotoxisch und fetotoxisch ist. An

Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenität festgestellt. Jedoch war die Expositionsspanne im

Vergleich zur höchsten klinischen Dosis gering und aus diesem Grund sind die Ergebnisse voneingeschränkter Bedeutung für den Menschen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den

Menschen ist nicht bekannt. Als Vorsichtsmaßnahme ist die Anwendung von Jakavi während der

Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Jakavi eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Jakaviauftritt, muss eine individuelle Risiko-Nutzen-Bewertung vorgenommen werden und eine sorgfältige

Beratung hinsichtlich des potenziellen Risikos für das ungeborene Kind erfolgen (siehe Abschnitt 5.3).

Jakavi darf nicht während der Stillzeit angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3) und deswegen solltedas Stillen mit Behandlungsbeginn beendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Ruxolitinib und/oderseine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nichtausgeschlossen werden. Die verfügbaren pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus

Tierversuchen haben eine Ausscheidung von Ruxolitinib und seiner Metaboliten in die Muttermilchgezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine Informationen hinsichtlich der Wirkung von Ruxolitinib auf die Fertilität beim

Menschen vor. In tierexperimentellen Studien konnten keine Auswirkungen auf die Fertilitätbeobachtet werden.

Jakavi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden sedierenden Einfluss. Dennoch sollten Patienten,bei denen nach der Einnahme von Jakavi ein Schwindelgefühl auftritt, auf das Führen eines Fahrzeugsoder das Bedienen von Maschinen verzichten.

Myelofibrose

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie und Anämie.

Hämatologische Nebenwirkungen (alle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]-

Grade) umfassten Anämie (83,8%), Thrombozytopenie (80,5%) und Neutropenie (20,8%).

Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie treten dosisabhängig auf.

Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Blutergüsse(33,3%), andere Blutungen (einschließlich Nasenbluten, postprozedurale Blutung und Hämaturie)(24,3%) und Schwindel (21,9%).

Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Abweichungen bei Laboruntersuchungen,die als Nebenwirkungen identifiziert wurden, waren erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (40,7%),erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (31,5%) und Hypertriglyzeridämie (25,2%). In klinischen

Phase-III-Studien zur MF wurden weder Hypertriglyzeridämie oder erhöhte Aspartat-

Aminotransferase-Werte als Nebenwirkungen der CTCAE-Grade 3 oder 4, noch erhöhte Alanin-

Aminotransferase-Werte oder Hypercholesterinämie als Nebenwirkungen des CTCAE-Grads 4beobachtet.

Ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse, unabhängig von der Kausalität, wurde bei30,0% der Patienten beobachtet.

Polycythaemia vera

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Anämie und erhöhte Alanin-Aminotransferase-

Werte.

Hämatologische Nebenwirkungen (alle CTCAE-Grade) umfassten Anämie (61,8%),

Thrombozytopenie (25,0%) und Neutropenie (5,3%). Anämie und Thrombozytopenie der CTCAE-

Grade 3 oder 4 wurden bei 2,9% bzw. 2,6% der Patienten berichtet.

Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Gewichtszunahme(20,3%), Schwindel (19,4%) und Kopfschmerzen (17,9%).

Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Abweichungen bei Laboruntersuchungen(alle CTCAE-Grade), die als Nebenwirkungen identifiziert wurden, waren erhöhte Alanin-

Aminotransferase-Werte (45,3%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (42,6%) und

Hypercholesterinämie (34,7%). Es wurden weder erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte noch

Hypercholesterinämie als Nebenwirkungen des CTCAE-Grads 4 beobachtet. Es wurde ein erhöhter

Aspartat-Aminotransferase-Wert des CTCAE-Grads 4 beobachtet.

Ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse, unabhängig von der Kausalität, wurde bei19,4% der Patienten beobachtet.

Akute GvHD

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in REACH2 (erwachsene und jugendliche Patienten)waren Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte und erhöhte

Aspartat-Aminotransferase-Werte. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Pool derpädiatrischen Patienten (Jugendliche aus REACH2 und Kinder und Jugendliche aus REACH4) waren

Anämie, Neutropenie, erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte, Hypercholesterinämie und

Hämatologische Abweichungen bei Laboruntersuchungen, die in REACH2 (erwachsene undjugendliche Patienten) und im Pool der pädiatrischen Patienten (REACH2 und REACH4) als

Nebenwirkungen identifiziert wurden, umfassten Thrombozytopenie (85,2% bzw. 55,1%), Anämie(75,0% bzw. 70,8%) und Neutropenie (65,1% bzw. 70,0%). Eine Anämie Grad 3 wurde bei 47,7% der

Patienten in REACH2 und bei 45,8% der Patienten im pädiatrischen Pool berichtet. Eine

Thrombozytopenie Grad 3 und 4 wurde bei 31,3% bzw. 47,7% der Patienten in REACH2 und bei14,6% bzw. 22,4% der Patienten im pädiatrischen Pool berichtet. Eine Neutropenie Grad 3 und 4wurde bei 17,9% bzw. 20,6% der Patienten in REACH2 und bei 32,0% bzw. 22,0% der Patienten impädiatrischen Pool berichtet.

Die am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen in REACH2 (erwachseneund jugendliche Patienten) und im Pool der pädiatrischen Patienten (REACH2 und REACH4) waren

Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV; 32,3% bzw. 31,4%), Sepsis (25,4% bzw. 9,8%),

Harnwegsinfektionen (17,9% bzw. 9,8%), Hypertonie (13,4% bzw. 17,6%) und Übelkeit (16,4% bzw.

3,9%).

Die am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Abweichungen bei Laboruntersuchungen, dieals Nebenwirkungen in REACH2 (erwachsene und jugendliche Patienten) und im Pool derpädiatrischen Patienten (REACH2 und REACH4) identifiziert wurden, waren erhöhte Alanin-

Aminotransferase-Werte (54,9% bzw. 63,3%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (52,3% bzw.

50,0%) und Hypercholesterinämie (49,2% bzw. 61,2%). Die meisten waren Grad 1 oder 2, jedochwurden erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte des Grades 3 bei 17,6% der Patienten in REACH2und bei 27,3% der Patienten im pädiatrischen Pool berichtet.

Ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse unabhängig von der Kausalität wurde bei29,4% der Patienten in REACH2 und bei 21,6% der Patienten im pädiatrischen Pool beobachtet.

Chronische GvHD

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in REACH3 (erwachsene und jugendliche Patienten)waren Anämie, Hypercholesterinämie und erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte. Die amhäufigsten berichteten Nebenwirkungen im Pool der pädiatrischen Patienten (Jugendliche aus

REACH3 und Kinder und Jugendliche aus REACH5) waren Neutropenie, Hypercholesterinämie underhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte.

Hämatologische Abweichungen bei Laboruntersuchungen, die in REACH3 (erwachsene undjugendliche Patienten) und im Pool der pädiatrischen Patienten (REACH3 und REACH5) als

Nebenwirkungen identifiziert wurden, umfassten Anämie (68,6% bzw. 49,1%), Neutropenie (36,2%bzw. 59,3%) und Thrombozytopenie (34,4% bzw. 35,2%). Eine Anämie Grad 3 wurde bei 14,8% der

Patienten in REACH3 und bei 17,0% der Patienten im pädiatrischen Pool berichtet. Eine Neutropenie

Grad 3 und 4 wurde bei 9,5% bzw. 6,7% der Patienten in REACH3 und bei 17,3% bzw. 11,1% der

Patienten im pädiatrischen Pool berichtet. Eine Thrombozytopenie Grad 3 und 4 wurde bei 5,9% bzw.

10,7% der erwachsenen und jugendlichen Patienten in REACH3 und bei 7,7% bzw. 11,1% der

Patienten im pädiatrischen Pool berichtet.

Die am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen in REACH3 (erwachseneund jugendliche Patienten) und im Pool der pädiatrischen Patienten (REACH3 und REACH5) waren

Hypertonie (15,0% bzw. 14,5%) und Kopfschmerzen (10,2% bzw. 18,2%).

Die am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Abweichungen bei Laboruntersuchungen, dieals Nebenwirkungen in REACH3 (erwachsene und jugendliche Patienten) und im Pool derpädiatrischen Patienten (REACH3 und REACH5) identifiziert wurden, waren Hypercholesterinämie(52,3% bzw. 54,9%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (52,2% bzw. 45,5%) und erhöhte

Alanin-Aminotransferase-Werte (43,1% bzw. 50,9%). Die meisten waren Grad 1 oder 2, jedochwurden nicht-hämatologische Abweichungen des Grades 3 bei Patienten im pädiatrischen Poolberichtet, und zwar erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (14,9%) und erhöhte Aspartat-

Aminotransferase-Werte (11,5%).

Ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse unabhängig von der Kausalität wurde bei18,1% der Patienten in REACH3 und bei 14,5% der Patienten im pädiatrischen Pool beobachtet.

Die Sicherheit von Jakavi bei MF-Patienten wurde anhand der Langzeitnachbeobachtungsdaten auszwei Phase-III-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) bewertet. Darunter fallen Daten von

Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=301), und von Patienten,die Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n=156). Die mediane Exposition,auf der die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen für MF-Patienten basieren, betrug 30,5 Monate(Spanne 0,3 bis 68,1 Monate).

Die Sicherheit von Jakavi bei PV-Patienten wurde anhand der Langzeitnachbeobachtungsdaten auszwei Phase-III-Studien (RESPONSE, RESPONSE 2) bewertet. Darunter fallen Daten von Patienten,die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=184), und von Patienten, die

Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n=156). Die mediane Exposition, aufder die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen für PV-Patienten basieren, betrug 41,7 Monate(Spanne 0,03 bis 59,7 Monate).

Die Sicherheit von Jakavi bei Patienten mit akuter GvHD wurde in der Phase-III-Studie REACH2 undin der Phase-II-Studie REACH4 bewertet. REACH2 umfasste Daten von 201 Patienten im Alter von≥ 12 Jahren, die von Beginn an in den Jakavi-Arm randomisiert wurden (n=152), und von Patienten,die Jakavi nach dem Cross-over aus dem Arm mit der besten verfügbaren Therapie (best availabletherapy, BAT) erhielten (n=49). Die mediane Exposition, auf der die Häufigkeitskategorien der

Nebenwirkungen basierten, betrug 8,9 Wochen (Spanne 0,3 bis 66,1 Wochen). Im Pool derpädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren (6 Patienten in REACH2 und 45 Patienten in

REACH4) lag die mediane Exposition bei 16,7 Wochen (Spanne 1,1 bis 48,9 Wochen).

Die Sicherheit von Jakavi bei Patienten mit chronischer GvHD wurde in der Phase-III-Studie

REACH3 und in der Phase-II-Studie REACH5 bewertet. REACH3 umfasste Daten von 226 Patientenim Alter von ≥ 12 Jahren, die von Beginn an in den Jakavi-Arm randomisiert wurden (n=165), undvon Patienten, die Jakavi nach dem Cross-over aus dem BAT-Arm erhielten (n=61). Die mediane

Exposition, auf der die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen basierten, betrug 41,4 Wochen(Spanne 0,7 bis 127,3 Wochen). Im Pool der pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren(10 Patienten in REACH3 und 45 Patienten in REACH5) lag die mediane Exposition bei 57,1 Wochen(Spanne 2,1 bis 155,4 Wochen).

Im klinischen Studienprogramm wurde der Schweregrad der Nebenwirkungen entsprechend der

CTCAE eingestuft, wobei Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittel, Grad 3 = schwer,

Grad 4 = lebensbedrohlich oder invalidisierend, Grad 5 = Tod bedeutet.

Die Nebenwirkungen in den klinischen Studien zur MF und PV (Tabelle 6) und zur akuten undchronischen GvHD (Tabelle 7) sind entsprechend der MedDRA-Organsystemklassen aufgeführt.

Innerhalb jeder Organsystemklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeitaufgeführt, wobei die Nebenwirkungen, die am häufigsten vorkommen, zuerst aufgeführt werden.

