ITOVEBI 9mg filmtabletten merkblatt medikamente

Itovebi 3 mg Filmtabletten

Itovebi 9 mg Filmtabletten

Itovebi 3 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 3 mg Inavolisib.

Jede Filmtablette enthält 22 mg Lactose.

Itovebi 9 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 9 mg Inavolisib.

Jede Filmtablette enthält 66 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Itovebi 3 mg Filmtabletten

Rote, runde, konvexe Filmtablette mit der Prägung 'INA 3“ auf einer Seite. Ungefährer Durchmesser:6 mm.

Itovebi 9 mg Filmtabletten

Pinkfarbene, ovale Filmtablette mit der Prägung 'INA 9“ auf einer Seite. Ungefähre Größe: 13 mm(Länge), 6 mm (Breite).

Itovebi wird in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant zur Behandlung von erwachsenen

Patienten mit PIK3CA-mutiertem, Östrogenrezeptor (ER)-positivem, HER2-negativem, lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs angewendet, wenn während einer adjuvantenendokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen

Behandlung ein Rezidiv auftritt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die zuvor im Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitorbehandelt wurden, sollte zwischen dem Absetzen des CDK4/6-Inhibitors und dem Nachweis des

Rezidivs ein Intervall von mindestens 12 Monaten liegen.

Bei prä-/perimenopausalen Frauen und bei Männern ist die endokrine Therapie mit einem LHRH-

Agonisten (LHRH = luteinising hormone-releasing hormone) zu kombinieren.

Die Behandlung mit Itovebi ist von einem Arzt einzuleiten, der Erfahrung in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln hat.

Für die Behandlung mit Itovebi sind Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem, lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs basierend auf dem Vorhandensein einer odermehrerer PIK3CA-Mutationen in einer Tumor- oder Plasmaprobe auszuwählen. Der Nachweis der

PIK3CA-Mutation(en) ist unter Verwendung eines CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikums(IVD) mit dem entsprechenden Verwendungszweck durchzuführen (siehe Abschnitt 5.1). Wenn kein

CE-gekennzeichnetes IVD verfügbar ist, muss ein alternativer validierter Test verwendet werden.

Wenn bei einem Probenmaterial keine Mutation festgestellt wird, könnte bei dem anderen Probentyp,falls verfügbar, eine Mutation festgestellt werden.

Die empfohlene Dosis Itovebi beträgt 9 mg oral einmal täglich mit oder ohne Nahrung.

Itovebi ist in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant zu verabreichen. Die empfohlene Dosis von

Palbociclib beträgt 125 mg, die oral einmal täglich an 21 aufeinander folgenden Tagen eingenommenwird, gefolgt von 7 Tagen ohne Einnahme, dies ergibt einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen. Dieempfohlene Dosis von Fulvestrant beträgt 500 mg, intramuskulär verabreicht an den Tagen 1, 15und 29, danach einmal monatlich. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels (Fachinformation) von Palbociclib und Fulvestrant zu entnehmen.

Die Behandlung von prä-/perimenopausalen Frauen und Männern mit Itovebi soll gemäß der lokalenklinischen Praxis auch einen LHRH-Agonisten umfassen.

Es wird empfohlen, Patienten bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einerinakzeptablen Toxizität mit Itovebi zu behandeln.

Die Patienten sind aufzufordern, ihre Dosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen. Wenneine Einnahme von Itovebi vergessen wurde, kann diese innerhalb von 9 Stunden nach der gewohnten

Einnahmezeit nachgeholt werden. Nach mehr als 9 Stunden ist die Dosis für diesen Tag auszulassen.

Am nächsten Tag ist Itovebi zur üblichen Zeit einzunehmen. Wenn der Patient nach der Einnahme der

Itovebi Dosis erbricht, soll der Patient an diesem Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen und amnächsten Tag zum gewohnten Zeitpunkt mit dem üblichen Dosierungsschema fortfahren.

Die Behandlung von Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion odereinen Abbruch der Behandlung mit Itovebi erfordern. Die empfohlenen Dosisreduktionen bei

Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Nebenwirkungen

Dosisstufe Dosis und Zeitplan

Anfangsdosis 9 mg täglich

Erste Dosisreduktion 6 mg täglich

Zweite Dosisreduktion 3 mg täglichaa Die Behandlung mit Itovebi soll dauerhaft abgebrochen werden, wenn die Patienten die tägliche Dosis von3 mg nicht vertragen..

Basierend auf der klinischen Beurteilung des Patienten durch den behandelnden Arzt kann die Dosisvon Itovebi wieder bis auf eine maximale Tagesdosis von 9 mg erhöht werden. Empfehlungen zur

Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen sind in den Tabellen 2 - 4 dargestellt.

Tabelle 2: Dosisanpassung und Behandlung von Hyperglykämie

Nüchtern-Glukosespiegela Empfehlung> ULN bis 160 mg/dl * Keine Dosisanpassung von Itovebi erforderlich.(> ULN bis 8,9 mmol/l) * Erwägen Sie Ernährungsumstellungen (z. B.

kohlenhydratarme Ernährung) und stellen Sie eineausreichende Hydratation sicher.

* Erwägen Sie die Einleitung oder Intensivierung einer oralenantihyperglykämischen Behandlungb für Patienten mit

Risikofaktoren für Hyperglykämiec.

> 160 bis 250 mg/dl * Unterbrechung der Behandlung mit Itovebi, bis der(> 8,9 - 13,9 mmol/l) Nüchtern-Glukosespiegel auf ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l)abfällt.

* Einleitung oder Intensivierung einer antihyperglykämischen

Behandlungb.

* Wiederaufnahme der Behandlung mit Itovebi in der gleichen

* Wenn der Nüchtern-Glukosespiegel unter geeigneterantihyperglykämischer Behandlung über 7 Tage bei> 200 - 250 mg/dl (> 11,1 - 13,9 mmol/l) bleibt, wirdempfohlen, einen in der Behandlung von Hyperglykämieerfahrenen Arzt zu Rate zu ziehen.

