IVABRADINA ACCORD 7.5mg tablets merkblatt medikamente

Ivabradine Accord 5 mg Filmtabletten

Ivabradine Accord 7,5 mg Filmtabletten

Ivabradine Accord 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Ivabradin (als Hydrochlorid).

Jede Filmtablette enthält 72 mg Lactose.

Ivabradine Accord 7,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 7,5 mg Ivabradin (als Hydrochlorid).

Jede Filmtablette enthält 108 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Ivabradine Accord 5 mg Filmtabletten

Lachsfarbene, längliche, ca. 8,50 mm lange und 4,5 mm breite Filmtablette mit einer Bruchrille aufbeiden Seiten. Auf einer Seite der Tablette ist 'FK“ aufgeprägt, auf der einen Seite '2“.

Die Tablette kann in zwei gleiche Dosen geteilt werden.

Ivabradine Accord 7,5 mg Filmtabletten

Lachsfarbene, dreieckige, ca. 7,30 mm lange und 6,80 mm breite Filmtablette mit Prägung 'FK“ aufder einen Seite und '1“ auf der anderen Seite.

Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris

Ivabradin ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei

Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit bei normalem Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von≥ 70 Schlägen pro Minute (bpm). Ivabradin ist indiziert:

- bei Erwachsenen mit einer Unverträglichkeit für Betablocker, oder bei denen Betablockerkontraindiziert sind, oder

- in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosisunzureichend eingestellt sind.

Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz

Ivabradin ist indiziert bei chronischer Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)

Klasse II bis IV mit systolischer Dysfunktion, bei erwachsenen Patienten im Sinusrhythmus mit einer

Herzfrequenz ≥ 75 Schläge pro Minute (bpm), in Kombination mit Standardtherapie einschließlich

Betablocker oder wenn Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt (siehe

Abschnitt 5.1).

Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris

Es wird empfohlen, dass die Entscheidung über den Behandlungsbeginn oder eine Dosistitration mitwiederholten Messungen der Herzfrequenz, EKG oder einer ambulanten 24-Stunden-Überwachungeinhergeht.

Die Anfangsdosis von Ivabradin von 5 mg zweimal täglich sollte bei Patienten unter 75 Jahren nichtüberschritten werden. Nach drei bis vier Wochen Behandlung, wenn der Patient noch immersymptomatisch ist, wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird und wenn die Herzfrequenz in Ruheüber 60 bpm bleibt, kann die Dosis bei Patienten, die zweimal täglich 2,5 mg oder 5 mg zweimaltäglich erhalten, auf die nächsthöhere Dosis erhöht werden. Die Erhaltungsdosis von 7,5 mg zweimaltäglich soll nicht überschritten werden.

Zeigt sich innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn keine Verbesserung der Angina-pectoris-Symptome, sollte die Behandlung mit Ivabradin abgesetzt werden.

Darüber hinaus sollte ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden bei nureingeschränkter symptomatischer Verbesserung, und wenn innerhalb von 3 Monaten keine klinischrelevante Reduktion der Herzfrequenz in Ruhe auftritt.

Falls die Herzfrequenz während der Behandlung unter 50 bpm in Ruhe sinkt oder der Patientbradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die Dosisgegebenenfalls schrittweise reduziert werden, unter Berücksichtigung der niedrigsten Dosis von2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich). Nach der Dosisreduktion sollte die

Herzfrequenz kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung muss unterbrochen werden,wenn die Herzfrequenz trotz Dosisreduktion weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer

Bradykardie weiterhin anhalten.

Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz

Eine Behandlung darf nur bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz begonnen werden. Derbehandelnde Arzt sollte Erfahrung im Umgang mit chronischer Herzinsuffizienz haben.

Die für gewöhnlich empfohlene Anfangsdosis von Ivabradin beträgt 5 mg zweimal täglich. Falls die

Ruheherzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft höher als 60 bpm bleibt, kann die Dosis auf7,5 mg zweimal täglich erhöht werden. Falls die Herzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaftunter 50 bpm in Ruhe sinkt, oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder

Hypotonie zeigt, kann die Dosis auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimaltäglich) reduziert werden. Liegt die Herzfrequenz zwischen 50 und 60 bpm, sollte die Dosis von 5 mgzweimal täglich beibehalten werden.

Sollte während der Behandlung die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinken oder der

Patient bradykarde Symptome zeigen, muss die Dosis bei Patienten, welche 7,5 mg zweimal täglichoder 5 mg zweimal täglich erhalten, schrittweise auf die nächst niedrigere Dosis reduziert werden.

Falls die Ruheherzfrequenz über 60 bpm steigt und dauerhaft über diesem Wert bleibt, kann die Dosisbei Patienten, welche 2,5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, zur nächst höherengesteigert werden.

Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm bleibtoder die Symptome einer Bradykardie bestehen bleiben (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter sollte eine geringere Anfangsdosis vor einerschrittweisen Erhöhung in Betracht gezogen werden (zweimal täglich 2,5 mg, d.h. zweimal täglicheine halbe 5-mg-Tablette).

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearanceüber 15 ml/min ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min vor. Ivabradinsollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Vorsichtist geboten, wenn Ivabradin von Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung eingenommen wird.

Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, da keine Daten fürdiese Patientengruppe vorliegen und mit einem starken Anstieg des Wirkstoffspiegels zu rechnen ist(siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivabradin bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nichterwiesen.

Derzeit vorliegende Daten für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz werden in den

Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Es sind keine Daten für die symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectorisverfügbar.

