Packungsbeilage ITVISMA 1.2x1014vektorgenome / ml Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems,

ATC-Code: M09AX09

Onasemnogen abeparvovec ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des

Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zellen einzubringen, um die monogenetische

Grundursache der spinalen Muskelatrophie (SMA) zu behandeln. Durch das Bereitstellen eineralternativen Quelle der SMN-Proteinexpression in Motoneuronen wird erwartet, dass das Überlebenund die Funktion der transduzierten Motoneuronen gefördert wird.

Onasemnogen abeparvovec ist ein nicht replizierender rekombinanter AAV-Vektor, der ein

AAV9-Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgenbereitzustellen. Das in Onasemnogen abeparvovec vorhandene SMN1-Gen ist so konzipiert, dass es alsepisomale DNA im Kern der transduzierten Zellen liegt und in postmitotischen Zellen stabilexprimiert wird. Das Transgen wird als selbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die

Zielzellen eingebracht. Die Expression des Transgens wird durch einen konstitutiven Promotor(Hybrid aus Cytomegalievirus-Enhancer und Hühner-β-Aktin-Promotor) ermöglicht, der zu einerkontinuierlichen, anhaltenden SMN-Proteinexpression führt. Der Nachweis des Wirkmechanismuswird hauptsächlich durch präklinische Studien gestützt.

Phase-III-Studie COAV101B12301 (STEER) bei Patienten mit SMA

Dies ist eine 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde, Sham-kontrollierte multizentrische Studie.

Die Wirksamkeit wurde bei 126 nicht vorbehandelten Patienten mit SMA im Alter von 2 bis< 18 Jahren untersucht, die in der Lage waren, selbstständig zu sitzen, aber nie ohne Hilfe gehenkonnten. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:2 randomisiert und erhielten entweder Itvisma(1,2 × 1014 vg) durch intrathekale Lumbalinjektion (n = 75) oder ein Sham-Verfahren (n = 51). Die

Randomisierung war nach Alter und Score auf der Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded(HFMSE) beim Screening vor der Behandlung stratifiziert. Patienten mit einem erhöhten(Referenzwert > 1:50) Anti-AAV9-Antikörpertiter im Serum zu Studienbeginn waren ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des HFMSE-Gesamtscores am Ende der

Nachbeobachtung, definiert als der Durchschnitt der Beurteilungen in Woche 48 und Woche 52,gegenüber dem Ausgangswert in der Gesamtpopulation der Studie (Altersgruppe 2 bis < 18 Jahre) mit

Itvisma im Vergleich zur Sham-Behandlung. Ein sekundärer Endpunkt war der Anteil der Patientenmit Verbesserung des HFMSE-Gesamtscores um mindestens 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswertam Ende der Nachbeobachtung. Mit der HFMSE wird die motorische Funktion bei Patienten mit SMAmit eingeschränkter Gehfähigkeit beurteilt. Die Skala besteht aus 33 bewerteten Items zur Beurteilungvon Bewegungen vom Sitzen bis hin zur Benutzung einer Treppe. Jedes Item wird von 0 bis 2bewertet, mit einem maximalen Gesamtscore von 66. Höhere Werte bedeuten eine bessere motorische

Funktion. Ein weiterer sekundärer Endpunkt war die Veränderung im Revised Upper Limb Module(RULM) gegenüber dem Ausgangswert am Ende der Nachbeobachtung. Der RULM ist ein SMA-spezifisches Bewertungsinstrument der motorischen Funktion der oberen Gliedmaßen (proximal unddistal). Der RULM enthält 19 bewertete Items (18 von 0 bis 2 und 1 von 0 bis 1), und es gibt einemaximal erreichbare Punktzahl von 37, wobei höhere Werte auf eine bessere motorische Funktionhinweisen.