> 250 bis 500 mg/dl * Unterbrechung der Behandlung mit Itovebi.(> 13,9 - 27,8 mmol/l) * Einleitung oder Intensivierung einer antihyperglykämischen

Behandlungb.

* Bei Bedarf für eine angemessene Hydratation des Patientensorgen.

* Wenn der Nüchtern-Glukosespiegel innerhalb von 7 Tagenauf ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) abfällt, Wiederaufnahme der

Behandlung mit Itovebi in der gleichen Dosierung.

* Wenn der Nüchtern-Glukosespiegel innerhalb von ≥ 8 Tagenauf ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) abfällt, Wiederaufnahme der

Behandlung mit Itovebi in einer um eine Stufe reduzierten

Dosierung (siehe Tabelle 1).

* Wenn der Nüchtern-Glukosespiegel > 250 bis 500 mg/dl(> 13,9 - 27,8 mmol/l) innerhalb von 30 Tagen wiederauftritt, Unterbrechung der Behandlung mit Itovebi, bis der

Nüchtern-Glukosespiegel auf ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l)sinkt. Wiederaufnahme der Behandlung mit Itovebi in einerum eine Stufe reduzierten Dosierung (siehe Tabelle 1).

Nüchtern-Glukosespiegela Empfehlung> 500 mg/dl * Unterbrechung der Behandlung mit Itovebi.(> 27,8 mmol/l) * Einleitung oder Intensivierung einer antihyperglykämischen

Behandlungb.

* Untersuchung auf Volumenmangel und Ketose und für eineangemessene Hydratation des Patienten sorgen.

* Wenn der Nüchtern-Glukosespiegel auf ≤ 160 mg/dl(≤ 8,9 mmol/l) sinkt, Wiederaufnahme der Behandlung mit

Itovebi mit einer um eine Stufe reduzierten Dosierung (siehe

Tabelle 1).

* Wenn ein Nüchtern-Glukosespiegel > 500 mg/dl(> 27,8 mmol/l) innerhalb von 30 Tagen wieder auftritt, die

Behandlung mit Itovebi dauerhaft absetzen.

ULN = obere Normalgrenze (upper limit of normal)a Der Nüchtern-Glukosespiegel (Nüchtern-Plasmaglukose [NPG] oder Nüchtern-Blutglukose [FBG]) ist vor

Beginn der Behandlung zu überprüfen. Die in dieser Tabelle angegebenen Nüchtern-Glukosewerte spiegelndie Hyperglykämie-Einstufung gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE),

Version 4.03, wider.b Einleitung von geeigneten antihyperglykämischen Behandlungen wie Metformin, Natrium-Glukose-

Cotransporter-2(SGLT2)-Inhibitoren, Insulinsensitizer (wie Thiazolidindione), Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-Inhibitoren oder Insulin und Überprüfung der entsprechenden Fachinformationen für Dosierungs- und

Dosistitrationsempfehlungen, einschließlich lokaler Behandlungsleitlinien für Hyperglykämie. Metforminwurde in der INAVO120-Studie als bevorzugte Initialsubstanz empfohlen. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.c Zu Risikofaktoren für Hyperglykämie siehe Abschnitt 4.4.

Stomatitis

Tabelle 3: Dosisanpassung und Behandlung von Stomatitis

Grada Empfehlung

Grad 1 * Keine Anpassung der Behandlung mit Itovebi erforderlich.

* Einleitung oder Intensivierung einer geeignetenmedizinischen Therapie (z. B. einer corticosteroidhaltigen

Mundspülung), falls klinisch indiziert.

Grad 2 * Behandlung mit Itovebi unterbrechen, bis Besserung auf

Grad ≤ 1.

* Eine geeignete medizinische Therapie einleiten oderintensivieren. Wiederaufnahme der Behandlung mit Itovebimit der gleichen Dosierung.

* Bei rezidivierender Stomatitis Grad 2 ist die Behandlung mit

Itovebi bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 zu unterbrechen undanschließend Wiederaufnahme der Behandlung mit Itovebimit einer um eine Stufe reduzierten Dosierung (siehe

Tabelle 1).

Grad 3 * Behandlung mit Itovebi unterbrechen, bis Besserung auf

Grad ≤ 1.

* Eine geeignete medizinische Therapie einleiten oderintensivieren. Wiederaufnahme der Behandlung mit Itovebimit einer um eine Stufe reduzierten Dosierung (siehe

Tabelle 1).

Grad 4 * Die Behandlung mit Itovebi dauerhaft absetzen.a Basierend auf CTCAE Version 5.0.

Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung von anderen Nebenwirkungen

Grada Empfehlung

Für alle Grade: Unterstützende Therapie einleiten und, falls klinisch angezeigt, überwachen.

Grad 1 * Keine Anpassung der Behandlung mit Itovebi erforderlich.

Grad 2 * Falls klinisch angezeigt, Unterbrechung der Behandlung mit

Itovebi bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 erwägen.

* Wiederaufnahme der Behandlung mit Itovebi mit der gleichen

Grad 3, erstes Ereignis * Die Behandlung mit Itovebi unterbrechen bis Besserung auf

Grad ≤ 1.

* Wiederaufnahme der Behandlung mit Itovebi mit derselben odereiner um eine Stufe reduzierten Dosierung, basierend auf derklinischen Bewertung (siehe Tabelle 1).

Grad 3, wiederauftretend * Die Behandlung mit Itovebi unterbrechen bis Besserung auf

ODER Grad ≤ 1.

Grad 4, nicht * Wiederaufnahme der Behandlung mit Itovebi mit einer um einelebensbedrohlich Stufe reduzierten Dosierung (siehe Tabelle 1).