Die Tabletten müssen zweimal täglich eingenommen werden, d.h. einmal morgens und einmal abendswährend der Mahlzeiten (siehe Abschnitt 5.2).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Herzfrequenz im Ruhezustand unter 70 Schläge pro Minute (bpm) vor der Behandlung

- Kardiogener Schock

- Akuter Myokardinfarkt

- Schwere Hypotonie (< 90/50 mmHg)

- Schwere Leberinsuffizienz

- Sick-Sinus-Syndrom

- SA-Block

- Instabile oder akute Herzinsuffizienz

- Herzschrittmacher-Abhängigkeit (Herzfrequenz wird ausschließlich durch den Schrittmachererzeugt)

- Instabile Angina pectoris

- AV-Block 3. Grades

- Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern wie Antimykotika vom Azoltyp(Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os,

Josamycin, Telithromycin), HIV-Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon(siehe Abschnitte 4.5 und 5.2)

- Kombination mit Verapamil oder Diltiazem (moderate CYP3A4-Inhibitoren mitherzfrequenzsenkenden Eigenschaften (siehe Abschnitt 4.5))

- Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessenen Methodenzur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6)

Mangelnder Nutzen hinsichtlich der Reduktion von klinischen Ereignissen bei Patienten mitsymptomatischer chronischer stabiler Angina pectoris

Ivabradin ist nur zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris indiziert,da Ivabradin keinen Nutzen im Hinblick auf eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissenaufweist, z.B. Herzinfarkt oder kardiovaskulärer Tod (siehe Abschnitt 5.1).

Messung der Herzfrequenz

Da die Herzfrequenz im Laufe der Zeit erheblich schwanken kann, sollten wiederholte Messungen der

Herzfrequenz, EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Überwachung für die Ermittlung der

Herzfrequenz in Ruhe sowohl vor der Behandlung mit Ivabradin, als auch bei bereits behandelten

Patienten, bei denen eine Dosistitration beabsichtigt ist, in Betracht gezogen werden. Dies trifft auchauf Patienten mit einer niedrigen Herzfrequenz zu, insbesondere wenn die Herzfrequenz unter 50 bpmsinkt oder nach einer Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Ivabradin ist nicht wirksam bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen undverliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z.B. ventrikuläre odersupraventrikuläre Tachykardie). Ivabradin wird daher nicht empfohlen bei Patienten mit

Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, die die Funktion des Sinusknotens störendbeeinflussen.

Bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, ist das Risiko, Vorhofflimmern zu entwickeln,erhöht (siehe Abschnitt 4.8). Vorhofflimmern trat bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron oderpotente Klasse I-Antiarrhythmika einnahmen, häufiger auf.

Es wird empfohlen, die mit Ivabradin behandelten Patienten regelmäßig hinsichtlich des Auftretensvon Vorhofflimmern (anhaltend oder paroxysmal) klinisch zu überprüfen, einschließlich einer EKG-

Kontrolle, sofern klinisch angezeigt (z.B. bei zunehmender Angina, Palpitationen, unregelmäßigem

Puls).

Patienten sollen über Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern aufgeklärt und daraufhingewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn diese auftreten.

Falls während der Behandlung Vorhofflimmern auftritt, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einerfortgesetzten Behandlung mit Ivabradin sorgfältig überdacht werden.

Herzinsuffizienzpatienten mit intraventrikulärer Erregungsleitungsstörung (Linksschenkelblock,

Rechtsschenkelblock) und ventrikulärer Dyssynchronie sollten engmaschig überwacht werden.

Anwendung bei Patienten mit AV-Block zweiten Grades

Ivabradin wird nicht empfohlen bei Patienten mit AV-Block zweiten Grades.

Anwendung bei Patienten mit niedriger Herzfrequenz

Ivabradin darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, die vor der Behandlung eine Herzfrequenz vonunter 70 Schlägen pro Minute (bpm) in Ruhe haben (siehe Abschnitt 4.3).

Falls die Herzfrequenz während der Behandlung dauerhaft unter 50 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhesinkt oder der Patient unter bradykarden Symptomen leidet wie z.B. Schwindel, Müdigkeit oder

Hypotonie, muss die Dosis schrittweise reduziert werden. Die Behandlung muss abgebrochen werden,falls weiterhin die Herzfrequenz unter 50 Schläge pro Minute (bpm) beträgt oder die bradykarden

Symptome anhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Kombination mit Calcium-Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Calcium-Antagonisten wie

Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5). Es sind keine

Sicherheitsbedenken zur Kombination von Ivabradin mit Nitraten und Calcium-Antagonisten vom

Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin bekannt. Eine additive Wirksamkeit von Ivabradin in

Kombination mit Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wurde nicht belegt (siehe

Abschnitt 5.1).

Chronische Herzinsuffizienz

Eine Herzinsuffizienz muss stabil sein, bevor eine Behandlung mit Ivabradin in Betracht gezogenwerden kann. Ivabradin sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV mit Vorsichtangewendet werden, da nur begrenzt Daten bei dieser Patientengruppe zur Verfügung stehen.

Schlaganfall

Die Anwendung von Ivabradin unmittelbar nach einem Schlaganfall wird nicht empfohlen, da fürdiese Situationen keine Daten zur Verfügung stehen.

Visuelle Funktion

Ivabradin beeinflusst die retinale Funktion. Es gibt keinen Nachweis eines toxischen Effektes auf die

Retina bei einer Langzeit-Behandlung mit Ivabradin (siehe Abschnitt 5.1). Ein Therapieabbruch sollteerwogen werden, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion auftritt. Bei Patientenmit Retinitis pigmentosa ist Vorsicht angebracht.

Patienten mit Hypotonie

Da für Patienten mit leichter bis mäßiger Hypotonie nur begrenzt Studiendaten zur Verfügung stehen,sollte Ivabradin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Ivabradin ist kontraindiziert bei

Patienten mit schwerer Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg) (siehe Abschnitt 4.3).