Außerdem wird der entsprechenden Häufigkeitskategorie jeder Nebenwirkung folgende Konventionzugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 6 Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen, die in den Phase-III-Studien zur MFund PV berichtet wurden

Nebenwirkung Häufigkeitskategorie bei Häufigkeitskategorie bei PV-

MF-Patienten Patienten

Harnwegsinfektionend Sehr häufig Sehr häufig

Herpes zosterd Sehr häufig Sehr häufig

Pneumonie Sehr häufig Häufig

Sepsis Häufig Gelegentlich

Tuberkulose Gelegentlich Nicht bekannte

HBV-Reaktivierung Nicht bekannte Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemsa,d

Anämiea

CTCAEc-Grad 4 Sehr häufig Gelegentlich(< 6,5 g/dl)

CTCAEc-Grad 3 Sehr häufig Häufig(< 8,0 - 6,5 g/dl)

Alle CTCAEc-Grade Sehr häufig Sehr häufig

Thrombozytopeniea

CTCAEc-Grad 4 Häufig Gelegentlich(< 25 x 109/l)

CTCAEc-Grad 3 Sehr häufig Häufig(50 - 25 x 109/l)

Alle CTCAEc-Grade Sehr häufig Sehr häufig

Neutropeniea

CTCAEc-Grad 4 Häufig Gelegentlich(< 0,5 x 109/l)

CTCAEc-Grad 3 Häufig Gelegentlich(< 1,0 - 0,5 x 109/l)

Alle CTCAEc-Grade Sehr häufig Häufig

Panzytopeniea,b Häufig Häufig

Blutung (jede Blutung Sehr häufig Sehr häufigeinschließlich intrakraniellerund gastrointestinaler

Blutung, Blutergüsse undandere Blutungen)

Blutergüsse Sehr häufig Sehr häufig

Gastrointestinale Blutung Sehr häufig Häufig

Intrakranielle Blutung Häufig Gelegentlich

Andere Blutung Sehr häufig Sehr häufig(einschließlich

Nasenbluten,postprozedurale Blutungund Hämaturie)

Hypercholesterinämiea Sehr häufig Sehr häufigalle CTCAEc-Grade

Hypertriglyzeridämiea Sehr häufig Sehr häufigalle CTCAEc-Grade

Gewichtszunahme Sehr häufig Sehr häufig

Schwindel Sehr häufig Sehr häufig

Kopfschmerzen Sehr häufig Sehr häufig

Erhöhte Lipasewerte, alle Sehr häufig Sehr häufig

CTCAEc-Grade

Obstipation Sehr häufig Sehr häufig

Flatulenz Häufig Häufig

Erhöhte Alanin-

Aminotransferase-Wertea

CTCAEc-Grad 3 Häufig Häufig(> 5 x - 20 x ULN)

Alle CTCAEc-Grade Sehr häufig Sehr häufig

Erhöhte Aspartat-

Aminotransferase-Wertea

Alle CTCAEc-Grade Sehr häufig Sehr häufig

Hypertonie Sehr häufig Sehr häufiga Häufigkeit beruht auf neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Abweichungen bei

Laboruntersuchungen im Vergleich zum Ausgangswert.b Panzytopenie ist definiert als ein in derselben Laboruntersuchung gleichzeitiges Auftreteneines Hämoglobinspiegels < 100 g/l, einer Thrombozytenzahl < 100 x 109/l und einer

Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l (oder einer erniedrigten Zahl von weißen Blutkörperchen des

Grades 2, wenn die Neutrophilenzahl nicht bestimmt wurde).

c Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-Version 3.0; Grad 1 = leicht,

Grad 2 = mittel, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich.d Diese Nebenwirkungen werden im Text erläutert.e Nebenwirkung beruht auf Erfahrungen nach der Zulassung.

Nach Behandlungsabbruch können bei MF-Patienten MF-Symptome, wie z. B. Fatigue,

Knochenschmerzen, Fieber, Pruritus, Nachtschweiß, symptomatische Splenomegalie und

Gewichtsverlust, erneut auftreten. In klinischen Studien zur MF kehrte der Gesamt-Symptomwert der

MF-Symptome innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie schrittweise wieder bis auf den

Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 7 Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur GvHDberichtet wurden

Akute GvHD Akute GvHD Chronische Chronische(REACH2) (pädiatrischer GvHD GvHD

Pool) (REACH3) (pädiatrischer

Pool)

Nebenwirkung Häufigkeits- Häufigkeits- Häufigkeits- Häufigkeits-kategorie kategorie kategorie kategorie

CMV-Infektionen Sehr häufig Sehr häufig Häufig Häufig

CTCAE3-Grad ≥ 3 Sehr häufig Häufig Häufig n/a5

Sepsis Sehr häufig Häufig -6 -6

CTCAE-Grad ≥ 34 Sehr häufig Häufig -6 -6

Harnwegsinfektionen Sehr häufig Häufig Häufig Häufig

CTCAE-Grad ≥ 3 Häufig Häufig Häufig Häufig

BK-Virus-Infektionen -6 -6 Häufig Häufig

CTCAE-Grad ≥ 3 -6 -6 Gelegentlich n/a5

Thrombozytopenie1 Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

CTCAE-Grad 3 Sehr häufig Sehr häufig Häufig Häufig

CTCAE-Grad 4 Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Anämie1 Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

CTCAE-Grad 3 Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Neutropenie1 Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

CTCAE-Grad 3 Sehr häufig Sehr häufig Häufig Sehr häufig

CTCAE-Grad 4 Sehr häufig Sehr häufig Häufig Sehr häufig

Panzytopenie1,2 Sehr häufig Sehr häufig -6 -6

Hypercholesterinämie1 Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

CTCAE-Grad 3 Häufig n/a5 Häufig Häufig

CTCAE-Grad 4 Häufig n/a5 Gelegentlich Häufig

Gewichtszunahme -6 -6 Häufig Häufig

CTCAE-Grad ≥ 3 -6 -6 n/a5 Häufig

Kopfschmerzen Häufig Häufig Sehr häufig Sehr häufig

CTCAE-Grad ≥ 3 Gelegentlich n/a5 Häufig Häufig

Hypertonie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

CTCAE-Grad ≥ 3 Häufig Sehr häufig Häufig Häufig

Erhöhte Lipasewerte1 -6 -6 Sehr häufig Sehr häufig

CTCAE-Grad 3 -6 -6 Häufig Häufig

CTCAE-Grad 4 -6 -6 Gelegentlich Häufig

Erhöhte Amylasewerte1 -6 -6 Sehr häufig Sehr häufig

CTCAE-Grad 3 -6 -6 Häufig Häufig

CTCAE-Grad 4 -6 -6 Häufig n/a5

Übelkeit Sehr häufig Häufig -6 -6

CTCAE-Grad ≥ 3 Gelegentlich n/a5 -6 -6

Obstipation -6 -6 Häufig Häufig

CTCAE-Grad ≥ 3 -6 -6 n/a5 n/a5

Erhöhte Alanin- Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Aminotransferase-Werte1

CTCAE-Grad 3 Sehr häufig Sehr häufig Häufig Sehr häufig

CTCAE-Grad 4 Häufig n/a5 Gelegentlich Häufig

Erhöhte Aspartat- Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Aminotransferase-Werte1

CTCAE-Grad 3 Häufig Häufig Häufig Sehr häufig

CTCAE-Grad 4 n/a5 n/a5 Gelegentlich n/a5

Erhöhte -6 -6 Sehr häufig Sehr häufig

Kreatinphosphokinasewerte im Blut1

CTCAE-Grad 3 -6 -6 Häufig n/a5

CTCAE-Grad 4 -6 -6 Häufig n/a5

Erhöhte Kreatininwerte -6 -6 Sehr häufig Häufigim Blut1

CTCAE-Grad 3 -6 -6 Häufig n/a5

CTCAE-Grad 4 -6 -6 n/a5 n/a51 Häufigkeit beruht auf neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Abweichungen bei

Laboruntersuchungen im Vergleich zum Ausgangswert.2 Panzytopenie ist definiert als ein in derselben Laboruntersuchung gleichzeitiges Auftreteneines Hämoglobinspiegels < 100 g/l, einer Thrombozytenzahl < 100 x 109/l und einer

Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l (oder einer erniedrigten Zahl von weißen Blutkörperchen des

Grades 2, wenn die Neutrophilenzahl nicht bestimmt wurde)3 CTCAE-Version 4.034 Sepsis vom Grad ≥ 3 umfasst 20 (10%) Ereignisse vom Grad 5 in REACH2. Impädiatrischen Pool gab es keine Ereignisse des Grades 5.5 nicht zutreffend (not applicable): keine Fälle berichtet6 '-“: keine nachgewiesene Nebenwirkung bei dieser Indikation

In klinischen Phase-III-Studien zur MF betrug der mediane Zeitraum bis zum Eintreten der ersten

Anämie des CTCAE-Grads 2 oder höher 1,5 Monate. Ein Patient (0,3%) brach die Behandlungaufgrund einer Anämie ab.

Bei Patienten, die Ruxolitinib erhielten, erreichte der mittlere Rückgang des Hämoglobins nach 8 bis12 Wochen Therapie den Nadir von ungefähr 10 g/Liter unter dem Ausgangswert und erholte sichschrittweise, bis er einen Steady-State erreichte, der ungefähr 5 g/Liter unter dem Ausgangswert lag.

Dieses Muster wurde bei Patienten unabhängig davon beobachtet, ob sie während der Therapie eine

Transfusion erhalten hatten oder nicht.

In der randomisierten, placebokontrollierten COMFORT-I-Studie erhielten 60,6% der mit Jakavibehandelten MF-Patienten und 37,7% der mit Placebo behandelten MF-Patienten während derrandomisierten Behandlung Erythrozytentransfusionen. In der COMFORT-II-Studie betrug der Anteilder Patienten, der Erythrozytenkonzentrat-Transfusionen erhielt, 53,4% in der Jakavi-Gruppe und41,1% in der Gruppe mit der besten verfügbaren Therapie.

In der Randomisierungsphase der pivotalen Studien trat eine Anämie weniger häufig bei PV-Patientenals bei MF-Patienten auf (40,8% gegenüber 82,4%). In der PV-Population wurden Ereignisse der

CTCAE-Grade 3 und 4 bei 2,7% berichtet, während die Häufigkeit bei MF-Patienten 42,56% betrug.

In den Phase-III-Studien zur akuten (REACH2) und chronischen (REACH3) GvHD wurden eine

Anämie (alle Grade) bei 75,0% bzw. 68,6% der Patienten und eine Anämie vom CTCAE-Grad 3 bei47,7% bzw. 14,8% der Patienten berichtet. Bei pädiatrischen Patienten mit akuter und chronischer

GvHD wurden eine Anämie (alle Grade) bei 70,8% bzw. 49,1% der Patienten und eine Anämie vom

CTCAE-Grad 3 bei 45,8% bzw. 17,0% der Patienten berichtet.

In den klinischen Phase-III-Studien zur MF betrug der mediane Zeitraum bis zum Einsetzen einer

Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie bei den entsprechenden Patienten ungefähr 8 Wochen. Die

Thrombozytopenie war nach einer Dosisreduktion oder -unterbrechung im Allgemeinen reversibel.

Der mediane Zeitraum bis zu einer Erholung der Thrombozytenzahl auf mehr als 50 x 109/l lag bei14 Tagen. Während der Randomisierungsphase wurden 4,7% der Patienten, die Ruxolitinib erhielten,und 4,0% der Patienten in den Kontrollgruppen Thrombozytentransfusionen verabreicht. Ein

Behandlungsabbruch aufgrund einer Thrombozytopenie erfolgte bei 0,7% der Patienten, die

Ruxolitinib erhielten, und bei 0,9% der Patienten in den Kontrollgruppen. Patienten mit einer

Thrombozytenzahl zwischen 100 x 109/l und 200 x 109/l vor Behandlungsbeginn mit Ruxolitinib littenim Vergleich zu Patienten mit einer Thrombozytenzahl > 200 x 109/l häufiger an einer Grad-3- oder

Grad-4-Thrombozytopenie (64,2% gegenüber 38,5%).