Das mediane Alter beim Screening betrug 4,54 Jahre (Bereich: 2,0 bis 16,5 Jahre), und das medianeberichtete Alter beim ersten Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome von SMA betrug11 Monate (Bereich: 6 bis 33 Monate). Zu den höchsten motorischen Meilensteinen, die die Patientenje erreicht haben, gehörten Sitzen, Stehen mit oder ohne Unterstützung oder Gehen mit Unterstützung.

Zu Studienbeginn betrug der mittlere HFMSE-Score 17,97 und 18,17 in der mit Itvisma behandelten

Gruppe bzw. in der Sham-behandelten Kontrollgruppe. Der mittlere RULM-Ausgangswert betrug16,52 in der mit Itvisma behandelten Gruppe und 17,42 in der Sham-behandelten Kontrollgruppe. Diedemografischen Merkmale waren zur Baseline zwischen dem Itvisma-Arm und dem Sham-Armausgewogen.

Die Analyse des primären Endpunkts zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame

Verbesserung der HFMSE-Scores gegenüber dem Ausgangswert am Ende der Nachbeobachtung inder mit Itvisma behandelten Gruppe im Vergleich zur Sham-Kontrollgruppe (Tabelle 3, Abbildung 1).

Tabelle 3 Primärer Endpunkt der Studie COAV101B12301

Endpunkt Mit Itvisma behandelte Patienten in der Sham-

Patienten (N = 75) Kontrollgruppe (N = 51)

Mittlerer HFMSE-Gesamtwert 17,97 (10,110) 18,17 (9,756)bei Studienbeginn (SD)

Mittlerer HFMSE-Gesamtwert 20,49 (11,356) 19,05 (10,132)am Ende der Nachbeobachtung1(SD)

Veränderung des HFMSE- 2,39 (0,439) 0,51 (0,532)

Gesamtscores2 am Ende der

Nachbeobachtung gegenüberdem Ausgangswert in der

Gesamtpopulation der Studie(Altersgruppe 2 bis< 18 Jahre)1, 2, 3

Unterschied zur Sham- 1,88

Kontrollgruppe (0,51-3,25)

Schätzung (95%-KI)

SD = Standardabweichung1 Das Ende der Nachbeobachtung wurde definiert als der Durchschnitt der Bewertungen in Woche 48 und

Woche 52.2 Beurteilt anhand der Full-Analysis-Set-(FAS-)Population, die alle Teilnehmer einschloss, die Itvisma oderdie Sham-Behandlung erhielten3 Mittelwert der kleinsten Quadrate (Least Squares, LS) (Standardfehler des Mittelwerts [SEM])4 Die Mixed-Model-Repeated-Measure-(MMRM-)Analyse mit fixen Effekten umfasste die Behandlung, dengeplanten Termin, die Behandlung-nach-Termin-Interaktion, die Schichten und den HFMSE-Gesamtscorezur Baseline als Kovariate.

Abbildung 1 Veränderung des HFMSE-Scores gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten im

Alter von 2 bis zu < 18 Jahren in der Studie COAV101B12301

Itvisma Sham2,390,51

Woche 24 Woche 36 Ende der

Baseline Woche 12

Nachbeobachtung

SSttiicchhpprroobbeennggrröößßee b beeii j jeeddeemm B esuch

Besuch

Sham

Itvisma

Hinweis: Die Daten stellen den LS-Mittelwert ± SEM dar; die Zwischenzeitpunkte sind rein deskriptiv und wurden nicht auf

Mehrfachvergleiche korrigiert.

Die Veränderung im RULM gegenüber dem Ausgangswert am Ende der Nachbeobachtung wurde inder mit Itvisma behandelten Gruppe und in der Sham-Kontrollgruppe beurteilt. Der Anstieg der

LS-Mittelwerte der RULM-Gesamtscores von Baseline bis zum Ende der Nachbeobachtung betrug2,44 Punkte in der mit Itvisma behandelten Gruppe und 0,92 Punkte in der Sham-Kontrollgruppe. Die

Behandlungsdifferenz von 1,52 Punkten zugunsten der mit Itvisma behandelten Gruppe erreichtekeine statistische Signifikanz (95%-KI: 0,34; 2,71) bei einem Alpha-Level von 0,0025 gemäß dervorab geplanten multiplen Teststrategie.