Vorhofflimmern - Herzrhythmusstörungen

Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine medikamentöse Kardioversiondurchgeführt wird, gibt es bei Rückkehr zum Sinusrhythmus keine Anzeichen des Risikos einer(ausgeprägten) Bradykardie. Da jedoch keine ausführlichen Studiendaten verfügbar sind, sollte einenicht dringende elektrische Kardioversion erst 24 Std. nach der letzten Ivabradin Gabe in Betrachtgezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder in Behandlung mit QT-verlängernden

Arzneimitteln

Die Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder solchen, die mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenndie Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich. Eine

Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin kann eine QT-Verlängerung verstärken, was schwere

Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, zur Folge haben kann.

Hypertensive Patienten, die eine Änderung der Blutdruckbehandlung benötigen

Wird bei mit Ivabradin behandelten Herzinsuffizienzpatienten eine Änderung der Therapievorgenommen, sollte der Blutdruck in angemessenen Abständen kontrolliert werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten

QT-verlängernde Arzneimittel

- Kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol,

Ibutilid, Amiodaron)

- Nicht kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol,

Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, intravenös applizierbares Erythromycin)

Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden

Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die

Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist einesorgfältige kardiale Überwachung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen

Kaliumspiegel-senkende Diuretika (Thiazid- und Schleifendiuretika)

Eine Hypokaliämie kann das Risiko für Arrhythmien erhöhen. Da Ivabradin eine Bradykardieverursachen kann, ist die daraus resultierende Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie einprädisponierender Faktor für das Auftreten von schweren Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mitlangem QT-Syndrom, unabhängig davon ob dieses erblich bedingt oder Arzneimittel-induziert ist.

Ivabradin wird ausschließlich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Hemmstoffdieses Cytochroms. Es konnte gezeigt werden, dass Ivabradin keinen Einfluss auf den Metabolismusund die Plasmakonzentrationen anderer CYP3A4-Substrate hat (schwache, mäßige und starke

Inhibitoren). CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können mit Ivabradin interagieren und können dessen

Stoffwechsel und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmaß beeinflussen.

Interaktionsstudien haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin- Plasmakonzentrationenerhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen könnenmöglicherweise von dem Risiko einer übermäßigen Bradykardie begleitet sein (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen sind kontraindiziert:

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol,

Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin),

HIV-Protease-Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die starken CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimaltäglich) bewirkten eine 7-8 fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition.

Mäßig starke CYP3A4-Hemmer

Spezifische Interaktions-Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass die

Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen Diltiazem oder Verapamil zueiner Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen

Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute (bpm) führte. Die gleichzeitige Einnahme von

Ivabradin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten

Bei gleichzeitiger Einnahme mit Grapefruitsaft wurde die Ivabradin-Exposition um das 2-Facheerhöht. Daher sollte der Genuss von Grapefruitsaft vermieden werden.

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

Mäßig starke CYP3A4-Hemmer

Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit anderen mäßig starken CYP3A4-Hemmern (z.B.

Fluconazol) kann bei einer Anfangsdosierung von 2,5 mg zweimal täglich und einer Ruheherzfrequenzvon über 70 Schlägen pro Minute, unter Überwachung der Herzfrequenz, in Betracht gezogen werden.

CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Hypericum perforatum[Johanniskraut]) können die Ivabradin-Exposition und Wirksamkeit herabsetzen. Die gleichzeitige

Einnahme von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln kann möglicherweise eine Anpassung der

Ivabradin-Dosis erforderlich machen. Die Kombination von Ivabradin 10 mg zweimal täglich mit

Johanniskraut bewirkte eine Reduktion der Ivabradin AUC um die Hälfte. Die Einnahme von

Johanniskraut sollte während der Behandlung mit Ivabradin eingeschränkt werden.

Sonstige Kombinationen

Spezifische Interaktionsstudien haben keine klinisch relevante Auswirkung der folgenden Arzneimittelauf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ivabradin gezeigt: Protonenpumpenhemmer(Omeprazol, Lansoprazol), Sildenafil, HMG CoA Reduktase-Hemmer (Simvastatin), Dihydropyridin-

Calciumantagonisten (Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin. Weiterhin zeigten sich keineklinisch relevanten Effekte von Ivabradin auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin,

Lacidipin, auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin und auf die

Pharmakodynamik von Acetylsalicylsäure.

In pivotalen klinischen Studien der Phase III wurden folgende Arzneimittel durchgehend mit Ivabradinohne Sicherheitsbedenken kombiniert: ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten,

Betablocker, Diuretika, Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten, kurz- und langwirksame Nitrate, HMG

CoA Reduktase-Hemmer, Fibrate, Protonenpumpenhemmer, orale Antidiabetika, Acetylsalicylsäureund sonstige Thrombozyten-Aggregationshemmer.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung angemessene Methoden zur

Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ivabradin bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Diese Studien habenembryotoxische und teratogene Wirkungen aufgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risikobeim Menschen ist unbekannt. Daher ist Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Tierstudien zeigen, dass Ivabradin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher ist Ivabradinwährend der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen, bei denen eine Behandlung mit Ivabradin erforderlich ist, sollten abstillen und eine alternative

Ernährungsmethode für ihr Kind wählen.

Studien an Ratten haben keine Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Ivabradin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Eine spezifische Studie zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Ivabradin auf die

Fahrtüchtigkeit bei gesunden Freiwilligen zeigte keine Veränderung der Fahrtüchtigkeit. Nach

Markteinführung von Ivabradin wurde jedoch von Fällen beeinträchtigter Verkehrstüchtigkeitaufgrund visueller Symptome berichtet. Ivabradin kann vorübergehende lichtbedingte visuelle

Symptome, größtenteils Phosphene, verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Das mögliche Auftreten dieserlichtbedingten Symptome sollte beim Fahren oder Bedienen von Maschinen in Situationen, in denenplötzliche Lichtstärkenveränderungen auftreten können, speziell bei Nachtfahrten, berücksichtigtwerden.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Ivabradin sind lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene)(14,5 %) und Bradykardie (3,3 %). Diese sind dosisabhängig und sind auf die pharmakologische