In der Randomisierungsphase der pivotalen Studien war die Rate der Patienten mit einer

Thrombozytopenie bei PV-Patienten (16,8%) niedriger als bei MF-Patienten (69,8%). Die Häufigkeiteiner schweren Thrombozytopenie (d. h. CTCAE-Grade 3 und 4) war bei PV-Patienten (2,7%)niedriger als bei MF-Patienten (11,6%).

In der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurde eine Thrombozytopenie Grad 3 und 4 bei31,3% bzw. 47,7% der Patienten beobachtet. In der Phase-III-Studie zur chronischen GvHD(REACH3) war eine Thrombozytopenie Grad 3 und 4 weniger häufig (5,9% bzw. 10,7%) als beiakuter GvHD. Die Häufigkeit von Thrombozytopenien Grad 3 (14,6%) und Grad 4 (22,4%) war beipädiatrischen Patienten mit akuter GvHD geringer als in REACH2. Bei pädiatrischen Patienten mitchronischer GvHD war die Häufigkeit von Thrombozytopenien Grad 3 und 4 niedriger (7,7% bzw.

11,1%) als bei pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD.

In den klinischen Phase-III-Studien zur MF betrug der mediane Zeitraum bis zum Einsetzen einer

Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie bei den entsprechenden Patienten 12 Wochen. Während der

Randomisierungsphase wurde über ein Aussetzen der Behandlung oder eine Reduktion der Dosisaufgrund einer Neutropenie bei 1,0% der Patienten berichtet und 0,3% der Patienten brachen die

Behandlung aufgrund einer Neutropenie ab.

In der Randomisierungsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde eine Neutropenie bei1,6% der Patienten berichtet, die Ruxolitinib erhielten, verglichen mit 7% der Patienten, die eine

Vergleichsbehandlung erhielten. Im Ruxolitinib-Arm entwickelte ein Patient eine Neutropenie des

CTCAE-Grades 4. Eine verlängerte Nachbeobachtung der Patienten, die mit Ruxolitinib behandeltwurden, zeigte, dass 2 Patienten eine Neutropenie des CTCAE-Grades 4 entwickelten.

In der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurde eine Neutropenie Grad 3 und 4 bei 17,9%bzw. 20,6% der Patienten beobachtet. In der Phase-III-Studie zur chronischen GvHD (REACH3) wareine Neutropenie Grad 3 und 4 weniger häufig (9,5% bzw. 6,7%) als bei akuter GvHD. Beipädiatrischen Patienten betrug die Häufigkeit von Neutropenien Grad 3 und 4 bei akuter GvHD 32,0%bzw. 22,0% und bei chronischer GvHD 17,3% bzw. 11,1%.

In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurde über Blutungen (einschließlich intrakranieller undgastrointestinaler Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 32,6% der Patienten, die mit Ruxolitinibbehandelt wurden und bei 23,2% der Patienten aus den Kontrollarmen berichtet (Placebo oder besteverfügbare Therapie). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 war für die mit

Ruxolitinib behandelten Patienten und die Patienten aus den Kontrollarmen ähnlich (4,7% gegenüber3,1%). Die Mehrzahl der Patienten mit Blutungen während der Behandlung berichtete über

Blutergüsse (65,3%). Blutergüsse wurden bei Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, im

Vergleich mit den Patienten aus den Kontrollarmen häufiger berichtet (21,3% gegenüber 11,6%).

Intrakranielle Blutungen wurden bei 1% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, und bei0,9% der Patienten, die eine Referenzbehandlung erhielten, berichtet. Gastrointestinale Blutungenwurden bei 5,0% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, im Vergleich zu 3,1% der

Patienten, die eine Referenzbehandlung erhielten, berichtet. Andere Blutungen (einschließlich

Ereignisse wie Nasenbluten, postprozedurale Blutung und Hämaturie) wurden bei 13,3% der

Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, und bei 10,3% der Patienten, die eine

Referenzbehandlung erhielten, berichtet.

Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei MF stieg die kumulative Häufigkeitder Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren dieam häufigsten berichteten Blutungsereignisse (33,3%). Intrakranielle und gastrointestinale

Blutungsereignisse wurden bei 1,3% bzw. 10,1% der Patienten berichtet.

In der Vergleichsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde über Blutungen (einschließlichintrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 16,8% der

Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, bei 15,3% der Patienten, die mit der bestenverfügbaren Therapie in der RESPONSE-Studie behandelt wurden und bei 12,0% der Patienten, diemit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE 2-Studie behandelt wurden, berichtet.

Blutergüsse wurden bei 10,3% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, bei 8,1% der

Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE-Studie behandelt wurden undbei 2,7% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE 2-Studie behandeltwurden, berichtet. Keine intrakraniellen oder gastrointestinalen Blutungen wurden bei Patienten, die

Ruxolitinib erhielten, berichtet. Ein Patient, der mit Ruxolitinib behandelt wurde, erlitt eine Blutung

Grad 3 (postprozedurale Blutung); keine Blutung Grad 4 wurde berichtet. Andere Blutungen(einschließlich Ereignisse wie Nasenbluten, postprozedurale Blutung, Zahnfleischbluten) wurden bei8,7% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, bei 6,3% der Patienten, die mit der bestenverfügbaren Therapie in der RESPONSE-Studie behandelt wurden und bei 6,7% der Patienten, die mitder besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE 2-Studie behandelt wurden, berichtet.

Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV stieg die kumulative Häufigkeitder Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren dieam häufigsten berichteten Blutungsereignisse (17,4%). Intrakranielle und gastrointestinale

Blutungsereignisse wurden bei 0,3% bzw. 3,5% der Patienten berichtet.

In der Vergleichsphase der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurden Blutungen bei25,0% der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 22,0% der Patienten im BAT-Arm berichtet. Dieverschiedenen Blutungsereignisse traten in den beiden Behandlungsarmen im Wesentlichenvergleichbar häufig auf: Blutergüsse (5,9% im Ruxolitinib-Arm gegenüber 6,7% im BAT-Arm),gastrointestinale Blutungen (9,2% gegenüber 6,7%) und andere Blutungen (13,2% gegenüber 10,7%).

Intrakranielle Blutungen wurden bei 0,7% der Patienten im BAT-Arm und bei keinem Patienten im

Ruxolitinib-Arm berichtet. Bei pädiatrischen Patienten lag die Häufigkeit von Blutungen bei 23,5%.

Bei ≥ 5% der Patienten wurden eine hämorrhagische Zystitis und Nasenbluten (jeweils 5,9%)berichtet. Bei pädiatrischen Patienten wurden keine intrakraniellen Blutungen berichtet.

In der Vergleichsphase der Phase-III-Studie zur chronischen GvHD (REACH3) wurden Blutungen bei11,5% der Patienten im Ruxolitinib-Arm und 14,6% im BAT-Arm berichtet. Die verschiedenen

Blutungsereignisse traten in den beiden Behandlungsarmen im Wesentlichen vergleichbar häufig auf:

Blutergüsse (4,2% im Ruxolitinib-Arm gegenüber 2,5% im BAT-Arm), gastrointestinale Blutungen(1,2% gegenüber 3,2%) und andere Blutungen (6,7% gegenüber 10,1%). Bei pädiatrischen Patientenlag die Häufigkeit von Blutungen bei 9,1%. Bei den berichteten Ereignissen handelte es sich um

Nasenbluten, Hämatochezie, Hämatom, postprozedurale Blutung und Hautblutung (jeweils 1,8%). Bei

Patienten mit chronischer GvHD wurden keine intrakraniellen Blutungen berichtet.

In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurden Infektionen der Harnwege der Grade 3 und 4 bei1,0% der Patienten, Herpes zoster bei 4,3% der Patienten und Tuberkulose bei 1,0% der Patientenfestgestellt. In klinischen Phase-III-Studien wurde bei 3,0% der Patienten über eine Sepsis berichtet.

Eine verlängerte Nachbeobachtungszeit der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, zeigtekeine Tendenz zu einem Anstieg der Sepsisrate im Verlauf der Zeit.

In der Randomisierungsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde eine (0,5%)

Harnwegsinfektion mit CTCAE-Grad 3 und keine mit Grad 4 berichtet. Die Herpes-zoster-Ratenwaren bei PV-Patienten (4,3%) und bei MF-Patienten (4,0%) ähnlich. Es wurde über einepostherpetische Neuralgie mit CTCAE-Grad 3 bei den PV-Patienten berichtet. Bei 0,5% der mit

Ruxolitinib behandelten Patienten wurde eine Pneumonie berichtet, verglichen mit 1,6% der Patienten,die eine Vergleichsbehandlung erhielten. Eine Sepsis oder Tuberkulose wurde bei keinem Patientenim Ruxolitinib-Arm berichtet.

Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV wurden folgende Infektionenhäufig berichtet: Infektionen der Harnwege (11,8%), Herpes zoster (14,7%) und Pneumonien (7,1%).

Eine Sepsis wurde bei 0,6% der Patienten berichtet. Eine Tuberkulose wurde in der

Langzeitnachbeobachtung bei keinem Patienten berichtet.

In der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurden während der Vergleichsphase

Infektionen der Harnwege bei 9,9% (3,3% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 10,7%(6,0% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet. CMV-Infektionen wurden bei 28,3% (9,3%

Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 24,0% (10,0% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-

Arm berichtet. Sepsis wurde bei 12,5% (11,1% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei8,7% (6,0% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet. Eine BK-Virus-Infektion wurde nur im

Ruxolitinib-Arm bei 3 Patienten berichtet, darunter ein Ereignis vom Grad 3. Während derverlängerten Nachbeobachtung von Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, wurden

Infektionen der Harnwege bei 17,9% (6,5% Grad ≥ 3) der Patienten und CMV-Infektionen bei 32,3%(11,4% Grad ≥ 3) der Patienten berichtet. Eine CMV-Infektion mit Organbeteiligung wurde bei sehrwenigen Patienten festgestellt; CMV-Kolitis, CMV-Enteritis und CMV-bedingte gastrointestinale

Infektionen aller Grade wurden bei vier, zwei bzw. einem Patienten berichtet. Sepsis aller Grade,einschließlich septischer Schock, wurde bei 25,4% (21,9% Grad ≥ 3) der Patienten berichtet.

Harnwegsinfektionen und Sepsis wurden bei pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD weniger häufigberichtet (jeweils 9,8%) als bei erwachsenen und jugendlichen Patienten. CMV-Infektionen wurdenbei 31,4% der pädiatrischen Patienten berichtet (5,9% Grad 3).

In der Phase-III-Studie zur chronischen GvHD (REACH3) wurden während der Vergleichsphase

Infektionen der Harnwege bei 8,5% (1,2% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 6,3%(1,3% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet. BK-Virus-Infektionen wurden bei 5,5% (0,6%

Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 1,3% der Patienten im BAT-Arm berichtet.

CMV-Infektionen wurden bei 9,1% (1,8% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 10,8%(1,9% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet. Sepsis wurde bei 2,4% (2,4% Grad ≥ 3) der

Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 6,3% (5,7% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet.

Während der verlängerten Nachbeobachtung von Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden,wurden Infektionen der Harnwege und BK-Virus-Infektionen bei 9,3% (1,3% Grad ≥ 3) bzw. 4,9%(0,4% Grad ≥ 3) der Patienten berichtet. CMV-Infektionen und Sepsis wurden bei 8,8% (1,3%

Grad ≥ 3) bzw. 3,5% (3,5% Grad ≥ 3) der Patienten berichtet. Bei pädiatrischen Patienten mitchronischer GvHD wurden Harnwegsinfektionen bei 5,5% (1,8% Grad 3) der Patienten und BK-

Virus-Infektionen bei 1,8% (kein Grad ≥ 3) der Patienten berichtet. CMV-Infektionen traten bei 7,3%(kein Grad ≥ 3) der Patienten auf.

Erhöhte Lipasewerte

In der Randomisierungsphase der RESPONSE-Studie war die Häufigkeit der Verschlechterung der

Lipasewerte im Ruxolitinib-Arm im Vergleich zum Kontrollarm höher, was hauptsächlich auf die

Unterschiede bei den Erhöhungen vom Grad 1 zurückzuführen ist (18,2% gegenüber 8,1%).