Der Prozentsatz der Patienten mit einer Verbesserung des HFMSE-Gesamtscores von Baseline biszum Ende der Nachbeobachtung um mindestens 3 Punkte war in der mit Itvisma behandelten Gruppezahlenmäßig höher (39,2 %) als in der Sham-Kontrollgruppe (26,0 %), obwohl der Unterschied keinestatistische Signifikanz erreichte (Odds Ratio [OR]: 2,03; 95%-KI: 0,9; 4,57).

Siebenundsechzig von 75 Patienten aus der Studie COAV101B12301, die Itvisma erhalten hatten,wurden nach dem Ende der Nachbeobachtungszeit noch weitere 3 Monate beobachtet. Während desgesamten Nachbeobachtungszeitraums von bis zu 15 Monaten nach der Verabreichung von Itvismastiegen die durchschnittlichen HFMSE-Werte weiter an, was auf eine verbesserte und anhaltendemotorische Funktion hinweist.

Phase-III-Studie COAV101B12302 (STRENGTH) bei SMA-Patienten nach Vorbehandlung mitanderen SMA-modifizierenden Therapien

Dies ist eine unverblindete, einarmige, multizentrische Phase-III-Studie zur intrathekalen

Verabreichung von Itvisma (1,2 × 1014 vg) bei 27 Patienten mit SMA im Alter von 2 bis < 18 Jahren(medianes Alter beim Screening: 7,0 Jahre; Bereich: 2,3 bis 17,6 Jahre), die eine vorhergehende SMA-

Therapie abgebrochen hatten (Nusinersen n = 21, Risdiplam n = 4, Nusinersen und Risdiplam [nichtgleichzeitig] n = 2). Vor der Behandlung mit Itvisma hatten die Patienten Nusinersen im Mittel4,3 Jahre (Bereich: 1,86 bis 6,18 Jahre) und Risdiplam im Mittel 3,0 Jahre (Bereich: 0,39 bis6,28 Jahre) erhalten. Alle Patienten konnten sitzen, aber nie selbstständig gehen. Die motorische

Funktion der Patienten zur Baseline umfasste Sitzen, Stehen mit oder ohne Unterstützung und/oder

Gehen mit Unterstützung. Patienten mit einem erhöhten (Referenzwert > 1:50) Anti-AAV9-

Antikörpertiter im Serum zu Studienbeginn waren ausgeschlossen.

LS-Mittelwert (± SEM) der

Veränderung des HFMSE-Scoresgegenüber dem Ausgangswert

In Woche 52 zeigte sich bei den Patienten eine allgemeine Stabilisierung der motorischen Funktion,gemessen mittels HFMSE (n = 21) mit einer mittleren Veränderung (SD) gegenüber dem

Ausgangswert von 0,17 (2,88) und mittels RULM (n = 21) mit einer mittleren Veränderung (SD)gegenüber dem Ausgangswert von 0,29 (2,85). Nach Adjustierung für die Altersstratifizierung zur

Baseline betrug die bereinigte mittlere (LS-Mittelwert) Veränderung beim HFMSE- und beim RULM-

Gesamtscore zwischen Baseline und Woche 52 1,05 bzw. 0,59. Bei den meisten Patienten war in

Woche 52 eine Aufrechterhaltung der motorischen Baseline-Meilensteine oder höhere motorische

Meilensteine festzustellen.