Wirkung des Arzneimittels zurückzuführen.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien berichtet und sind nach folgenden

Häufigkeiten geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Systemorganklasse Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und Gelegentlich Eosinophiliedes Lymphsystems

Stoffwechsel- und Gelegentlich Hyperurikämie

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerz, im Allgemeinen während des

Nervensystems ersten Behandlungsmonats

Schwindel, möglicherweise im

Zusammenhang mit Bradykardie

* Synkope, möglicherweise im

Gelegentlich

Zusammenhang mit Bradykardie

Augenerkrankungen Sehr häufig Lichtbedingte visuelle Symptome(Phosphene)

Häufig Verschwommenes Sehen

Gelegentlich* Diplopie

Erkrankungen des Ohres und des Gelegentlich Vertigo

Labyrinths

Herzerkrankungen Häufig Bradykardie

AV-Block ersten Grades (Verlängerung des

PQ-Intervalls im EKG)

Ventrikuläre Extrasystolen

Vorhofflimmern

Gelegentlich Palpitationen, supraventrikuläre

Extrasystolen, Verlängerung des QT-

Intervalls im EKG

Sehr selten AV-Block 2. Grades, AV-Block 3. Grades

Sick-Sinus-Syndrom

Gefäßerkrankungen Häufig Unkontrollierter Blutdruck

* Hypotonie, möglicherweise im

Gelegentlich

Zusammenhang mit Bradykardie

Erkrankungen der Atemwege, Gelegentlich Dyspnoedes Brustraums und des

Mediastinums

Erkrankungen des Gelegentlich Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Verstopfung

Diarrhoe

*

Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut und des * Angioödem

Gelegentlich

Unterhautgewebes

Ausschlag

* Erythem

Selten

Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Muskelspasmen

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich Erhöhte Kreatininwerte im Blut

Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Gelegentlich* Asthenie, möglicherweise im

Beschwerden am Zusammenhang mit Bradykardie

Verabreichungsort Erschöpfung, möglicherweise im

Zusammenhang mit Bradykardie

* Unwohlsein, möglicherweise im

Selten

Zusammenhang mit Bradykardie

*

Die Häufigkeit wurde anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Ereignisse aus

Spontanberichten berechnet.

Lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene) wurden von 14,5 % der Patienten berichtet und alsvorübergehende verstärkte Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben.

Sie werden für gewöhnlich durch plötzliche Lichtstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene könnenauch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische

Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Der

Beginn des Auftretens der Phosphene ist üblicherweise innerhalb der ersten zwei Monate der

Behandlung, danach können sie wiederholt auftreten. Die Intensität der Phosphene wurde in der Regelals leicht bis mäßig beschrieben. Alle Phosphene verschwanden während oder nach der Behandlung,der überwiegende Teil (77,5 %) verschwand während der Behandlung. Bei weniger als 1 % der

Patienten führten die Phosphene zu einer Veränderung im Alltag oder zu einem Behandlungsabbruch.

Bradykardie wurde von 3,3 % der Patienten insbesondere innerhalb der ersten 2-3 Monate nach

Behandlungsbeginn berichtet. Bei 0,5 % der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit weniger odergleich 40 Herzschlägen pro Minute auf.

In der SIGNIFY Studie wurde Vorhofflimmern bei 5,3 % der Patienten, die Ivabradin einnahmen,beobachtet im Vergleich zu 3,8 % in der Placebo-Gruppe. In einer gepoolten Analyse allerdoppelblinden, kontrollierten klinischen Studien der Phasen II/III mit einer Mindestdauer von3 Monaten, die insgesamt mehr als 40.000 Patienten einschließt, betrug die Inzidenz von

Vorhofflimmern 4,86 % bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, im Vergleich zu 4,08 % inden Kontrollgruppen, entsprechend einer Hazard-Ratio von 1,26, 95 % CI [1,15-1,39].

In der SHIFT Studie traten bei Patienten während der Behandlung mit Ivabradin häufiger Episodenvon erhöhtem Blutdruck (7,1 %) auf, als bei Patienten unter Placebo (6,1 %). Diese Episoden tratenam häufigsten kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend undbeeinflussten den EBehandlungseffekt von Ivabradin nicht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann zu einer schweren und protrahierten Bradykardie führen (siehe

Abschnitt 4.8).

Eine schwere Bradykardie sollte symptomatisch in einer spezialisierten Einheit behandelt werden. Im

Falle einer Bradykardie mit unzureichender hämodynamischer Toleranz sollte eine symptomatische

Behandlung einschließlich intravenöser betastimulierender Arzneimittel wie Isoprenalin in Betrachtgezogen werden. Vorübergehend kann ein kardialer elektrischer Schrittmacher bei Bedarf verwendetwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, Andere Herzmittel, ATC-Code: C01EB17

Ivabradin ist ein rein herzfrequenzsenkender Wirkstoff, der eine selektive und spezifische Hemmungdes If-Stromes bewirkt, welcher als Schrittmacher im Herzen die spontane diastolische Depolarisationim Sinusknoten kontrolliert und die Herzfrequenz reguliert. Die kardialen Wirkungen sind spezifischfür den Sinusknoten und haben weder Einfluss auf intra-atriale, atrioventrikuläre oder intraventrikuläre

Überleitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität oder ventrikuläre Repolarisation.

Ivabradin kann auch Effekte auf den Netzhautstrom Ih haben, welcher stark dem If-Strom des Herzensähnelt. Er ist beteiligt an der temporären Auflösung des visuellen Systems, indem er die Antwort der

Netzhaut auf helle Lichtreize verkürzt. Unter Trigger-Bedingungen (z.B. schnelle

Lichtstärkenänderungen) ist die partielle Hemmung des Ih-Kanals durch Ivabradin Ursache derlichtbedingten Symptome, die gelegentlich bei Patienten beobachtet werden. Lichtbedingte Symptome(Phosphene) werden als vorübergehende verstärkte Helligkeit in einem begrenzten Bereich des

Gesichtsfeldes beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).