Erhöhungen ≥ Grad 2 waren in den beiden Behandlungsarmen ähnlich häufig. In der RESPONSE 2-

Studie waren die Häufigkeiten im Ruxolitinib-Arm und dem Kontrollarm vergleichbar (10,8%gegenüber 8%). In der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV wurden bei 7,4% bzw.

0,9% der Patienten eine Erhöhung der Lipasewerte der Grade 3 bzw. 4 berichtet. Bei diesen Patientenwurden keine begleitenden Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis mit erhöhten Lipasewertenberichtet.

In den Phase-III-Studien bei MF wurden in den Studien COMFORT-I und COMFORT-II bei 18,7%bzw. 19,3% der Patienten in den Ruxolitinib-Armen hohe Lipasewerte berichtet, verglichen mit 16,6%bzw. 14,0% in den Kontrollarmen. Bei Patienten mit erhöhten Lipasewerten wurden keinebegleitenden Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis berichtet.

In der Vergleichsphase der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurden neu aufgetreteneoder sich verschlechternde auffällige Lipasewerte bei 19,7% der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei12,5% der Patienten im BAT-Arm berichtet. Die entsprechenden Anstiege vom Grad 3 (3,1%gegenüber 5,1%) und Grad 4 (0% gegenüber 0,8%) waren ähnlich. Während der verlängerten

Nachbeobachtung von Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, wurden erhöhte Lipasewertebei 32,2% der Patienten berichtet. Erhöhte Lipasewerte Grad 3 wurden bei 8,7% der Patienten und

Grad 4 bei 2,2% der Patienten berichtet. Erhöhte Lipasewerte wurden bei 20,4% der pädiatrischen

Patienten berichtet (Grad 3 und 4: 8,5% bzw. 4,1%).

In der Vergleichsphase der Phase-III-Studie zur chronischen GvHD (REACH3) wurden neuaufgetretene oder sich verschlechternde auffällige Lipasewerte bei 32,1% der Patienten im

Ruxolitinib-Arm und bei 23,5% der Patienten im BAT-Arm berichtet. Die entsprechenden Anstiegevom Grad 3 (10,6% gegenüber 6,2%) und Grad 4 (0,6% gegenüber 0%) waren ähnlich. Während derverlängerten Nachbeobachtung von Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, wurden erhöhte

Lipasewerte bei 35,9% der Patienten berichtet. Erhöhte Lipasewerte Grad 3 wurden bei 9,5% der

Patienten und Grad 4 bei 0,4% der Patienten beobachtet. Erhöhte Lipasewerte wurden beipädiatrischen Patienten mit geringerer Häufigkeit (20,4%, Grad 3 und 4: 3,8% bzw. 1,9%) berichtet.

Erhöhter systolischer Blutdruck

In den pivotalen klinischen Phase-III-Studien zur MF wurde bei 31,5% der Patienten, die mit Jakavibehandelt wurden, im Vergleich zu 19,5% der Patienten in der Kontrollgruppe, bei mindestens einer

Visite ein Anstieg des systolischen Blutdrucks um 20 mmHg oder mehr vom Ausgangswertfestgehalten. In COMFORT-I (MF-Patienten) war der durchschnittliche Anstieg des systolischen

Blutdrucks vom Ausgangswert 0 bis 2 mmHg unter Ruxolitinib im Vergleich zu einem Abfall um 2bis 5 mmHg im Placeboarm. In COMFORT-II zeigten die Durchschnittswerte kleine Unterschiedezwischen den MF-Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, und den MF-Patienten, die in der

Kontrollgruppe behandelt wurden.

In der randomisierten Phase der pivotalen Studie mit PV-Patienten stieg der mittlere systolische

Blutdruck um 0,65 mmHg im Ruxolitinib-Arm, während er im BAT-Arm um 2 mmHg abnahm.

Insgesamt 106 Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit GvHD wurden für die Sicherheitanalysiert: 51 Patienten (45 Patienten in REACH4 und 6 Patienten in REACH2) in den Studien zurakuten GvHD und 55 Patienten (45 Patienten in REACH5 und 10 Patienten in REACH3) in den

Studien zur chronischen GvHD. Das bei pädiatrischen Patienten, die mit Ruxolitinib behandeltwurden, beobachtete Sicherheitsprofil war dem bei erwachsenen Patienten beobachteten ähnlich.

Insgesamt 29 Patienten in der REACH2-Studie und 25 Patienten in der REACH3-Studie, die älter als65 Jahre waren und mit Ruxolitinib behandelt wurden, wurden für die Sicherheit analysiert. Insgesamtwurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt und das Sicherheitsprofil von Patienten im Altervon über 65 Jahren entspricht im Wesentlichen dem von Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es ist kein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung mit Jakavi bekannt. Einzeldosen von bis zu200 mg wurden bei vertretbarer akuter Verträglichkeit verabreicht. Bei wiederholter Gabe vonhöheren als den empfohlenen Dosen kommt es zu verstärkter Myelosuppression einschließlich

Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie. Es sollte eine geeignete unterstützende Behandlungdurchgeführt werden.

Es ist nicht zu erwarten, dass eine Hämodialyse die Elimination von Ruxolitinib erhöht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EJ01

Ruxolitinib ist ein selektiver Inhibitor der Janus-assoziierten Kinasen (JAKs) JAK1 und JAK2 (IC50-

Werte von 3,3 nM bzw. 2,8 nM für JAK1- bzw. JAK2-Enzyme). Diese leiten die Signale einer Reihevon Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiter, die für die Hämatopoese und die Immunfunktionwichtig sind.

MF und PV sind myeloproliferative Neoplasien, von denen bekannt ist, dass sie mit einer

Dysregulation der JAK1- und JAK2-Signalwege in Verbindung stehen. Es wird angenommen, dass zuden Ursachen der Dysregulation unter anderem hohe Spiegel zirkulierender Zytokine, die den

JAK-STAT-Signalweg aktivieren, Gain-of-Function-Mutationen wie z. B. JAK2V617F und die

Ausschaltung negativer Kontrollmechanismen gehören. MF-Patienten weisen unabhängig vom

JAK2V617F-Mutationsstatus eine Dysregulation der JAK-Signalwege auf. Aktivierende Mutationenin JAK2 (V617F oder Exon 12) liegen bei > 95% der PV-Patienten vor.

Ruxolitinib hemmt den JAK-STAT-Signalweg und die Zellproliferation von Zytokin-abhängigen

Zellmodellen hämatologischer Malignome, aber auch die Proliferation von Ba/F3-Zellen, die durchdie Expression des mutierten JAK2V617F-Proteins Zytokin-unabhängig geworden sind, wobei die

IC50-Werte im Bereich von 80 bis 320 nM liegen.

JAK-STAT-Signalwege sind an der Regulierung der Entwicklung, Proliferation und Aktivierungmehrerer Immunzelltypen beteiligt, die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der GvHD haben.

Ruxolitinib hemmt die zytokininduzierte Phosphorylierung von STAT3 im Vollblut gesunder

Probanden und von MF- und PV-Patienten. Ruxolitinib führte 2 Stunden nach der Gabe zu einermaximalen Hemmung der Phosphorylierung von STAT3, welche sowohl bei den gesunden Probandenals auch bei den MF-Patienten nach 8 Stunden fast wieder den Ausgangswert erreichte. Dies deutetdarauf hin, dass sich weder die Ausgangssubstanz noch aktive Metaboliten ansammeln.

Erhöhte Ausgangswerte inflammatorischer Marker wie TNFα, IL-6 und CRP, die bei MF-Patientenmit unspezifischen Symptomen assoziiert sind, verringerten sich nach einer Behandlung mit

Ruxolitinib. MF-Patienten wurden im Laufe der Behandlung nicht refraktär gegenüber denpharmakodynamischen Effekten von Ruxolitinib. Ähnlich zeigten sich auch bei PV-Patienten erhöhte

Ausgangswerte inflammatorischer Marker, die sich nach einer Behandlung mit Ruxolitinibverringerten.

In einer umfassenden QT-Studie mit gesunden Probanden gab es keinen Hinweis auf eine

QT/QTc-verlängernde Wirkung von Ruxolitinib bei Einzeldosen bis zu einer supratherapeutischen

Dosierung von 200 mg. Dies deutet darauf hin, dass Ruxolitinib keine Wirkung auf die kardiale

Repolarisation hat.

Myelofibrose

Zwei randomisierte Phase-III-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) wurden mit Patientendurchgeführt, die an MF (primäre MF, Post-Polycythaemia-vera-MF oder Post-Essentielle-

Thrombozythämie-MF) erkrankt waren. In beiden Studien hatten Patienten eine tastbare Vergrößerungder Milz mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens und ein intermediäres Risiko 2 oder hohes

Risiko entsprechend der Konsensus-Kriterien der International Working Group (IWG). Die

Anfangsdosis von Jakavi war abhängig von der Thrombozytenzahl. Patienten mit einer

Thrombozytenzahl ≤ 100 x 109/l waren für eine Teilnahme an den COMFORT-Studien nicht geeignet.

69 Patienten wurden jedoch in die EXPAND-Studie eingeschlossen, eine nicht-verblindete Phase-Ib-

Dosisfindungsstudie bei Patienten mit MF (primäre MF, Post-Polycythaemia-vera-MF oder Post-

Essentielle-Thrombozythämie-MF) und mit einer Thrombozytenzahl bei Beginn der Studie (baseline)zwischen ≥ 50 und < 100 x 109/l.

COMFORT-I war eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 309 Patienten, dieauf eine verfügbare Therapie nicht ansprachen oder für diese nicht in Frage kamen. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten, bei denen eine auf den Ausgangswert bezogene

Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35% in Woche 24, gemessen mit Magnetresonanztomographie(MRT) oder Computertomographie (CT), erreicht wurde.

Sekundäre Endpunkte waren die Dauer der Erhaltung der Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35%,bezogen auf den Ausgangswert, der Anteil an Patienten, bei denen bis Woche 24 eine auf den

Ausgangswert bezogene Reduzierung des Gesamt-Symptomwertes um ≥ 50% sowie Änderungen des

Gesamt-Symptomwertes (ermittelt mit dem modifizierten MF Symptom Assessment Form (MFSAF)

Tagebuch v2.0) gemessen wurden, und das Gesamtüberleben.

COMFORT-II war eine nicht-verblindete, randomisierte Studie mit 219 Patienten. Die Patientenwurden im Verhältnis 2:1 zu einer Behandlung mit Ruxolitinib im Vergleich mit der bestenverfügbaren Therapie randomisiert. In der Gruppe mit der besten verfügbaren Therapie erhielten 47%der Patienten Hydroxycarbamid und 16% der Patienten erhielten Glukokortikoide. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten, bei denen in Woche 48 eine auf den

Ausgangswert bezogene Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35%, gemessen mit MRT oder CT,erreicht wurde.

Sekundäre Endpunkte waren der Anteil an Patienten, bei denen in Woche 24 im Vergleich zum

Ausgangswert eine Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35% erreicht wurde, sowie die Dauer der

Erhaltung der Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35% im Vergleich zum Ausgangswert.

In COMFORT-I und COMFORT-II waren sowohl die Demographie der Patienten zu Studienbeginnals auch die Krankheitsmerkmale zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.

Tabelle 8 Prozentualer Anteil der Patienten mit einer auf den Ausgangswert bezogenen

Reduktion des Milzvolumens von ≥ 35% in Woche 24 in COMFORT-I und in

Woche 48 in COMFORT-II (ITT)

COMFORT-I COMFORT-II

Jakavi Placebo Jakavi beste(N=155) (N=153) (N=144) verfügbare

Therapie(N=72)

Zeitpunkt Woche 24 Woche 48

Anzahl (%) der Patienten 65 (41,9) 1 (0,7) 41 (28,5) 0mit einer Reduktion des

Milzvolumens um ≥ 35%95%-Konfidenz-Intervall 34,1; 50,1 0; 3,6 21,3; 36,6 0,0; 5,0p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Ein signifikant größerer Anteil der Patienten in der Jakavi-Gruppe erreichte im Vergleich mit dem

Ausgangswert eine Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35% (Tabelle 8), unabhängig davon, ob eine

JAK2V617F-Mutation vorlag (Tabelle 9) oder an welchem Subtyp der Krankheit (primäre MF, Post-

Polycythaemia-vera-MF, Post-Essentielle-Thrombozythämie-MF) der Patient erkrankt war.