Phase-I/II-Studie COAV101A12102 (STRONG) bei Patienten mit SMA

Dies ist eine unverblindete Studie der Phase I/II, in der 25 Patienten im Alter von 6 Monaten bis< 5 Jahren zum Zeitpunkt der Behandlung eine einmalige intrathekale Injektion von Itvisma(1,2 × 1014 vg) erhielten. Alle Patienten waren nicht vorbehandelt und konnten zur Baseline sitzen,aber nie selbstständig stehen oder gehen. Patienten mit einem erhöhten (Referenzwert > 1:50) Anti-

AAV9-Antikörpertiter im Serum zu Studienbeginn waren ausgeschlossen. Die Patienten waren nachihrem Alter bei Dosisgabe in zwei Gruppen stratifiziert (6 Monate bis < 2 Jahre [N = 13]; 2 bis< 5 Jahre [N = 12]). Das mediane Alter bei Dosisgabe betrug 17,7 Monate (Bereich: 7 bis 23 Monate)in der Altersgruppe 6 Monate bis < 2 Jahre und 33,7 Monate (Bereich: 26 bis 55 Monate) in der

Altersgruppe 2 bis < 5 Jahre. Das mediane Alter bei Auftreten klinischer Anzeichen und Symptomeder SMA betrug 8,0 Monate in der Altersgruppe 6 Monate bis < 2 Jahre und 8,5 Monate in der

Altersgruppe 2 bis < 5 Jahre.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei Patienten im Alter von 2 bis < 5 Jahren war die Veränderungdes HFMSE-Scores 12 Monate nach der Itvisma-Injektion gegenüber dem Ausgangswert. Der mittlere

HFMSE-Score (SD) betrug 14,8 (9,98) zur Baseline und 21,3 (11,94) bei Monat 12. Die primäre

Analyse in dieser Altersgruppe zeigte eine Veränderung der LS-Mittelwerte (95%-KI) der HFMSE-

Scores zwischen Baseline und Monat 12 von 6,0 (3,7; 8,3) Punkten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 2 Jahren war die

Fähigkeit, bei jedem Besuchstermin nach Baseline bis 12 Monate nach der Itvisma-Injektion fürmindestens 3 Sekunden selbständig zu stehen (Bayley Scales of Infant and Toddler Development[Bayley-III] - Gross Motor [GM] Subtest Item 40). Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht; Einerder 13 Patienten erreichte diesen Meilenstein in Monat 12.

Exploratorische Analysen bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 2 Jahren zeigen Verbesserungender Grob- und der Feinmotorik gegenüber Baseline, gemessen anhand der Bayley-III-Subtests für

Grob- und Feinmotorik. Alle 13 Patienten zeigten bei den Gesamt-Scores in den Subtests für Grob-und Feinmotorik eine Verbesserung von Baseline bis Monat 12, mit einer mittleren Veränderung (SD)von 6,7 (6,46) bzw. 12,7 (3,71) gegenüber Baseline. Darüber hinaus zeigten in einer Teilgruppe der

Patienten, die während der Studie das Alter von 2 Jahren erreichten und für die HFMSE-Daten übermindestens sieben Monate nach Baseline vorlagen (n = 6), alle Patienten einen Anstieg des HFMSE-

Scores um 1 bis 14 Punkte (mittlere Veränderung ± SD: 6,7 ± 4,72) von der Erstbeurteilung mittels

HFMSE bis zum Ende von Monat 7. Die Wirksamkeit in der Altersgruppe von 6 Monaten bis˂ 2 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Zwölf von 25 Patienten aus der Studie COAV101A12102 wurden für bis zu 7,2 Jahre in eine

Langzeitstudie aufgenommen. Bis zum 30. Juni 2025 konnte die Mehrheit der Patienten ihremotorischen Funktionen beibehalten oder weiter verbessern. Neun von 12 Patienten erhielten zu einembeliebigen Zeitpunkt während der Langzeitstudie eine gleichzeitige Behandlung mit Nusinersen oder

Risdiplam. Der Grund für die gleichzeitige Gabe von Nusinersen oder Risdiplam ist nicht bekannt,und es kann keine Aussage über die Wirkung der Behandlung bei diesen Patienten getroffen werden.