Die hauptsächliche pharmakodynamische Eigenschaft von Ivabradin beim Menschen ist einespezifische dosisabhängige Herzfrequenzsenkung. Die Analyse der Herzfrequenzsenkung mit

Dosierungen bis zu 20 mg zweimal täglich zeigt eine Tendenz zum Plateaueffekt, der zu einemreduzierten Risiko einer schweren Bradykardie unter 40 Schlägen pro Minute (bpm) führt (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei den üblichen empfohlenen Dosen wird die Herzfrequenz um ungefähr 10 Schläge pro Minute(bpm) in Ruhe und unter Belastung gesenkt. Dies führt zu einer Verringerung der Herzarbeit und desmyokardialen Sauerstoffverbrauchs.

Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, die Kontraktilität (keine negativinotrope Wirkung) oder ventrikuläre Repolarisation:

- In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keine Effekte auf atrioventrikuläreoder intraventrikuläre Erregungsleitungszeiten oder korrigierte QT-Intervalle;

- Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektions-Fraktion (LVEF)zwischen 30 und 45 %) hatte Ivabradin keinen schädlichen Einfluss auf die LVEF.

Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin wurde in fünf doppelblinden,randomisierten Studien (drei Studien im Vergleich zu Placebo und eine jeweils im Vergleich zu Atenololund Amlodipin) untersucht. An diesen Studien nahmen insgesamt 4.111 Patienten mit chronischerstabiler Angina pectoris teil, davon erhielten 2.617 Ivabradin.

Die Wirksamkeit von Ivabradin 5 mg zweimal täglich wurde bei allen Belastungstest-Parameterninnerhalb von 3 - 4 Wochen Behandlungszeit gezeigt. Diese Wirksamkeit wurde mit 7,5 mg zweimaltäglich bestätigt. Insbesondere wurde der zusätzliche Effekt von mehr als 5 mg zweimal täglich ineiner Referenz-kontrollierten Studie im Vergleich zu Atenolol festgestellt: Die Gesamt-

Belastungsdauer gemessen vor der nächsten Tabletteneinnahme wurde nach einem Monat Behandlungmit 5 mg zweimal täglich um ungefähr 1 Minute erhöht und weiterhin um nahezu 25 Sekundenverbessert nach einem zusätzlichen 3-Monats-Zeitraum mit Dosiserhöhung auf 7,5 mg zweimaltäglich. In dieser Studie wurde der antianginöse und antiischämische Nutzen von Ivabradin bei

Patienten mit 65 Jahren und älter bestätigt. Die Wirksamkeit von 5 und 7,5 mg zweimal täglich warkonsistent in allen Studien bei allen Belastungstest-Parametern (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis zulimitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur 1 mm ST- Streckensenkung)und wurde von einer Verminderung der Angina-pectoris-Anfälle um ungefähr 70 % begleitet. Diezweimal tägliche Gabe von Ivabradin ergab eine durchgängige Wirksamkeit über 24 Stunden.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 889 Patienten zeigte Ivabradin beizusätzlicher Gabe zu einmal täglich Atenolol 50 mg zusätzliche Wirksamkeit bei allen

Belastungstestparametern zum Zeitpunkt der Talspiegelkonzentration (12 Stunden nach der

Einnahme).

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 725 Patienten zeigte Ivabradin keinezusätzliche Wirksamkeit in Kombination mit Amlodipin 10 mg einmal täglich zum Zeitpunkt des

Wirkminimums (trough, 12 Stunden nach oraler Einnahme), jedoch wurde zum Zeitpunkt des

Wirkmaximums (peak, 3-4 Stunden nach oraler Einnahme) eine zusätzliche Wirksamkeit belegt.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 1.277 Patienten zeigte Ivabradin in

Kombination mit Amlodipin 5 mg einmal täglich oder Nifedipin GITS 30 mg einmal täglich einestatistisch signifikante zusätzliche Wirksamkeit bezüglich des Ansprechens auf die Behandlung zum

Zeitpunkt des Wirkminimums (trough, 12 Stunden nach oraler Ivabradin-Einnahme) über einen 6-wöchigen Behandlungszeitraum (Odds ratio = 1,3, 95% CI [1,0-1,7]; p=0,012). Ein Ansprechen aufdie Behandlung war definiert als eine Reduktion um mindestens 3 Angina pectoris-Anfälle pro Wocheund/oder eine Verlängerung der Zeit bis zur 1 mm ST-Streckensenkung um mindestens 60 Sekundenwährend eines Laufband-Belastungstests. Ivabradin zeigte keine zusätzliche Wirksamkeit aufsekundäre Endpunkte von Belastungstestparametern zum Zeitpunkt des Wirkminimums. Jedoch wurdezum Zeitpunkt des Wirkmaximums (peak, 3-4 Stunden nach oraler Ivabradin-Einnahme) einezusätzliche Wirksamkeit gezeigt.

Die Wirksamkeit von Ivabradin hielt durchwegs während der 3- oder 4-monatigen

Behandlungsperioden in den Wirksamkeitsstudien an. Es gab keinen Hinweis auf einepharmakologische Toleranzentwicklung (Wirkverlust) während der Behandlung oder auf ein sog.

Rebound-Phänomen bei abruptem Absetzen der Therapie. Die antianginösen und antiischämischen

Wirkungen von Ivabradin standen in Zusammenhang mit den dosisabhängigen

Herzfrequenzsenkungen und einer signifikanten Senkung des 'rate pressure product“ (Herzfrequenz xsystolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung. Die Auswirkungen auf den Blutdruck und denperipheren Gefäßwiderstand waren gering und klinisch nicht signifikant.