Tabelle 9 Prozentualer Anteil der Patienten mit einer auf den Ausgangswert bezogenen

Reduktion des Milzvolumens von ≥ 35% nach JAK-Mutationsstatus (Safety Set)

COMFORT-I COMFORT-II

Jakavi Placebo Jakavi beste verfügbare

JAK- positiv negativ positiv negativ positiv negativ positiv negativ

Mutationsstatus (N=113) (N=40) (N=121) (N=27) (N=110) (N=35) (N=49) (N=20)n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Anzahl (%) der 54 11 1 0 36 5 0 0

Patienten mit (47,8) (27,5) (0,8) (32,7) (14,3)einer

Reduktion des

Milzvolumensum ≥ 35%

Zeitpunkt nach 24 Wochen nach 48 Wochen

Die Wahrscheinlichkeit für ein anhaltendes Ansprechen des Milzvolumens (Reduktion um ≥35%) aufeine Behandlung mit Jakavi für mindestens 24 Wochen lag bei 89% in COMFORT-I und bei 87% in

COMFORT-II; bei 52% der Patienten in COMFORT-II wurde ein Ansprechen der Milz fürmindestens 48 Wochen beibehalten.

In COMFORT-I erreichten 45,9% der Patienten in der Jakavi-Gruppe in Woche 24 eine auf den

Ausgangswert bezogene Verbesserung von ≥ 50% des Gesamt-Symptomwertes (ermittelt mit Hilfedes MFSAF-Tagebuchs v2.0) im Vergleich zu 5,3% in der Placebo-Gruppe (p < 0,0001 im Chi-

Quadrat-Test). In Woche 24 betrug die mittlere Änderung des allgemeinen Gesundheitszustand-

Wertes (ermittelt über EORTC QLQ-C30) +12,3 unter Jakavi und -3,4 unter Placebo (p < 0,0001).

In COMFORT-I lag, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34,3 Monaten, die Sterberate bei

Patienten, die in den Ruxolitinibarm randomisiert wurden, bei 27,1% gegenüber 35,1% bei Patienten,die in den Placeboarm randomisiert wurden; HR 0,687; 95%-KI 0,459; 1,029; p=0,0668.

In COMFORT-I lag, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61,7 Monaten, die Sterberate bei

Patienten, die in den Ruxolitinibarm randomisiert wurden, bei 44,5% (69 von 155 Patienten)gegenüber 53,2% (82 von 154) bei Patienten, die in den Placeboarm randomisiert wurden. Das

Sterberisiko im Ruxolitinibarm war im Vergleich zum Placeboarm um 31% verringert (HR 0,69;95%-KI 0,50; 0,96; p=0,025).

In COMFORT-II lag, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34,7 Monaten, die Sterberatebei Patienten, die in den Ruxolitinibarm randomisiert wurden, bei 19,9% gegenüber 30,1% bei

Patienten, die in den Behandlungsarm mit der besten verfügbaren Therapie (BAT) randomisiertwurden; HR 0,48; 95%-KI 0,28; 0,85; p=0,009. In beiden Studien basierten die niedrigeren

Sterberaten, die im Ruxolitinibarm beobachtet wurden, hauptsächlich auf den Ergebnissen, die in den

Post-Polycythaemia-vera- und Post-Essentielle-Thrombozythämie-Subgruppen gewonnen wurden.

In COMFORT-II lag, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55,9 Monaten, die Sterberatebei Patienten, die in den Ruxolitinibarm randomisiert wurden, bei 40,4% (59 von 146 Patienten)gegenüber 47,9% (35 von 73 Patienten) bei Patienten, die in den Behandlungsarm mit der bestenverfügbaren Therapie (BAT) randomisiert wurden. Das Sterberisiko im Ruxolitinibarm war im

Vergleich zum BAT-Arm um 33% verringert (HR 0,67; 95%-KI 0,44; 1,02; p=0,062).

Polycythaemia vera

Eine randomisierte, nicht-verblindete, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie (RESPONSE) wurde mit222 Patienten mit PV durchgeführt, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber

Hydroxycarbamid aufwiesen, definiert anhand der Kriterien, die von der internationalen Arbeitsgruppedes European LeukemiaNet (ELN) veröffentlicht wurden. 110 Patienten wurden in den Ruxolitinibarmund 112 Patienten in den Arm mit der besten verfügbaren Therapie (BAT) randomisiert. Die

Anfangsdosis Jakavi betrug 10 mg zweimal täglich. Die Dosen wurden dann basierend auf der

Verträglichkeit und Wirksamkeit individuell angepasst, mit einer maximalen Dosis von 25 mgzweimal täglich. Die BAT wurde vom Prüfarzt entsprechend den Bedürfnissen eines jeden Patientenausgewählt und umfasste Hydroxycarbamid (59,5%), Interferon/pegyliertes Interferon (11,7%),

Anagrelid (7,2%), Pipobroman (1,8%) und Beobachtung (15,3%).

Die demografischen und krankheitsbezogenen Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen denbeiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne 33 bis 90 Jahre).

Die Patienten im Ruxolitinibarm hatten die PV-Diagnose seit 8,2 Jahren im Median und hatten zuvorseit circa 3 Jahren im Median Hydroxycarbamid erhalten. Die meisten Patienten (> 80%) hattenmindestens zwei Phlebotomien in den letzten 24 Wochen vor der Voruntersuchung erhalten.

Vergleichende Daten zum Langzeitüberleben und zur Inzidenz von Krankheitskomplikationen fehlen.

Der primäre kombinierte Endpunkt war der Anteil der Patienten, die sowohl ein Nichtvorliegen der

Phlebotomie-Eignung (Hämatokrit-Kontrolle) und eine Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35%gegenüber dem Ausgangswert in Woche 32 erreichten. Die Phlebotomie-Eignung war als ein

Hämatokrit-Wert von > 45% definiert, d. h. mindestens 3 Prozentpunkte höher als der Ausgangs-

Hämatokrit-Wert oder ein bestätigter Hämatokrit-Wert von > 48%, abhängig davon, welcher Wertniedriger war. Die wichtigsten sekundären Endpunkte umfassten den Anteil der Patienten, die denprimären Endpunkt erreichten und in Woche 48 progressionsfrei blieben, sowie der Anteil der

Patienten, die eine vollständige hämatologische Remission in Woche 32 erreichten.

Die Studie erreichte ihr primäres Studienziel und ein höherer Anteil der Patienten in der Jakavi-

Gruppe erreichte den kombinierten primären Endpunkt und jede seiner Einzelkomponenten.

Signifikant mehr mit Jakavi behandelte Patienten (23%) erreichten ein primäres Ansprechen(p < 0,0001), verglichen mit der besten verfügbaren Therapie (BAT) (0,9%). Eine Hämatokrit-

Kontrolle wurde bei 60% der Patienten im Jakavi-Arm gegenüber 18,8% im BAT-Arm erreicht undeine Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35% wurde bei 40% der Patienten im Jakavi-Arm gegenüber0,9% im BAT-Arm erreicht (Abbildung 1).

Auch die beiden wichtigsten sekundären Endpunkte wurden erreicht. Der Anteil der Patienten, die einevollständige hämatologische Remission erreichten, betrug 23,6% unter Jakavi gegenüber 8,0% unter

BAT (p=0,0013) und der Anteil der Patienten, die ein dauerhaftes primäres Ansprechen in Woche 48erreichten, betrug 20% unter Jakavi und 0,9% unter BAT (p < 0,0001).

Abbildung 1 Patienten, die den primären Endpunkt und Komponenten des primären

Endpunkts in Woche 32 erreichten

P-Wert: < 0,0001 Einzelkomponenten des primären70 Odds Ratio (Ruxolitinib/BAT) Ansprechens in Woche 32und 95%-KI:

60 32,67 (5,04; 1337) .RUX.BAT1 1

Primärer kombinierter ≥35% Reduktion des Hämatokritkontrolle ohne

Endpunkt in Woche 32 Milzvolumens Phlebotomie

Prozentsatz der Patienten

Die Symptomlast wurde mit Hilfe des MPN-SAF-Gesamt-Symptomwertes (TSS) in Form eineselektronischen Patiententagebuchs bewertet, das 14 Fragen umfasste. In Woche 32 erreichten 49%bzw. 64% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten eine Reduktion um ≥ 50% im TSS-14 bzw. TSS-5, verglichen mit nur 5% bzw. 11% der Patienten unter BAT.

Die Wahrnehmung eines Behandlungsnutzens wurde mit Hilfe des Patient Global Impression of

Change (PGIC)-Fragebogens gemessen. 66% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten gegenüber19% der mit BAT behandelten Patienten berichteten bereits vier Wochen nach Beginn der Behandlungeine Verbesserung. Die Verbesserung der Wahrnehmung des Behandlungsnutzens war auch in

Woche 32 bei mit Ruxolitinib behandelten Patienten höher (78% gegenüber 33%).

Zusätzliche Analysen wurden für die RESPONSE-Studie in Woche 80 und Woche 256 nach der

Randomisierung durchgeführt, um die Dauerhaftigkeit des Ansprechens zu untersuchen. Von25 Patienten, die in Woche 32 ein primäres Ansprechen erreicht hatten, waren 3 Patienten in

Woche 80 und 6 Patienten in Woche 256 progredient. Die Wahrscheinlichkeit für ein anhaltendes

Ansprechen von der 32. Woche bis zur 80. Woche bzw. 256. Woche betrug 92% bzw. 74% (siehe

Tabelle 10).

Tabelle 10 Dauerhaftigkeit des primären Ansprechens in der RESPONSE-Studie

Woche 32 Woche 80 Woche 256

Primäres Ansprechen 25/110 (23%) n/a n/aerreicht in Woche 32*n/N (%)

Patienten mit n/a 22/25 19/25anhaltendem primären

Ansprechen

Wahrscheinlichkeit für n/a 92% 74%ein anhaltendesprimäres Ansprechen

* Gemäß den Kriterien für den kombinierten Endpunkt des primären

Ansprechens: Nichtvorliegen der Phlebotomie-Eignung (Hämatokrit-Kontrolle)und Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35% im Vergleich zum Ausgangswert.

n/a: nicht zutreffend (not applicable)

Eine zweite randomisierte, nicht-verblindete, aktiv kontrollierte Phase-IIIb-Studie (RESPONSE 2)wurde mit 149 Patienten mit PV durchgeführt, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber

Hydroxycarbamid aufwiesen, aber keine tastbare Vergrößerung der Milz hatten. Der primäre

Endpunkt, der definiert war als der Anteil der Patienten, die eine Hämatokrit-Kontrolle(Nichtvorliegen der Phlebotomie-Eignung) in Woche 28 aufwiesen, wurde erreicht (62,2% im Jakavi-

Arm gegenüber 18,7% im BAT-Arm). Der wichtigste sekundäre Endpunkt, der definiert war als der

Anteil der Patienten, die eine vollständige hämatologische Remission in Woche 28 aufwiesen, wurdeebenfalls erreicht (23,0% im Jakavi-Arm gegenüber 5,3% im BAT-Arm).

Graft-versus-Host-Erkrankung

Zwei randomisierte, unverblindete, multizentrische Phase-III-Studien untersuchten Jakavi bei

Patienten ab 12 Jahren mit akuter GvHD (REACH2) und chronischer GvHD (REACH3) nachallogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (alloSZT) und unzureichendem Ansprechen auf

Kortikosteroide und/oder andere systemische Therapien. Die Anfangsdosis von Jakavi betrug 10 mgzweimal täglich.