Grad 4, lebensbedrohlich * Die Behandlung mit Itovebi dauerhaft absetzen.a Basierend auf CTCAE Version 5.0.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis17 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten ≥ 65 Jahren keine

Dosisanpassung von Itovebi erforderlich. Bei Patienten ≥ 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor(siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Anfangsdosis von Itovebi bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung(eGFR 30 bis < 60 ml/min nach CKD-EPI-Formel) beträgt 6 mg oral einmal täglich. Bei Patienten mitleichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die

Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurdennicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤ 1,5 ULN oder

AST > ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Itovebi wurden bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörungnicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Itovebi ist zum Einnehmen. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die

Tabletten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht gekaut, zerdrückt, aufgelöst oder geteiltwerden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder Typ-2-

Diabetes mellitus, die eine laufende antihyperglykämische Therapie benötigen, wurden nichtuntersucht, da diese Patienten von der INAVO120 Studie ausgeschlossen waren. Nur ein Patient mit

Typ-2-Diabetes mellitus war in den Itovebi Arm der INAVO120 Studie eingeschlossen. Dies sollteberücksichtigt werden, wenn Itovebi Patienten mit Diabetes mellitus verschrieben wird. Patienten mit

Diabetes mellitus in der Vorgeschichte benötigen möglicherweise eine intensivierteantihyperglykämische Behandlung und häufigere Nüchtern-Glukosetests während der Behandlung mit

Itovebi. Die Behandlung mit Itovebi sollte erst begonnen werden, wenn der Nüchtern-Glukosespiegeloptimiert ist. Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sollte die Konsultation eines in der Behandlungvon Hyperglykämie erfahrenen Arztes in Betracht gezogen werden.

Hyperglykämie wurde häufig berichtet bei Patienten, die mit Itovebi behandelt wurden. Schwere Fällevon Hyperglykämie, einschließlich Ketoazidose mit tödlichen Komplikationen, sind aufgetreten.

In der INAVO120-Studie wurde Hyperglykämie durch eine antihyperglykämische Behandlung undeine klinisch indizierte Dosisanpassung von Itovebi behandelt (siehe Abschnitt 4.8). Eine kurzfristige

Gabe von Insulin kann als Rescue-Therapie bei Hyperglykämie eingesetzt werden. Es liegen nurbegrenzte Erfahrungen zu Patienten vor, die Insulin erhalten haben, während sie mit Itovebi behandeltwurden. Bei der Behandlung von Hyperglykämie mit antihyperglykämischen Arzneimitteln (z. B.

Insulin, Sulfonylharnstoffe) muss das mögliche Auftreten von Hypoglykämien in Betracht gezogenwerden, wenn die Behandlung mit Itovebi unterbrochen oder abgesetzt wird.

Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sind die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer

Hyperglykämie (z. B. übermäßiger Durst, häufigeres Wasserlassen, verschwommenes Sehen, geistige

Verwirrung, Atembeschwerden oder gesteigerter Appetit bei Gewichtsverlust) aufzuklären unddarüber zu informieren, sich unverzüglich an einen Arzt zu wenden, wenn diese Symptome auftreten.

Vor und während der Behandlung ist eine optimale Hydratation aufrechtzuerhalten.

Bei den Patienten sind vor der Behandlung mit Itovebi und in regelmäßigen Abständen während der

Behandlung der Nüchtern-Glukosespiegel (FPG, fasting plasma glucose oder FBG, fasting bloodglucose) und HbA1C (glykosyliertes Hämoglobin) zu testen (siehe Tabelle 5). Bei Patienten, die

Risikofaktoren für eine Hyperglykämie aufweisen oder bei denen eine Hyperglykämie auftritt, ist die

Einleitung einer häuslichen Nüchtern-Glukoseüberwachung in Betracht zu ziehen. Eine Metformin

Prämedikation kann bei Patienten mit Risikofaktoren für Hyperglykämie in Betracht gezogen werden.

Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, ihren Lebensstil (z. B. Ernährungsumstellungen,körperliche Aktivität) zu ändern.

Tabelle 5: Zeitplan für die Überwachung der Nüchtern-Glukose- und HbA1C-Spiegel

Empfohlener Zeitplan für die Überwachung der Nüchtern-Glukose-und HbA1C-Spiegel bei allen mit Itovebi behandelten Patienten

Beim Screening, vor Bei den Patienten sind der Nüchtern-Glukosespiegel (FPG oder FBG) und

Beginn der der HbA1C-Spiegel zu testen und ihr Blutglukosespiegel ist zu optimieren

Behandlung mit (siehe Tabelle 2).

Itovebi

Empfohlener Zeitplan für die Überwachung der Nüchtern-Glukose-und HbA1C-Spiegel bei allen mit Itovebi behandelten Patienten

Nach dem Eine Überwachung/Selbstüberwachung der Nüchtern-Glukose soll in der

Behandlungsbeginn ersten Woche (Tag 1 bis 7) einmal alle 3 Tage, dann in den nächstenmit Itovebi 3 Wochen (Tag 8 bis 28) einmal wöchentlich, in den nächsten 8 Wocheneinmal alle 2 Wochen, danach einmal alle 4 Wochen und wie klinischindiziert erfolgen.*

Eine Überwachung/Selbstüberwachung des Nüchtern-Glukosespiegels sollgemäß klinischer Indikation häufiger in Betracht gezogen werden* bei

Patienten mit Risikofaktoren für Hyperglykämie, einschließlich, aber nichtbeschränkt auf (Prä-)Diabetes, HbA1C ≥ 5,7 %, BMI ≥ 30 kg/m2, Alter≥ 45 Jahre, Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese und Diabetesmellitus in der Familienanamnese.

Bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Corticosteroiden,interkurrenten Infektionen oder anderen Erkrankungen, die einintensiviertes Blutglukosemanagement erfordern können, sind häufigere

Nüchtern-Glukosetests erforderlich, um eine Verschlechterung desgestörten Glukosestoffwechsels und potenzielle Komplikationen,einschließlich diabetischer Ketoazidose, zu verhindern. Bei diesen

Patienten wird eine Überwachung von HbA1C und Ketonen (vorzugsweiseim Blut) zusätzlich zur Nüchtern-Glukose empfohlen.

Bei Bedarf ist eine antihyperglykämische Behandlung einzuleiten oderanzupassen (siehe Abschnitt 4.2).

HbA1C soll alle 3 Monate kontrolliert werden.