Eine dauerhafte Reduktion der Herzfrequenz wurde bei Ivabradin-Patienten bestätigt, die mindestensein Jahr lang behandelt wurden (n = 713). Es wurde keine Auswirkung auf den Glucose- oder Lipid-

Metabolismus beobachtet.

Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin wurde bei Diabetikern (n = 457) miteinem ähnlichen Sicherheitsprofil beibehalten wie im Vergleich zur Gesamtpopulation.

Eine große Morbiditäts-Mortalitäts-Studie, BEAUTIFUL, wurde an 10.917 Patienten mit koronarer

Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 40 %) zusätzlich zu optimaler

Basistherapie durchgeführt, wobei 86,9 % der Patienten Betablocker erhielten. Primäres Studienzielwar der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten

Myokardinfarktes oder Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder

Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Ivabradingruppe gegenüber Placebo im primärenkombinierten Endpunkt (Relatives Risiko Ivabradin: Placebo 1,00, p= 0,945).

In einer post hoc definierten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum

Zeitpunk der Randomisierung (n = 1.507) wurde kein Sicherheitssignal hinsichtlich kardiovaskulärem

Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Herzinsuffizienz identifiziert (Ivabradin12,0 % versus Placebo 15,5 %, p=0,05).

Eine große Morbiditäts-Mortalitäts-Studie, SIGNIFY, wurde bei 19.102 Patienten mit koronarer

Herzerkrankung und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF > 40 %) zusätzlich zu einer optimalen

Basistherapie durchgeführt. Es wurde ein Therapieschema, das höher als die zugelassene Dosierungwar, gewählt: Startdosis 7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei einem Alter ≥ 75 Jahre)und Auftitration auf 10 mg zweimal täglich. Das Hauptwirksamkeitskriterium war die Kombinationaus kardiovaskulärem Tod oder nicht-tödlichem Herzinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied inder Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunktes (PCE) in der Ivabradin-Gruppe im

Vergleich zur Placebo-Gruppe (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,08, p=0,197). Bradykardie wurdebei 17,9 % der Patienten in der Ivabradin-Gruppe (2,1 % in der Placebo-Gruppe) berichtet. 7,1 % der

Patienten erhielten während der Studie Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3A4-Inhibitoren.

Es wurde ein kleiner, statistisch signifikanter Anstieg des PCE in einer vorab festgelegten Subgruppevon Patienten mit Angina pectoris beobachtet, die zu Behandlungsbeginn in CCS-Grad II oder höherwaren (n = 12.049) (jährliche Inzidenzrate 3,4 % versus 2,9 %, relatives Risiko Ivabradin/Placebo1,18, p=0,018), jedoch nicht in der Subgruppe der Gesamtpopulation von Angina-Patienten mit CCS-

Grad ≥ I (n = 14.286) (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,11, p=0,110).

Diese Ergebnisse sind nicht vollständig auf die in der Studie verwendete höhere Dosierungzurückzuführen, die über der zugelassenen Dosierung liegt.

Die SHIFT Studie war eine große multi-zentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde,placebokontrollierte Studie an 6.505 Erwachsenen mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz(≥ 4 Wochen), NYHA-Klasse II bis IV, mit reduzierter linksventrikulärer Auswurfleistung(LVEF ≤ 35 %) und einer Ruhe-Herzfrequenz von ≥ 70 bpm.

Die Patienten erhielten Standardtherapie, inklusive Betablocker (89 %), ACE-Hemmer und/ oder

Angiotensin-II-Antagonisten (91 %), Diuretika (83 %), und Aldosteron-Antagonisten (60 %). In der

Ivabradin-Gruppe wurden 67 % der Patienten mit 7,5 mg zweimal täglich behandelt. Die mediane

Follow-up Zeit betrug 22,9 Monate. Die durchschnittliche Herzfrequenzreduktion unter Ivabradinbetrug 15 bpm bei einem Ausgangswert von 80 bpm. Der Unterschied der Herzfrequenz zwischen der

Ivabradin- und Placebogruppe betrug 10,8 bpm nach 28 Tagen, 9,1 bpm nach 12 Monaten und8,3 bpm nach 24 Monaten.

Die Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante relative Risikoreduktion von 18 % imprimären kombinierten Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärer Mortalität und Hospitalisierungwegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hazard ratio: 0,82, 95 % CI [0,75; 0,90] - p< 0,0001),bereits ersichtlich innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung. Die absolute

Risikoreduktion betrug 4,2 %. Die Ergebnisse des primären Endpunkts sind hauptsächlich auf die

Endpunkte bezüglich Herzinsuffizienz, Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz(absolute Risikoreduktion von 4,7 %) und Tod aufgrund einer Herzinsuffizienz (absolute

Risikoreduktion von 1,1 %) zurückzuführen.

Behandlungseffekt auf den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponenten und die sekundären

Endpunkte

Ivabradin Placebo Hazard ratio [95 % p-Wert(N=3241) n (N=3264) n CI](%) (%)

Primärer, kombinierter Endpunkt 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] < 0,0001bestehend aus:

- kardiovaskulärer Tod 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,128

- Hospitalisierung wegen 514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] < 0,0001

Verschlechterung der

Andere sekundäre Endpunkte:

- Gesamtmortalität 503 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 1,02] 0,092

- Tod aufgrund von Herzinsuffizienz 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58; 0,94] 0,014

- Hospitalisierung aus jeglichen 1231 (37,98) 1356 (41,54) 0,89 [0,82; 0,96] 0,003

Gründen

- Hospitalisierung aus 977 (30,15) 1122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002kardiovaskulären Gründen

Die Reduktion des primären Endpunktes wurde unabhängig vom Geschlecht, der NYHA-Klasse,ischämischer oder nicht-ischämischer Herzinsuffizienz, der Ätiologie und unabhängig von einer

Vorgeschichte von Diabetes oder Bluthochdruck beobachtet.