Akute Graft-versus-Host-Erkrankung

In REACH2 wurden 309 Patienten mit akuter, Kortikosteroid-refraktärer GvHD Grad II bis IVrandomisiert im Verhältnis 1:1 Jakavi oder der BAT zugewiesen. Die Patienten wurden nach

Schweregrad der akuten GvHD zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert. Die Kortikosteroid-

Refraktärität war definiert als Progression nach mindestens 3 Tagen, fehlendes Ansprechen nach7 Tagen oder misslungenes Ausschleichen der Kortikosteroide.

Die BAT wurde vom Prüfarzt individuell festgelegt und umfasste Antithymozytenglobulin (ATG),extrakorporale Photopherese (EKP), mesenchymale Stromazellen (MSZ), niedrig dosiertes

Methotrexat (MTX), Mycophenolat-Mofetil (MMF), mTOR-Inhibitoren (Everolimus oder Sirolimus),

Etanercept oder Infliximab.

Zusätzlich zu Jakavi oder der BAT konnten die Patienten eine unterstützende Standardversorgungnach allogener Stammzelltransplantation einschließlich antiinfektiver Arzneimittel und unterstützende

Transfusionen erhalten. Gemäß den Leitlinien der Einrichtung wurde Ruxolitinib zusätzlich zurfortgesetzten Anwendung von Kortikosteroiden und/oder Calcineurin-Inhibitoren (CNI) wie

Ciclosporin oder Tacrolimus und/oder topischen oder inhalativen Kortikosteroid-Therapien eingesetzt.

Patienten, die zuvor eine andere systemische Therapie als Kortikosteroide und CNI zur Behandlungder akuten GvHD erhalten hatten, waren für den Einschluss in die Studie geeignet. Zusätzlich zu

Kortikosteroiden und CNI konnte die vorherige systemische Therapie gegen akute GvHD nur dannfortgeführt werden, wenn sie zur Prophylaxe (d. h. Behandlungsbeginn vor Diagnose der akuten

GvHD) einer akuten GvHD gemäß gängiger medizinischer Praxis eingesetzt wurde.

Patienten unter BAT konnten nach Tag 28 zu Ruxolitinib wechseln, wenn sie die folgenden Kriterienerfüllten:

* Ansprechen gemäß Definition des primären Endpunkts (vollständiges Ansprechen [completeresponse, CR] oder teilweises Ansprechen [partial response, PR]) an Tag 28 nicht erreicht;

ODER

* Verlust des Ansprechens nach Tag 28 und Progressionskriterien erfüllt, gemischtes Ansprechenoder kein Ansprechen, das eine neue zusätzliche systemische immunsupprimierende

Behandlung der akuten GvHD erforderlich macht, UND

* keine Anzeichen/Symptome einer chronischen GvHD.

Das Ausschleichen von Jakavi war bei Patienten mit Ansprechen auf die Behandlung nach der Visitean Tag 56 erlaubt.

Die demografischen und krankheitsbezogenen Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen denbeiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Spanne 12 bis 73 Jahre).

Die Studie umfasste 2,9% jugendliche, 59,2% männliche und 68,9% weiße Patienten. Die meisten deraufgenommenen Patienten hatten eine maligne Grunderkrankung.

Der Schweregrad der akuten GvHD war Grad II bei 34% der Patienten im Jakavi-Arm und 34% der

Patienten im BAT-Arm sowie Grad III bei 46% bzw. 47% der Patienten und Grad IV bei 20% bzw.

19% der Patienten.

Gründe für das unzureichende Ansprechen der Patienten auf Kortikosteroide in den Jakavi- und BAT-

Armen waren i) mangelndes Ansprechen nach 7-tägiger Behandlung mit Kortikosteroiden (46,8%bzw. 40,6%), ii) misslungenes Ausschleichen der Kortikosteroide (30,5% bzw. 31,6%) oder iii)

Krankheitsprogression nach 3 Tagen Behandlung (22,7% bzw. 27,7%).

Unter allen Patienten waren die am häufigsten von der akuten GvHD betroffenen Organe die Haut(54,0%) und der untere Gastrointestinaltrakt (68,3%). Im Jakavi-Arm hatten mehr Patienten eine akute

GvHD mit Haut- (60,4%) und Leberbeteiligung (23,4%) als im BAT-Arm (Haut: 47,7% und Leber:

16,1%).

Die am häufigsten angewendeten vorherigen systemischen Therapien gegen die akute GvHD waren

Kortikosteroide + CNI (49,4% im Jakavi-Arm und 49,0% im BAT-Arm).

Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) an Tag 28, definiert als

Anteil der Patienten im jeweiligen Arm mit vollständigem Ansprechen (CR) oder teilweisem

Ansprechen (PR) ohne Bedarf zusätzlicher systemischer Therapien aufgrund einer früheren

Progression, gemischtem Ansprechen oder keinem Ansprechen laut Prüfarztbeurteilung gemäß den

Kriterien von Harris et al. (2016).

Wichtigster sekundärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die an Tag 28 eine CR oder PRerreichten und die CR oder PR bis Tag 56 aufrechterhielten.

REACH2 erreichte ihr Hauptziel. Die ORR an Tag 28 der Behandlung war im Jakavi-Arm (62,3%)größer als im BAT-Arm (39,4%). Zwischen den Behandlungsarmen gab es einen statistischsignifikanten Unterschied (stratifizierter Cochrane-Mantel-Haenszel-Test p < 0,0001, zweiseitig, OR:

2,64; 95%-KI: 1,65; 4,22).

Im Jakavi-Arm war außerdem der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen (34,4%) größerals im BAT-Arm (19,4%).

Die ORR an Tag 28 betrug im Jakavi-Arm 76% bei GvHD Grad II, 56% bei GvHD Grad III und 53%bei GvHD Grad IV und im BAT-Arm 51% bei GvHD Grad II, 38% bei GvHD Grad III und 23% bei

GvHD Grad IV.

Unter den Non-Respondern an Tag 28 hatten 2,6% der Patienten im Jakavi-Arm und 8,4% der

Patienten im BAT-Arm eine Krankheitsprogression.

Die Gesamtergebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11 Gesamtansprechrate an Tag 28 in REACH2

Jakavi BAT

N=154 N=155n (%) 95%-KI n (%) 95%-KI

Gesamtansprechen 96 (62,3) 54,2; 70,0 61 (39,4) 31,6; 47,5

OR (95%-KI) 2,64 (1,65; 4,22)p-Wert (zweiseitig) p < 0,0001

Vollständiges Ansprechen 53 (34,4) 30 (19,4)

Teilweises Ansprechen 43 (27,9) 31 (20,0)

Auf der Grundlage der primären Datenanalyse erreichte die Studie ihren wichtigsten sekundären

Endpunkt. Die dauerhafte ORR an Tag 56 betrug 39,6% (95%-KI: 31,8; 47,8) im Jakavi-Arm und21,9% (95%-KI: 15,7; 29,3) im BAT-Arm. Zwischen den beiden Behandlungsarmen gab es einenstatistisch signifikanten Unterschied (OR: 2,38; 95%-KI: 1,43; 3,94; p=0,0007). Der Anteil der

Patienten mit CR betrug 26,6% im Jakavi-Arm und 16,1% im BAT-Arm. Insgesamt wechselten49 (31,6%) der Patienten, die zunächst in den BAT-Arm randomisiert wurden, in den Jakavi-Arm.

Chronische Graft-versus-Host-Erkrankung

In REACH3 wurden 329 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Kortikosteroid-refraktärerchronischer GvHD randomisiert im Verhältnis 1:1 Jakavi oder der BAT zugewiesen. Die Patientenwurden nach Schweregrad der chronischen GvHD zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert. Die

Kortikosteroid-Refraktärität war definiert als fehlendes Ansprechen oder Krankheitsprogression nach7 Tagen, über 4 Wochen persistierende Krankheit oder zweimal misslungenes Ausschleichen der

Die BAT wurde vom Prüfarzt individuell festgelegt und umfasste extrakorporale Photopherese (EKP),niedrig dosiertes Methotrexat (MTX), Mycophenolat-Mofetil (MMF), mTOR-Inhibitoren (Everolimusoder Sirolimus), Infliximab, Rituximab, Pentostatin, Imatinib oder Ibrutinib.

Zusätzlich zu Jakavi oder der BAT konnten die Patienten eine unterstützende Standardversorgungnach allogener Stammzelltransplantation einschließlich antiinfektiver Arzneimittel und unterstützende

Transfusionen erhalten. Die fortgesetzte Anwendung von Kortikosteroiden und CNI wie Ciclosporinoder Tacrolimus und topische oder inhalative Kortikosteroid-Therapien waren je nach Leitlinien der

Einrichtung zugelassen.

Patienten, die zuvor eine andere systemische Therapie als Kortikosteroide und/oder CNI zur

Behandlung der chronischen GvHD erhalten hatten, waren für den Einschluss in die Studie geeignet.

Zusätzlich zu Kortikosteroiden und CNI konnte die vorherige systemische Therapie gegen chronische

GvHD nur dann fortgesetzt werden, wenn sie zur Prophylaxe (d. h. Behandlungsbeginn vor Diagnoseder chronischen GvHD) einer chronischen GvHD gemäß gängiger medizinischer Praxis eingesetztwurde.

Patienten unter der BAT konnten ab Tag 169 aufgrund von Krankheitsprogression, gemischtem

Ansprechen oder unverändertem Ansprechen aufgrund einer Toxizität der BAT oder einem Schub derchronischen GvHD zu Ruxolitinib wechseln.

Die Wirksamkeit bei Patienten beim Übergang von aktiver akuter GvHD zu chronischer GvHD ohne

Ausschleichen von Kortikosteroiden und anderen systemischen Therapien ist nicht bekannt. Die

Wirksamkeit bei akuter oder chronischer GvHD nach Infusion von Spenderlymphozyten und bei

Patienten mit Unverträglichkeit der Steroidbehandlung ist nicht bekannt.

Das Ausschleichen von Jakavi war nach der Visite an Tag 169 erlaubt.

Die demografischen und krankheitsbezogenen Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen denbeiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 49 Jahre (Spanne 12 bis 76 Jahre).

Die Studie umfasste 3,6% jugendliche, 61,1% männliche und 75,4% weiße Patienten. Die meisten deraufgenommenen Patienten hatten eine maligne Grunderkrankung.

Der Schweregrad bei Diagnose der Kortikosteroid-refraktären chronischen GvHD war zwischen denbeiden Behandlungsarmen ausgeglichen, wobei 41% der Patienten im Jakavi-Arm und 45% der

Patienten im BAT-Arm eine mittelschwere und 59% der Patienten im Jakavi-Arm und 55% der

Patienten im BAT-Arm eine schwere Erkrankung hatten.

Das unzureichende Ansprechen der Patienten auf Kortikosteroide im Jakavi- bzw. BAT-Arm warcharakterisiert durch i) mangelndes Ansprechen oder Krankheitsprogression nach mindestens 7-tägiger

Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 mg Prednison-Äquivalente pro kg und Tag(37,6% bzw. 44,5%), ii) persistierende Krankheit nach 4 Wochen unter 0,5 mg/kg/Tag (35,2% bzw.

25,6%) oder iii) Kortikosteroid-Abhängigkeit (27,3% bzw. 29,9%).

Unter allen Patienten wiesen 73% und 45% der Patienten im Jakavi-Arm eine Haut- bzw.

Lungenbeteiligung auf, verglichen mit 69% bzw. 41% der Patienten im BAT-Arm.

Die am häufigsten angewendeten vorherigen systemischen Therapien gegen die chronische GvHDwaren Kortikosteroide allein (43% im Jakavi-Arm und 49% im BAT-Arm) sowie Kortikosteroide +

CNI (41% der Patienten im Jakavi-Arm und 42% im BAT-Arm).

Primärer Endpunkt war die ORR an Tag 169, definiert als Anteil der Patienten im jeweiligen Arm mit

CR oder PR ohne Bedarf zusätzlicher systemischer Therapien aufgrund einer früheren Progression,gemischtem Ansprechen oder keinem Ansprechen laut Prüfarztbeurteilung gemäß den Kriterien der

National Institutes of Health (NIH).

Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war das Überleben ohne Therapieversagen (failure free survival,

FFS), ein zusammengesetzter Zeit-bis-Ereignis-Endpunkt, der das zuerst auftretende der folgenden

Ereignisse beinhaltet: i) Rezidiv oder erneutes Auftreten der Grunderkrankung oder Tod aufgrund der

Grunderkrankung, ii) nicht-rezidivbedingte Mortalität oder iii) Aufnahme einer zusätzlichen oder

Einleitung einer anderen systemischen Therapie der chronischen GvHD.

REACH3 erreichte ihr Hauptziel. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse (Datenschnitt am 08. Mai 2020)war die ORR in Woche 24 im Jakavi-Arm (49,7%) größer als im BAT-Arm (25,6%). Zwischen den

Behandlungsarmen gab es einen statistisch signifikanten Unterschied (stratifizierter Cochrane-Mantel-

Haenszel-Test p < 0,0001, zweiseitig, OR: 2,99; 95%-KI: 1,86; 4,80). Die Ergebnisse sind in

Tabelle 12 dargestellt.

Unter den Non-Respondern an Tag 169 hatten 2,4% der Patienten im Jakavi-Arm und 12,8% der

Patienten im BAT-Arm eine Krankheitsprogression.

Tabelle 12 Gesamtansprechrate an Tag 169 in REACH3

Jakavi BAT

N=165 N=164n (%) 95%-KI n (%) 95%-KI

Gesamtansprechen 82 (49,7) 41,8; 57,6 42 (25,6) 19,1; 33,0

OR (95%-KI) 2,99 (1,86; 4,80)p-Wert (zweiseitig) p < 0,0001

Vollständiges Ansprechen 11 (6,7) 5 (3,0)

Teilweises Ansprechen 71 (43,0) 37 (22,6)

Der wichtigste sekundäre Endpunkt, FFS, zeigte für Jakavi eine statistisch signifikante

Risikoreduktion von 63% gegenüber BAT (HR: 0,370; 95%-KI: 0,268; 0,510, p < 0,0001). Nach6 Monaten war die Mehrzahl der FFS-Ereignisse die 'Aufnahme einer zusätzlichen oder Einleitungeiner anderen systemischen Therapie der chronischen GvHD“ (die Wahrscheinlichkeit für dieses

Ereignis betrug 13,4% im Jakavi-Arm und 48,5% im BAT-Arm). Die Ergebnisse für 'Rezidiv der

Grunderkrankung“ und 'nicht-rezidivbedingte Mortalität (non-relapse mortality, NRM)“ betrugen2,46% bzw. 2,57% im Jakavi-Arm und 9,19% bzw. 4,46% im BAT-Arm. Für die NRM allein wurdekein Unterschied in der kumulativen Inzidenz zwischen den Behandlungsarmen festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Jakavi eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung von MFund PV gewährt. Bei pädiatrischen GvHD-Patienten im Alter von über 2 Jahren werden die Sicherheitund Wirksamkeit von Jakavi durch Evidenz aus den randomisierten Phase-III-Studien REACH2 und

REACH3 sowie der offenen, einarmigen Phase-II-Studien REACH4 und REACH5 unterstützt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Das einarmige

Design lässt keine Rückschlüsse auf den Beitrag von Ruxolitinib zur Gesamtwirksamkeit zu.

Akute Graft-versus-Host-Erkrankung

In REACH4 wurden 45 pädiatrische Patienten mit akuter GvHD Grad II bis IV mit Jakavi und

Kortikosteroiden +/- CNI behandelt, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Jakavizu untersuchen. Die Patienten wurden je nach Alter in 4 Gruppen eingeteilt (Gruppe 1 [≥ 12 Jahre bis< 18 Jahre, N=18], Gruppe 2 [≥ 6 Jahre bis < 12 Jahre, N=12], Gruppe 3 [≥ 2 Jahre bis < 6 Jahre,

N=15] und Gruppe 4 [≥ 28 Tage bis < 2 Jahre, N=0]). Die getesteten Dosen waren 10 mg zweimaltäglich für Gruppe 1, 5 mg zweimal täglich für Gruppe 2 und 4 mg/m2 zweimal täglich für Gruppe 3.

Die Patienten wurden 24 Wochen lang oder bis zum Therapieabbruch behandelt. Jakavi wurdeentweder als 5-mg-Tablette oder als Kapsel/Lösung zum Einnehmen für pädiatrische Patienten< 12 Jahre verabreicht.

Die Patienten wurden entweder mit steroid-refraktärem oder therapienaivem Krankheitsstatus in die

Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden entweder gemäß der institutionellen Kriterien alssteroid-refraktär eingestuft oder sie wurden durch ärztliche Entscheidung als steroid-refraktäreingestuft, wenn keine institutionellen Kriterien vorlagen. Sie durften neben Kortikosteroiden nichtmehr als eine zusätzliche vorherige systemische Behandlung gegen akute GvHD erhalten haben. Die

Patienten galten als therapienaiv, wenn sie keine vorherige systemische Behandlung gegen akute

GvHD erhalten hatten (mit Ausnahme einer maximal 72 Stunden dauernden vorherigen systemischen

Kortikosteroidtherapie mit Methylprednisolon oder einem Äquivalent nach dem Auftreten der akuten

GvHD). Zusätzlich zu Jakavi wurden die Patienten mit systemischen Kortikosteroiden und/oder CNI(Cyclosporin oder Tacrolimus) behandelt und es waren auch topische Kortikosteroidtherapien gemäßden institutionellen Leitlinien zulässig. In REACH4 erhielten 40 Patienten (88,9%) CNI als

Begleittherapie. Die Patienten konnten auch eine standardmäßige Supportivtherapie im Rahmen einerallogenen Stammzelltransplantation erhalten, einschließlich Antiinfektiva und der Gabe von

Transfusionen. Jakavi sollte bei fehlendem Ansprechen auf die Behandlung der akuten GvHD am

Tag 28 abgesetzt werden.

Das Ausschleichen von Jakavi war ab der Visite an Tag 56 erlaubt.

62,2% (n=28) der Patienten waren männlich und 37,8% (n=17) weiblich. Insgesamt 27 Patienten(60,0%) hatten eine maligne Grunderkrankung, am häufigsten eine Leukämie (26 Patienten, 57,8%).

Von den 45 pädiatrischen Patienten, die an der REACH4 teilnahmen, hatten 13 (28,9%) einetherapienaive akute GvHD und 32 (71,1%) eine steroid-refraktäre akute GvHD. Bei Studienbeginnhatten 64,4% der Patienten eine akute GvHD vom Grad II, 26,7% eine vom Grad III und 8,9% einevom Grad IV.

Die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) am Tag 28 (primärer Wirksamkeitsendpunkt)betrug in REACH4 für alle Patienten 84,4% (90%-KI: 72,8; 92,5), wobei 48,9% der Patienten eine CRund 35,6% der Patienten eine PR aufwiesen. Bezogen auf den Krankheitsstatus vor der Behandlunglag die ORR am Tag 28 für die steroid-refraktären Patienten bei 90,6%.

Die Rate der dauerhaften ORR am Tag 56 (wichtigster sekundärer Endpunkt), gemessen am Anteil der

Patienten, die am Tag 28 eine CR oder PR erreichten und diese am Tag 56 beibehielten, betrug 66,7%bei allen REACH4-Patienten und 68,8% bei steroid-refraktären Patienten.

Chronische Graft-versus-Host-Erkrankung

In REACH5 wurden 45 pädiatrische Patienten mit mittelschwerer oder schwerer chronischer GvHDmit Jakavi und Kortikosteroiden +/- CNI behandelt, um die Sicherheit, Wirksamkeit und

Pharmakokinetik von Jakavi zu untersuchen. Die Patienten wurden je nach Alter in 4 Gruppeneingeteilt (Gruppe 1 [≥ 12 Jahre bis < 18 Jahre, N=22], Gruppe 2 [≥ 6 Jahre bis < 12 Jahre, N=16],

Gruppe 3 [≥ 2 Jahre bis < 6 Jahre, N=7] und Gruppe 4 [≥ 28 Tage bis < 2 Jahre, N=0]). Die getesteten

Dosen waren 10 mg zweimal täglich für Gruppe 1, 5 mg zweimal täglich für Gruppe 2 und 4 mg/m2zweimal täglich für Gruppe 3. Die Patienten wurden 39 Zyklen/156 Wochen lang oder bis zum

Therapieabbruch behandelt. Jakavi wurde entweder als 5-mg-Tablette oder als Lösung zum

Einnehmen für pädiatrische Patienten < 12 Jahre verabreicht.

Die Patienten wurden entweder mit steroid-refraktärem oder therapienaivem Krankheitsstatus in die

Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden entweder gemäß der institutionellen Kriterien alssteroid-refraktär eingestuft oder sie wurden durch ärztliche Entscheidung als steroid-refraktäreingestuft, wenn keine institutionellen Kriterien vorlagen. Sie durften neben Kortikosteroiden weiterevorherige systemische Behandlungen gegen chronische GvHD erhalten haben. Die Patienten galten alstherapienaiv, wenn sie keine vorherige systemische Behandlung gegen chronische GvHD erhaltenhatten (mit Ausnahme einer maximal 72 Stunden dauernden vorherigen systemischen

Kortikosteroidtherapie mit Methylprednisolon oder einem Äquivalent nach dem Auftreten derchronischen GvHD). Zusätzlich zu Jakavi durften die Patienten weiterhin mit systemischen

Kortikosteroiden und/oder CNI (Cyclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden und es waren auchtopische Kortikosteroidtherapien gemäß den institutionellen Leitlinien zulässig. In REACH5 erhielten23 Patienten (51,1%) CNI als Begleittherapie. Die Patienten konnten auch eine standardmäßige

Supportivtherapie im Rahmen einer allogenen Stammzelltransplantation erhalten, einschließlich

Antiinfektiva und der Gabe von Transfusionen. Jakavi sollte bei fehlendem Ansprechen auf die

Behandlung der chronischen GvHD am Tag 169 abgesetzt werden.

Das Ausschleichen von Jakavi war ab der Visite anTag 169 erlaubt.

64,4% (n=29) der Patienten waren männlich und 35,6% (n=16) weiblich. Bei 30 Patienten (66,7%) lagvor der Transplantation eine maligne Erkrankung vor, am häufigsten eine Leukämie (27 Patienten,60%).

Von den 45 pädiatrischen Patienten, die an der REACH5 teilnahmen, hatten 17 (37,8%) Patienten einetherapienaive chronische GvHD und 28 (62,2%) Patienten eine steroid-refraktäre chronische GvHD.

Die Erkrankung war bei 62,2% der Patienten schwer und bei 37,8% der Patienten mittelschwer. Bei 31(68,9%) Patienten war die Haut, bei 18 (40%) Patienten der Mund und bei 14 (31,1%) Patienten die

Lunge mitbetroffen.

Die ORR an Tag 169 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) lag für alle pädiatrischen REACH5-Patientenbei 40% (90%-KI: 27,7; 53,3) und für steroid-refraktäre Patienten bei 39,3%.

Ruxolitinib ist gemäß dem Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem (BCS) ein Klasse-I-Molekülmit einem hohen Permeationsvermögen, hoher Löslichkeit und raschen Auflösungsmerkmalen. Inklinischen Studien wird Ruxolitinib nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximale

Plasmakonzentration (Cmax) etwa 1 Stunde nach Einnahme erreicht wird. Auf Grundlage einer Massen-

Gleichgewichtsstudie beim Menschen wird die orale Resorption von Ruxolitinib als Ruxolitinib oderals Metaboliten, die sich durch einen First-Pass-Effekt bilden, mit 95% oder größer angegeben. Diemittlere Cmax von Ruxolitinib und die Gesamtexposition (AUC) erhöhten sich bei Einzeldosen von 5bis 200 mg proportional. Nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit kam es zu keinen klinischrelevanten Änderungen in der Pharmakokinetik von Ruxolitinib. Bei Gabe mit einer fettreichen

Mahlzeit wurde die mittlere Cmax mäßig reduziert (24%), während die mittlere AUC nahezuunverändert blieb (Anstieg um 4%).