Wenn sich nach Nüchtern-Glukose engmaschiger überwachen, wie klinisch angezeigt.*

Beginn der Basierend auf dem Schweregrad der Hyperglykämie kann die Behandlung

Behandlung mit mit Itovebi wie in Tabelle 2 beschrieben, unterbrochen, die Dosis reduziert

Itovebi eine oder abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hyperglykämie Während einer antihyperglykämischen Behandlung sollte der Nüchtern-entwickelt Glukosespiegel weiterhin mindestens einmal wöchentlich über einen

Zeitraum von 8 Wochen, danach einmal alle 2 Wochen und, wenn klinischindiziert, kontrolliert werden.*

* Jegliche Glukosemessungen sollen nach ärztlichem Ermessen gemäß klinischer Indikation durchgeführtwerden.

Stomatitis

Bei Patienten, die mit Itovebi behandelt wurden, wurden Fälle von Stomatitis berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Je nach Schweregrad der Stomatitis kann die Behandlung mit Itovebi unterbrochen,reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 3).

In der Studie INAVO120 wurde zur Prophylaxe von Stomatitis eine corticosteroidhaltige

Mundspülung empfohlen. Bei den Patienten, die Itovebi in Kombination mit Palbociclib und

Fulvestrant erhielten, wurde bei 19,1 % bzw. 1,2 % der Patienten eine Prophylaxe mit Dexamethasonoder Triamcinolon angewendet.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Stomatitis mit der Anwendungeiner alkoholfreien Mundspülung mit Corticosteroiden zu beginnen und alkoholische oderperoxidhaltige Mundspülungen zu vermeiden, da diese den Zustand verschlimmern können (siehe

Abschnitt 4.8). Diätetische Anpassungen (z. B. Verzicht auf scharfe Speisen) sind in Betracht zuziehen.

Anwendung bei Patienten, die zuvor einen CDK4/6-Inhibitor erhalten haben

Bei Patienten, die zuvor im Rahmen einer neodadjuvanten oder adjuvanten Behandlung einen

CDK4/6-Inhibitor erhalten haben, liegen nur sehr begrenzte Informationen zur Wirksamkeit der

Kombination von Itovebi, Palbociclib und Fulvestrant vor. Die Wirksamkeit kann bei diesen Patientengeringer sein.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer

Glukose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

CYP-Inhibitoren und -Induktoren

Die Ergebnisse klinischer Studien weisen darauf hin, dass die Hauptmetaboliten von Inavolisib nichtdurch CYP-Enzyme metabolisiert werden und Hydrolyse der wichtigste Stoffwechselweg ist. Diesdeutet auf eine geringe Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen

Inavolisib und CYP-Inhibitoren oder -Induktoren hin.

Inavolisib induziert CYP3A und ist ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vitro. Daher ist

Inavolisib in Kombination mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite(z. B. Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus) mit Vorsichtanzuwenden, da Inavolisib die systemische Exposition dieser Substrate erhöhen oder verringern kann.

Außerdem induziert Inavolisib CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 in vitro. Daher sollte

Inavolisib mit Vorsicht zusammen mit sensitiven Substraten dieser Enzyme mit geringertherapeutischer Breite (z. B. Paclitaxel, Warfarin, Phenytoin, S-Mephenytoin) angewendet werden, da

Inavolisib die systemische Exposition dieser Substrate verringern und folglich zu einer verminderten

Wirksamkeit führen kann.

Die Patientinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Itovebi und für 1 Woche nach derletzten Dosis von Itovebi eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Inavolisib in das Sperma gelangt. Um eine potenzielle fetale Expositionwährend der Schwangerschaft zu vermeiden, müssen männliche Patienten mit Partnerinnen imgebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen während der Behandlung mit Itovebi und für1 Woche nach der letzten Dosis von Itovebi ein Kondom verwenden.

Vor dem Beginn einer Therapie mit Itovebi ist bei Frauen im gebärfähigen Alter der

Schwangerschaftsstatus festzustellen. Schwangere Frauen müssen klar auf das mögliche Risiko fürden Fötus hingewiesen werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Inavolisib bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Itovebi während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Inavolisib/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der

Behandlung mit Itovebi und für 1 Woche nach der letzten Dosis von Itovebi unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Inavolisib auf die Fertilität von Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Inavolisib die Fertilität von fortpflanzungsfähigen

Frauen und Männern beeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Itovebi hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, da während der Behandlung mit Itovebi Ermüdung (Fatigue) berichtet wurde.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Itovebi erhielten, waren Hyperglykämie (59,9 %),

Stomatitis (51,2 %), Diarrhö (48,1 %), Thrombozytopenie (48,1 %), Ermüdung (Fatigue) (37,7 %),

Anämie (37 %), Übelkeit (27,8 %), verminderter Appetit (23,5 %), Ausschlag (22,8 %),

Kopfschmerzen (21 %), Gewichtsabnahme (17,3 %), Erbrechen (14,8 %) und Harnwegsinfektionen(13 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Itovebi behandelt wurden,waren Anämie (1,9 %), Diarrhö (1,2 %) und Harnwegsinfektion (1,2 %).

Bei 3,1 % der Patienten wurde Itovebi aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Die

Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen von Itovebi führten, waren Hyperglykämie(1,2 %), Stomatitis (0,6 %), erhöhte Alanintransaminase (ALT) (0,6 %) und Gewichtsverlust (0,6 %).

Die Nebenwirkungen, die auf den Daten von 162 Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem Brustkrebs basieren, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant inder randomisierten Phase-3-Studie INAVO120 behandelt wurden und auf Daten aus der Überwachungnach der Markteinführung basieren, sind in Tabelle 6 nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.

Die mediane Behandlungszeit betrug zum Zeitpunkt der primären Auswertung 9,2 Monate (Bereich:0 bis 38,8 Monate).

Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit geordnet, wobei diehäufigsten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt sind. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien dereinzelnen Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungenwerden für jede Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 6: Beobachtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Itovebi behandelt wurden

Itovebi + Palbociclib + Fulvestrant

Systemorganklasse n = 162

Nebenwirkung Häufigkeits-kategorie Alle Grade (%) Grad 3 - 4 (%)(Alle Grade)

Harnwegsinfektion Sehr häufig 13 1,2*

Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems

Thrombozytopenie Sehr häufig 48,1 14,2

Anämie Sehr häufig 37 6,2*

Hyperglykämiea Sehr häufig 59,9 5,6*

Appetit vermindert Sehr häufig 23,5 0

Hypokaliämie Sehr häufig 16 2,5

Hypokalzämie Häufig 8,6 1,2*

Ketoazidose Gelegentlichb - -

Kopfschmerzen Sehr häufig 21 0

Trockenes Auge Häufig 8,6 0

Stomatitisc Sehr häufig 51,2 5,6*

Diarrhö Sehr häufig 48,1 3,7*

Übelkeit Sehr häufig 27,8 0,6*

Abdominalschmerz Sehr häufig 15,4 0,6*

Erbrechen Sehr häufig 14,8 0,6*

Dysgeusie Häufig 8,6 0

Dyspepsie Häufig 8 0

Ausschlagd Sehr häufig 22,8 0

Alopezie Sehr häufig 18,5 0

Trockene Haute Sehr häufig 13 0

Dermatitisf Häufig 2,5 0

Follikulitis Häufig 1,2 0

Ermüdung (Fatigue) Sehr häufig 37,7 1,9*

Untersuchungen

Alanin-Aminotransferase Sehr häufig 17,3 3,7*erhöht

Gewicht erniedrigt Sehr häufig 17,3 3,7*

Insulin im Blut erhöht Häufig 6,2 0

Einstufung gemäß CTCAE Version 5.0.

* Es wurden keine Ereignisse vom Grad 4 beobachtet.a umfasst Hyperglykämie, erhöhte Blutglukose, hyperglykämische Krise, erhöhtes glykiertes Serumprotein,gestörte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus Typ 2 und erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin.b Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung gemeldet wurden. Die Häufigkeitskategorie wurde als

Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls geschätzt, das auf der Grundlage der Gesamtzahl der Patientenberechnet wurde, die in klinischen Studien mit Itovebi behandelt wurden.

c umfasst aphthöses Ulkus, Glossitis, Glossodynie, Lippenulzeration, Mundulzeration, Schleimhautentzündungund Stomatitis.d umfasst Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag mit

Juckreiz und Ausschlag pustulös.e umfasst trockene Haut, Hautfissuren, Xerose und Xeroderma.f umfasst Dermatitis, Dermatitis akneiform und Dermatitis bullös.

In der INAVO120-Studie wurde bei 59,9 % der Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit

Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, über Hyperglykämie jeden Grades berichtet; das

Auftreten von Grad 2 und Grad 3 wurde bei 38,3 % bzw. 5,6 % der Patienten berichtet (basierend auf

CTCAE Version 5.0). Bei den Patienten, bei denen eine Hyperglykämie auftrat, war die Rate neuauftretender Hyperglykämien während der ersten zwei Monate der Behandlung am höchsten, mit einermedianen Zeit bis zum ersten Auftreten von 7 Tagen (Bereich: 2 bis 955 Tage).

Von den 97 Patienten, die Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant erhielten und beidenen es zu Hyperglykämie kam, erhielten 74,2 % (72/97) antihyperglykämische Arzneimittel,einschließlich SGLT2-Inhibitoren, Thiazolidindione und DPP-4-Inhibitoren zur Prophylaxe oder

Behandlung von Hyperglykämie. Alle Patienten, die antihyperglykämische Arzneimittel bekamen,erhielten Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antihyperglykämischen

Arzneimitteln (d. h. Insulin, DPP-4-Inhibitoren und Sulfonylharnstoffe); und 11,3 % (11/97) erhielten

Insulin (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit einem Nüchtern-Glukosespiegel > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) und einer Verbesserungdes Nüchtern-Blutglukosespiegels um mindestens eine Stufe (siehe Tabelle 2) (n = 52) betrug diemediane Zeit bis zur Verbesserung 8 Tage (Bereich: 2 bis 43 Tage).

Eine Hyperglykämie führte bei 27,8 % der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung mit Itovebi,bei 2,5 % zur Dosisreduktion von Itovebi und bei 1,2 % der Patienten zum Absetzen von Itovebi.

Stomatitis

Stomatitis wurde bei 51,2 % der Patienten berichtet, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclibund Fulvestrant behandelt wurden; Ereignisse von Grad 1 wurden bei 32,1 % der Patienten, Ereignissevon Grad 2 bei 13,6 % der Patienten und Ereignisse von Grad 3 bei 5,6 % der Patienten berichtet. Beiden Patienten, bei denen Stomatitis auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten 13 Tage(Spanne: 1 bis 610 Tage).

Stomatitis führte bei 9,9 % der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung mit Itovebi, bei 3,7 % zur

Dosisreduktion von Itovebi und bei 0,6 % der Patienten zum Absetzen von Itovebi.

Von den Patienten, die Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant erhielten, wendeten24,1 % eine Mundspülung mit Dexamethason zur Behandlung der Stomatitis an (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö wurde bei 48,1 % der Patienten berichtet, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und

Fulvestrant behandelt wurden; Ereignisse von Grad 1 wurden bei 27,8 % der Patienten, Ereignisse von

Grad 2 bei 16,7 % der Patienten und Ereignisse von Grad 3 bei 3,7 % der Patienten berichtet. Bei den

Patienten, bei denen Diarrhö auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten 15 Tage(Bereich: 2 bis 602 Tage).

Diarrhö führte bei 6,8 % zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Itovebi, bei 1,2 % zu einer

Dosisreduktion von Itovebi und bei keinem Patienten zum Absetzen von Itovebi.

Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) wurden bei 28,4 % der Patienten, die Itovebi in Kombination mit

Palbociclib und Fulvestrant erhielten, zur Behandlung der Symptome angewendet.

Eine Analyse der Sicherheit von Itovebi, bei der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren (14,8 %) mitjüngeren Patienten (85,2 %) verglichen wurden, deutet auf eine höhere Inzidenz von

Dosisanpassungen/-unterbrechungen von Itovebi hin (79,2 % gegenüber 68,1 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste Dosis von Itovebi, die in der INAVO120-Studie verabreicht wurde, betrug 18 mg beieinem Patienten. Dieses Ereignis einer versehentlichen Überdosierung klang innerhalb eines Tages abund erforderte keine Behandlung oder führte zu einer Dosisanpassung der Studienmedikamente.

Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung gekommen ist, sind engmaschig zu überwachen undunterstützende Maßnahmen sind einzuleiten. Es gibt kein bekanntes Antidot für Itovebi.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, PI3K-Inhibitoren, ATC-Code: noch nichtzugewiesen

Inavolisib ist ein Inhibitor der katalytischen Untereinheit der Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat-3-

Kinase (PI3K) Alpha-Isoform (p110α; codiert durch das PIK3CA-Gen). Darüber hinaus fördert

Inavolisib den Abbau von mutiertem p110α (mutant degrader). Der PI3K-Signalweg ist bei HR-positivem Brustkrebs häufig fehlreguliert, oft aufgrund aktivierender PIK3CA-Mutationen. Mit seinemdualen Wirkmechanismus hemmt Inavolisib die Aktivität nachgeordneter Ziele des PI3K-Signalwegeseinschließlich AKT, was zu einer verringerten zellulären Proliferation und zur Apoptoseinduktion in

PIK3CA-mutierten Brustkrebszelllinien führt.

Lokal fortgeschrittener oder metastasierender Brustkrebs

Basierend auf den Daten aus der INAVO120-Studie sind die Patienten in diesem Setting definiert alsendokrin resistente Patienten (Rezidiv der Erkrankung während einer adjuvanten endokrinen

Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen

Behandlung), die keine vorherige Behandlung für ihre lokal fortgeschrittene oder metastasierte

Erkrankung erhalten haben.

INAVO120

Die Wirksamkeit von Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant wurde in einerrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie bei erwachsenen Patienten mit

PIK3CA-mutiertem, HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

Brustkrebs untersucht, deren Erkrankung während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oderinnerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Therapie (endokrin-resistent)fortschritt, und die davor keine systemische Therapie für ihre lokal fortgeschrittene oder metastasierte

Erkrankung erhalten hatten. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die zuvor eine(neo)adjuvante endokrine Therapie einschließlich eines CDK4/6-Inhibitors erhalten hatten, wenn das

Progressionsereignis > 12 Monate nach Abschluss des CDK4/6-Inhibitor-Anteils der (neo)adjuvanten

Therapie eingetreten war, und die ein HbA1C < 6% und einen Nüchtern-Glukosespiegel von< 126 mg/dl aufwiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitusoder Typ-2-Diabetes mellitus, die zu Beginn der Studienbehandlung eine laufendeantihyperglykämische Therapie benötigten, Patienten, die zuvor mit Fulvestrant behandelt wurden(außer als Teil einer neoadjuvanten Therapie mit einer Behandlungsdauer von ≤ 6 Monaten) und

Patienten mit bekannten und unbehandelten oder aktiven ZNS-Metastasen (fortschreitend oder die

Antikonvulsiva oder Corticosteroide zur symptomatischen Kontrolle benötigten).

Der PIK3CA-Mutationsstatus wurde prospektiv durch das Testen von aus Plasma gewonnenerzirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) unter Verwendung eines Next-Generation-Sequencing (NGS)-

Assays (FoundationOne® Liquid CDx Assay oder PredicineCARETM) in einem Zentrallabor (87,4 %)oder in lokalen Labors (12,6 %) unter Verwendung verschiedener validierter Polymerase-

Kettenreaktion (PCR)- oder NGS-Assays an Tumorgewebe oder Plasma bestimmt. Die folgenden

PIK3CA-Mutationen an den angegebenen Aminosäurepositionen waren für den Einschluss geeignet:

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V,

E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y,

G118D, C420R, R88Q und M1043I/T/V. In allen Proben der eingeschlossenen Patienten wurdemindestens eine relevante PIK3CA-Mutation an mindestens einer dieser Aminosäurepositionenidentifiziert. Basierend auf den Ergebnissen des zentralen FoundationOne® Liquid CDx-Assays warendie häufigsten PIK3CA-Mutationen kurze Varianten an den Aminosäuren H1047 (n = 115, 42,6 %),

E 545 (n = 58, 21,5 %) und E 542 (n = 39, 14,4 %). Bei 25 Patienten wiesen die Proben mehr als eine

PIK3CA-Mutation (d. h. multiple PIK3CA-Mutationen) auf, bei 33 Patienten traten seltenere PIK3CA-

Mutationen auf.

Insgesamt wurden 325 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Itovebi 9 mg(n = 161) oder Placebo (n = 164) oral einmal täglich in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrantbis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Darüber hinauserhielten prä-/perimenopausale Frauen und Männer während der gesamten Therapie einen LHRH-

Agonisten. Die Randomisierung wurde nach Vorhandensein einer viszeralen Erkrankung (ja odernein), endokriner Resistenz (primär oder sekundär) und geografischer Region(Nordamerika/Westeuropa, Asien, andere) stratifiziert.

Die Charakteristika bezüglich Demographie und Krankheitsbild bei Behandlungsbeginn waren:medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 27 bis 79 Jahre, 18,2 % waren ≥ 65 Jahre alt); 98,2 % weiblich;38,2 % prä-/perimenopausal; 58,8 % weiß, 38,2 % asiatisch, 2,5 % unbekannt, 0,6 % schwarz oderafroamerikanisch; 6,2 % hispanisch oder lateinamerikanisch; und Leistungsstatus gemäß der ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 (63,4 %) oder 1 (36,3 %). Tamoxifen (56,9 %) und

Aromatasehemmer (50,2 %) waren die am häufigsten angewendeten adjuvanten endokrinen

Therapien. Drei (0,9 %) Patienten hatten zuvor eine Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten.