In der Subgruppe der Patienten mit einer Herzfrequenz ≥ 75 bpm (n = 4150) wurde eine höhere

Risikoreduktion für den primären kombinierten Endpunkt von 24 % (Hazard ratio: 0,76, 95 % CI[0,68; 0,85] - p< 0,0001) und für andere sekundäre Endpunkte, inklusive Gesamtmortalität (Hazardratio: 0,83, 95 % CI [0,72; 0,96] - p=0,0109) und kardiovaskulärer Tod (Hazard ratio:

0,83, 95 % CI [0,71; 0,97] - p=0,0166), beobachtet. In dieser Subgruppe von Patienten war das

Sicherheitsprofil von Ivabradin mit dem der Gesamtpopulation vergleichbar.

Ein signifikanter Effekt auf den primären kombinierten Endpunkt wurde in der Gesamtgruppe der

Patienten mit Betablocker-Therapie beobachtet (Hazard ratio: 0,85, 95 % CI [0,76; 0,94]).

Bei der Subgruppe der Patienten mit einer Herzfrequenz ≥ 75 bpm und der empfohlenen Betablocker-

Zieldosis wurde kein statistisch signifikanter Nutzen bezüglich des primären kombinierten Endpunkts(Hazard ratio: 0,97, 95 % CI [0,74;1,28]) und der anderen sekundären Endpunkte, einschließlich

Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hazard ratio: 0,79,95 % CI [0,56; 1,10]) oder Tod aufgrund einer Herzinsuffizienz (Hazard ratio: 0,69, 95 %

CI [0,31; 1,53]), beobachtet.

Bei Studienende war die NYHA-Klasse bei 887 (28 %) der Ivabradin-Patienten versus 776 (24 %) der

Placebo-Patienten (p=0,001) signifikant verbessert.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 97 Patienten mit chronischer stabiler Anginapectoris, die 3 Jahre mit Ivabradin behandelt wurden, zeigten spezifische ophthalmologische

Untersuchungen, mit dem Ziel die Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und des aufsteigendenvisuellen Signalwegs zu dokumentieren (u.a. Elektroretinogramm, statische und kinetische Perimetrie,

Farbsehvermögen, Sehschärfe), keine retinale Toxizität.

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde bei 116 Kindern und

Jugendlichen (17 von ihnen waren 6 bis < 12 Monate alt, 36 waren 1 bis < 3 Jahre alt und 63 waren 3bis < 18 Jahre alt) mit chronischer Herzinsuffizienz und dilatativer Kardiomyopathie (DCM)zusätzlich zu einer optimalen Basistherapie durchgeführt. 74 Patienten erhielten Ivabradin(Verhältnis 2:1).

Die Startdosis war 0,02 mg/kg zweimal täglich in der Alterssubgruppe der Patienten von 6 bis< 12 Monaten, 0,05 mg/kg zweimal täglich bei den 1 bis < 3jährigen und 3 bis < 18jährigen < 40 kg,sowie 2,5 mg zweimal täglich bei den 3 bis < 18jährigen ≥ 40 kg. Die Dosis wurde in Abhängigkeitvom therapeutischen Ansprechen unter Berücksichtigung der Maximaldosen von 0,2 mg/kg zweimaltäglich, 0,3 mg/kg zweimal täglich bzw. 15 mg zweimal täglich angepasst. In dieser Studie wurde

Ivabradin als flüssige orale Formulierung oder als Tablette zweimal täglich gegeben. Es besteht kein

Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen den beiden Formulierungen, was in einer offenenrandomisierten, 2-periodischen Cross-over-Studie an 24 erwachsenen und gesunden Freiwilligengezeigt wurde.

Bei 69,9 % der Patienten in der Ivabradin-Gruppe wurde während der Titrationsperiode von 2 bis8 Wochen eine Herzfrequenzreduktion von 20 %, ohne Auftreten einer Bradykardie, erreicht im

Vergleich zu 12,2 % in der Placebo-Gruppe (odds ratio: E=17,24, 95 % Cl [5,91; 50,30]).

Die mittleren Ivabradin-Dosen, die zu einer 20 %igen Herzfrequenzreduktion führten, waren0,13 ± 0,04 mg/kg zweimal täglich, 0,10 ± 0,04 mg/kg zweimal täglich und 4,1 ± 2,2 mg zweimaltäglich in der Alterssubgruppe der 1 bis < 3jährigen, 3 bis < 18jährigen < 40 kg bzw. der 3 bis< 18jährigen ≥ 40 kg.

Die mittlere LVEF stieg von 31,8 % auf 45,3 % im 12. Monat in der Ivabradin-Gruppe versus 35,4 %auf 42,3 % in der Placebo-Gruppe an. Die NYHA Klasse wurde bei 37,7 % der Ivabradin-Patientenversus 25,0 % der Patienten in der Placebo-Gruppe verbessert. Diese Verbesserungen waren statistischnicht signifikant.

Das Sicherheitsprofil über ein Jahr war ähnlich dem, welches bei erwachsenen Patienten mitchronischer Herzinsuffizienz beschrieben wurde.

Die Langzeiteffekte von Ivabradin auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung sowie die

Langzeit-Wirksamkeit der Therapie mit Ivabradin in der Kindheit zur Reduzierung kardiovaskulärer

Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Ivabradin enthaltende Referenzarzneimittel eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen für die Behandlung der Angina pectoris gewährt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Ivabradin enthaltende Referenzarzneimittel eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen bei Kindern im Alter von 0 bis< 6 Monaten für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz gewährt.

Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist hochwasserlöslich (> 10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer ohne Biokonversion, wie in vivo gezeigtwurde. Das N-demethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Menschenidentifiziert.