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 75 Liter bei MF- und PV-Patienten,67,5 Liter bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit akuter GvHD und 60,9 Liter beijugendlichen und erwachsenen Patienten mit chronischer GvHD. Bei pädiatrischen Patienten mitakuter oder chronischer GvHD und einer Körperoberfläche (KOF) unter 1 m2 beträgt das mittlere

Verteilungsvolumen im Steady-State etwa 30 Liter. Bei klinisch relevanten Ruxolitinib-

Konzentrationen beträgt die Bindung an Plasmaproteine, vor allem Albumin, in vitro ungefähr 97%.

Eine Ganzkörper-Radiographie-Studie an Ratten zeigte, dass Ruxolitinib die Blut-Hirn-Schranke nichtüberwindet.

Ruxolitinib wird hauptsächlich über CYP3A4 (> 50%), mit zusätzlicher Beteiligung von CYP2C9,metabolisiert. Die Ausgangssubstanz ist die vorherrschende Form im menschlichen Plasma, die etwa60% des Wirkstoffs im Blutkreislauf darstellt. Zwei aktive Hauptmetaboliten sind im Plasmavorhanden, die 25% bzw. 11% der AUC der Ausgangssubstanz entsprechen. Diese Metabolitenbesitzen die Hälfte bis ein Fünftel der auf JAK bezogenen pharmakologischen Aktivität der

Ausgangssubstanz. Die Gesamtheit aller aktiven Metaboliten trägt mit 18% zumpharmakodynamischen Gesamteffekt von Ruxolitinib bei. In-vitro-Studien zufolge führt Ruxolitinib inklinisch relevanten Konzentrationen zu keiner Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 und ist kein potenter Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder

CYP3A4. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ruxolitinib möglicherweise P-gp und BCRP hemmt.

Ruxolitinib wird hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert. Die mittlere

Eliminationshalbwertszeit von Ruxolitinib beträgt ungefähr 3 Stunden. Nach einer oralen Einzeldosisvon [14C]-markiertem Ruxolitinib bei gesunden erwachsenen Probanden erfolgte die Eliminationhauptsächlich durch Metabolisierung, wobei 74% der Radioaktivität im Urin und 22% über die Fäzesausgeschieden wurden. Weniger als 1% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität war auf denunveränderten Wirkstoff zurückzuführen.

Die Dosisproportionalität wurde in Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen nachgewiesen.

Einfluss von Alter, Geschlecht und Ethnie

Basierend auf Studien bei gesunden Probanden wurde hinsichtlich des Geschlechts und der Ethniekein relevanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Ruxolitinib beobachtet.

In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung bei MF-Patienten gab es keinenoffensichtlichen Zusammenhang zwischen oraler Clearance und Alter oder Ethnie der Patienten. Bei

MF-Patienten lag die vorhergesagte orale Clearance bei Frauen bei 17,7 l/h und bei Männern bei22,1 l/h, bei einer interindividuellen Variabilität von 39%. Auf Grundlage einerpopulationspharmakokinetischen Untersuchung bei PV-Patienten lag die Clearance bei PV-Patientenbei 12,7 l/h, bei einer interindividuellen Variabilität von 42%, und es gab keinen offensichtlichen

Zusammenhang zwischen oraler Clearance und Geschlecht, Alter oder Ethnie der Patienten. Die

Clearance betrug 10,4 l/h bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit akuter GvHD und 7,8 l/hbei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit chronischer GvHD, bei einer interindividuellen

Variabilität von 49%. Bei pädiatrischen Patienten mit akuter oder chronischer GvHD und einer KOFunter 1 m2 lag die Clearance zwischen 6,5 und 7 l/h. Auf Grundlage einerpopulationspharmakokinetischen Untersuchung der GvHD-Patienten gab es keinen offensichtlichen

Zusammenhang zwischen oraler Clearance und Geschlecht, Alter oder ethnischer Herkunft der

Patienten. Bei einer Dosis von 10 mg zweimal täglich war die Exposition bei GvHD-Patienten miteiner geringen KOF erhöht. Bei Probanden mit einer KOF von 1 m2, 1,25 m2 und 1,5 m2 war dievorhergesagte mittlere Exposition (AUC) um 31%, 22% bzw. 12% höher als bei einemdurchschnittlichen Erwachsenen (1,79 m2).

Die Pharmakokinetik von Jakavi bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren mit MF und PV ist nichtnachgewiesen.

Wie bei erwachsenen Patienten mit GvHD wurde Ruxolitinib bei pädiatrischen Patienten mit GvHDnach oraler Einnahme rasch resorbiert. Eine Dosierung von zweimal täglich 5 mg bei Kindernzwischen 6 und 11 Jahren führte zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosierung von zweimaltäglich 10 mg bei Jugendlichen und Erwachsenen mit akuter und chronischer GvHD, was den

Exposure-Matching-Ansatz bestätigt, der im Rahmen der Extrapolation angewendet wurde. Bei

Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit akuter und chronischer GvHD wurde mittels des Exposure-

Matching-Ansatzes eine Dosis von 8 mg/m2 zweimal täglich vorgeschlagen.

Ruxolitinib wurde bei Kindern unter 2 Jahren mit akuter oder chronischer GvHD nicht untersucht.

Daher wurden Modelle, die altersbedingte Aspekte bei jüngeren Patienten berücksichtigen, zur

Vorhersage der Exposition bei diesen Patienten auf der Grundlage der Daten von erwachsenen

Patienten verwendet.

Eine gepoolte populationspharmakokinetische Analyse bei pädiatrischen Patienten mit akuter oderchronischer GvHD ergab, dass die Clearance von Ruxolitinib mit abnehmender KOF abnimmt. Nach

Korrektur des KOF-Effekts hatten andere demografische Faktoren wie Alter, Körpergewicht und

Body-Mass-Index keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Exposition von Ruxolitinib.

Die Nierenfunktion wurde über die MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease) und das

Kreatinin im Urin bestimmt. Nach einer Einzeldosis von 25 mg Ruxolitinib war bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen unterschiedlicher Schweregrade und bei solchen mit normaler

Nierenfunktion die Ruxolitinib-Exposition vergleichbar. Allerdings tendierten die AUC-Werte der

Ruxolitinib-Metaboliten im Plasma dazu, bei zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörunganzusteigen, und sie waren bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen am deutlichstenerhöht. Es ist nicht bekannt, ob die erhöhte Metaboliten-Exposition ein Sicherheitsbedenken darstellt.

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und mit einer Nierenerkrankung im Endstadiumwird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Die ausschließliche Einnahme an

Dialysetagen reduziert die Metaboliten-Exposition, aber auch den pharmakodynamischen Effekt, vorallem an den Tagen zwischen der Dialyse.

Nach einer Einzeldosis von 25 mg Ruxolitinib bei Patienten mit Leberfunktionsstörungenunterschiedlicher Schweregrade war die mittlere AUC für Ruxolitinib bei Patienten mit leichter,mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler

Leberfunktion um 87%, 28% bzw. 65% erhöht. Es war kein klarer Zusammenhang zwischen der AUCund dem Schweregrad der Leberfunktionsstörung (gemäß Child-Pugh-Kriterien) erkennbar. Dieterminale Eliminationshalbwertszeit war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zur

Kontrollgruppe mit gesunden Probanden verlängert (4,1 bis 5,0 Stunden gegenüber 2,8 Stunden). Bei

MF- und PV-Patienten mit Leberfunktionsstörung wird eine Dosisreduzierung von ungefähr 50%empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei GvHD-Patienten mit Leberfunktionsstörung ohne Bezug zur GvHD sollte die Anfangsdosis von

Ruxolitinib um 50% verringert werden.

Ruxolitinib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Genotoxizität und Reproduktionstoxizität und in einer Studie zum kanzerogenen Potenzial untersucht.

In Studien mit wiederholter Gabe waren Knochenmark, peripheres Blut und lymphatisches Gewebe

Zielorgane der pharmakologischen Wirkung von Ruxolitinib. Bei Hunden wurden Infektionenbeobachtet, die im Allgemeinen mit einer Immunsuppression in Verbindung gebracht werden. Im

Rahmen einer Telemetrie-Studie an Hunden wurde eine unerwünschte Senkung des Blutdruckszusammen mit einem Anstieg der Herzfrequenz beobachtet, und in einer respiratorischen Studie an

Ratten wurde eine unerwünschte Senkung im Minutenvolumen beobachtet. In den Hunde- und

Rattenstudien waren die Dosisgrenzen (basierend auf ungebundenem Cmax), bei denen es zu keinenschädlichen Wirkungen kam, 15,7-fach bzw. 10,4-fach höher als die für den Menschen maximalempfohlene Dosis von 25 mg zweimal täglich. Bei einer Bewertung der neuropharmakologischen

Wirkungen von Ruxolitinib wurden keine Effekte beobachtet.

In Studien bei juvenilen Ratten hatte die Verabreichung von Ruxolitinib Auswirkungen auf das

Wachstum und die Knochenmaße. Ein vermindertes Knochenwachstum wurde bei Dosen≥ 5 mg/kg/Tag beobachtet, wenn die Behandlung an Tag 7 nach der Geburt begann (vergleichbar miteinem Neugeborenen), und bei ≥ 15 mg/kg/Tag, wenn die Behandlung an den Tagen 14 oder 21 nachder Geburt begann (vergleichbar mit einem Kind von 1 bis 3 Jahren). Frakturen und ein vorzeitiges

Absterben von Ratten wurden bei Dosen ≥ 30 mg/kg/Tag beobachtet, wenn die Behandlung an Tag 7nach der Geburt begonnen wurde. Basierend auf der freien AUC betrug die Exposition beim NOAEL(no observed adverse effect level) bei juvenilen Ratten, die bereits an Tag 7 nach der Geburt behandeltwurden, das 0,3-Fache der humantherapeutischen Exposition bei 25 mg zweimal täglich, währendreduziertes Knochenwachstum und Frakturen bei Expositionen auftraten, die dem 1,5- bzw. 13-Fachender humantherapeutischen Exposition bei 25 mg zweimal täglich entsprachen. Die Auswirkungenwaren im Allgemeinen schwerwiegender, wenn die Verabreichung früher nach der Geburt begonnenwurde. Abgesehen von der Knochenentwicklung waren die Auswirkungen von Ruxolitinib beijuvenilen Ratten ähnlich wie bei adulten Ratten. Juvenile Ratten reagieren empfindlicher als adulte

Ratten auf die Toxizität von Ruxolitinib.

In Studien am Tier verringerte Ruxolitinib das fetale Gewicht und ließ den post-implantären Verlustansteigen. An Ratten und Kaninchen konnte kein teratogener Effekt nachgewiesen werden. Jedoch wardie Expositionsspanne im Vergleich zur höchsten klinischen Dosis gering und aus diesem Grund sinddie Ergebnisse von eingeschränkter Bedeutung für den Menschen. Auswirkungen auf die Fertilitätwurden nicht beobachtet. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde eine leichtverlängerte Trächtigkeitsdauer, eine reduzierte Zahl an Implantationsorten in der Gebärmutter undeine verringerte Zahl an geborenen Welpen beobachtet. Bei den Welpen wurden ein verringertesdurchschnittliches initiales Körpergewicht und eine kurze Phase einer verringerten mittleren

Körpergewichtszunahme beobachtet. Bei säugenden Ratten wurden Ruxolitinib und/oder seine

Metaboliten mit einer 13-fach höheren Konzentration als in der mütterlichen Plasmakonzentration indie Milch abgegeben. Ruxolitinib war weder mutagen noch klastogen. Ruxolitinib zeigte imtransgenen Tg-rasH2-Mausmodell keine kanzerogene Wirkung.

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Povidon (K30)

Hyprolose (300 - 600 cP)

Lactose-Monohydrat

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen mit 14 oder 56 Tabletten oder Bündelpackungen mit168 (3 Packungen mit je 56) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen oder Packungstypen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Jakavi 5 mg Tabletten

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg Tabletten

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg Tabletten

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg Tabletten

EU/1/12/773/010-012

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. April 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.