Die demographischen Merkmale und die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den

Studienarmen ausgeglichen und vergleichbar.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt (INV, investigator) beurteilteprogressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival) gemäß den Response Evaluation

Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfasstendas Gesamtüberleben (OS, overall survival), die objektive Ansprechrate (ORR, objective responserate), die beste Gesamtansprechrate (BOR, best overall response), die klinische Benefitrate (CBR,clinical benefit rate), die Dauer des Ansprechens (DOR, duration of response) und die Zeit bis zurbestätigten Verschlechterung (TTCD, time to confirmed deterioration) bei Schmerzen, körperlicher

Funktion, Rollenfunktion und den allgemeinen Gesundheitszustand/die gesundheitsbezogene

Lebensqualität (HRQoL, health-related quality of life).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7, Abbildung 1 und Abbildung 2 zusammengefasst.

INV-bewertete PFS-Ergebnisse wurden durch konsistente Ergebnisse der verblindeten, unabhängigen,zentralen Überprüfung (BICR, blinded independent central review) gestützt.

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem Brustkrebs in der Studie INAVO120

Itovebi+ Palbociclib + Placebo + Palbociclib +

Wirksamkeitsendpunkt Fulvestrant Fulvestrant(n = 161) n = 164

INV-beurteiltes progressionsfreies Überlebena

Patienten mit Ereignis, n (%) 82 (50,9) 113 (68,9)

Median, Monate (95-%-KI) 15 (11,3; 20,5) 7,3 (5,6; 9,3)

Hazard-Ratio (95-%-KI) 0,43 (0,32; 0,59)p-Wert < 0,0001

Gesamtüberlebenb,c

Patienten mit Ereignis, n (%) 72 (44,7) 82 (50)

Median, Monate (95-%-KI) 34 (28,4; 44,8) 27 (22,8; 38,7)

Hazard-Ratio (95-%-KI) 0,67 (0,48; 0,94)p-Wert 0,0190

Objektive Ansprechrateb,d

Patienten mit CR oder PR, n (%) 101 (62,7) 46 (28)95-%-KI (54,8; 70,2) (21,3; 35,6)p-Wert < 0,0001

Ansprechdauer

Mediane DOR, Monate 19,2 (14,7; 28,3) 11,1 (8,5; 20,2)(95‑%‑KI)

KI = Konfidenzintervall (confidence interval); CR = vollständiges Ansprechen (complete response);

PR = partielles Ansprechen (partial response)a Gemäß RECIST Version 1.1. Basierend auf der primären Analyse (klinischer Stichtag: 29. September 2023)b Basierend auf der finalen Analyse zum Gesamtüberleben (klinischer Stichtag: 15. November 2024)c Die vordefinierte Grenze für statistische Signifikanz betrug p < 0,0469.d Gemäß RECIST Version 1.1. ORR ist definiert als der Anteil der Patienten mit einem CR oder PR an zweiaufeinanderfolgenden Zeitpunkten im Abstand von ≥ 4 Wochen, bestimmt durch den Prüfarzt.

Abbildung 1: Vom Prüfarzt beurteiltes progressionsfreies Überleben bei Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom in der INAVO120

Abbildung 2: Gesamtüberleben bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

Brustkrebs in der Studie INAVO120

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Itovebi eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Brustkrebs gewährt (für

Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Inavolisib wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit lokalfortgeschrittenen oder metastasierten PIK3CA-mutierten soliden Tumoren, einschließlich Brustkrebs,unter einem oralen Dosierungsschema im Bereich von 6 mg bis 12 mg täglich und bei gesunden

Probanden bei einer Einzeldosis von 9 mg charakterisiert.

Sofern nicht anders angegeben, wird die Pharmakokinetik von Inavolisib als geometrischer Mittelwert(geometrischer Variationskoeffizient [geo CV] %) nach Verabreichung der zugelassenen empfohlenen

Dosierung angegeben. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die AUCim Steady-State von Inavolisib 1 019 h*ng/ml (29 %) und die Cmax 67 ng/ml (28 %). Steady-State-

Konzentrationen sollen gemäß Vorhersage bis Tag 5 erreicht sein.

Bei einer Dosierung von 9 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel des

Akkumulationsverhältnisses ungefähr das 2-Fache.

Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) wurde nach einer täglichen Gabe von9 mg Inavolisib unter Nüchternbedingungen im Median nach 3 Stunden (Bereich: 0,5 bis 4 Stunden)im Steady State erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Inavolisib betrug 76 %.

Es wurde keine klinisch signifikante Wirkung von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Inavolisibbeobachtet. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR, geometric mean ratio) (90-%-KI)für AUC0-24 beim Vergleich von nicht nüchternem und nüchternem Zustand betrug 0,895(0,737 - 1,09) nach einer Einzeldosis und 0,876 (0,701 - 1,09) im Steady State. Die GMR (90-%-KI)für C max im Vergleich von nicht nüchternem zu nüchternem Zustand betrug 0,925 (0,748 - 1,14) nacheiner Einzeldosis und 0,910 (0,712 - 1,16) im Steady State.

Die Plasmaproteinbindung von Inavolisib beim Menschen beträgt 37 % und schien über den getesteten

Konzentrationsbereich nicht konzentrationsabhängig zu sein (0,1 - 10 μM). Beim Menschen beträgtdas auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte orale Verteilungsvolumen im

Steady State 155 l (26 %).

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 9 mg Inavolisib an gesunde Probandenwar die Muttersubstanz die am häufigsten vorkommende wirkstoffbezogene Verbindung im Plasmaund im Urin. Hydrolyse war der hauptsächliche Stoffwechselweg. Es wurden keine spezifischen

Hydrolyseenzyme identifiziert, die am Stoffwechsel von Inavolisib beteiligt sind.

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 9 mg Inavolisib an gesunde Probandenwurden 48,5 % der verabreichten Dosis im Urin (40,4 % unverändert) und 48 % in den Fäzes (10,8 %unverändert) wiedergefunden.

In klinischen Studien, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, betrug dasgeometrische Mittel der Schätzungen der individuellen Halbwertszeit für Inavolisib 15 Stunden (24 %)nach einer Einzeldosis von 9 mg. Die geschätzte Gesamtclearance von Inavolisib beträgt 8,8 l/h(29 %).

Begrenzte Daten deuten auf eine Dosisproportionalität innerhalb des getesteten Dosisbereichs(6 bis 12 mg) für die Einzeldosis-Cmax, die AUC0-24 und die Steady-State-AUC0-24 hin; für die Steady-

State-Cmax deuten die Daten jedoch auf eine Nichtproportionalität hin.