Ivabradin wird schnell und fast vollständig nach oraler Einnahme resorbiert. Der maximale

Plasmaspiegel ist nach ca. 1 Stunde bei nüchternem Zustand erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeitder Filmtabletten liegt aufgrund des First-Pass-Effekts im Darm und in der Leber bei ca. 40 %. Durch

Nahrung wurde die Resorption um ca. 1 Std. verzögert und die Plasmaexposition um 20 - 30 %erhöht. Es wird empfohlen, die Tabletten während des Essens einzunehmen, um intra-individuelle

Unterschiede in der Exposition zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Ivabradin wird zu ca. 70 % an Plasmaprotein gebunden und hat ein Verteilungsvolumen bei Patientenim 'Steady-State“ von ca. 100 l. Die maximale Plasmakonzentration nach einer chronischen Einnahmeder empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich ist 22 ng/ml (CV = 29 %). Die durchschnittliche

Plasmakonzentration beträgt im 'Steady-State“ 10 ng/ml (CV = 38 %).

Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm durch ausschließliche Oxidation über das

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte

Derivat (S 18982) mit einer Exposition von ca. 40 % bezogen auf die Ausgangssubstanz. Der

Metabolismus dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenso über CYP3A4. Ivabradin hat eine geringe

Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine klinisch relevante CYP3A4-Induktion oder -Hemmung. Daherist eine Veränderung des CYP3A4-Substrat-Metabolismus oder der Plasmakonzentrationenunwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren die Ivabradin

Plasmakonzentrationen erheblich beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Ivabradin wird mit einer Haupt-Halbwertszeit von 2 Stunden (70-75 % der AUC) im Plasma und einereffektiven Halbwertszeit von 11 Stunden eliminiert. Die gesamte Clearance beträgt ca. 400 ml/minund die renale Clearance ca. 70 ml/min. Die Ausscheidung von Metaboliten erfolgt in gleichem Maßeüber Faeces und Urin. Ca. 4 % einer oralen Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die Kinetik von Ivabradin ist innerhalb eines oralen Dosisbereiches von 0,5 - 24 mg linear.

Es sind zwischen älteren (≥ 65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥ 75 Jahre) und der Gesamtpopulation(siehe Abschnitt 4.2) keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und Cmax) beobachtet worden.

Die Auswirkung einer Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 60 ml/min) auf die

Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal, in Bezug auf den geringen Beitrag der renalen Clearance(ca. 20 %) zur kompletten Elimination sowohl von Ivabradin als auch dessen Hauptmetaboliten S 18982(siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh- Klassifikation bis zu 7), war dieungebundene AUC von Ivabradin und des aktiven Hauptmetaboliten um etwa 20 % höher als bei

Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um

Rückschlüsse bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung zu ziehen. Es stehen keine Daten zur

Verfügung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Das pharmakokinetische Profil von Ivabradin bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer

Herzinsuffizienz im Alter zwischen 6 Monaten und < 18 Jahren ähnelt der Pharmakokinetik, welchebei Erwachsenen beschrieben wird, wenn ein Titrationsschema ausgehend von Alter und Gewichtangewendet wird.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Zusammenhänge

Analysen des Zusammenhanges zwischen PK/PD haben gezeigt, dass die Herzfrequenzsenkung nahezulinear zur steigenden Ivabradin- und S 18982-Plasmakonzentration bei Dosen von bis zu 15-20 mgzweimal täglich ist. Bei höheren Dosen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zu den

Ivabradin-Plasmakonzentrationen und scheint ein Plateau zu erreichen. Hohe Expositionen von

Ivabradin, die im Zusammenhang mit einer Ivabradin-Gabe in Kombination mit starken CYP3A4-

Hemmern auftreten können, können zu einer übermäßigen Herzfrequenzsenkung führen, wohingegendieses Risiko mit mäßigen CYP3A4-Hemmern geringer ist (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.5). Die

PK/PD-Beziehung von Ivabradin bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Herzinsuffizienz im

Alter zwischen 6 Monaten und < 18 Jahren ist ähnlich zu der PK/PD-Beziehung, die bei Erwachsenenbeschrieben wird.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktionstoxizitätsstudien zeigten keine Effekte von

Ivabradin auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten. Bei der Behandlungvon trächtigen

Tieren während der Organogenese mit Expositionswerten, die der therapeutischen Dosis weitgehendentsprachen, gab es ein erhöhtes Auftreten von Foeten mit Herzfehlern bei der Ratte und eine geringe

Anzahl von Foeten mit Ectrodactylie beim Kaninchen.

Bei Hunden, die ein Jahr lang Ivabradin erhielten (Dosierungen von 2, 7 oder 24 mg/kg/Tag), wurdenreversible Veränderungen der Netzhautfunktion beobachtet, die aber nicht zu einer Schädigung derokulären Strukturen führten. Diese Daten entsprechen der pharmakologischen Wirkung von Ivabradin,welches mit Hyperpolarisations-aktivierten Ih-Strömen in der Netzhaut interagiert, die weitgehende

Homologie zum Herzschrittmacherstrom If zeigen.

Sonstige Langzeitstudien mit wiederholter Gabe und zur Karzinogenität zeigten keine klinischrelevanten Veränderungen.

Die Beurteilung der Risiken für die Umwelt von Ivabradin wurde in Übereinstimmung mit dereuropäischen ERA-Richtlinie durchgeführt.

Das Ergebnis dieser Untersuchungen ist die Abwesenheit eines Risikos für die Umwelt durch

Ivabradin und Ivabradin stellt keine Gefahr für die Umwelt dar.

Magnesiumstearat (E 470b)

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Siliciumdioxid-Hydrat (E 551)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E 171)

Macrogol (4000)

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Perforierte Aluminium/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen in den Packungsgrößen mit 14x1,28x1, 56x1, 84x1, 98x1, 100x1 oder 112x1 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

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Ivabradine Accord 5 mg Filmtabletten

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EU/1/17/1190/013

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Mai 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Februar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.