Die Ergebnisse klinischer Studien weisen darauf hin, dass die Hauptmetaboliten von Inavolisib nichtdurch CYP-Enzyme metabolisiert werden. Dies deutet auf eine geringe Wahrscheinlichkeit fürklinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Inavolisib und CYP-Inhibitoren oder -Induktoren hin.

Darüber hinaus zeigten in-vitro-Ergebnisse, dass Inavolisib die Enzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 nicht hemmt.

In-vitro- Studien weisen darauf hin, dass Inavolisib nicht das Potential hat, einen der getesteten

Arzneimitteltransporter zu hemmen. Darüber hinaus ist Inavolisib in vitro ein Substrat von P-

Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Aufgrund derpharmakokinetischen Gesamtcharakteristika von Inavolisib ist aber nicht zu erwarten, dass Inhibitorenoder Induktoren von P-gp und/oder BCRP mit Inavolisib klinisch relevante

Arzneimittelwechselwirkungen hervorrufen.

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Inavolisib zwischen Patienten, die 65 Jahre oder älter waren,und Patienten, die jünger als 65 Jahre waren, festgestellt. Von den 162 Patienten, die Itovebi in der

INAVO120 Studie erhielten, waren 24 Patienten ≥ 65 Jahre alt.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass eine leichte Nierenfunktionsstörung keineklinisch relevante Kovariate der Inavolisib-Exposition ist. Die Pharmakokinetik von Inavolisib bei

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis < 90 ml/min) war ähnlich wie bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die AUC und Cmax von Inavolisib waren bei Patienten mitmittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 73 % bzw. 11 % höher als bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min). Die Auswirkung einer schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungauf die Pharmakokinetik von Inavolisib wurde nicht untersucht.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass eine leichte Leberfunktionsstörung keineklinisch relevante Kovariate der Inavolisib Exposition ist. Die Pharmakokinetik von Inavolisib bei

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤ 1,5 × ULN oder AST> ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die

Auswirkungen einer mittelschweren bis schwerwiegenden Leberfunktionsstörung auf die

Pharmakokinetik von Inavolisib wurden nicht untersucht.

Inavolisib war im bakteriellen Mutagenitätstest nicht mutagen.

Inavolisib zeigte In vitro-Klastogenität; es gab jedoch keine Hinweise auf eine durch Inavolisibinduzierte In-vivo-Genotoxizität (Klastogenität, Aneugenität oder DNA-Schädigung) in der

Mikronukleus- und Comet-Studie an Ratten bei Dosen bis zu einer maximal tolerierten Dosis (MTD,maximum tolerated dose) des 16-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Inavolisib durchgeführt.

In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Sprague-Dawley-Ratten wurden dosisabhängige

Wirkungen von Inavolisib auf die embryofetale Entwicklung festgestellt, die eine Abnahme desfetalen Körpergewichts und des Plazentagewichts, einen Postimplantationsverlust, eine geringere

Lebensfähigkeit des Fetus und Teratogenität (fetale äußere, viszerale und skelettale Fehlbildungen)umfassten, wobei die maternale Exposition beim No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL) das0,2-Fache der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg betrug.

Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien mit Inavolisib durchgeführt.

Bei männlichen Ratten wurden eine dosisabhängige Atrophie der Prostata und der Samenbläschensowie verminderte Organgewichte ohne mikroskopische Korrelate in den Nebenhoden und Hodenbeobachtet (bei einem ΝΟΑΕL ≥ der 0,4-Fachen Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg).

Diese Befunde waren reversibel. Bei männlichen Hunden wurden nach 4-wöchiger Dosierung (beidem ≥ 2-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg) fokale Eindickungen des Inhaltsder Samenkanälchen und mehrkernige Spermatiden in den Hoden sowie eine Epitheldegeneration/-nekrose in den Nebenhoden beobachtet. Nach 3-monatiger Behandlung mit Dosen, die der Expositionbis zu dem 1,2-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg entsprachen, wurde einereversible Abnahme der Gesamtspermienzahl mit einem NOAEL der 0,4-Fachen Exposition bei einerklinischen Dosis von 9 mg beobachtet. Es ergaben sich aber keine durch Inavolisib bedingtenmikroskopischen Befunde in den Hoden oder Nebenhoden oder Auswirkungen auf die

Spermienkonzentration, -motilität oder -morphologie.

Bei weiblichen Ratten wurden eine minimale bis leichte Atrophie in Uterus und Vagina, eine

Abnahme der Ovarialfollikel und Befunde, die auf eine Unterbrechung/Veränderung des Östruszyklushindeuten (bei dem ≥ 1,2-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg), beobachtet, miteinem NOAEL des 0,5-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg. Diese Befundewurden in der 4-wöchigen Toxizitätsstudie nach der Erholungsphase nicht beobachtet. Die Erholungwurde in der 3-monatigen Studie an Ratten nicht untersucht.

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach Expositionim humantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische

Anwendung zu bewerten sind, umfassten Entzündungen bei Hunden und eine Degeneration der

Augenlinse bei Ratten. Die Entzündung steht im Einklang mit den erwarteten pharmakologischen

Wirkungen der PI3K-Hemmung, war im Allgemeinen dosisabhängig und reversibel. Eine bei einigen

Ratten beobachtete minimale Linsenfaserdegeneration (bei dem ≥ 3,6-Fachen der Exposition bei einerklinischen Dosis von 9 mg) wurde als irreversibel angesehen.

Itovebi 3 mg und 9 mg Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (E 470b)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Carboxymethylstärke-Natrium

Itovebi 3 mg Filmüberzug

Polyvinylalkohol, partiell hydrolysiert

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Itovebi 9 mg Filmüberzug

Polyvinylalkohol, partiell hydrolysiert

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid-Hydrat (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Perforierte Alu/Alu (Aluminium/Aluminium) Einzeldosis-Blisterpackungen in Umkartons mit28 × 1 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/25/1942/001

EU/1/25/1942/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Juli 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.